KR20130092557A - 로미뎁신 고체 형태 및 그의 용도 - Google Patents

로미뎁신 고체 형태 및 그의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20130092557A
KR20130092557A KR1020137003355A KR20137003355A KR20130092557A KR 20130092557 A KR20130092557 A KR 20130092557A KR 1020137003355 A KR1020137003355 A KR 1020137003355A KR 20137003355 A KR20137003355 A KR 20137003355A KR 20130092557 A KR20130092557 A KR 20130092557A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
xrpd
solid
composition
peaks
Prior art date
Application number
KR1020137003355A
Other languages
English (en)
Inventor
니콜라스 브롤리즈크
제이슨 한코
데이비드 앨런 엔저즈
에릭 하겐
발레리야 스몰렌스카야
제프리 스코트 스털츠
비제이 하리쉬찬드라 나링레카
빅토르 차체브 페이코브
윌라드 로드니 포스
네일 로렌스 달링
Original Assignee
셀진 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 셀진 코포레이션 filed Critical 셀진 코포레이션
Publication of KR20130092557A publication Critical patent/KR20130092557A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K11/00—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K11/02—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof cyclic, e.g. valinomycins ; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/15—Depsipeptides; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/101—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Abstract

본 개시내용은 화학식 I의 화합물의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 I의 결정질 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 I의 용매화물 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 무정형 화합물 I을 제공한다.

Description

로미뎁신 고체 형태 및 그의 용도 {ROMIDEPSIN SOLID FORMS AND USES THEREOF}
본 출원은 2010년 7월 12일자로 출원된 미국 가출원 번호 61/363,522를 우선권 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
기술분야
본원에서는 로미뎁신의 고체 형태 및 이들 형태를 포함하는 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서는, 로미뎁신의 다형체 형태가 제공된다. 일부 실시양태에서는, 로미뎁신의 용매화물 형태가 제공된다. 일부 실시양태에서는, 무정형 로미뎁신이 제공된다. 또한, 이러한 형태 및 조성물의 제조 방법이 제공된다.
로미뎁신은 후지사와 파마슈티칼즈(Fujisawa Pharmaceuticals)에 의해 크로모박테리움 비올라세움(Chromobacterium violaceum)으로부터 단리된 천연 생성물이다. 일본 특허 출원 공개 (평) 7 (1995)-64872; 및 미국 특허 4,977,138 (1990년 12월 11일자로 허여됨)을 참고하며, 이들 각각은 본원에 참고로 포함된다. 로미뎁신의 다양한 제법 및 정제는 PCT 공개 WO 02/20817에 기재되어 있고, 이는 본원에 참고로 포함된다.
이것은 4개의 아미노산 잔기 (D-발린, D-시스테인, 데히드로부티린, 및 L-발린) 및 신규 산 (3-히드록시-7-메르캅토-4-헵텐산)으로 이루어진 비시클릭 펩티드이다. 로미뎁신은 아미드 결합과 에스테르 결합 둘 다를 함유하는 뎁시펩티드이다. 발효를 이용한 크로모박테리움 비올라세움에 의한 생성에 추가로, 로미뎁신은 또한 합성 또는 반-합성 수단에 의해 제조될 수 있다. 칸(Kahn) 등 (문헌 [J. Am. Chem. Soc. 118:7237-7238, 1996])이 보고한 로미뎁신의 전합성은 14개 단계를 포함하고, 로미뎁신이 18%의 전체적 수율로 수득된다. 로미뎁신의 구조를 하기에 나타내었고, 이하 "화합물 I"이라고 지칭한다.
Figure pct00001
(화합물 I)
화합물 I은 항-미생물, 면역억제 및 항종양 활성을 갖는 것으로 나타났다. 화합물 I은 미국에서 피부 T-세포 림프종 (CTCL) 및 말초 T-세포 림프종 (PTCL)의 치료용으로 승인을 받았고, 현재 예를 들어 다른 혈액성 악성종양 (예를 들어, 다발성 골수종 등) 및 고형 종양 (예를 들어, 전립선암, 췌장암 등)이 있는 환자의 치료에 사용하기 위해 시험 중에 있다. 이것은, 데아세틸라제 (예를 들어, 히스톤 데아세틸라제, 튜불린 데아세틸라제)를 선택적으로 억제함으로써 작용하는 것으로 여겨지며, 신규한 부류의 항암 요법의 개발에 있어서 유망한 새로운 표적이다 (문헌 [Nakajima et al., Experimental Cell Res. 241:126-133, 1998]). 하나의 작용 방식은 하나 이상의 부류의 히스톤 데아세틸라제 (HDAC)의 억제를 포함한다.
발명의 개요
한 측면에서, 본원은 화합물 I의 고체 형태를 제공한다.
일부 실시양태에서, 화합물 I의 결정질 형태 C의 제조 방법 및 그의 특징규명이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서, 화합물 I의 결정질 형태 D의 제조 방법 및 그의 특징규명이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서, 화합물 I의 결정질 형태 E의 제조 방법 및 그의 특징규명이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서, 화합물 I의 결정질 형태 H의 제조 방법 및 그의 특징규명이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서, 화합물 I의 결정질 형태 F의 제조 방법 및 그의 특징규명이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서, 화합물 I의 결정질 형태 I의 제조 방법 및 그의 특징규명이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서, 화합물 I의 결정질 형태 J의 제조 방법 및 그의 특징규명이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서, 화합물 I의 결정질 형태 K의 제조 방법 및 그의 특징규명이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서, 화합물 I의 결정질 형태 L의 제조 방법 및 그의 특징규명이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서, 화합물 I의 결정질 형태 N의 제조 방법 및 그의 특징규명이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서는, 무정형 화합물 I의 제조 방법 및 그의 특징규명이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서는, 화합물 I, 및 그의 고체 형태가 제약 조성물의 제조에 사용된다. 일부 실시양태에서는, 화합물 I의 고체 형태를 포함하는 조성물 및 제제 (예를 들어, 제약 조성물 및 제제)가 제공된다.
또 다른 측면에서는, 화합물 I, 그의 고체 형태 및 이를 포함하는 조성물을 사용한 증식성 질환, 면역-매개 질환, 감염성 질환, 특정 순환 질환, 및 특정 신경변성 질환의 치료 방법이 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서는, 암의 치료 방법이 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 암은 암종, 육종, 백혈병, 림프종 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 암은 혈액성 악성종양이다. 특정 실시양태에서, 암은 고형 종양이다.
또 다른 측면에서는, 화합물 I 요법을 수용하는 환자의 전해질 보충 방법이 본원에서 제공된다.
도 1a는 화합물 I에 대해 얻어진 대표적인 용액 1HNMR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 1b는 화합물 I의 분자 구조를 도시한 것이다.
도 1c 실온에서 수집된 화합물 I 형태 C에 대한 XRPD를 도시한 것이다.
도 1da 및 도 1db는 도 1c의 XRPD에 존재하는 관찰된 피크 (부분 i); 및 주요 피크 (부분 ii)를 표로 작성한 것이다.
도 1e는 화합물 I 형태 C에 대해 얻어진 DSC 온도기록도를 도시한 것이다.
도 1f는 화합물 I 형태 C에 대해 얻어진 TGA 온도기록도를 도시한 것이다.
도 1g는 화합물 I 형태 C에 대해 얻어진 FT-IR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 1h는 도 1g의 FT-IR 스펙트럼에 존재하는 밴드의 피크 위치를 표로 작성한 것이다.
