JP2017526426A - 被験者の心臓血管状態を監視および制御するためのシステムおよび方法 - Google Patents

Abstract

被験者の心臓血管系を監視および／または制御する、システムおよび方法が開示される。一部の態様では、この方法は、被験者からの心臓血管データを取得することと、その心臓血管データを解析して、少なくとも１つの心臓血管パラメータの時間軌跡を決定することと、その時間軌跡を使用して、１つまたは複数の所定の時点において、少なくとも１つの心臓血管パラメータが閾値を超える尤度を判定することとを含む。この方法は、さらに、判定された尤度を使用して、被験者の将来の心臓血管状態を判定することと、被験者の将来の心臓血管状態を示すレポートを生成することとを含む。この方法は、さらに、少なくとも１つの心臓血管パラメータに対する、少なくとも１つの投与された医薬に関連する用量反応を推定することと、その推定された用量反応を使用して、１つまたは複数の所定の時点における被験者の心臓血管状態を制御することとを含んでもよい。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年８月８日出願の、表題「ＭＥＴＨＯＤＳ ＦＯＲ ＰＲＥＤＩＣＴＩＯＮ ＯＦ ＳＵＢＪＥＣＴ−ＳＰＥＣＩＦＩＣ ＨＥＭＯＤＹＮＡＭＩＣ ＲＥＳＰＯＮＳＥ ＴＯ ＶＡＳＯＰＲＥＳＳＯＲＳ」である米国仮特許出願第６２／０３５１７７号明細書に基づき、これに対する優先権を主張し、これを参照によって全体的に本明細書に組み込む。

本発明の分野は、医療監視および介入に関する。より詳細には、本発明は被験者の心臓血管（「ＣＶ」）状態を監視および制御するためのシステム、装置、および方法に関する。

重篤な状態にある患者は、血圧（「ＢＰ」）等、生理学的パラメータを安全な範囲内に維持するために、急性治療または定期的治療の形態で、さまざまな薬剤を使用する療法を必要とすることが多い。例えば、昇圧剤注入は通常、危険なほど低いＢＰを上昇させるために行われるが、高血圧の治療には、ニカルジピンの注入、またはヒドララジンを使用した反復的な分散投与が含まれることがある。最適化された治療のために適切な薬剤用量を選択することは、患者固有の特質に依存することが多く、そのため、患者の状態を慎重に査定する必要がある。多くの場合、投薬が不十分であるリスクと同時に、治療が過剰となるリスクが存在する。

治療は、特定の医学的介入または患者の容態の変化を受けて、患者の状態が時間の経過に伴って変化する場合があることから、困難となることが多い。例えば、臨床的介入が患者に行われている間、患者の心臓または脈管は、時間の進行に伴って機能が回復するか、もしくはより不健康になることがあり、または血管内容積に変化が生じることがある。そのため、薬剤の「理想的な」用量も、時間の経過に伴って変化する場合がある。また、時間とともに薬剤の有効性が薄れ、または低減することもある。さらに、ＢＰ等、監視されているさまざまな生理学的パラメータに影響する、一過性の現象が患者に生じることもがある。このような一過性の現象は持続する可能性が低く、そのため、治療のタイミングおよび治療用量の調整が必要かどうかの決定はさらに複雑なものとなる。最終的に臨床医は、複数の臨床的義務を負うことがあり、臨床的に有効となる見込みのない、ごく軽微な用量調節は、好ましくないことがある。したがって、効果の高い用量調節を選択できる能力は、患者の臨床転帰において有利であると考えられる。

上述したように、ＢＰを最適な範囲に維持するために、昇圧薬が注入されることが多い。昇圧剤は、一般に全抹消抵抗（「ＴＰＲ」）として定量化される、動脈から出る血液の抵抗を高める等、１つまたは複数の生理機構を通して作用することができ、また昇圧剤は、心拍数（「ＨＲ」）および心収縮性の上昇、ならびに静脈容量の減少を介して、心拍出量（「ＣＯ」）を増加させることができる。昇圧剤がもたらす最終的な医学的利点は、ＢＰを上昇させることそのものではなく、ＢＰの上昇によって、末梢組織への血流を増加させることである。今日の臨床業務では、昇圧薬の注入速度は、人間の臨床医によって調節される。複雑化する要素の１つとして、どちらの効果が優位であるかによって、昇圧剤がＢＰの上昇を介して、かん流が低下した末梢組織への血流を増加させることもあれば、または場合によって、血管抵抗の過剰な上昇を介して血流を低下させることもあることが挙げられる。また、昇圧剤療法への生理学的反応には、大幅な個体差がある。

標準的な臨床業務では、各患者の各部分への悪影響と比較して、期待される有益な効果を最大化することを目指して、昇圧剤の注入速度の反復的で経験的な調節が行われる。例えば、昇圧剤を使用するための臨床業務でのガイドラインでは、エンドポイントとしてのＢＰの制御が焦点となっており、現在の提言によると、最低平均動脈圧（「ＭＡＰ」）が少なくとも６５ｍｍＨｇとなるように注入速度を調節するよう規定されている。実際には、臨床医が経験的に昇圧剤の用量レベルを調整して、この目標のＭＡＰを実現する。

医薬投与量の調節プロセスを通知するための解析用具がいくつか開発されてきたが、その固有の限界のために、広く採用されることはなかった。例えば既存の技術では、非侵襲ＢＰ（「ＮＩＢＰ」）測定のみに基づいた、患者固有の心臓反応および血管反応の予測ができない。さらに、既存の技術では、限られた血行動態情報から患者固有の用量反応を得ることができず、多数のパラメータおよび複数の観察結果が必要となる。また、必要とされる用量レベルを決定するためのこれまでの手法は、基礎的生理学を考慮することなく、投与される医薬と、ＭＡＰ等の対象パラメータとの間の直接的な関連性を解析することを含むことが多かった。これにより、複数の薬物を注入する結果として生じる相互作用および病態生理学的反応を予測することが困難となる。

上記を鑑み、被験者のＣＶ状況を的確に監視および制御するための、システムおよび方法を改善する必要がある。

本開示は、被験者の心臓血管状態を監視および制御するシステムおよび方法を提供することにより、上記欠点を克服する。具体的には、血圧および心拍数等、個々の被験者からの最小限の基礎的な観察結果を利用して、被験者の現在および／または将来の心臓血管状態を判定する新しい手法について説明する。そして、その現在および将来の心臓血管状態の判定、１つまたは複数の医薬の投与を通知するために利用することができる。

本開示の一部の態様においては、血圧の変化を利用して被験者の基礎的な心臓血管状態の変化を推測し、次いで、基礎となる主要な心臓血管パラメータの用量反応関係を推定することができる。このようにして、用量反応関係を外挿することにより、推定された心臓血管状態に基づいて、昇圧剤等の投与された医薬の作用としての血圧を予測することができる。

本開示の一態様においては、被験者の心臓血管状態を監視するシステムが提供される。このシステムは、被験者からの心臓血管データを取得するように構成された少なくとも１つのセンサと、心臓血管データを解析して、少なくとも１つの心臓血管パラメータの時間軌跡を決定し、その時間軌跡を使用して、少なくとも１つの心臓血管パラメータが１つまたは複数の所定の時点において閾値を超える尤度を判定するように構成された少なくとも１つのプロセッサとを備える。その少なくとも１つのプロセッサは、さらに、判定された尤度を使用して被験者の将来の心臓血管状態を判定し、被験者の将来の心臓血管状態を表すレポートを生成するように構成される。このシステムはさらに、ユーザにレポートを表示するための出力も備える。

本開示の別の態様では、被験者の心臓血管状態を制御するシステムが提供される。このシステムは被験者からの心臓血管データを取得するように構成された少なくとも１つのセンサと、取得された心臓血管データを受け取って、被験者の心臓血管状態を表す心臓血管モデルを生成するように構成された少なくとも１つのプロセッサとを備える。この少なくとも１つのプロセッサは、さらに、心臓血管状態を定義する少なくとも１つの心臓血管パラメータに対する、少なくとも１つの投与された医薬に関連する用量反応を推定し、その推定された用量反応を使用して、１つまたは複数の所定の時点における被験者の心臓血管状態を制御するように構成される。

本開示のさらに別の態様では、被験者の心臓血管状態を監視する方法が提供される。この方法は、少なくとも１つのセンサを使用して被験者からの心臓血管データを取得することと、心臓血管データを解析して、少なくとも１つの心臓血管パラメータの時間軌跡を決定することとを含む。この方法はさらに、時間軌跡を使用して、少なくとも１つの心臓血管パラメータが、１つまたは複数の所定の時点において閾値を超える尤度を判定することと、その判定された尤度を使用して被験者の将来の心臓血管状態を判定することとを含む。この方法はさらに、被験者の将来の心臓血管状態を表すレポートを生成することを含む。

本開示のさらに別の態様では、被験者の心臓血管状態を制御する方法が提供される。この方法は、被験者から取得された心臓血管データを受け取ることと、被験者の心臓血管状態を表す心臓血管モデルを生成することとを含む。この方法は、さらに、心臓血管状態を定義する少なくとも１つの心臓血管パラメータに対する、少なくとも１つの投与された医薬に関連する用量反応を推定することと、その推定された用量反応を使用して、１つまたは複数の所定の時点における被験者の心臓血管状態を制御することとを含む。

前述の態様および他の態様、ならびに本発明の利点は、以下の説明から明らかになろう。説明においては、本明細書の一部を構成し、本発明の好ましい実施形態を例示として示す添付の図面が参照される。しかしながら、そのような実施形態は、必ずしも本発明の全範囲を表すものではなく、したがって本発明の技術的範囲の解釈においては、特許請求の範囲および本明細書が参照される。

本開示の態様による、例となる監視および制御システムの概略図である。 本開示の態様による、プロセスの各ステップを説明する流れ図である。 本開示の態様による、心臓血管モデルを表す概略図である。 エピネフリンを受ける異なる被験者グループに対する、血行動態的用量反応を示すグラフである。 昇圧剤用量および血圧データを使用した、現象論的用量反応関係の学習を示す概略図である。 用量と主要な心臓血管パラメータとの間の現象論的な関係を実現する心臓血管モデルを示す概略図である。 異なる被験者グループに対して、測定された血行動態反応と、本開示に従って予測された反応とを比較するグラフである。 測定された心臓血管パラメータおよび本開示に従って予測された心臓血管パラメータのブランド・アルトマン・プロットである。 本開示の態様による心臓血管モデルを表す概略図である。 複数の動物被験体にわたって平均化された、エピネフリンに対する、例となる血行動態反応を示すグラフである。 動物被験体から得られた、エピネフリンに対する、例となる血行動態反応を示す、別のグラフである。 エピネフリンの仮定的投与に対する静脈内投与を示す、さらに別のグラフである。 モデルが推定する心臓血管パラメータに対して、測定された心臓血管パラメータを比較する、さらに別のグラフである。 異なる心臓血管パラメータに対してモデルが推定する傾向を示す、さらに別のグラフである。 推定された心拍出量の傾向を示す、さらに別のグラフである。 動物被験体の予測された血行動態反応に対する、測定された血行動態反応の、さらに別のグラフによる比較である。 測定された血圧値と予測された血圧値との間の相関を示すグラフである。 本開示の態様による各ステップを説明する、別の流れ図である。 決定された血圧の時間軌跡の例を示すグラフである。 測定された動脈圧と、本開示の態様に従って判定された低血圧である確率との間の相関を示すグラフである。 測定された動脈圧と、判定された、低血圧の確率との間の相関を示す別のグラフである。

本開示は、１つまたは複数の投与された医薬を使用した、被験者の心臓血管（「ＣＶ」）状態を監視および／または制御するための新しい手法について説明する。一部の態様では、提供されるシステムおよび方法は、昇圧剤等、少なくとも１つの医薬の投与を臨床医によって通知するために、またはそれに適したシステムによって通知するために、被験者の現在および潜在的な将来の心臓血管（「ＣＶ」）状態を監視し、判定することを対象とする。例えば、血圧（「ＢＰ」）等、少なくとも１つのＣＶパラメータの時間軌跡を決定し、１つまたは複数の所定の時点において閾値を超える尤度を推定することができる。以下の説明から理解されるように、これにより、用量調節によって見込まれる利点に加え、医薬投与の必要性および／またはタイミングを決定することが可能となる。この手法によって、通常は人間の臨床医が治療用量を調節する臨床の場において、手間を最小限抑え、中断を減らすことが可能になる。