도 1i는 주위 온도 미만의 온도에서 수집된 화합물 I 형태 C에 대한 계산된 XRPD를 도시한 것이다.
도 1ja 및 도 1jb는 도 1i의 XRPD에 존재하는 이론적인 관찰된 피크 (부분 i); 및 대표적인 피크 (부분 ii)를 표로 작성한 것이다.
도 1k는 화합물 I, 형태 C, 물 분자 (도시하지 않음)의 ORTEP 도를 도시한 것이다.
도 1l은 결정학적 a 축 아래로 본 화합물 I, 형태 C의 패킹 다이어그램을 도시한 것이다.
도 1m은 결정학적 b 축 아래로 본 화합물 I, 형태 C의 패킹 다이어그램을 도시한 것이다.
도 1n은 결정학적 c 축 아래로 본 화합물 I, 형태 C의 패킹 다이어그램을 도시한 것이다.
도 1oa 및 도 1ob는 화합물 I, 형태 C에 대한 위치 파라미터 및 추정된 표준 편차를 표로 작성한 것이다.
도 1p는 화합물 I, 형태 C에 대한 결합 길이 (옹스트롬)를 표로 작성한 것이다.
도 1qa 및 도 1qb는 화합물 I, 형태 C에 대한 결합 각 (도)을 표로 작성한 것이다
도 2a는 실온에서 수집된 화합물 I 형태 D에 대한 XRPD를 도시한 것이다.
도 2b는 도 2a의 XRPD에 존재하는 관찰된 피크 (부분 i); 및 주요 피크 (부분 ii)를 표로 작성한 것이다.
도 2c는 화합물 I 형태 D에 대해 얻어진 DSC 온도기록도를 도시한 것이다.
도 2d는 화합물 I 형태 D에 대해 얻어진 TGA 온도기록도를 도시한 것이다.
도 2e는 화합물 I 형태 D에 대해 얻어진 FT-IR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 2f는 도 2e의 FT-IR 스펙트럼에 존재하는 밴드의 피크 위치를 표로 작성한 것이다.
도 3a는 실온에서 수집된 화합물 I 형태 E에 대한 XRPD를 도시한 것이다.
도 3ba 및 도 3bb는 도 3a의 XRPD에 존재하는 관찰된 피크 (부분 i); 및 주요 피크 (부분 ii)를 표로 작성한 것이다.
도 3c는 화합물 I 형태 E에 대해 얻어진 DSC 온도기록도를 도시한 것이다.
도 3d는 화합물 I 형태 E에 대해 얻어진 TGA 온도기록도를 도시한 것이다.
도 3e는 화합물 I 형태 E에 대해 얻어진 FT-IR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 3f는 도 3e의 FT-IR 스펙트럼에 존재하는 밴드의 피크 위치를 표로 작성한 것이다.
도 3g는 화합물 I 형태 E에 대한 FT-라만 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 3h는 주위 온도 미만의 온도에서 수집된 화합물 I 형태 E에 대한 계산된 XRPD를 도시한 것이다.
도 3ia 및 도 3ib는 도 3h의 XRPD에 존재하는 이론적 관찰된 피크 (부분 i); 및 대표적인 피크 (부분 ii)를 도시한 것이다.
도 3j는 화합물 I, 형태 E의 ORTEP 도를 도시한 것이다.
도 3k는 결정학적 a 축 아래로 본 화합물 I, 형태 E의 패킹 다이어그램을 도시한 것이다.
도 3l은 결정학적 b 축 아래로 본 화합물 I, 형태 E의 패킹 다이어그램을 도시한 것이다.
도 3m은 결정학적 c 축 아래로 본 화합물 I, 형태 E의 패킹 다이어그램을 도시한 것이다.
도 3na 및 도 3nb는 화합물 I, 형태 E에 대한 위치 파라미터 및 추정된 표준 편차를 표로 작성한 것이다.
도 3o는 화합물 I, 형태 E에 대한 결합 길이 (옹스트롬)를 표로 작성한 것이다.
도 3pa 및 도 3pb는 화합물 I, 형태 E에 대한 결합 각 (도)을 표로 작성한 것이다.
도 4a는 실온에서 수집된 화합물 I 형태 H에 대한 XRPD를 도시한 것이다.
도 4b는 도 4a의 XRPD에 존재하는 관찰된 피크 (부분 i); 및 주요 피크 (부분 ii)를 표로 작성한 것이다.
도 4c는 화합물 I 형태 H에 대해 얻어진 DSC 온도기록도를 도시한 것이다.
도 4d는 화합물 I 형태 H에 대해 얻어진 TGA 온도기록도를 도시한 것이다.
도 4e는 화합물 I 형태 H에 대해 얻어진 FT-IR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 4f는 도 4e의 FT-IR 스펙트럼에 존재하는 밴드의 피크 위치를 표로 작성한 것이다.
도 5a는 실온에서 수집된 화합물 I 형태 I에 대한 XRPD를 도시한 것이다.
도 5b는 도 5a의 XRPD에 존재하는 관찰된 피크를 표로 작성한 것이다.
도 5c는 화합물 I 형태 I에 대해 얻어진 DSC 온도기록도를 도시한 것이다.
도 5d는 화합물 I 형태 I에 대해 얻어진 TGA 온도기록도를 도시한 것이다.
도 5e는 화합물 I 형태 I에 대해 얻어진 FT-IR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 5f는 도 5e의 FT-IR 스펙트럼에 존재하는 밴드의 피크 위치를 표로 작성한 것이다.
도 5g는 주위 온도 미만의 온도에서 수집된 화합물 I 형태 I에 대한 계산된 XRPD를 도시한 것이다.
도 5ha 및 도 5hb는 도 5g의 XRPD에 존재하는 이론적 관찰된 피크 (부분 i); 및 대표적인 피크 (부분 ii)를 도시한 것이다.
도 5i는 화합물 I, 형태 I, 클로로포름 (도시하지 않음)의 ORTEP 도를 도시한 것이다.
도 5j는 결정학적 a 축 아래로 본 화합물 I, 형태 I의 패킹 다이어그램을 도시한 것이다.
도 5k는 결정학적 b 축 아래로 본 화합물 I, 형태 I의 패킹 다이어그램을 도시한 것이다.
도 5l은 결정학적 c 축 아래로 본 화합물 I, 형태 I의 패킹 다이어그램을 도시한 것이다.
도 5ma 및 도 5mb는 화합물 I, 형태 I에 대한 위치 파라미터 및 추정된 표준 편차를 표로 작성한 것이다.
도 5n은 화합물 I, 형태 I에 대한 결합 길이 (옹스트롬)를 표로 작성한 것이다.
도 5oa, 도 5ob 및 도 5oc는 화합물 I, 형태 I에 대한 결합 각 (도)을 표로 작성한 것이다.
도 5p는 화합물 I 형태 I에 대한 XRPD를 도시한 것이다.
도 5q는 도 5p의 XRPD에 존재하는 관찰된 피크를 표로 작성한 것이다.
도 5r은 도 5p의 XRPD에 존재하는 주요 피크를 표로 작성한 것이다.
도 5s는 화합물 I 형태 I에 대해 얻어진 FT-IR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 5t는 도 5s의 FT-IR 스펙트럼에 존재하는 밴드의 피크 위치를 표로 작성한 것이다.
도 5u는 화합물 I 형태 I에 대한 파날리티칼(Panalytical) 엑스-퍼트 프로(X-Pert Pro) MPD PW3040 데이터를 도시한 것이다.
도 5v는 화합물 I 형태 I에 대해 얻어진 DSC 온도기록도를 도시한 것이다.
도 5w는 화합물 I 형태 I에 대해 얻어진 DSC 온도기록도를 도시한 것이다.
도 5x는 화합물 I 형태 I에 대해 얻어진 TGA 온도기록도를 도시한 것이다.
도 5y는 화합물 I 형태 I에 대한 FT-IR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 6a는 화합물 I 형태 D의 X선 회절 패턴 오버레이 및 화합물 I 형태 J의 계산된 X선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 6b는 화합물 I 형태 J의 단결정 구조의 ORTEP 도를 도시한 것이다.
도 6c는 주위 온도 미만의 온도에서 수집된 화합물 I 형태 J에 대한 계산된 XRPD를 도시한 것이다.
도 6da 및 도 6db는 도 6c의 XRPD에 존재하는 이론적 관찰된 피크 (부분 i); 및 주요 피크 (부분 ii)를 도시한 것이다.
도 6e는 결정학적 a 축 아래로 본 화합물 I, 형태 J의 패킹 다이어그램을 도시한 것이다.
도 6f는 결정학적 b 축 아래로 본 화합물 I, 형태 J의 패킹 다이어그램을 도시한 것이다.
도 6g는 결정학적 c 축 아래로 본 화합물 I, 형태 J의 패킹 다이어그램을 도시한 것이다.
도 6ha 및 도 6hb는 화합물 I, 형태 J에 대한 위치 파라미터 및 추정된 표준 편차를 표로 작성한 것이다.
도 6i는 화합물 I, 형태 J에 대한 결합 길이 (옹스트롬)를 표로 작성한 것이다.
도 6ja, 도 6jb 및 도 6jc는 화합물 I, 형태 J에 대한 결합 각 (도)를 표로 작성한 것이다.
도 6k는 화합물 I 형태 J에 대한 XRPD를 도시한 것이다.
도 6l은 도 6k의 XRPD에 존재하는 관찰된 피크를 표로 작성한 것이다.
도 6m은 도 6k의 XRPD에 존재하는 주요 피크를 표로 작성한 것이다.
도 6n는 화합물 I 형태 J에 대해 얻어진 FT-IR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 6o는 도 6n의 FT-IR 스펙트럼에 존재하는 밴드의 피크 위치를 표로 작성한 것이다.
도 6p는 화합물 I 형태 J에 대한 파날리티칼 엑스-퍼트 프로 MPD PW3040 데이터를 도시한 것이다.
도 6q는 화합물 I 형태 J에 대해 얻어진 DSC 온도기록도를 도시한 것이다.
도 6r은 화합물 I 형태 J에 대해 얻어진 TGA 온도기록도를 도시한 것이다.
도 6s는 화합물 I 형태 J에 대한 FT-IR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 7a는 실온에서 수집된 무정형 화합물 I에 대한 XRPD를 도시한 것이다.
도 7b는 무정형 화합물 I에 대해 얻어진 변조된 DSC 온도기록도를 도시한 것이다.
도 7c는 무정형 화합물 I에 대해 얻어진 TGA 온도기록도를 도시한 것이다.
도 7d는 무정형 화합물 I에 대해 얻어진 FT-IR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 7e는 도 7d의 FT-IR 스펙트럼에 존재하는 밴드의 피크 위치를 표로 작성한 것이다.
도 7f는 무정형 화합물 I에 대한 FT-라만 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 8a는 실온에서 수집된 화합물 I, 형태 K에 대한 XRPD를 도시한 것이다.
도 8b는 도 8a의 XRPD에 존재하는 관찰된 피크 (부분 i); 및 주요 피크 (부분 ii)를 표로 작성한 것이다.
도 8c는 화합물 I, 형태 K에 대한 XRPD를 도시한 것이다.
도 8d는 도 8c의 XRPD에 존재하는 관찰된 피크를 표로 작성한 것이다.
도 8e는 도 8c의 XRPD에 존재하는 주요 피크를 표로 작성한 것이다.
도 8f는 화합물 I 형태 K에 대해 얻어진 FT-IR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 8g는 도 8f의 FT-IR 스펙트럼에 존재하는 밴드의 피크 위치를 표로 작성한 것이다.
도 8h는 화합물 I 형태 K에 대한 파날리티칼 엑스-퍼트 프로 MPD PW3040 데이터를 도시한 것이다.
도 8i는 화합물 I 형태 K에 대해 얻어진 DSC 온도기록도를 도시한 것이다.
도 8j는 화합물 I 형태 K에 대해 얻어진 DSC 온도기록도를 도시한 것이다.
도 8k는 화합물 I 형태 K에 대해 얻어진 TGA 온도기록도를 도시한 것이다.
도 8l은 화합물 I 형태 K에 대한 데이터를 도시한 것이다.
도 9a는 화합물 I 형태 F에 대한 XRPD를 도시한 것이다.
도 9b는 도 9a의 XRPD에 존재하는 관찰된 피크를 표로 작성한 것이다.
도 9c는 도 9a의 XRPD에 존재하는 주요 피크를 표로 작성한 것이다.
도 9d는 화합물 I 형태 F에 대한 XRPD를 도시한 것이다.
도 9e는 도 9d의 XRPD에 존재하는 관찰된 피크를 표로 작성한 것이다.
도 9f는 도 9d의 XRPD에 존재하는 주요 피크를 표로 작성한 것이다.
도 9g는 화합물 I 형태 F에 대해 얻어진 FT-IR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 9h는 도 9g의 FT-IR 스펙트럼에 존재하는 밴드의 피크 위치를 표로 작성한 것이다.
도 9i는 화합물 I 형태 F에 대한 파날리티칼 엑스-퍼트 프로 MPD PW3040 데이터를 도시한 것이다.
도 9j는 화합물 I 형태 F에 대해 얻어진 DSC 온도기록도를 도시한 것이다.
도 9k는 화합물 I 형태 F에 대해 얻어진 TGA 온도기록도를 도시한 것이다.
도 9l은 화합물 I 형태 F에 대한 FT-IR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 10a는 화합물 I 형태 L에 대한 XRPD를 도시한 것이다.
도 10ba 및 도 10bb는 도 10a의 XRPD에 존재하는 관찰된 피크를 표로 작성한 것이다.
도 10c는 도 10a의 XRPD에 존재하는 주요 피크를 표로 작성한 것이다.
도 10d는 화합물 I 형태 L에 대해 얻어진 FT-IR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 10e는 도 10d의 FT-IR 스펙트럼에 존재하는 밴드의 피크 위치를 표로 작성한 것이다.
도 10f는 화합물 I 형태 L에 대한 파날리티칼 엑스-퍼트 프로 MPD PW3040 데이터를 도시한 것이다.
도 10g는 화합물 I 형태 L에 대해 얻어진 DSC 온도기록도를 도시한 것이다.
도 10h는 화합물 I 형태 L에 대해 얻어진 TGA 온도기록도를 도시한 것이다.
도 10i는 화합물 I 형태 L에 대한 데이터를 도시한 것이다.
도 11a는 화합물 I 형태 N에 대한 XRPD를 도시한 것이다.
도 11b는 화합물 I 형태 N에 대해 얻어진 DSC 온도기록도를 도시한 것이다.