一部の実施態様では、提供されるシステムおよび方法が、１つまたは複数の医薬の投与を選択または最適化するための、新しい手法を利用する。具体的には、さまざまなＣＶ測定値を使用して、被験者のＣＶ状態またはその変化を判定することができる。一部の態様では、心拍数（「ＨＲ」）およびＢＰ等、基本的なバイタルサイン測定値から、ＣＶモデルを使用して、心拍出量（「ＣＯ」）および全抹消抵抗（「ＴＰＲ」）に関係するパラメータ等、被験者のＣＶ状態を表すＣＶパラメータを推定または推測することができる。したがって、被験者のＣＶ状態の変化に関連した測定値または推定値は、次いで、用量反応関係を決定するために利用することができる。なお、基礎的生理学を無視して、薬物と、例えば個別のＢＰ等、特定の臨床的エンドポイントとの間の関係を直接解析しようとするこれまでの方法とは異なり、本手法は、被験者のＣＶ状態の推定値に頼って、患者の容態を制御するための用量反応関係を決定する。

特に図１を参照すると、被験者のＣＶ状態を監視および／または制御する、例となるシステム１００が示されている。概して、このシステム１００は、本開示に従って命令を実行するために構成される任意の装置、機器、またはシステムであってよい。一部の実施態様では、システム１００が、入力１０２と、プロセッサ１０４と、メモリ１０６と、出力１０８と、被験者からのＨＲ、ＢＰ、および他の生理学的信号を断続的または連続的に取得するように構成された複数のセンサ１１０とを備えてもよい。一部の態様では、被験者からのデータを非侵襲的に取得するようにセンサ１１０を構成してもよい。例えば、センサ１１０がオシロメトリック法カフ等、取付または着用が可能なセンサを含んでもよい。他の態様では、センサ１１０を、挿入可能なカテーテルまたは他の介入的器具もしくは介入的装置を介して、被験者の解剖学的構造内からデータを取得するように構成してもよい。図１に示すように、システム１００は、被験者に１つまたは複数の医薬を送達するように構成された治療ユニット１１４を制御するための、治療モジュール１１２を任意で備えてもよい。

システム１００は、単独で動作でき、あるいはコンピュータ、システム、装置、機械、大型汎用機、もしくはサーバの一部として、またはそれらと協働した動作もできる。一部の態様では、システム１００は、携帯装置、スマートフォン、タブレット、ラップトップ、または他の持ち運び可能な装置、機器、もしくは個人用監視システム等、持ち運び可能なものであってよい。この場合、システム１００は、本開示に従って、多様なソフトウェアおよびハードウェアの性能および機能と統合するように設計された、任意のシステムであってよく、自律的に作動可能、および／あるいはユーザまたは他のシステムもしくは装置からの命令によって作動可能であってよい。

具体的には、有線接続または無線接続を介して、ユーザ、サーバ、およびデータベース等からの多様な情報を受け取るように、入力１０２を構成してもよい。入力１０２は、例えばタッチスクリーン、ボタン、キーボード、およびマウス等の形態で、ならびにコンパクトディスク、フラッシュドライブ、または他のコンピュータ可読媒体の形態で、任意の数の入力要素を含んでもよい。一部の態様では、入力１０２を介して提供される情報には、年齢、体重、および医療条件等を含む被験者の特徴、ならびに選択された医薬および投薬量等を含む治療のタイプおよび期間の長さ等、被験者に関連する情報が含まれてよい。一部の実施態様では、入力１０２を介して、個体群に関連する情報を提供できる。さらに、ユーザがデータ解析の時間範囲、または個別のＣＶパラメータの１つまたは複数の望ましい閾値を選択してもよい。一部の態様では、被験者または個体群から得たこれまでの測定値に関連する参照データを、入力１０２を介して提供することができ、または代わりに、メモリ１０６もしくは他の記憶場所から検索されてもよい。

プロセッサ１０４は、メモリ１０６に記憶された命令を使用してシステム１００を動作させるステップを実行するように構成されるだけでなく、センサ１１０もしくは入力１０２、またはその両方を使用して、連続的または断続的に得たＣＶデータ、および他のデータまたは情報を受け取り、処理を行うことによって、被験者のＣＶ状態を監視するように構成されてもよい。一部の態様では、プロセッサ１０４が、１つまたは複数のＣＶパラメータの時間軌跡を決定し、その時間軌跡、投与量、および他の情報を使用して統計的モデルを適用し、ＢＰ等少なくとも１つのＣＶパラメータが、１つまたは複数の所定の時点において閾値を超える尤度を判定するように構成される。具体的には、その判定された尤度を使用して、時間範囲にわたって、またはさまざまな時点で得られたＣＶデータをプロセッサ１０４が解析し、被験者の現在および／または将来のＣＶ状態を判定してもよい。例えばプロセッサ１０４が、選択された解析期間にわたった一定の継続時間の既定の値よりも、ＢＰが高い尤度または低い尤度を判定してもよい。

プロセッサ１０４はさらに、１つまたは複数の時点に対して、ＣＶパラメータの、決定した時間軌跡の信頼区間（「ＣＩ」）を求めてもよい。これには、個体群から得たデータから得た情報等、先行する解析からの情報、および／または被験者からのこれまでの観察結果を考慮することが含まれる。さらに、プロセッサ１０４は統計解析を行う際に、予測された時間軌跡、信頼区間、用量、および他の重要な臨床要因に基づいた統計結果が得られる、モンテカルロシミュレーション、回帰モデル解析、および他の公式を含む、複数の統計的技法を利用してもよい。

プロセッサ１０４はさらに、１つまたは複数の所定の時点において被験者のＣＶ状態を制御するステップを実行するように構成されてもよい。一部の態様では、プロセッサ１０４は、上述のように計算された尤度を考慮してよい。後述するように、プロセッサ１０４は、さらに、受け取った、または取得したＣＶデータを使用して、被験者のＣＶ状態を表すＣＶモデルを生成し、ＣＶ状態を定義するＣＶパラメータを使用して、少なくとも１つの投与された医薬に対する用量反応を推定するように構成されてもよい。一部の態様では、プロセッサ１０４が、ＨＲ、平均動脈圧（「ＭＡＰ」）、収縮期血圧（「ＳＢＰ」）、および拡張期血圧（「ＤＢＰ」）等、基本的なバイタルサイン測定値を使用して、ＣＯおよびＴＰＲに関係するパラメータ等、いくつかのＣＶパラメータを推定または推測してもよい。後述するように、プロセッサ１０４は、次に、投薬による被験者のＣＶ状態の変化を反映する、最低２つのパラメータ測定値またはパラメータ推定値を使用して、１つまたは複数の医薬に対する用量反応関係を決定してもよい。このような用量反応関係は次に、昇圧剤等、被験者に投与対象となる医薬に対する潜在的な血行動態反応に関して臨床医に通知するために使用されてもよい。

一部の実施態様では、プロセッサ１０４が、１つまたは複数のＣＶパラメータに対して決定された時間軌跡、信頼区間、ユーザ選択、用量反応関係およびその他の情報等、さまざまな種類の情報を組み合わせて、臨床要件に応じて被験者のＣＶ状態を制御するための最適化された治療を判断するように構成されてもよい。プロセッサ１０４は、次いで、治療モジュール１１２と通信し、被験者に最適化された治療を送達するための治療ユニット１１４を制御してもよい。上述のように、被験者の容態は時間と共に変化するため、プロセッサ１０４は、反復的または周期的に、最適化された治療を判断して、臨床条件の変更を考慮するように構成されてもよい。例えば、プロセッサ１０４は、１つまたは複数の医薬の注入速度または用量を適合または修正してもよい。

プロセッサ１０４は、さらに、音声および視覚的表示の形態で、出力１０８を介してユーザまたは臨床医に提供されるレポートを生成するように構成されてもよい。このレポートは、被験者に関連する多様な情報およびデータを含んでもよい。例えばレポートは、被験者の現在または将来のＣＶ状態に関する指示を含んでもよい。一部の態様では、レポートが、１つまたは複数のＣＶパラメータの時間軌跡をそれぞれの信頼区間と共に表示し、１つまたは複数の所定の時点において１つまたは複数の閾値を超える尤度に関して、警告または通知を行ってもよい。さらにレポートは、目標のＣＶ状態を維持または実現するために、１つまたは複数の医薬のタイミングおよび投与量に関して臨床医に指示を行ってもよい。

図２に移れば、被験者のＣＶ状態を制御するためのプロセス２００の各ステップが示され、これは例えば、図１を参照して説明したシステムを使用して実行されてもよい。プロセス２００は、ＣＶデータおよび他の生理学的データを被験者から取得できる、プロセスブロック２０２から開始することができる。一部の態様では、プロセスブロック２０４に示すように、少なくとも１つのＣＶパラメータが、所定の時点において、選択可能な閾値またはパラメータ範囲を超える尤度を任意で判定してもよい。また、選択された継続時間に対して、被験者の心臓血管状態を定義する少なくとも１つのＣＶパラメータが、１つまたは複数の閾値を超えているかどうかの判断を行うことができる。これにより、直接的な介入が必要でない可能性のある、一時的または一過性の現象を区別することができる。このようにして、被験者の状態を制御するための行為および通知の数を最小限に抑えることができ、または統計的に言えば、例えば、特定のＣＶパラメータが所定値外または安全値外で一定時間持続する可能性がある条件に限定することができる。

プロセスブロック２０６では、取得されたＣＶデータを使用して、被験者のＣＶ状態を表すＣＶモデルが生成される。プロセスブロック２０８に示すように、また以下で説明するように、ＣＶ状態を定義するパラメータは、次いで、少なくとも１つの医薬に対する用量反応を推定するために利用できる。このような用量反応は、次いで、プロセスブロック２１０に示すように、臨床医、またはそのように構成されたシステムのいずれかによって被験者のＣＶ状態を制御するために利用できる。一部の態様では、プロセスブロック２１０において、推定された用量反応を使用して計算された用量調節に基づいて、被験者の心臓血管状態の制御を行う必要があるかどうかを識別する判断を行うことができる。例えば、計算された用量調節が所定の閾値を超えているかどうかを識別して、有効な用量調節の実施を徹底することは有益である場合がある。また、このような判断を行う際には、先行する治療または先行する用量調節に関連する情報も有用であることがある。例えば、さらなる調節を行う前に、医薬が作用するための十分な時間を許容するために、先行する用量調節に関する情報を受け取ることは有益であると考えられる。これによって、特に臨床医が患者を制御するプロセスに関与している場合の、臨床的介入または中断の数を減らすことにつながる場合もある。

本明細書に示される説明は昇圧剤の血行動態反応の予測を対象としているが、記載される手法が、多様な医薬および状況に容易に拡張できることが理解され得るであろう。非限定的な例として、本開示に基づいて使用される医薬は、エピネフリン、ノルアドレナリン、フェニレフリン、ドブタミン、ドーパミン、エフェドリン、ミドドリン、ジゴキシン、アムリノン、ミルリノン、イソプロテレノール、バソプレシン、および他の、血圧および／または心拍数を上昇させる医薬、ジルチアゼム、ベラパミル（および他のカルシウムチャネル遮断薬）、クロニジン、ヒドララジン、ニトロプルシド、ニトログリセリン、エスモロール、ニフェジピン、ニカルジピン、ラベタロール（および他のα／β混合遮断薬）、エスモロール（および他のβ遮断薬）、クロニジン等の、血圧および／または心拍数を低下させる医薬、ならびに低血圧状態または高血圧状態を治療するものとして知られる他の医薬を含むことができる。