도 11c는 화합물 I 형태 N에 대해 얻어진 TGA 온도기록도를 도시한 것이다.
도 12는 화합물 I의 고체 형태에 대한 단결정 구조 요약을 표로 작성한 것이다.
정의
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 질환 및/또는 그의 수반되는 증상을 경감시키거나 없애는 방법을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방"은, 대상체가 질환을 갖지 않도록 방지하는 방법을 지칭한다.
용어 "치료 유효량"은, 치료되는 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발생을 예방하거나 어느 정도 경감시키기에 충분한 화합물의 투여량을 지칭한다.
용어 "대상체"는, 본원에서, 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 포유동물 등의 동물을 포함하도록 정의된다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
용어 "제약상 허용되는 염"은, 비교적 비독성인 산을 사용하여 제조되는 활성 화합물의 염을 포함하도록 의도된다. 산 부가 염은 이러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의, 순수 상태(neat)인 또는 적합한 불활성 용매 중의 목적한 산과 접촉시킴으로써 얻어질 수 있다. 제약상 허용되는 산 부가 염의 예는, 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 아이오딘화수소산, 또는 아인산 등으로부터 유도된 것들, 뿐만 아니라 비교적 비독성인 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산 등으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한, 아미노산의 염, 예컨대 아르기네이트 등, 및 유기 산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등의 염이 포함된다 (예를 들어, 문헌 [Berge, et al. (1977) J. Pharm. Sci. 66:1-19] 참조).
화합물의 제약상 허용되는 염 형태는, 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서, 또는 적합한 유기 또는 무기 산과 유리 염기 관능기를 반응시킴으로써 별도로 제조될 수 있다. 전형적인 제약상 허용되는 비독성 산 부가 염의 예는, 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산, 및 과염소산, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 또는 말론산을 사용하여 형성된, 또는 당업계에서 이용되는 다른 방법, 예컨대 이온 교환에 의해 형성된 아미노 기의 염이다. 다른 제약상 허용되는 염은, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함할 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 제약상 허용되는 염은, 적절한 경우, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 술포네이트, 및 아릴 술포네이트 등의 반대이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함할 수 있다.
화합물의 중성 형태는, 염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 모(parent) 화합물을 통상적인 방식으로 단리함으로써 재생될 수 있다. 화합물의 모 형태는, 극성 용매 중에서의 용해도와 같은 특정 물리적 특성에 있어 각종 염 형태와 상이하지만, 다르게는 염은 본 발명의 목적상 화합물의 모 형태와 동등하다.
용어 "다형체" 및 "다형체 형태" 및 관련 용어는, 특정 화합물에 의해 채택될 수 있는 각종 상이한 결정 구조 중 하나를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 다형체는 특정 화학적 화합물이 하나 초과의 구조적 배열로 결정화될 수 있는 경우에 나타난다. 상이한 다형체는, 예를 들어 융점, 용융열, 용해도, 용해 속도 및/또는 결정 격자 내의 분자의 배열 또는 형태의 결과인 진동 스펙트럼 등의 상이한 물리적 특성을 가질 수 있다. 다형체에 의해 나타나는 물리적 특성의 차이는, 제약학적 파라미터, 예컨대 저장 안정성, 압축성 및 밀도 (제제 및 생성물 제조에 있어 중요함), 및 용해 속도 (생체이용률 결정에 있어 중요한 인자임)에 영향을 준다. 안정성 차이는 화학적 반응성에서의 변화 (예를 들어, 제형이 하나의 다형체로 구성된 경우에 또 다른 다형체로 구성된 경우에 비해 더 빠르게 탈색되도록 하는 산화 차이) 또는 기계적 변화 (예를 들어, 동역학적으로 유리한 다형체로서의 저장시의 정제 분쇄물을 열역학적으로 더 안정한 다형체로 전환시킴) 또는 이들 둘 다 (예를 들어, 하나의 다형체의 정제는 높은 습도에서 더 파괴되기 쉬움)에 기인할 수 있다. 극단적 경우에, 용해도/용해 차이의 결과로, 일부 다형체 전이는 효력의 상실, 또는 다른 극단적 경우에 독성의 상실을 초래할 수 있다. 추가로, 결정의 물리적 특성이 처리(processing)에 있어 중요할 수 있고, 예를 들어 하나의 다형체가 용매화물을 형성할 가능성이 더 크거나, 또는 불순물로부터 여과되고 세척되기 어려울 수 있다 (즉, 하나의 다형체가 다른 것들과 입자 형상 및 크기 분포가 상이할 수 있음).
분자의 다형체는, 당업계에 공지되어 있는 수많은 방법에 의해 얻어질 수 있다. 이러한 방법은, 용융 재결정화, 용융 냉각, 용매 재결정화, 탈용매화, 급속 증발, 급속 냉각, 저속 냉각, 증기 확산 및 승화를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 다형성은 열 분석, 예를 들어 시차 주사 열량법 (DSC) 및 열중량측정법 (TGA)을 이용하여 검출될 수 있다.
다형체의 특징규명을 위한 기술은, 시차 주사 열량법 (DSC), X선 분말 회절분석 (XRPD), 단결정 X선 회절분석, 진동 분광분석법, 예를 들어, IR 및 라만 분광분석법, 용액 열량법, 고체 상태 NMR, 핫 스태이지 광학 현미경검사, 주사 전자 현미경검사 (SEM), 전자 결정학 및 정량적 분석, 입자 크기 분석 (PSA), 표면적 분석, 용해도 연구 및 용해 연구를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "용매화물"은 용매를 함유하는 물질의 결정질 형태를 지칭한다. 용어 "수화물"은 용매가 물인 용매화물을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "탈용매화된 용매화물"은, 단지 용매화물로부터 용매를 제거함으로써 제조될 수 있는 물질의 결정질 형태를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "전구약물"은, 생리적 조건 하에 용이하게 화학적 변화가 일어나 화합물을 제공하는 그 화합물의 구조적으로 변형된 형태를 지칭한다. 추가로, 전구약물은 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 화합물로 전환될 수 있다. 전구약물은, 일부 경우에, 이들이 화합물 또는 모 약물에 비해 더 용이하게 투여될 수 있기 때문에 흔히 유용하다. 이들은, 예를 들어, 경구 투여에 의해 생체이용가능할 수 있는 반면 모 약물은 그렇지 않다. 전구약물은 또한 모 약물에 비해 제약 조성물에서의 용해도가 개선될 수 있다. 폭넓게 다양한 전구약물 유도체, 예컨대 전구약물의 가수분해 절단 또는 산화적 활성화에 따라 달라지는 것들이 당업계에 공지되어 있다. 전구약물의 일례는, 에스테르 ("전구약물")로서 투여되지만, 이어서 활성체인 카르복실산으로 대사적으로 가수분해되는 화합물인데, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약"은, 본원에서 언급되는 임의의 °2-세타 값과 관련하여 사용되는 경우, 언급된 값 ± 0.1°2-세타를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "무수"는, 물을 실질적으로 갖지 않는 화합물 형태를 지칭한다. 당업자는, 무수 고체가 다양한 양의 잔류 물을 함유할 수 있으며, 여기서 상기 물은 결정 격자 내에 혼입되지 않음을 인지할 것이다. 잔류 물의 이러한 혼입은 화합물의 흡습성 및 저장 조건에 따라 달라질 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "수화물"은, 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 물이 결정 격자 내에 혼입되어 있는 특정 화합물에 의해 채택된 결정질 형태를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "담체"는 화합물 I의 안정성과 일치되는 임의의 화학물질 (예를 들어, 목적한 특정 제형에 적합화된, 용매, 희석제, 또는 기타 액체 비히클, 분산 또는 현탁 조제, 계면 활성제, 등장화제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Fifteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1975)])을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 용어 "담체"는 제약상 허용되는 담체를 지칭한다. 본원에서 담체의 일례는 물이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "~에 의해 특징규명됨"은, 결정질 형태가 특정 데이터 세트 (예를 들어, 하나 이상의 XRPD 피크, 융점, DSC, TGA, DSC-TGA, 및/또는 기타 당업자에게 공지된 특징규명 방법, 또는 이들의 조합)와 관련됨을 의미한다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는, 데이터 세트에 의해 그 형태가 관련 화합물의 다른 공지된 형태와 구별되고 다른 형체 (예를 들어, 화합물의 다른 형태 및/또는 그 화합물이 아닌 성분)를 함유하는 조성물 중의 특정 형태의 존재가 검출되는 경우에 그 데이터 세트"에 의해 특징규명"된다. 본 개시내용은, 각종 상이한 고체 형태로부터 얻어진 대표적인 데이터를 포함하며; 제공된 데이터의 비교로부터 당업자는 본원에 기재된 임의의 고체 형태를 "특징규명"하는 데이터 세트를 결정할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "전해질 보충"은, 대상체에서의 혈청 전해질 농도를 증가시키기 위해 1종 이상의 전해질을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 지칭한다. 본 개시내용의 목적상, 전해질 보충이 요법 "전에, 동안, 또는 후에" 시행되는 경우, 이는 조합 억제제 요법 개시 전에 (즉, 임의의 용량의 투여 전에) 또는 임의의 특정 용량(들) 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 시행될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "제제"는, 1종 이상의 활성 화합물 (예를 들어, 하나 이상의 제공된 화합물 I의 형태)을 1종 이상의 부형제 또는 기타 환자 투여용 제약 첨가제와 조합하여 포함하는 조성물을 지칭한다. 일반적으로, 특정 부형제 및/또는 기타 제약 첨가제는 활성 화합물(들)의 목적한 안정성, 방출, 분포 및/또는 활성을 달성하기 위해 당업계의 지식에 따라 선택된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "조합하여"는, 대상체에게 2종 이상의 작용제를 투여하는 것을 지칭한다. 2종 이상의 작용제는 대상체가 둘 (또는 그 이상의) 제제에 동시에 노출되는 경우에는 항상 "조합하여" 투여되는 것으로 여겨진다는 것을 인지할 것이다. 2종 이상의 작용제 각각은 상이한 스케쥴에 따라 투여될 수 있고; 상이한 작용제의 개별 용량이 동시에, 또는 동일 조성물 내에서 투여될 필요는 없다. 대신에, 둘 (또는 그 이상의) 제제가 대상체의 체내에 남아있는 한, 이들은 "조합하여" 투여되는 것으로 여겨진다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "동일구조적" 또는 "동일구조"는, 기하학적으로 유사한 구조적 단위를 갖는 본질적으로 동일한 3차원 배열을 함유하는 화합물의 2개 이상의 고체 형태를 지칭한다. 일부 실시양태에서, "동일구조적" 형태는 유사한 또는 동일한 단위 격자 치수, 동일한 공간 그룹, 및 공통의 원자에 대한 유사한 또는 동일한 원자 좌표를 나타낸다. 일부 실시양태에서, "동일구조적" 형태는 동일한 구조를 갖지만, 동일한 격자 치수나 동일한 화학적 조성은 갖지 않고, 격자 치수 및 화학적 조성의 경우와 유사한 이들의 원자 좌표에 있어서의 변동성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은, 예를 들어 하기에 기재되는 화합물 I의 형태로부터 얻어지는 것을 포함한 화합물 I의 동일구조적 형태의 세트를 기재한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은, 예를 들어 형태 J 및/또는 형태 D를 포함한 동일구조적 형태의 세트를 기재한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은, 예를 들어 형태 E 및/또는 형태 H를 포함한 동일구조적 형태의 세트를 기재한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은, 예를 들어 형태 C 및/또는 문헌 [Shigematsu et al., The Journal of Antibiotics, Vol. 47, No. 3, "FR901228, A Novel Antitumor Bicyclic Depsipeptide Produced by Chromobacterium violaceum No. 968, pp. 311-314 (March 1994)]에서 보고된 메탄올 용매화물을 포함한 동일구조적 형태의 세트를 기재한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "동결건조하다"는, 용액으로부터의 고체 물질의 단리 및/또는 용매의 제거 방법을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 이는, 예를 들어, 증발 (예를 들어, 진공 하에, 예를 들어 회전 증발에 의해), 동결 건조, 및/또는 용액의 동결 및 동결 용매의 기화 (진공 조건 하에) 등을 비롯한 당업자에게 공지된 다양한 기술에 의해 달성할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "비경구"는, 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "실질적으로 모든"은, 화합물의 X선 분말 회절 ("XRPD") 피크를 기술하는 데 사용되는 경우, 전형적으로 그 화합물의 XRPD가 기준물과 비교할 때 약 80% 이상의 피크를 포함함을 의미한다. 예를 들어, XRPD가 기준물 목록에서 "실질적으로 모든" 피크 또는 기준물 XRPD에서 모든 피크를 포함한다고 한 경우, 이는 XRPD가 특정된 기준물에서 80% 이상의 피크를 포함함을 의미한다. 다른 실시양태에서, 어구 "실질적으로 모든"은, 그 화합물의 XRPD가 기준물과 비교할 때 약 85, 90, 95, 97, 98, 또는 99% 이상의 피크를 포함함을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "~을 실질적으로 갖지 않는"은, 무의미한 양 이하로 함유함을 의미한다. 일부 실시양태에서, 조성물 또는 제제는, 이것이 언급된 요소를 5 중량%, 4 중량%, 3 중량%, 2 중량%, 또는 1 중량% 미만으로 함유하는 경우 그 요소를 "실질적으로 갖지 않는" 것이다. 일부 실시양태에서, 조성물 또는 제제는 언급된 요소를 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1% 이하로 함유한다. 일부 실시양태에서, 조성물 또는 제제는 언급된 요소를 검출불가능한 양으로 함유한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "실질적으로 유사한"은, 서로 유사성을 공유하고/거나 하나 이상의 기준 데이터 세트와 구별되는 데이터 세트 (예를 들어, 스펙트럼/온도기록도)를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 데이터 세트는, 이들의 서로와의 유사성 및 하나 이상의 기준 데이터 세트와의 차이가, 기준 데이터 세트는 상이한 형태의 화합물에 대해 얻어지는 반면 비교되는 두가지 데이터 세트는 동일한 형태의 화합물에 대해 얻어진다는 결론을 허용하기에 충분한 경우에 서로 "실질적으로 유사한" 것으로 여겨진다. 일부 실시양태에서, 두가지 "실질적으로 유사한" 데이터 세트는 동일하다 (즉, 실험적 오차 내에서 동일함). 일부 실시양태에서, 특정 형태의 화합물의 특징이 되는 하나 이상의 데이터 포인트의 데이터 세트에서의 존재, 그러나 상이한 형태의 특징이 되는 일부 또는 모든 데이터 포인트 (예를 들어, 기준 데이터 세트에 통상적으로 존재하는 데이터 포인트)의 부재는 데이터 세트를 서로 실질적으로 유사한 것으로 규정한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "단위 용량"이라는 표현은, 치료되는 대상체에 적절한 제제의 물리적으로 분리된 단위 (예를 들어, 단일 용량에 대해)를 지칭하며; 여기서 각각의 단위는 목적한 치료 효과를 제공하기 위해 선택된 소정량의 활성 작용제를 (목적한 또는 최적의 효과를 달성하기 위해 다중 용량이 필요할 수 있음을 이해함), 임의로 소정량으로 제공될 수 있는 제약상 허용되는 담체와 함께 함유한다. 단위 용량은, 예를 들어, 소정량의 1종 이상의 치료제, 고체 형태의 소정량의 1종 이상의 치료제, 소정량의 1종 이상의 치료제를 함유하는 지속 방출 제제 또는 약물 전달 장치 등을 함유하는 일정 부피의 액체 (예를 들어, 허용되는 담체)를 함유할 수 있다. 단위 용량은 치료제(들)에 추가로 다양한 성분을 함유할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 예를 들어, 하기에 기재되는 허용되는 담체 (예를 들어, 제약상 허용되는 담체), 희석제, 안정화제, 완충제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 그러나, 본 개시내용의 제제의 총 1일 사용량은 분별있는 의학적 판단 범위 내에서 담당 의사가 결정할 것이다. 임의의 특정 대상체 또는 유기체에 대한 특정 유효 용량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 활성 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 대상체의 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별 및 식이요법; 사용되는 특정 활성 화합물의 투여 시간 및 배출 속도; 치료 지속기간; 사용되는 특정 화합물(들)과 조합하여 또는 동시에 사용되는 약물 및/또는 추가의 요법, 및 의학 업계에 널리 공지된 기타 요인을 비롯한 다양한 요인에 따라 달라질 수 있다.