ＢＰの変化は、実際には、ＣＯおよびＴＰＲといった基礎となる主要なＣＶパラメータの変化を反映したものであるが、臨床医は通常、ＢＰに基づいて昇圧薬のレベルを滴定する。本開示は、昇圧剤の用量レベルと主要なパラメータとの間の関係が、昇圧剤用量とＢＰとの間の関係よりも整合性があるものとして認識している。したがって本手法は、基礎となる主要なパラメータに対する用量反応関係を推定することを対象としている。一部の態様では、ＣＯおよびＴＰＲを直接測定することなく、主要なパラメータへの昇圧薬剤の作用を推定または推測することができる。本明細書では、ＳＢＰ、ＭＡＰ、ＤＢＰ、およびＨＲの非連続測定値を使用する特定のアルゴリズムを使用して、ＣＯおよびＴＰＲに関係する主要なパラメータを推測する。例えば、ＨＲおよびＢＰの測定値は、バイタルサインがわずかである場合に一般的な、非侵襲的なオシロメトリック法カフを使用して得ることができ、これは連続的なＢＰデータ（動脈内カテーテル留置を介した）または直接的なＣＯ測定が利用可能となる前に、循環性ショックが生じた患者の早期安定化（すなわち蘇生）の間に利用できるものである。

このように、与えられたわずかなデータ、ＷＫモデル等のシンプルなＣＶモデルが適切であることがある。このような手法では、図３に示すように、インパルスの学習として大動脈流を近似させることができ、さらに抵抗とコンデンサを利用してＴＰＲと動脈コンプライアンス（「ＡＣ」）とをそれぞれ描写することができる。これは、以下のように数学的に表記できる。

ここでは０≦ｔ≦Ｔ、Ｐ（ｔ）がＢＰを表し、Ｒ、Ｃ、およびδＶが、それぞれＴＰＲ、ＡＣ、および心拍出量（「ＳＶ」）を表しており、Ｔは心周期である。方程式１において、δ（ｔ）は直接的なデルタ関数である。ＳＶインデックス（「ＳＶＩ」）を使用すると、方程式１は以下となる。

ここでは
がＳＶＩであり、
（ｍｍＨｇ．分．ｍ²／ｌ）、および
（ｍｌ／ｍｍＨｇ／ｍ²）は、それぞれＭＡＰをＳＶＩおよびＨＲで除算して計算したＴＰＲインデックス（「ＴＰＲＩ」）、およびＡＣインデックス（「ＡＣＩ」）として定義される。畳み込み積分を使用して、方程式２を解いてＢＰを求めると、以下が得られる。

これは図３のように、各心周期に対して有効である。ＡＣＩによってスケーリングされた、ＢＰとＴＰＲＩとＳＶＩとの間には、方程式３から、以下の関係が得られる。

ここで、Ｐ_s、Ｐ_m、およびＰ_dはそれぞれ、ＳＢＰ、ＭＡＰおよびＤＢＰであり、Ｐ_pは脈圧（「ＰＰ」）である。方程式４を使用して、ＳＢＰ、ＭＡＰ、およびＰＰの測定値、ならびに所定の昇圧剤用量レベルに対するＨＲを前提として、対応する値
および
を求めることができる。そのために、
および
とＢＰとの間の関係に基づいて、以下の多目的最適化問題を表すことができる。

ここでは
および
が、最適にスケーリングされた、個別の昇圧剤用量に関連するＴＰＲＩおよびＳＶＩであり、Ｆ_i、ｉ＝１、２、３が以下のように表記される。

これらは、方程式４から導き出されたものである。｛ｄ、ＨＲ、Ｐ_S、Ｐ_m、Ｐ_d｝_i、ｉ＝１、・・・Ｎから
を得ることができ、ここで｛・｝_iは用量（「ｄ」）、ｉ回目の用量に対応するＣＶ反応（ＨＲおよびＢＰならびにスケーリングされたＴＰＲＩおよびＳＶＩ）を示し、Ｎは、モデルの学習のためにＢＰ測定が行われる用量レベルの数である。上述の手法を使用して、被験者の完全なＣＶ状態を推定することができる。

図２に関連して説明したように、用量反応を推定するために、昇圧剤等の医薬の用量レベルと、主要なＣＶパラメータとの間で、一組の現象論的モデルを推定することができる。有利なことに、この手法によって、最低２つの用量レベルからの観察結果を使用し、個別化された用量反応を推定することができる。具体的には、異なる昇圧剤が主要なＣＶパラメータに異なって作用することから、特定の現象論的モデルを使用して、昇圧剤に依存した現象を再現することができる。例えば、異なる特定のモデルを、ノルエピネフリンに対するエピネフリンに採用することができる。また、後述するように、高用量エピネフリン（ベータ効果よりもアルファ効果が顕著）に対する低用量エピネフリン（アルファ効果よりもベータ効果が顕著）の方法論を修正することが適切な場合もある。

一例として、上述した現象学的手法は、エピネフリンに対する血行動態的用量反応関係を含むデータセットに適用された。データセットには、正常血圧の若い被験者（「ＮＹ」；３０±２歳）１４人、および正常血圧の高齢の被験者（「ＮＯ」；６０±２歳）１８人、ならびに高血圧の若い被験者（「ＨＹ」；３６±１歳）１０人、および高血圧の高齢の被験者（「ＨＯ」；５９±１歳）１７人の血行動態反応が含まれた。元のレポートの通り、正常血圧および高血圧のＢＰは、それぞれ１３０ｍｍＨｇ ＳＢＰ／８５ｍｍＨｇ ＤＢＰよりも低い値を有するもの、および１４０ｍｍＨｇ ＳＢＰ／９５ｍｍＨｇ ＤＢＰよりも高い値を有するものとして定義された。データセットからは、エピネフリン用量の作用（ＳＢＰ、ＭＡＰ、およびＤＢＰ）として、オシロメトリック法腕用ＢＰカフを使用して測定されたＢＰデータが得られた。データセットにはさらに、心エコー検査を使用して測定されたＨＲおよびＳＶＩの測定値が含まれており、そのＳＶＩデータを使用して、本手法の予測の精度を評価する基準となる至適基準の測定値が得られた。元の実験プロトコルでは、少なくとも６０分の休止時間の後、２０ｎｇ／ｋｇ／分、４０ｎｇ／ｋｇ／分、８０ｎｇ／ｋｇ／分、１２０ｎｇ／ｋｇ／分、および１６０ｎｇ／ｋｇ／分のエピネフリンが８分間隔で連続して投与された。通常、用量が約５０ｎｇ／ｋｇ／分より少ない場合はエピネフリンのベータ効果が優勢となり、用量が約１００ｎｇ／ｋｇ／分となるまで、そのアルファ効果が優勢になることはない。このデータセットでは、エピネフリンを投与する前の定常状態と、続いて、連続する各エピネフリン投与間隔の最後の２〜３分の間とにおいて、血行動態測定が行われた。

図４は、４組の被験者からの、異なるエピネフリン用量に対する、ＳＢＰ、ＭＡＰ、およびＰＰ、ならびにＴＰＲＩ、ＳＶＩ、およびＨＲを含む、統合された血行動態反応を示す。これらの範囲については、表１に要約されている。なお、本研究では、個体間変動については考慮しなかった。

個別化された用量反応関係を、２つの観察結果のみによって推定する上での課題は、エピネフリンのような医薬が複雑な作用を引き起こすことにある。エピネフリンの用量が低いとき（例えば、＜５０ｎｇ／ｋｇ／分）には、ＴＰＲがその基礎値に比較して低下（ベータアゴニスト効果）し、用量が高いとき（例えば、＞１００ｎｇ／ｋｇ／分）にはアルファ受容体が活性化してＴＰＲが上昇する。ＨＲおよび変力作用（ＳＶに影響を及ぼす）の値は、ベータアゴニスト効果によって一次的に上昇する。モデルの学習に必要となる先験的なデータの量を最小限に抑えながら、ＨＲ、ＴＰＲＩ、およびＳＶＩの予想された反応を的確に再現するために、ＨＲ、
、および
の用量依存性を規定する、以下の現象論的モデルが展開された。

ここでｄは薬物用量レベルであり、ｋ_1H、ｋ_2H、ｋ_1R、ｋ_2R、ｋ_1V、およびｋ_2Vが、ベータアゴニスト効果を定量化する実験定数であり、ｋ_3R、ｋ_4R、ｋ_3V、およびｋ_4Vが、アルファアゴニスト効果を規定する定数である。方程式７ｂおよび７ｃにおける関数σ（ｄ、ｄ₀）は、高用量領域におけるアルファアゴニスト作用を活性化することを意図しており、以下のように定義される。

これらの現象論的モデルは、主要なＣＶパラメータの用量依存的挙動を取得することが可能である。すなわち、現象論的モデルによって、ｄの増加に伴って上昇しながら、高用量レベルで徐々に上昇率が衰えるＨＲ、およびｄの増加に伴って上昇しながら、同様に高用量レベルで徐々に上昇率が衰えるＳＶＩ、ならびにｄの増加に伴って、ベータアゴニストによって、アルファアゴニスト効果が顕在化するまで低下していくＴＰＲＩを取得することができる。

一部の態様によれば、最低２つの観察結果が利用できる。したがって、上述の簡略化された用量反応モデルであっても、数多くの未知数が含まれる。そこで、未知数の数を減らすために、個体群ベースの値が他に利用できる限りは、被験者間変動の最も大きな動因となるモデルパラメータを解決することができる。例えば、図４を調べると、アルファアゴニスト効果が被験者のＣＶ反応の動因ではないことは明らかであり、またこの投与計画（１６０ｎｇ／ｋｇ／分未満）を前提として、ベータアゴニスト効果（すなわち、ｋ_1H 、ｋ_2H、ｋ_1R、ｋ_2R、ｋ_1V、ｋ_2V）が、ほとんどの被験者間ＣＶ変動の動因であったことも明らかである。したがってアルファ効果、すなわちｋ_3R、ｋ_4R、ｋ_3V、ｋ_4Vおよびｄ₀に対する個体群平均値に依存する一方で、ベータアゴニスト効果に関連するパラメータを推定することができる。したがって、方程式７の現象論的モデルが２つの未知数を有することになり、これは２つの観察結果からのデータを使用して解決することができる。

例えば、方程式７ｂおよび７ｃの現象論的モデルにおけるベータアゴニスト要素は、エピネフリン用量およびＢＰ反応データを使用して、０ｎｇ／ｋｇ／分、および２０ｎｇ／ｋｇ／分に対応する
および
を最初に計算することによってモデル化してもよい。したがって
および
は、次いで、それぞれ方程式８ｂおよび８ｃを使用した２つの用量レベルで、
および
に当てはめてもよい。さらに、こうして得られたベータ・アゴニスト・モデルを使用して、次に、エピネフリン高用量レベル、（すなわち８０、１２０、および１６０ｎｇ／ｋｇ／分）に関連する
および
を予測してもよい。また、
および
は、実験データを使用したエピネフリン高用量レベルに対して方程式６を使用することによって、直接計算してもよい。
および
の、直接計算されたものとモデル予測されたものとの間の不一致も、アルファアゴニスト作用からの寄与として見なされ、全ての被験者グループに対して計算することができる。さらに、方程式７ｂおよび７ｃのアルファアゴニスト要素、すなわちｋ_3R、ｋ_4R、ｋ_3V、およびｋ_4Vは、次いで、
および
の不一致を最小化するために最適化することができる。

アルファ・アゴニスト・パラメータが上述のように求められると、現象論的モデルは次いで、方程式７ｂおよび７ｃにおける最適な個体群値を最初に固定することで学習させることができる。そして、最適化の方程式５を解き、基礎値およびひとつの用量値等の各用量レベルに対する、
および
を得ることができる。次いで、
および
の値をＨＲ測定値と共に使用して、方程式８を介して方程式７の現象論的モデルを学習させることもできる。そして、現象論的用量反応モデルを使用して、ＳＢＰ、ＭＡＰ、およびＤＰＢ、ならびにＴＰＲ、ＳＶＩ、およびＣＯＩの傾向を含む、さまざまなＣＶパラメータに対する血行動態反応を予測することができる。