상세한 설명
화합물 I은 다양한 고체 형태로 존재할 수 있음을 발견하였다. 이러한 고체 형태는 순수 상태인 결정질 형태를 포함한다. 이러한 고체 형태는 또한 용매화된 형태 및 무정형 형태를 포함한다. 본 개시내용은 화합물 I의 이러한 특정 고체 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 형태의 화합물 I을 포함하는 조성물을 제공한다. 제공된 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 I은 하나 이상의 고체 형태의 혼합물로서 존재하고; 제공된 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 I은 단지 단일 형태로 존재한다.
본 개시내용의 특정 실시양태에서, 화합물 I은 결정질 고체로서 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 I은 무정형 화합물 I을 실질적으로 갖지 않는 결정질 고체로서 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 I은 무정형 형태로서 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 I은 용매화된 형태로서 제공된다.
일부 실시양태에서, 특정 조성물 중에 존재하는 모든 화합물 I은 특정 형태로 존재하고; 이러한 일부 실시양태에서, 조성물은 화합물 I의 임의의 다른 형태를 실질적으로 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 상이한 형태의 조합으로 존재하는 화합물 I을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 하나 이상의 고체 형태를 함유하는 화합물 I의 동결건조물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 동결건조물은 무정형 화합물 I을 포함한다. 일부 실시양태에서, 동결건조물은 하나 이상의 결정질 형태를 포함한다. 일부 실시양태에서, 동결건조물은 하나 이상의 결정질 형태를 실질적으로 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 동결건조물은 임의의 결정질 형태를 실질적으로 갖지 않는다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 1종 이상의 다른 성분과 조합된 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 고체 형태를 제공한다. 이러한 일부 실시양태에서, 다른 성분은, 예를 들어, 완충제, 담체, 결정화 억제제, 희석제, 부형제, pH 조정제, 용매, 또는 기타 환자 투여용 제약 첨가제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화합물 I이 무정형 형태 (예를 들어, 특정 동결건조물)로 존재하는 특정 실시양태에서, 이러한 조성물은 1종 이상의 결정화 억제제를 포함한다.
특정 화합물의 개개의 결정질 형태를 특징규명하고/거나 복합 조성물 중의 특정 형태의 존재를 검출하기 위해, 당업자에게 공지되어 있는 기술, 예컨대, 일부 예를 들자면, X선 회절 패턴, 시차 주사 열량계 온도기록도, 열 중량측정 분석기 온도기록도, 융점 정보, 편광 현미경검사, 핫스태이지 현미경검사 광학현미경, 동적 증기 수착/탈착 정보, 수분 함량, IR 스펙트럼, NMR 스펙트럼, 및 흡습성 프로파일이 이용된다. 당업자는 또한, 결정질 형태의 일치를 나타내기 위해 모든 피크의 정확한 동일성 (예를 들어 X선 회절 패턴에서의)이 필요하지는 않음을 인지할 것이다. 대신에, 특정 특징적 피크의 존재 또는 부재, 및/또는 피크의 패턴 및 강도가 전형적으로 특정 형태의 특징규명 및/또는 확인을 위해 필수적이며 또한 충분하다.
고체 형태
본 개시내용은 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 결정질 형태의 화합물 I을 제공한다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태는 용매를 실질적으로 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태는 용매화물이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 무정형 형태의 화합물 I을 제공한다. 로미뎁신 고체 형태의 요약 표 (표 1)를 하기에 제공하였다.
한 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물 I의 고체 형태는 개선된 특성을 갖는다. 이들 특성은, 생체이용률, 흡습성, 안정성 (광 및 열 안정성을 포함하지만 이에 제한되지는 않음), 용해도, 압축성, 유동성, 정전 특성, 벌크 밀도, 및 용해 속도를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
Figure pct00002
표 1 (계속)
Figure pct00003
결정질 형태 A 및 결정질 형태 B
화합물 I은 형태 A 및 형태 B로서 공지된 상이한 결정질 형태로 존재한다고 공지되어 있다. 이들 형태는 본원에 참고로 포함되는 2001년 8월 22일자로 출원된 PCT 공개 번호 WO02/020817에 기재되어 있다.
결정질 형태 C
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 I의 형태 C, 및 형태 C를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I을 포함하는 조성물은, 화합물 I의 적어도 일부를 결정질 형태로 함유하며, 이 결정질 형태는 형태 C를 포함한다.
한 실시양태에서, 화합물 I 형태 C는 아세톤/물 혼합물로부터 얻어진다.
한 실시양태에서, 화합물 I 형태 C는 광학 현미경검사, X선 분말 회절, 시차 주사 열량법, 변조된 시차 주사 열량법, 열중량 분석, 적외선 분광분석법, 핵 자기 공명 분광분석법, 및 라만 분광분석법 중 하나 이상에 의해 분석된다.
일부 실시양태에서, 화합물 I의 결정질 형태 C는 그의 XRPD 패턴으로부터 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 또는 6개 이상의 피크의 존재에 의해 특징규명되며, 이들 피크는 단독으로 또는 다른 특징적 데이터와 함께 사용시 하기와 같이 형태 C를 다른 형태와 구별한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 형태 C는 도 1c에서의 것들과 실질적으로 유사한 피크를 갖는 X선 회절을 나타낸다. 예를 들어 형태 C는 약 11.45 2θ에서의 XRPD의 피크에 의해 특징규명된다. 다른 특징적 피크는 8.28, 12.19, 및 21.13 2θ를 포함한다.
본원에 기재된 바와 같이, 화합물 I의 결정질 형태 C는, 예를 들어, 하기 도 1c 내지 1qb에 제공된 (또한 실시예 2에서 논의된) 예시적 데이터의 일부 또는 전부에 의해 특징규명된다. 한 실시양태에서, 화합물 I 형태 C에 대해 얻어진 DSC 온도기록도는 ~97℃ 및 ~140℃ (최소)에서의 폭넓은 흡열 사건; ~257℃ (최소)에서의 흡열; 및 대략 177℃ (최대)에서의 경미한 발열 사건을 나타낸다. 한 실시양태에서, 화합물 I 형태 C에 대해 얻어진 TGA 온도기록도는 ~5.3%의 중량 손실을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 형태 C는 문헌 [Shigematsu et al., The Journal of Antibiotics, Vol. 47(3) "FR901228, A Novel Antitumor Bicyclic Depsipeptide Produced by Chromobacterium violaceum No. 968, pp. 311-314 (March 1994)]에서 보고된 메탄올 용매화물과 동일구조이다.
결정질 형태 D
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 아세톤으로부터 얻어진 결정질 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 아세톤은 저온이다. 일부 실시양태에서, 아세톤은 -15℃ 이하 (예를 들어, -25℃, -35℃, -50℃, -70℃ 이하)의 온도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 이러한 결정질 형태는 용매화물이다. 일부 실시양태에서, 아세톤 용매화물은 화합물 I의 형태 D라고 지칭된다. 일부 실시양태에서, 형태 D는 하기에 기재되는 형태 J와 동일구조일 수 있다.
한 실시양태에서, 화합물 I 형태 D는 광학 현미경검사, X선 분말 회절, 시차 주사 열량법, 변조된 시차 주사 열량법, 열중량 분석, 적외선 분광분석법, 핵 자기 공명 분광분석법, 및 라만 분광분석법 중 하나 이상에 의해 분석된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 I의 형태 D, 및 형태 D를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I을 포함하는 조성물은 화합물 I의 적어도 일부를 결정질 형태로 함유하며, 이 결정질 형태는 형태 D를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I을 포함하는 조성물은 화합물 I의 적어도 일부를 용매화된 결정질 형태로 함유하며, 이 결정질 형태는 형태 D를 포함한다. 특정 실시양태에서, 용매화된 형태는 아세톤 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 화합물 I의 결정질 형태 D는 그의 XRPD 패턴으로부터 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 또는 6개 이상의 피크의 존재에 의해 특징규명되며, 이들 피크는 단독으로 또는 다른 특징적 데이터와 함께 사용시 하기와 같이 형태 D를 다른 형태와 구별한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 형태 D는 도 2a에서의 것들과 실질적으로 유사한 피크를 갖는 X선 회절을 나타낸다. 예를 들어 형태 D는 약 7.54 2θ에서의 XRPD의 피크에 의해 특징규명된다. 다른 특징적 피크는 11.86 및 16.66 2θ를 포함한다.
본원에 기재된 바와 같이, 화합물 I 형태 D는, 하기 도 2a 내지 2f에 제공된 (또한 실시예 3에서 논의된) 예시적 데이터의 일부 또는 전부에 의해 특징규명된다. 한 실시양태에서, 화합물 I 형태 D에 대해 얻어진 DSC 온도기록도는 ~91℃ (최소)에서의 흡열 사건; 및 ~261℃ (최소)에서의 흡열; 그 후 명백한 분해를 나타낸다. 한 실시양태에서, 화합물 I 형태 D에 대해 얻어진 TGA 온도기록도는 ~10.9%의 중량 손실을 나타낸다.
결정질 형태 E
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 t-부탄올로부터 얻어진 결정질 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 t-부탄올 및 물의 혼합물로부터 얻어진 결정질 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 이러한 결정질 형태는 용매화물이다. 일부 실시양태에서, t-부탄올 용매화물은 화합물 I의 형태 E라고 지칭된다. 일부 실시양태에서, 형태 E는 하기에 기재되는 형태 H와 동일구조일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 I의 형태 E, 및 형태 E를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I을 포함하는 조성물은 화합물 I의 적어도 일부를 결정질 형태로 함유하며, 이 결정질 형태는 형태 E를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I을 포함하는 조성물은 화합물 I의 적어도 일부를 용매화된 결정질 형태로 함유하며, 이 결정질 형태는 형태 E를 포함한다. 특정 실시양태에서, 용매화된 형태는 t-부탄올 용매화물이다.
한 실시양태에서, 화합물 I 형태 E는 광학 현미경검사, X선 분말 회절, 시차 주사 열량법, 변조된 시차 주사 열량법, 열중량 분석, 적외선 분광분석법, 핵 자기 공명 분광분석법, 및 라만 분광분석법 중 하나 이상에 의해 분석된다.
일부 실시양태에서, 화합물 I의 결정질 형태 E는 그의 XRPD 패턴으로부터 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 또는 6개 이상의 피크의 존재에 의해 특징규명되며, 이들 피크는 단독으로 또는 다른 특징적 데이터와 함께 사용시 하기와 같이 형태 E를 다른 형태와 구별한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 형태 E는 도 3a에서의 것들과 실질적으로 유사한 피크를 갖는 X선 회절을 나타낸다. 예를 들어 형태 E는 약 10.3 2θ에서의 XRPD의 피크에 의해 특징규명된다. 다른 특징적 피크는 9.0, 11.7, 및 20.04 2θ를 포함한다.
본원에 기재된 바와 같이, 화합물 I 형태 E는 하기 도 3a 내지 3pb에 제공된 (또한 실시예 4에서 논의된) 예시적 데이터의 일부 또는 전부에 의해 특징규명된다. 한 실시양태에서, 화합물 I 형태 E에 대해 얻어진 DSC 온도기록도는 ~158℃ (최소)에서의 흡열 사건; ~255℃ (최소)에서의 흡열; 그 후 명백한 분해를 나타낸다. 한 실시양태에서, 화합물 I 형태 E에 대해 얻어진 TGA 온도기록도는 ~10.9%의 중량 손실을 나타낸다.
결정질 형태 F
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 클로로포름으로부터 얻어진 결정질 형태를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 I의 형태 F, 및 형태 F를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I을 포함하는 조성물은 화합물 I의 적어도 일부를 결정질 형태로 함유하며, 이 결정질 형태는 형태 F를 포함한다. 일부 실시양태에서, 이러한 결정질 형태는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 화합물 I 형태 F는 광학 현미경검사, X선 분말 회절, 시차 주사 열량법, 변조된 시차 주사 열량법, 열중량 분석, 적외선 분광분석법, 핵 자기 공명 분광분석법, 및 라만 분광분석법 중 하나 이상에 의해 분석된다.
일부 실시양태에서, 화합물 I의 결정질 형태 F는 그의 XRPD 패턴으로부터 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 또는 6개 이상의 피크의 존재에 의해 특징규명되며, 이들 피크는 단독으로 또는 다른 특징적 데이터와 함께 사용시 하기와 같이 형태 F를 다른 형태와 구별한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 형태 F는 도 9a 또는 9d에서의 것들과 실질적으로 유사한 피크를 갖는 X선 회절을 나타낸다. 예를 들어 형태 F는 약 20.28 2θ에서의 XRPD의 피크에 의해 특징규명된다. 다른 특징적 피크는 10.17, 17.8, 19.34, 20.04, 및 22.63 2θ를 포함한다.