定量的に、ＨＲ、
、および
の昇圧剤用量レベルへの依存を規定する方程式７の現象論的モデルは、取得されたデータに当てはめることができる。例えば、得られた対のデータ
ｉ＝１、・・・Ｎ、最適化されたパラメータであるθ₁、θ₂、およびθ₃は、以下のような最小二乗最適化プロセスを使用して求めてもよい。

ここで［・］_iは、
を使用して評価された数式である。この、個体のデータに対して学習させるプロセスは図５に示されており、このプロセスによって、ＨＲ、ＳＢＰ、ＭＡＰ、およびＤＢＰ等、２つ以上の用量で測定された基本的なバイタルサインを利用して、被験者のＣＶ状態を定義するＣＶパラメータが決定される。

方程式８を使用して得られた
ｉ＝１、．．．３で個別化された方程式７に表すように、現象論的用量反応関係を含むＷＫモデルを使用して、単に昇圧剤用量に基づいて、昇圧剤用量レベルに対する血行動態反応を以下のように予測することができる（図６に示す）。ＨＲ、
、および
に対して得られた値は、入力としての昇圧剤新用量と共に、方程式７に基づく個別化された現象論的モデルを使用して外挿することができる。次に、このようにして外挿されたＨＲ、
、および
は、方程式４に代入して、昇圧剤用量に関連するＳＢＰ、ＭＡＰ、およびＰＰを予測することができる。さらに、ＡＣの短期的な変動が小さく、また実質的には短期間での定数であると見なすことができるものと仮定すると、方程式７の現象論的モデルから予測された
および
は、ＴＰＲＩおよびＳＶＩ（スケール不明）の予測と見なすことができる。最後に、方程式７の現象論的モデルによって予測されたＨＲおよび
の結果として、ＣＯインデックス（「ＣＯＩ」）を予測することができる。

一例として、上記のフレームワークを使用して、エピネフリン注入の用量反応を予測したことが実証された。具体的には、別々のＢＰ測定値、すなわち２つの異なるエピネフリン用量レベルのみからのＳＢＰ、ＭＡＰ、ＤＢＰ、およびＨＲ測定値を使用して、方程式７の現象論的用量反応モデルを学習させた。ゼロまたは有限の用量値で得られた測定値を利用することもできる。次いで、そのモデルを使用して、主要なＣＶパラメータ、すなわち学習段階では使用されない用量レベルに対するＴＰＲＩ、ＳＶＩ、およびＨＲを予測した。この手法は、図４に関連して説明した被験者の各組に適用され、これによって、予測された血行動態反応が生体内実験データ、すなわちレポートされたＭＡＰおよびＨＲデータ、ならびにレポートされたＢＰデータから方程式６を使って推定されたＲＣおよびＳＶＩ／Ｃと比較される。

被験者の各組に対して、異なる学習方法が研究された。具体的には、昇圧剤から離脱する必要のある患者に対する動作（すなわち、投与量減少の予測）を調査するために、０ｎｇ／ｋｇ／分から１６０ｎｇ／ｋｇ／分までの用量値のＢＰデータおよびＨＲデータを使用し、２０、４０、８０、および１２０ｎｇ／ｋｇ／分に対する、ＴＰＲＩ、ＳＶＩ、ＨＲ、およびＢＰの反応を予測した。流動的な患者に対する動作（すなわち、用量増加および減少の両方に必要となる予測）を調査するために、０ｎｇ／ｋｇ／分から８０ｎｇ／ｋｇ／分のＢＰデータおよびＨＲデータを使用し、２０、４０、１２０、および１６０ｎｇ／ｋｇ／分に対する、ＴＰＲＩ、ＳＶＩ、ＨＲ、およびＢＰの反応を予測した。さらに、適切でない昇圧剤用量を受けている患者に対する動作を調査するために、０ｎｇ／ｋｇ／分および２０ｎｇ／ｋｇ／分を使用したＢＰデータおよびＨＲデータを使用して、４０、８０、１２０、および１６０ｎｇ／ｋｇ／分に対する、ＴＰＲＩ、ＳＶＩ、ＨＲ、およびＢＰの反応を予測した。この手法は、ＳＢＰ、ＭＡＰ、およびＰＰの予測誤差、さらにＴＰＲＩ、ＳＶＩ、およびＣＯＩの、測定されたものとモデル予測したものとの間における決定係数（ＣｏＤ；ｒ²値）およびブランドアルトマン統計（すなわち、一致限界）に関する適合の良さの観点から査定された。適合の良さを定量化する前に
および
について線形回帰解析を行って、測定されたＴＰＲＩおよびＳＶＩに対する調整を行い、それによって未知のＡＣによる効果を排除した。

利用されたフレームワークは、図７から明らかであるように、被験者の各グループに対する予測された血行動態反応と測定された血行動態反応を示すことで、ＢＰおよびＨＲの絶対反応を的確に予測することができた。さらに、現象論的用量反応モデルは、エピネフリン注入に対する反応として期待されるＭＡＰの二相性挙動、すなわち低用量レベルではＭＡＰが低下し、高用量レベルでは上昇することを再現することができた。ＲＭＳＥに関しては、４組の被験者間で集約された、ＳＢＰ、ＭＡＰ、およびＰＰの実際の値とモデル予測された値との間の差異はそれぞれ、｛０ｎｇ／ｋｇ／分、２０ｎｇ／ｋｇ／分｝で学習させた場合はそれぞれの基礎となる値の６％未満、｛０ｎｇ／ｋｇ／分、８０ｎｇ／ｋｇ／分｝で学習させた場合は４％未満、｛０ｎｇ／ｋｇ／分、１６０ｎｇ／ｋｇ／分｝で学習させた場合は４％未満であった。主要なＣＶパラメータの反応を推定する能力は、図７に示すように、新用量とも比較された。主要なＣＶパラメータ（ＴＰＲＩ、ＳＶＩ、ならびにＳＶＩおよびＨＲの結果によって計算されたＣＯＩ）の、実際の値とモデル予測された値との間の相関は高く、すなわち、使用される学習用量にかかわらず、４組の被験者間で集約されたｒ²値が０．９６よりも高かった。これらの結果は、個別化されたベータ・アゴニスト・パラメータが使用される一方で、アルファ・アゴニスト・パラメータが個体群平均値に固定される、利用された戦略を支持するものでもあった。最後に、行われたブランドアルトマン解析は、図８に示すように、モデル予測した血行動態反応が、それに対応する測定されたものと一致したことを示した。バイアスは図８において水平な実線で示され、非常に小さいことが認められた。また、一致限界も狭く、すなわちＳＢＰ、ＭＡＰ、およびＰＰに関連する信頼区間、ならびにＴＰＲＩ、ＳＶＩ、およびＣＯＩが常に、それぞれの基礎となる値の８％未満であった（実際の値とモデル予測した値との間の平均として計算）。

上述の通り、ＢＰと昇圧剤用量との間の用量反応関係を直接得るのではなく、基本的なＨＲ測定値およびＢＰ測定値、ならびにそれらの値から推測される、測定されない主要なＣＶパラメータを使用して、被験者の完全なＣＶ状態が判定された。この手法は、２つの潜在的利点をもたらすものである。１つめは、ＣＶ状態を定義する複数のＣＶパラメータを推定することによって、より高度に用量調節できるようになることである。２つめは、この手法によって、より正確な予測ができるようになることである。例えば、昇圧剤用量レベルと、ＳＶＩおよびＴＰＲＩ等、測定されない主要なパラメータとの間の関係は、昇圧剤用量と、ＢＰ等、測定されるパラメータとの間の関係よりも、実際には整合性が高いことがある。

上記から明らかなように、本フレームワークでは、投与されたさまざまな用量の医薬に対して、異なる個別の患者がどのように反応する可能性があるのかを的確に予測することができる。例えば、本手法が、その学習領域を超えて、どのようにして確実に外挿できたかを検討する。具体的には、低用量から中用量注入中（ベータ受容体アゴニスト）の学習データを前提として、中用量注入するとＭＡＰはさらに低下（最大のベータアゴニスト効果による）する一方で、高用量注入すると次はＭＡＰが上昇（アルファアゴニスト効果が優勢になるため）することを、この手法によって予期することができた。この作用は、ＮＹグループ、ＨＯグループ、およびＨＹグループに関する３つの研究、ならびにＮＯグループに関する２つの研究のそれぞれに常に認められ、１６回の試験のうち１回、すなわち｛０ｎｇ／ｋｇ／分および２０ｎｇ／ｋｇ／分｝の学習データによる単独のＮＯグループの研究においてのみ、予想されたＭＡＰの傾向が見られず、これはより高いエピネフリン用量に対するＳＶＩ予測の精度の限界によるものと考えられる。強調しなければならないのは、本モデルがエピネフリン用量とＭＡＰとの対に直接当てはめず、また２組の観察結果しかモデルの学習に使用されなかったことから、この生理学的に適切な用量依存的ＭＡＰの挙動はささいな問題ではないという点である。具体的には、ＭＡＰは、ＨＲ、ＴＰＲＩ、およびＳＶＩからの方程式４のモデルベースの関係を介して推測され、これらは方程式７の現象論的モデルから予測されたものであった。これは、ＣＶモデルと主要なＣＶパラメータに対する現象論的用量反応関係との組み合わせから有益な動作を得る方法を実証するものである。

上述の通り、ＳＢＰ、ＭＡＰ、ＤＢＰ、およびＨＲの非連続測定値からなるデータセットを解析して、完全なＣＶ状態が判定された。このように基礎的な測定値を前提として、ＣＯおよびＴＰＲに関する主要なＣＶパラメータの観点から基礎となるＣＶ状態を推測するために、ＷＫモデルが十分であると考えることができた。しかしながら、例えばＢＰ波形および流量波形等、さらに深いデータおよび豊富なデータが得られれば、ＣＶ状態を推測するための、さらに高度なモデルおよび方法が可能になると考えられる。具体的には、ＢＰ波形が得られると、現在のＷＫモデルを、長時間の区間解析、または改善されたＷＫモデルベースの方法と置き換えて、ＴＰＲおよびＳＶをより高度に推定することができる。スワンガンツカテーテルを伴う患者に対しては、直接的なＣＯ測定値およびＴＰＲ測定値を使用することができる。個体群によっては、ＷＫモデルが、動作不良につながる一定の効果を考慮しないことがある。例えば、ＢＰに応じたＡＣの変化である。現在解析されるデータセットでは、ＢＰの範囲が狭く、そのためコンプライアンスの範囲内であったと推定される。ただし、循環性ショックで認められるような大幅なＢＰ変化を伴う患者の場合は、その限りではない。そのような場合には、圧力依存性ＡＣの個体群ベースのモデルの使用、ならびに、モデルベースの推定ではなく、重篤な状態にある一部の患者に対して臨床的に利用可能であるような、ＣＯおよびＴＰＲを直接測定することを含む、方法論の修正を検討する必要があり得る。さらに、脈遷移時間等、ＡＣに相関するパラメータの測定値を利用することもできる。

現在、異なる患者の間で、投与された医薬に対する反応のしかたに顕著な変動があることを前提として、個別化された用量反応関係を生成するための新しい手法が実現された。一部の態様では、最低２つの、最小限の数の個別化された観察結果を利用することができ、これは救命医療の初期段階においても有用となり得る。２つの観察結果のみを前提として用量反応関係を決定するために、被験者間変動の最大の動因に関する先行する知識に頼ることによって、現象論的モデルで利用される未知のパラメータの数が減少した。上述の通り、アルファアゴニスト効果に対する個体群平均値が利用されたが、その理由は、これらの値が、対応するベータの値よりも優性ではないためである。その結果は、図７および図８に示すように、動作を助長するものであった。一部の態様では、例えば、採用される特定の投与に加え、異なる医薬の効果に基づいて利用される現象論的モデルを修正することによって、この戦略を修正することができる。例えば、個々のベータ効果またはアルファ効果を求めるための決定は、投与計画の機能になると考えられる。よって、高用量エピネフリンを受ける患者に対しては、例えば、アルファ効果の方が被験者間変動を引き起こす可能性が高く、そのため、アルファ効果モデルを個別化し、ベータ効果に対して個体群ベースの係数を採用すること、または追加の未知数を解決できる、追加の観察結果を要求することが望ましい場合がある。一部の態様では、参照データセットを調査して、そのような先験的な知識を全て採用する方法を査定してもよい。

具体的には、昇圧剤／変力作用薬は、重篤な状態にある患者がＣＶ障害／ショックを示している場合に、動脈ＢＰおよびＣＯを上昇させるために使用される医薬である。昇圧剤／変力作用薬は、（ｉ）体内に行き渡る血液の抵抗（ＴＰＲ）を上昇させる、（ｉｉ）心筋収縮能およびＨＲを向上させることによってＣＯを上昇させる、（ｉｉｉ）静脈容量を減少させる、等の異なる生理学的中間メカニズムを通して作用できる。昇圧剤／変力作用薬の使用の背後にある医学的利点は、ＢＰを上昇させることだけではない。実際には、ＢＰを上昇させ、心機能を高めることによって得られる末梢組織への血流および酸素運搬の増加が、場合によっては、より重要な結果となることもある。

現在では、さまざまな種類のショックを管理するために、昇圧剤／変力作用薬が日常的に使用される。それらの医薬による全身の血管収縮効果は、通常、ＢＰを上昇させ、それにより、かん流が低下した器官への血流を改善するが、どの中間メカニズムが優性であるかによって、血管抵抗の過剰な増加を介して局部的に血流が減少する（末梢虚血）原因になることもある。さらに、昇圧剤／変力作用薬療法に対する反応には、大幅な個人間変動がある。例えば、患者によっては、低い注入速度であっても強く反応することがある。したがって、ＣＶ障害またはショックを伴う患者に関する治療関連の全ての判断には、健康上の利益を最大化し、各患者へのリスクを最小化するために、個別化された手法が必要となる。

臨床的には、個別化された治療には、各患者に対して投与された薬物注入速度の反復的で経験的な調節が必要となる。昇圧剤／変力作用薬療法では、効果的な組織内かん流、すなわち容積血流を回復することを目的として、測定可能なエンドポイントとしてのＢＰを制御することが臨床的ガイドラインに含まれる。したがって、ＢＰおよび血流の両方の観点から用量反応関係を特定することが望ましいと考えられ、それによって、ＣＯが組織への全体の血液運搬のレベルを規定する一方で、ＢＰが、かん流圧が低下しすぎて心臓、脳、および副腎等の重要器官へのかん流までもが低下する可能性があるのはいつなのかを示す。反対に、心臓へ過度の生理的ストレスを与えるリスクを高め、結果的にＣＯおよび臓器血流量を低下させるＢＰ値を特定することが望ましいと考えられる。このような情報は、その後、昇圧剤／変力作用薬の注入速度を最適化するために使用されると考えられる。実際、昇圧剤／変力作用薬用量が変化している間に直接測定されたＣＯに基づいて、患者固有の用量反応を特定するためのいくつかの技法が提案されている。大幅な個人間の用量反応変動の視点から見ると、このような個別化された手法は有用である。しかしながら、これらの手法はＣＯ測定値に依存しており、これは少なくとも、循環性ショックを伴う患者の早期安定化の間は容易に利用できず、完全なＣＶ状態および個別化された用量反応関係の、本開示に基づいた推測ができないため、臨床業務において真に実行可能であるとは言えない。

血管作用性薬剤は、ＣＶ病変が原因で生じる血行動態の悪化、例えばショック（組織かん流を回復するために薬物が投与される場合）を治療するために使用される。これらの薬物は通常、優性となる作用経路によって、昇圧剤／変力作用薬、変力作用薬、および心筋弛緩剤の３種類に大別されるが、いくつかの薬物に関連する複数の効果のために、これらを厳密に区別することは困難である場合が多い。昇圧剤／変力作用薬は、血管収縮、すなわちＴＰＲを変化させ、心筋機能を向上させることによって一次的にＢＰを上昇させる。具体的には、変力作用薬が心筋収縮能（したがってＳＶ）およびＨＲを改善し、ほとんどの種類の心臓性ショックにおいてＣＯおよびＢＰが上昇することになる一方で、心筋弛緩剤が血管拡張を引き起こし、特に心周期の心臓拡張期における心機能を改善する。これらの薬物の大部分は、ＣＶアドレナリン作用性受容体の刺激を通して作用する。血管作用性薬物に関連する一般的なアドレナリン作用性受容体は、アルファアドレナリン作動性受容体、ベータアドレナリン作動性受容体、ドーパミン作動性受容体である。

具体的には、アルファアドレナリン作動性受容体は２つの種類、すなわちα₁およびα₂に分類される。α₁受容体は平滑筋細胞で終わる交感神経のシナプス前部内およびシナプス後部内に見られ、心筋細胞にはほとんど位置していない。これらの受容体によって、動静脈の血管収縮を含む、複数のＣＶ反応が生じる。血管平滑筋のα₁受容体が刺激されると、血管収縮が起こり、ＴＰＲの上昇を介してＢＰが上昇することになる。これらの受容体はさらに、関連するメカニズムは未だ明確に理解されていないものの、ＨＲが低い場合に心筋収縮能を上昇させる役割を担うと言われている。一方、ベータアドレナリン作動性受容体、すなわちβ₁およびβ₂は心筋に存在するが、β₂受容体は血管平滑筋および気管支平滑筋にも見られる。β₁アドレナリン作用性受容体が活性化すると、陽性変力（ＳＶの上昇）ならびに変時効果および変伝導効果（ＨＲと伝導速度とがそれぞれ上昇）が作用し、その両方によって、適切な状況下においてＣＯが上昇することになる。β₂受容体が活性化すると、平滑筋の弛緩を仲介し、動脈の血管拡張を介してＴＰＲが低下する。異なる血管作用性薬物の血行動態効果は、それが作用する受容体のサブタイプと位置、ならびにＣＶシステムにおける受容体発現の動的調節の状態に依存している。例えばエピネフリンの場合、α₁受容体、β₁受容体、およびβ₂受容体が最も関連性が高い。

一部の実施態様では、昇圧剤／変力作用薬に対する血行動態反応が、２つの層にモデル化できる。第１の層では、昇圧剤／変力作用薬用量と主要なＣＶパラメータ（ＳＶおよびＴＰＲ）およびＨＲとの関係を、現象論的モデルを使用して構成することができる。第２の層では、主要なＣＶパラメータへのＢＰの依存性を、２パラメータモデルによって表すことができる。このようにして、ＷＫモデルに含まれる主要なＣＶパラメータおよびＨＲが、医薬の用量へのそれらの依存性を介して、昇圧剤／変力作用薬の変力性効果、血管作用性効果、および変時作用効果を再現することができる。方程式４を参照して説明したように、ＳＢＰおよびＭＡＰは、２つのパラメータ、すなわちＲＣおよび
によって完全に特徴づけられる。したがって、ＲＣおよび
の薬物依存性がわかれば、昇圧剤／変力作用薬用量に対するＳＢＰおよびＭＡＰの反応を予測することができる。反対に、主要なＣＶパラメータは直接測定できないが、ＲＣおよび
はＳＢＰおよびＭＡＰ値の観察結果から推測できる。ＡＣがＢＰに反比例し、年齢、ＳＢＰ、ＰＰ、ＳＶ、およびＣＯに有意に相関することはよく知られている。一部の態様では、ＡＣはＳＢＰの作用、すなわち以下によってモデル化されてもよい。

昇圧剤／変力作用薬用量が投与されると、初めに薬物の血漿濃度が急速に上昇する。投与の継続に伴って、薬物摂取と、薬物分布と、薬物排せつとの間のバランスを通して、血漿濃度が均衡値で安定する。こうして血漿に分布した医薬は、位相遅れを伴い、さらに作用部位、すなわちアドレナリン作動性受容体部位に分布する。

薬物分布および平衡法をモデリングするための伝統的な手法は、組織の異なるクラスを表す明確な「コンパートメント」に身体を分類する、マルチ・コンパートメント・モデルの使用に関係する。血漿と作用部位との間の薬物の平衡は、一次位相遅れシステムまたは一次時間遅れシステムとしてモデル化されてきた。最近になって、血漿薬物濃度の測定が容易に行えない場合に用量依存的エンドポイント反応を表すための、直接的で動的な新しい用量反応モデルが提案された。一部の実施態様では、この手法を使用して、一次時間遅れシステムとして、血漿および作用部位での昇圧剤／変力作用薬の分布と平衡に関連するダイナミクスをモデル化することができる。

ここでθ∈｛θ_R、θ_V、θ_H｝は、ＴＰＲ（θ_R）、ＳＶ（θ_V）、およびＨＲ（θ_H）の変化に関与する作用部位における仮定的な昇圧剤／変力作用薬用量であり、τθおよびｔ_D、θは、それぞれ時定数および時間遅延であって昇圧剤／変力作用薬の分布および平衡に関連する位相遅れを規定し、ｕは静脈内へ投与された昇圧剤／変力作用薬用量を示す。

いくつかの態様においては、昇圧剤／変力作用薬に関連する主要なＣＶパラメータまたはエンドポイントが、事実上仮定的な昇圧剤／変力作用薬用量によって、作用部位、すなわちそれぞれのＣＶパラメータに関与するアドレナリン作用性受容体部位で影響を受けると想定することができる。上述のように、昇圧剤／変力作用薬の変力性効果、変時効果、および血管収縮効果は、複数の受容体からの作用を受ける。具体的には、ＳＶがα₁受容体およびβ₁受容体の影響を受け、ＴＰＲがα₁受容体およびβ₂受容体の影響を受け、ＨＲがβ₁受容体影響を受け、一般に以下のように表す。

ここでδＶ₀、Ｒ₀、およびＨ₀は、それぞれのＣＶパラメータの基礎値である。方程式１１の主要なＣＶパラメータへの各受容体サブタイプの効果を規定するモデルは、昇圧剤に依存する。

選択された薬物および関連するメカニズムに応じて他のモデルを利用できることは理解され得るが、一例として、現象論的モデルを使用して、昇圧剤／変力作用薬物、エピネフリンに対する方程式１１の主要なＣＶパラメータの反応を再現できる。具体的には、以下の通りである。

エピネフリンは、αアドレナリン作用性受容体およびβアドレナリン作用性受容体の強力な興奮剤であり、ＭＡＰに対するその効果は、投与された用量によって異なることがある。エピネフリン用量が十分に高いと、以下のメカニズムに基づいてＭＡＰの上昇が認められる。（ｉ）陽性変力を介したＳＶの上昇（β₁）、これによってＳＢＰも上昇する。（ｉｉ）正の変時作用を介したＨＲの上昇（β₁）、これとＳＶの上昇とによって共にＣＯを上昇させる。（ｉｉｉ）血管収縮を介したＴＰＲの上昇（α₁）、これによって次に、一次的にＤＢＰが上昇する。通常は、ＳＢＰの上昇は対応するそのＤＢＰの上昇よりも大きく、結果的に、エピネフリン用量に比例するＰＰの上昇を認めることができる。一方、低用量のエピネフリンが投与された場合には、その効果は全く異なったものである。エピネフリン用量が低い場合、β₂作用の効果が対応するα₁の効果よりも大きく、その結果、末梢血管が拡張されることになる（一次的には筋肉）。これによって、次にＤＢＰが低下する。したがって、ＭＡＰ反応がＳＢＰおよびＤＢＰの変化を受けることもある。すなわち、ＭＡＰは上昇することも、低下することも、一定のままとなることもある。また、ＣＯへの影響が、低用量のエピネフリンに対するＢＰ反応をさらに変化させることもある。

エピネフリンが血行動態反応に影響を及ぼす作用メカニズムに基づいて、方程式１２に関連する現象論的モデルを利用して、さまざまなＣＶパラメータ（すなわち、ＳＶおよびＴＰＲ）およびＨＲに対するエピネフリンの効果を再現することができる。ここでθ_R、θ_V、およびθ_Hは作用部位での仮定的な昇圧剤／変力作用薬用量であり（方程式１０）、ｋ_iV、ｋ_iR、およびｋ_iH（ｉ＝１、．．．、６）は、判定対象となる未知数である。エピネフリン高用量での、ＳＶに対する末梢α₁アドレナリン作用（すなわち、過大な後負荷によるＳＶの低下）およびＴＰＲに対する末梢α₁アドレナリン作用（すなわち、血管収縮）を再現するために、ＳＶおよびＴＰＲの現象論的モデルにヒルの方程式モデルを導入し、
および
が、ＳＶおよびＴＰＲに対するα₁アドレナリン作用が最大効果の５０％に達するレベルのエピネフリン用量である状態で、高用量エピネフリン領域へのα₁アドレナリン作用を制限してもよい。総じて、後述するように、方程式１２の現象論的モデルは、主要なＣＶパラメータの臨界挙動を忠実に再現することができる。具体的には、この手法は、β₁アドレナリン作用に応じた、θ_Vに比例するＳＶの上昇を考慮することができ、高用量領域においては、α₁アドレナリン作用によって生じる大きな後負荷によって上昇率が徐々に衰え、または低下することさえある。また、低用量領域におけるβ₂アドレナリン作用に応じて、θ_Rに比例するＴＰＲの低下も実現できるが、後に続くα₁アドレナリン作用が、対応するβ₂の作用と組み合わされた場合に、より遅い速度でＴＰＲをさらに低下させること、ＴＰＲを一定に保つこと（β₂効果とα₁効果との間のバランスによる）、またはＴＰＲを上昇させること（強い血管収縮による）につながる場合もある。さらに、高用量領域で飽和が生じている状態で、β₁アドレナリン作用によるθ_Hに比例するＨＲの増加も実現できる。ＣＶ／現象論的複合モデルが図９に示されており、方程式１０によって薬物分布のダイナミクスが与えられ、すなわち以下の通りとなる。

方程式１１および方程式１２によって用量反応関係が与えられ、方程式４によってＷＫモデルが与えられる。

上述の現象論的モデルの妥当性を考察するために、実験エピネフリン用量反応データが動物被験体から収集された。生後１０±３日、体重２．４±０．６ｋｇのヨークシャー・デュロック種の新生子豚５頭に、ケタミン（３３ｍｇ／ｋｇ）およびアトロピン（０．０５ｍｇ／ｋｇ）によって事前に麻酔をかけ、挿管し、人工呼吸器を装着した状態で１．５〜３．０％のイソフルレンを使用して麻酔をかけた。中核体温を３８±０．５度に保った。ＢＰ、ＨＲ、動脈血酸素飽和度、呼気終末炭酸ガス濃度、吸気酸素分画、および肺コンプライアンスを継続的に監視した。ＰＣ−Ｖｅｔ ｗｉｒｅｌｅｓｓ ＥＣＧシステムを使用して、または直接測定することで、２５０ｂｐｍを超えるＨＲを取得した。動物は、注入速度の安定性が確認されたＧｅｎｉｅ Ｐｌｕｓシリンジポンプを使用し、ヘパリン静注（２００ユニット／ｋｇ／時）、生理的食塩水（１０ｍＬ／ｋｇ／時）、および１０ｇ／ｄＬのブドウ糖液が与えられて血清グルコース値が調節された。血清電解質、塩基過剰（−６〜＋６）、ｐＨ（７．２０〜７．４５）、動脈血酸素分圧（８０〜１２０ｍｍＨｇ）および動脈血炭酸ガス分圧（３５〜４５ｍｍＨｇ）、ならびに動脈血酸素飽和度（９０〜１００％）を、それぞれ重炭酸ナトリウム、塩化カリウム、乳酸加リンゲル液、および換気変化を使用して目標の範囲内で維持した。それぞれ流体および薬物投与のため、ならびに動脈ＢＰ測定および血液採取のために、大腿静脈および左大腿動脈の両方にカニューレが装着された。エピネフリンの用量を増加する間、血行動態パラメータ、ならびに血清電解質、血清乳酸、および血清グルコース、ならびにヘモグロビン濃度変化を観察した。基礎測定値は、１５分間の術後安定期の後に記録し、次いで用量が増加され、投薬停止後の１５分間のウォッシュアウト期後に記録した。各エピネフリン用量は１５分間与えられ、各投与ブロックの最後の５分で、各投与での効果の平衡が最も明確に生じた。血行動態パラメータの変化率を差し引くために、得られたデータは、低用量（０．２５ｍｃｇ／ｋｇ／分）、中用量（０．５および０．７５ｍｃｇ／ｋｇ／分）、および高用量（１、１．５および２ｍｃｇ／ｋｇ／分）の基礎値に細分した。ＢＰおよびＨＲは、０．２Ｈｚのサンプリングレートでリアルタイムに収集した。

上述の通り、主要なＣＶパラメータ（すなわち、ＳＶおよびＴＰＲ）をＢＰから推測し、次いで方程式１２ａおよび１２ｂの現象論的モデルを方程式９のＡＣと共に、主要なＣＶパラメータの推測された反応に同調させた。さらに、方程式１２ｃのＨＲのモデルは、取得した測定値に基づいて直接同調させた。具体的には、エピネフリン用量ならびに関連するＢＰ（ＳＢＰおよびＭＡＰ）およびＨＲを、実験データから抽出した。次いで、主要なＣＶパラメータ（すなわち、ＳＶおよびＴＰＲ）推定値を以下のように導き出した。第１に、ＳＢＰ、ＭＡＰおよびＨＲの測定値を使用して、
およびＲＣの推定値を方程式４に従って導き出した。第２に、方程式１２ａおよび１２ｂの現象論的モデルと、方程式９によって与えられたＡＣと組み合わせ、次のモデルを構成した。

ここで
および
は、方程式１２ａおよび１２ｂにおいて定義される。第３に、現象論的モデルを、以下の通り、実験的なＢＰおよびＨＲの反応データから導き出された
およびＲＣの推定値に当てはめた。

ここで
は未知のパラメータ、θ∈｛θ_R、θ_V、θ_H｝、ｉ＝１、・・・６、ｊ＝１、・・・３、ｌ＝１、２、Ｊ＝Ｊ_V ＋Ｊ_R＋Ｊ_H、の組および以下を示す。

最適化の各過程において方程式１６を表す際に、エピネフリン用量およびＳＢＰを、一組の想定されたモデルパラメータに対する入力として使用して、エンドポイント
、ＲＣ、およびＨを予測し、さらに、観察されたエンドポイントと予測されたエンドポイントとの間の差のユークリッドノルムを計算し、費用関数Ｊを評価した。Ｊ_V、Ｊ_R、およびＪ_Hの大きさが比較できるように、重みｗ_V、ｗ_R、およびｗ_Hを選択した。方程式１５の最適化問題は微分展開法によって解決されたが、これは微分係数を使用しない最適化手法であって、実数値、マルチモーダル、および連続値の費用関数の問題に適したものである。

方程式１５の最適化を解く際には、基礎値の観察結果を方程式１４のδＶ₀およびＲ₀に割り当てることによって、δＶ、Ｒ、およびＣのスケールの特異性を確保した。また、Ｋの一部のパラメータは、生理的関連性に従って制約を受けた。第１に、正の値を仮定するために全てのパラメータを制約した。さらに、０＜ｋ_4V、ｋ_4V＜１が仮定されて、エピネフリン高用量領域における、α₁アドレナリン作用のＳＶおよびＴＰＲに対する非有界性を抑制した。最適化が完了すると、方程式１４を使用して、δＶ、Ｒ、およびＣの現象論的数式が得られた。

なお、血管作用性薬物療法のための現在の投薬方法は、ＭＡＰをあらかじめ特定された最低値よりも高く保つために薬物を滴定する必要があり、この療法を最適化するために、血管作用性薬物に対するＢＰ反応を予測する能力がきわめて重要となることがある。モデルが個体に同調されると、説明したモデルを使用して（図９）、エピネフリン投与に対するＢＰ（ＳＢＰおよびＭＡＰ）の反応を以下の方法によって予測することができる。第１に、エピネフリン用量を入力として使用し、方程式１０を使用して、作用部位の仮定的エピネフリン用量を予測できる。第２に、方程式１２の現象論的モデルによって、作用部位の用量を入力として、主要なＣＶパラメータ（ＳＶおよびＴＰＲ）およびＨＲを予測できる。第３に、以前の時間ステップのＳＶ、ＴＰＲ、およびＡＣから予測できるＳＢＰによって、ＡＣを予測でき、ここではＳＢＰの初期値が利用可能であると仮定することができる。
第４に、
およびＲＣが計算される。次いで第５に、方程式４のＷＫモデルを使用して、ＢＰを予測することができる。

子豚５頭にわたって平均化された血行動態反応が図１０に示されており、ここではＳＢＰ、ＭＡＰ、ＤＢＰ、およびＨＲ、ならびに
およびＲＣが含まれる。エピネフリンの低用量領域であっても、ＢＰ（特にＭＡＰ）が上昇することを認めることができる。低用量のエピネフリンでは一般に、β₂アドレナリン作用性受容体の血管拡張効果によってＤＢＰが低下する。また、この子豚の研究では、血管拡張効果が、ＣＯの上昇（ＨＲの有意な上昇による）と、わずかな程度のＡＣの低下とによって打ち消されてしまった可能性があるようにも見える。さらに、この未完成のＣＶシステムでは、α受容体発現が優勢であり、β受容体発現が後れを取っている。

ＭＡＰも同様に、ＴＰＲがα₁アドレナリン作用（血管収縮）を介して有意に上昇し始めるエピネフリン高用量範囲においては、通常、ＭＡＰの明らかな増加が見られる。一方ＭＡＰは、図１０から明らかなように、データの低用量範囲から上昇し続ける。これは、比較的低用量および中用量の範囲で生じる、ＣＯの上昇（再びＨＲによって）を原因として考えることもでき、これらの用量範囲におけるＴＰＲの低下よりも優勢であるように見える。実際に、ＨＲの上昇が非常に大きいため、最初の用量増加（０．２５ｍｃｇ／ｋｇ／分）の後に、その最大反応の５５％に達する。このＨＲの最初の大幅な上昇によって、血管拡張がある場合でも、比較的低用量および中用量のエピネフリンの範囲におけるＣＯを通して、ＭＡＰの上昇につながるようである。

ＳＶおよびＴＰＲといった主要なＣＶパラメータに関しては、ＡＣの効果と一緒になっているため、図１０からはその傾向を明確に推測することができない。理論上は、ＲＣは低用量範囲で低下すると見込まれ（ＴＰＲおよびＡＣの両方が低下するとされるため）、α₁アドレナリン作用（血管収縮）が現れると、その低下率は高用量範囲で徐々に衰える一方で、
は上昇し続けることが見込まれる（ＳＶがエピネフリンによって上昇するものとして知られ、ＡＣがＳＢＰの上昇に伴って低下するものとして知られるため）。ＲＣおよび
の傾向は理論的予想と全く矛盾がなく、これはＣＶモデルを使用して主要なＣＶパラメータを推測することの妥当性を支持するものである。以下、システムの同定の結果と、個々の被験者に関連したＢＰ反応の予測とを使用して、昇圧剤／変力作用薬反応を再現するために実現されたＣＶ／現象論的モデルの有効性を示す。

総じて、方程式１５の最適化問題は解くことが可能であり、結果として生じるＣＶモデルおよび現象論的モデルは、血行動態反応を適切に再現することが可能であった。図１１は、エピネフリン用量の増加に対する子豚からのＢＰ反応およびＨＲ反応の例を示している。方程式１５の現象論的モデルおよび方程式１２のＡＣのモデルを導き出すために、ＢＰおよびＨＲを使用してシステムの同定を実行した。図１２に移れば、エピネフリンの（作用部位への）仮定的投与に対する静脈内投与が示されている。この特定の子豚について、β₁アドレナリン作用（ＳＶおよびＨＲ）の速度が、その対応するβ₂／α₁の速度よりも遅いと判断されたことを見いだすことができ、これは図１３のエンドポイントの観察結果と、ある程度一致するものである。実際にこれは、エピネフリン用量が変化する時刻でのＴＰＲおよびＨＲの反応の速度を比較することによって理解され得る。一方、ＴＰＲとＳＶとの間の反応の速度を明確に確認することができなかったが、これはおそらく、ＲＣおよび
が、この研究ではＳＢＰの作用であると仮定されたＡＣと関係し、ＳＶ、ＴＰＲ、またはＨＲのいずれかが変わるとＳＢＰが変化する可能性があることによるものと考えられる。そのため、β₁アドレナリン作用による比較的速度の遅い反応（すなわち心筋収縮能の向上）と、ＴＰＲの上昇によって生じたＳＢＰの変化による比較的速度の速い反応との両方によって
の挙動が優勢となった。

図１３から明らかなように、方程式１２の対象のエンドポイント（ＳＶ、ＴＰＲ、およびＨＲ）のモデル、および方程式９のＡＣは、それぞれの観察結果を忠実に再現することができる。なお、ＳＶ反応およびＴＰＲ反応の６５分辺りに示されるＨＲ反応の急激な低下と、関連する過渡的な事象は、アーチファクトであると考えられる。ＡＣのモデルが利用可能であるため、ＳＶおよびＴＰＲのモデルを方程式１４から容易に抽出して、方程式１２ａおよび１２ｂを得ることができる。その結果、エピネフリン用量およびＳＢＰの測定値から直接的に、ＳＶおよびＴＰＲを推定することが可能である。または、ＷＫモデルを介してＳＶおよびＴＰＲを間接的に推定することもでき、ＷＫモデルでは、方程式１４ａおよび方程式９を方程式４ａに代入してＴＰＲを推定し、方程式１４ｂおよび方程式９を方程式４ａに代入してＳＶを推定する。図１４は、ＳＶおよびＴＰＲの間接的な推定値に対して直接的な推定値を比較しているグラフであり、これらの値は、方程式４ａから明らかなように、ＭＡＰによる間接的な推定値に関わる変動を除いて互いに高い整合性を持っている。

図１４に示されるＴＰＲの反応は、一般知識に一致するものであり、エピネフリン用量が低い場合には血管拡張（すなわち、β₂アドレナリン作用）によって低下するが、α₁アドレナリン作用がエピネフリン高用量範囲において、対応するβ₂の作用を上回り始めると、ＴＰＲは上昇する。ＳＶの反応を考慮すると、ＴＰＲの低下によって後負荷が低下するにつれて、このパラメータは上昇すると見込まれる。しかしながら、この特定の子豚においては、最初のＨＲ上昇が十分に大きく、心室充満時間を減少させることによってＳＶの上昇を抑制しているように見える。その結果、低用量から中用量のエピネフリン用量範囲におけるＳＶは比較的安定している。一方で、より高用量のエピネフリンに対しては、ＴＰＲの上昇によってＳＶは低下し、それによって心臓に作用する後負荷が増加する。１〜２ｍｃｇ／ｋｇ／分の用量に対して、４００ｂｐｍ辺りでＨＲが飽和を始める、高用量範囲におけるＨＲ反応の飽和傾向（図１３）と合わせると、ＣＯの低下が予想される。実際には、このモデルベースの推測値は、前に行われた同データの直接解析との整合性が高い。

確認されたモデルによって推定されたＣＯによれば、実際、エピネフリン高用量では図１５に示すようにＣＯが低下することが予測される。言及されるべきは、ＭＡＰの上昇に関与する、低用量から中用量のエピネフリンの用量範囲における最初のＣＯの上昇も、図１５に示すように、モデルによって的確に予測することができることである。提案されたＣＶモデルおよび現象論的モデルの挙動に関する前述した発見は、広い範囲で研究された全ての子豚においても有効であり、これはさらに、本手法が昇圧剤／変力作用薬に対する血行動態反応を再現することの妥当性を支持するものであった。確認されたモデルパラメータは、平均偏差および標準偏差の観点から、表２および表３に要約されている。

これらのパラメータは有意に大きな個体間変動を見せており、これがさらに、昇圧剤／変力作用薬反応の個別化された予測を行う必要性を示唆することは容易に認めることができる。

図１６は、ＣＶ／現象論的モデルを使用して予測され、図１１の子豚に個別化された血行動態を示している。ＢＰ（ＳＢＰおよびＭＡＰの両方）が、特筆すべき精度で予測されたことは明らかである。さらに、ＳＢＰが順調に予測されたため、変動の詳細は解決されなかったものの、ＲＣおよび
の傾向も適切に予測することができた。なお、図１６では、ＣＶ／現象論的モデルへの入力がエピネフリンの用量のみであったが、図１３においてＲＣおよび
を推定する際には、実際のＳＢＰ観察結果が入力として使用された。６５分での大きな一過性の予測誤差は、観察結果でのアーチファクトによるものと考えられた。

血行動態反応の予測は、さらに、表２および表３に記載される平均化されたモデルパラメータによっても行われた。図示しないが、予測されたＢＰ反応は分散し、大きな誤差があった。これによって、昇圧剤／変力作用薬に対する血行動態反応の予測における、個別化の重要性が再び保証された。ＣＶ／現象論的モデルの妥当性は、ＳＢＰおよびＭＡＰの、実際の値と予測された値との間のｒ²値の観点から定量化された。表４には、ｒ²値が常に、ＭＡＰの予測では０．８９、ＳＢＰの予測では０．８５よりもそれぞれ高いことが示されており、図１７に示すような、昇圧剤／変力作用薬反応のモデリングへの、本手法の有効性を強く示唆している。

上述の研究では、ＣＶモデルおよび現象論的モデルを使用して、治療のための医薬の投与に対する用量反応を再現した。上述のように、説明された手法の特異性は、ＢＰ反応等のさまざまな臨床的エンドポイントに加えて、被験者のＣＶ状態を定義する主要なＣＶパラメータを推測する能力にあり、これは多くの場合、直接的な観察結果からは利用できないものである。このモデルの実現性を、実験エピネフリン反応データを使用して示し、最適化された療法のために反応を予測することの可能性を実証した。

次に図１８に目を向けると、被験者のＣＶ状態を監視および／または制御する別のプロセス１８００の各ステップが示されている。プロセス１８００は、プロセスブロック１８０２から開始することができ、ここでは例えば図１を参照して説明したシステムを使用して、継続的または断続的に、ＢＰセンサ等のさまざまなセンサを使ってＣＶデータおよび被験者に関連する他の生理学的データを受け取ること、または取得することができる。任意選択で、プロセスブロック１８０４において、さまざまな情報を提供することもできる。例えば、昇圧剤データ等、少なくとも１つの医薬の投与に関連する服薬情報、および用量変更イベントデータが提供されてもよい。このような情報は、ボタン、タッチスクリーン、または他の入力要素等を介してユーザが直接入力することで提供されてよく、またはさまざまなシステムもしくは装置、またはプログラム可能な注入ポンプ等の治療ユニットと通信することによって取得してもよい。一部の態様では、メモリまたは他の記憶場所から情報を検索することができる。例えば用量反応データ等、被験者の参照データ、および患者に関連する他のデータが提供されてよい。さらに、ＢＰまたは心拍数等のさまざまな測定量の変化を使用して、被験者に関連する一定の情報が自動的に計算されてもよい。また、被験者の個体群から得られた用量反応、信頼区間、および他のデータも、検索または提供されてもよい。

プロセスブロック１８０６では、ＣＶデータおよび提供された他の情報を解析することで、少なくとも１つのＣＶパラメータに対する時間軌跡を決定することができる。次いでプロセスブロック１８０８を実行して、さまざまな、入力された情報または決定された情報を使用して、被験者の将来のＣＶ状態の判定を行うことができる。一部の態様では、統計解析を行って将来のＣＶを判定してもよい。例えば、予測された時間軌跡、信頼区間、服薬情報、および他の重要な臨床要因に基づいた統計結果が得られる、モンテカルロシミュレーション、回帰モデル解析、および他の公式を利用することができる。一部の態様では、統計的モデルを適用して、ＢＰ等少なくとも１つのＣＶパラメータが、１つまたは複数の所定の時点において所定の閾値または値の範囲を超える可能性または尤度を判定することができる。一例として、図１９はＭＡＰのタイムトレースの例を示しており、最近の、または長期的なＢＰ傾向等、将来のＢＰを判定するための予測因子、および信頼区間を示している。一部の態様では、解析を行う際に、最近の傾向または情報を、より重要なものと見なしてもよい。

その結果、プロセスブロック１８１０に示すように、このような判定された尤度または可能性を使用して、被験者の将来のＣＶ状態またはＣＶ状況を判定することができる。一部の態様では、将来のＣＶ状態の判定に、被験者のＢＰが個別の時点において１つまたは複数の閾値を超えることになるかどうか、またはＢＰが、選択された範囲外で既定の継続時間よりも長く持続するかどうかの識別を含むことができる。

いくつかの態様においては、将来のＣＶ状態によって、少なくとも１つの投与された医薬の用量を調節するための判断を通知することができる。これには、服薬情報等のさまざまな情報およびユーザ入力を使用することが含まれてもよい。例えば、薬理作用に変化が起きることはないと考えられ、そのため治療の適応を遅らせることが望ましい場合もあることから、最近の用量変更に関連する情報は参考になる。上記の説明から理解され得るように、この手法は完全に設定可能であってもよい。例えば、ＢＰの管理において、許容できるＢＰ値の範囲を狭く選択することによって精密な制御を行うことができるが、許容的な制御を行うには目標の範囲を広くし、その範囲からの短時間の逸脱を容認することになると考えられる。このようにして、臨床医の通知の数を最小化し、その結果、典型的な臨床の場での臨床医に対する中断を減らすことができる。

次いで、プロセスブロック１８１２では、被験者の将来のＣＶ状態を示すレポートを生成することができる。このレポートは、任意の形態でよく、また任意の情報を含んでよい。一部の態様では、レポートが、臨床医に示される音声通知または視覚的通知の形態であって、例えば、個別のＣＶパラメータが選択された範囲または閾値を超えるのがいつなのかを示すこともできる。またレポートは、低血圧および高血圧等への切迫したリスクおよび継続的なリスク等、将来のＣＶ状態に関するリスクまたは確率を示してもよい。一例として図２０および図２１はＭＡＰのタイムトレースの例を示しており、ＭＡＰの測定値が低いことに相関して、切迫した低血圧の確率が高いことを明らかにしている。一部の態様では、テキストメッセージまたは中央表示ステーション等、遠隔通信を介して通知を行うこともできる。

いくつかの態様においては、レポートが臨床医に対して治療を修正する指示を与えることもできる。代わりに、または追加で、１つまたは複数の医薬を調合する治療ユニットを制御するための出力を、レポートが生成してもよい。これに関連して、プロセスブロック１８１２では、臨床医、またはそのように構成されたシステムのいずれかによって、１つまたは複数の時点における被験者のＣＶ状態を制御するためのステップを実行することができる。これには、被験者のＣＶ状態を表すＣＶモデルを生成することと、１つまたは複数のＣＶパラメータに対する、少なくとも１つの投与された医薬に関連する用量反応を推定することとを含むことができる。上述の通り、これには、２つ以上の時点で取得されたＢＰデータもしくはＨＲデータ、またはその両方を使用して、パラメータ値を推測することが含まれてもよい。ＣＶパラメータの例として、ＢＰ、ＣＯ、ＴＰＲ、ＡＣ、およびＳＶ等が挙げられる。

要約すると、本開示は、１つまたは複数の投与された医薬を使用した、被験者のＣＶ状態を監視および／または制御するためのシステムおよび方法を提供する。一部の態様では、昇圧剤等少なくとも１つの医薬の投与を、それに適したシステムによって、または臨床医によって通知するために、被験者の現在および潜在的な将来のＣＶ状態を予測する。これらによって、特に重篤な状態にある患者に対しての、現在の忙しい診療室における治療を円滑化することができる。

具体的には、現在の臨床業務では投与量の調節が手動で行われていることから、投与量が最適でなく、結果的に患者のＣＶ状態が次善となる場合が必然的に存在する。説明したシステムおよび方法を使用することで、臨床医の入力を最小限またはゼロに抑えながら、不適切な調節または過度の調節を最小限にとどめ、患者のＣＶ状態を迅速に最適な状態にできるように投与量の変更を最適化することができる。最適な注入速度に素早く適応すると、患者の器官へのかん流が低下する期間（すなわち、注入速度が遅すぎる）、およびかん流の低下によって血管収縮が過剰になる期間（すなわち、注入速度が速すぎる）を避けることになるため、重篤な状態にある患者について優れた結果につながると考えられる。したがって、臨床医の主観的判断に関する本手法の利点は、幅広い救命医療の専門知識を持たない臨床医によって管理される患者に対して、特に顕著であると考えられる。

さらに最近の調査で示唆されるように、本手法が、昇圧剤投与量を最適化するための、より高度で、より効果的な新しい世代の戦略を可能にすることが想定される。例えば、用量調節に関する現在のガイドラインは、きわめて曖昧なものである。例を挙げると、Ｓｕｒｖｉｖｉｎｇ Ｓｅｐｓｉｓ Ｃａｍｐａｉｇｎでは、敗血症性ショックを伴う患者に対して、ＭＡＰが少なくとも６５ｍｍＨｇとなるように臨床医が昇圧剤を注入することを推奨している。このように血行動態の目標が広範であることは、簡略という点で有利である。しかしながら、さまざまなＣＶ状態がこのような一般的基準に適合するため、不適切な治療または不十分な治療が行われるという状況が発生する。例えば、ショックを伴う患者においては、器官の血管収縮のみによってＭＡＰが上昇する可能性があり、これによって脳および心臓（これら特定の器官は、昇圧剤に対して比較的感度が低い）への最も重要なかん流が向上すると考えられるが、血管収縮した他の器官へのかん流が犠牲になる。また、多くの場合、ＣＯを改善することによって、身体の全ての器官への血流を改善することにつながる可能性があるため、ＭＡＰだけでなく、ＣＯを最適化することが好ましい可能性がある。さらに、ＭＡＰが過剰に上昇すると、心臓への負担、すなわち心筋組織の酸素需要量の増加、およびポンプ機能が低下するリスクが生じる可能性がある。昇圧剤の用量を増加することで、同様にＨＲを上昇させることができるが、さらに心臓への負担も増加する可能性がある。したがって、さまざまなＣＶパラメータに対する用量反応関係によって、より高度な治療的戦略が可能になるという点で、現在の粗い管理戦略よりも本手法が優れていることが想定される。このようにして、さまざまな臨床的目標間で、またはエンドポイント間で、トレードオフのバランスを取ることができる。例を挙げると、他の器官へのかん流（すなわち、適切なＣＯ）および心仕事量（すなわち、過剰ではないＭＡＰおよびＨＲ）が得ながら、心臓および脳へのかん流の最適化（すなわち、適切なＭＡＰ）を図ることができる。本明細書で提供されるような、個々の患者に適合し、昇圧剤の適切な注入速度を的確に予測して、ＭＡＰおよびＣＯに対する狭い範囲の最適目標を達成できる解析ツールまたは解析手法によって、このような、より高度な治療的戦略を採用することが実現可能となる。一方、現在の臨床医は、用量の調節および再調節よりも多くのことを行って、広い範囲の心臓目標値を達成する能力が単に不十分である。

好ましい実施形態を含む、１つまたは複数の実施形態に関して本発明を説明したが、明記されているものとは別に、多くの等価物、代替、変形、および修正が可能であり、本発明の範囲内であることが理解されよう。この請求項で使用される、「Ａ、Ｂ、およびＣのうちの少なくとも１つ」という言葉は、少なくとも１つのＡ、少なくとも１つのＢ、および／または少なくとも１つのＣ、あるいはＡ、Ｂ、もしくはＣのいずれか１つ、またはＡ、Ｂ、またはＣの組み合わせ、を意味する。Ａ、Ｂ、およびＣはリストの要素であり、Ａ、Ｂ、およびＣは本明細書に記載される中の任意のものであってよい。

Claims (31)

1. 被験者の心臓血管状態を監視するためのシステムであって、
   被験者からの心臓血管データを取得する少なくとも１つのセンサと、
   レポートを生成するように構成された少なくとも１つのプロセッサと、
   を備えたシステムであって、
   前記プロセッサは、
   前記心臓血管データを解析して少なくとも１つの心臓血管パラメータの時間軌跡を決定し、
   前記時間軌跡を使用して、前記少なくとも１つの心臓血管パラメータが１つまたは複数の所定の時点において閾値を超える尤度を判定し、
   前記判定された尤度を使用して、前記被験者の将来の心臓血管状態を判定し、
   前記被験者の前記将来の心臓血管状態を示すレポートを生成するように構成されていることを特徴とする、システム。
2. 前記少なくとも１つのプロセッサが、さらに、少なくとも１つの医薬の投与に関連する服薬情報を使用して、前記尤度を判定するように構成された、請求項１に記載のシステム。
3. 前記少なくとも１つのプロセッサが、さらに、前記被験者の心臓血管状態を表す心臓血管モデルを生成するように構成された、請求項１に記載のシステム。
4. 前記少なくとも１つのプロセッサが、さらに、少なくとも１つの投与された医薬の用量を調節するための判断を行うように構成された、請求項１に記載のシステム。
5. 前記少なくとも１つのプロセッサが、さらに、前記判断に基づいて、前記少なくとも１つの心臓血管パラメータに対する、前記少なくとも１つの投与された医薬に関連する用量反応を推定するように構成された、請求項４に記載のシステム。
6. 前記少なくとも１つのプロセッサが、さらに、前記推定された用量反応を使用して、前記１つまたは複数の所定の時点における、前記被験者の前記将来の心臓血管状態を制御するように構成された、請求項５に記載のシステム。
7. 前記少なくとも１つの心臓血管パラメータが、血圧、脈圧、収縮期血圧、拡張期血圧、および平均動脈圧のうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載のシステム。
8. 被験者の心臓血管状態を制御するためのシステムであって、
   被験者からの心臓血管データを取得するように構成された少なくとも１つのセンサと、
   少なくとも１つのプロセッサと、
   を備えたシステムであって、
   前記プロセッサが、
   前記取得された心臓血管データを受け取り、
   前記被験者の前記心臓血管状態を表す心臓血管モデルを生成し、
   前記心臓血管状態を定義する少なくとも１つの心臓血管パラメータに対する、少なくとも１つの投与された医薬に関連する用量反応を推定し、
   前記推定された用量反応を使用して、１つまたは複数の所定の時点における、前記被験者の前記心臓血管状態を制御するように構成されていることを特徴とする、システム。
9. 前記心臓血管データが、血圧データおよび心拍数データを含む、請求項８に記載のシステム。
10. 前記少なくとも１つのプロセッサが、さらに、前記血圧データもしくは前記心拍数データ、またはその両方を使用して、少なくとも１つの心臓血管パラメータの値を推測するように構成された、請求項９に記載のシステム。
11. 前記心臓血管データが２つ以上の時点で取得される、請求項８に記載のシステム。
12. 前記少なくとも１つのプロセッサが、さらに、前記取得された心臓血管データを使用して、前記被験者の前記心臓血管状態を定義する少なくとも１つの心臓血管パラメータが、前記１つまたは複数の所定の時点において、閾値を超える尤度を判定するように構成された、請求項８に記載のシステム。
13. 前記プロセッサが、さらに、少なくとも１つの医薬の投与に関連する服薬情報を受け取るように構成された、請求項８に記載のシステム。
14. 前記少なくとも１つの心臓血管パラメータが、血圧、心拍出量、全抹消抵抗、動脈コンプライアンス、および心拍出量のうちの少なくとも１つを含む、請求項８に記載のシステム。
15. 被験者の心臓血管状態を監視するための方法であって、
    少なくとも１つのセンサを使用して被験者からの心臓血管データを取得することと、
    前記心臓血管データを解析して、少なくとも１つの心臓血管パラメータの時間軌跡を決定することと、
    前記時間軌跡を使用して、１つまたは複数の所定の時点において、前記少なくとも１つの心臓血管パラメータが閾値を超える尤度を判定することと
    前記判定された尤度を使用して、前記被験者の将来の心臓血管状態を判定することと、
    前記被験者の前記将来の心臓血管状態を示すレポートを生成することと
    を含む、方法。
16. 前記方法が、さらに、少なくとも１つの医薬の投与に関連する服薬情報を使用して、前記尤度を判定することを含む、請求項１５に記載の方法。
17. 前記方法が、さらに、前記被験者の心臓血管状態を表す心臓血管モデルを生成することを含む、請求項１５に記載の方法。
18. 前記方法が、さらに、前記判定された将来の心臓血管状態に基づいて、前記少なくとも１つの投与された医薬の用量を調節するための判断を行うことを含む、請求項１５に記載の方法。
19. 前記判断が、用量調節が所定の閾値を超えているかどうかを識別することを含む、請求項１８に記載の方法。
20. 前記方法が、さらに、前記判断に基づいて、前記少なくとも１つの心臓血管パラメータに対する、少なくとも１つの投与された医薬に関連する用量反応を推測することを含む、請求項１８に記載の方法。
21. 前記方法が、さらに、前記１つまたは複数の所定の時点において、前記推定された用量反応を使用して、前記被験者の前記将来の心臓血管状態を制御することを含む、請求項２０に記載の方法。
22. 前記少なくとも１つの心臓血管パラメータが、血圧、脈圧、収縮期血圧、拡張期血圧、および平均動脈圧のうちの少なくとも１つを含む、請求項１５に記載の方法。
23. 被験者の心臓血管状態を制御するための方法であって、
    被験者から取得された心臓血管データを受け取ることと、
    前記被験者の前記心臓血管状態を表す心臓血管モデルを生成することと、
    前記心臓血管状態を定義する少なくとも１つの心臓血管パラメータに対して、少なくとも１つの投与された医薬に関連する用量反応を推定することと、
    前記推定された用量反応を使用して、１つまたは複数の所定の時点における、前記被験者の前記心臓血管状態を制御することと
    を含む、方法。
24. 前記心臓血管データが、血圧データおよび心拍数データを含む、請求項２３に記載の方法。
25. 前記方法が、さらに、前記血圧データもしくは前記心拍数データ、またはその両方を使用して、少なくとも１つの心臓血管パラメータの値を推測することを含む、請求項２４に記載の方法。
26. 前記心臓血管データが２つ以上の時点で取得される、請求項２３に記載の方法。
27. 前記方法が、さらに、前記取得された心臓血管データを使用して、前記１つまたは複数の所定の時点において、前記被験者の前記心臓血管状態を定義する少なくとも１つの心臓血管パラメータが、１つまたは複数の閾値を超える尤度を判定することを含む、請求項２４に記載の方法。
28. 前記方法が、さらに、前記被験者の前記心臓血管状態を定義する少なくとも１つの心臓血管パラメータが、選択された継続時間に対して、前記１つまたは複数の閾値を超えているかどうかの判断を行うことを含む、請求項２３に記載の方法。
29. 前記被験者の前記心臓血管状態を制御することが、前記判断に基づいて、前記少なくとも１つの投与された医薬の用量を調節することを含む、請求項２７に記載の方法。
30. 前記方法が、さらに、少なくとも１つの医薬の投与に関連する服薬情報を受け取ることを含む、請求項２３に記載の方法。
31. 前記少なくとも１つの心臓血管パラメータが、血圧、心拍出量、全抹消抵抗、動脈コンプライアンス、および心拍出量のうちの少なくとも１つを含む、請求項２３に記載の方法。