본원에 기재된 바와 같이, 화합물 I 형태 F는 하기 도 9a 내지 9l에 제공된 예시적 데이터의 일부 또는 전부에 의해 특징규명된다. 한 실시양태에서, 화합물 I 형태 F에 대해 얻어진 DSC 온도기록도는 ~97℃ (최소)에서의 폭넓은 흡열 사건; 및 ~256℃ (최소)에서의 흡열을 나타낸다. 한 실시양태에서, 화합물 I 형태 F에 대해 얻어진 TGA 온도기록도는 ~17%의 중량 손실을 나타낸다. 한 실시양태에서는, 하기 조건 하에 얻어진 화합물 I 형태 F에 대한 파날리티칼 엑스-퍼트 프로 MPD PW3040 데이터가 제공된다: X선 튜브: Cu(1.54059 Ao), 전압: 45 kV; 전류량 40 mA; 스캐닝 범위: 1.00-39.98°2θ; 단계 크기: 0.017 °2θ; 수집 시간: 721초; 스캐닝 속도: 3.2°/분; 슬릿: DS:1/2°; SS: 영점(null); 회전 시간: 1.0초, 모드: 투과. 한 실시양태에서는, 하기 조건 하에 얻어진 화합물 I 형태 F에 대한 데이터가 제공된다: 검출기: DTGS KBr; 스캐닝 수: 512; 분해능: 2 cm-1.
결정질 형태 H
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 클로로포름으로부터 얻어진 결정질 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 이러한 결정질 형태는 용매화물이다. 일부 실시양태에서, 클로로포름 용매화물은 화합물 I의 형태 H라고 지칭된다. 일부 실시양태에서, 형태 H는 하기에 기재되는 형태 E와 동일구조일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 I의 형태 H, 및 형태 H를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I을 포함하는 조성물은 화합물 I의 적어도 일부를 결정질 형태로 함유하며, 이 결정질 형태는 형태 H를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I을 포함하는 조성물은 화합물 I의 적어도 일부를 용매화된 결정질 형태로 함유하며, 이 결정질 형태는 형태 H를 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매화된 형태는 클로로포름 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 화합물 I 형태 H는 광학 현미경검사, X선 분말 회절, 시차 주사 열량법, 변조된 시차 주사 열량법, 열중량 분석, 적외선 분광분석법, 핵 자기 공명 분광분석법, 및 라만 분광분석법 중 하나 이상에 의해 분석된다.
일부 실시양태에서, 화합물 I의 결정질 형태 H는 그의 XRPD 패턴으로부터 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 또는 6개 이상의 피크의 존재에 의해 특징규명되며, 이들 피크는 단독으로 또는 다른 특징적 데이터와 함께 사용시 하기와 같이 형태 H를 다른 형태와 구별한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 형태 H는 도 4a에서의 것들과 실질적으로 유사한 피크를 갖는 X선 회절을 나타낸다. 예를 들어 형태 H는 약 10.67 2θ에서의 XRPD의 피크에 의해 특징규명된다. 다른 특징적 피크는 8.94, 9.69, 10.51, 13.13, 및 19.43 2θ를 포함한다.
본원에 기재된 바와 같이, 화합물 I 형태 H는 하기 도 4a 내지 4f에 제공된 (또한 실시예 6에서 논의된) 예시적 데이터의 일부 또는 전부에 의해 특징규명된다. 한 실시양태에서, 화합물 I 형태 H에 대해 얻어진 DSC 온도기록도는 ~96℃ (최소)에서의 흡열 사건; 및 ~257℃ (최소)에서의 흡열을 나타낸다. 한 실시양태에서, 화합물 I 형태 H에 대해 얻어진 TGA 온도기록도는 ~10.1%의 중량 손실을 나타낸다.
결정질 형태 I
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 클로로포름으로부터 얻어진 결정질 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 이러한 결정질 형태는 용매화물이다. 일부 실시양태에서, 클로로포름 용매화물은 화합물 I의 형태 I라고 지칭된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 I의 형태 I, 및 형태 I를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I을 포함하는 조성물은 화합물 I의 적어도 일부를 결정질 형태로 함유하며, 이 결정질 형태는 형태 I를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I을 포함하는 조성물은 화합물 I의 적어도 일부를 용매화된 결정질 형태로 함유하며, 이 결정질 형태는 형태 I를 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매화된 형태는 클로로포름 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 화합물 I 형태 I는 광학 현미경검사, X선 분말 회절, 시차 주사 열량법, 변조된 시차 주사 열량법, 열중량 분석, 적외선 분광분석법, 핵 자기 공명 분광분석법, 및 라만 분광분석법 중 하나 이상에 의해 분석된다.
일부 실시양태에서, 화합물 I의 결정질 형태 I는 그의 XRPD 패턴으로부터 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 또는 6개 이상의 피크의 존재에 의해 특징규명되며, 이들 피크는 단독으로 또는 다른 특징적 데이터와 함께 사용시 하기와 같이 형태 I를 다른 형태와 구별한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 형태 I는 도 5a 또는 5p에서의 것들과 실질적으로 유사한 피크를 갖는 X선 회절을 나타낸다. 예를 들어 형태 I는 약 20.96 2θ에서의 XRPD의 피크에 의해 특징규명된다. 다른 특징적 피크는 10.63, 17.97, 18.74, 19.12, 및 23.18 2θ를 포함한다.
본원에 기재된 바와 같이, 화합물 I의 결정질 형태 I는 하기 도 5a 내지 5y에 제공된 (또한 실시예 7에서 논의된) 예시적 데이터의 일부 또는 전부에 의해 특징규명된다. 한 실시양태에서, 화합물 I 형태 I에 대해 얻어진 DSC 온도기록도는 ~74℃ (최소)에서의 폭넓은 흡열 사건; ~100℃ (최소)에서의 흡열 사건; 및 ~256.4℃ (최소)에서의 흡열 (10℃/분, C)을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 I 형태 I에 대해 얻어진 DSC 온도기록도는 ~88℃ (최소)에서의 폭넓은 흡열 사건; ~113℃ (최소)에서의 흡열 사건; 및 ~256℃ (최소)에서의 흡열 (10℃/분, C)을 나타낸다. 한 실시양태에서, 화합물 I 형태 I에 대해 얻어진 TGA 온도기록도는 ~33%의 중량 손실을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 I 형태 I에 대해 얻어진 TGA 온도기록도는 ~27%의 중량 손실을 나타낸다. 한 실시양태에서는, 하기 조건 하에 얻어진 화합물 I 형태 I에 대한 파날리티칼 엑스-퍼트 프로 MPD PW3040 데이터가 제공된다: X선 튜브: Cu(1.54059 Ao), 전압: 45 kV; 전류량 40 mA; 스캐닝 범위: 1.00-39.99°2θ; 단계 크기: 0.017 °2θ; 수집 시간: 718초; 스캐닝 속도: 3.3°/분; 슬릿: DS:1/2°; SS: 영점; 회전 시간: 1.0초, 모드: 투과. 한 실시양태에서는, 하기 조건 하에 얻어진 화합물 I 형태 I에 대한 데이터가 제공된다: 검출기: DTGS KBr; 스캐닝 수: 512; 분해능: 2 cm-1.
결정질 형태 J
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 메틸에틸케톤으로부터 얻어진 결정질 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 이러한 결정질 형태는 용매화물이다. 일부 실시양태에서, 메틸에틸케톤 용매화물은 화합물 I의 형태 J라고 지칭된다. 일부 실시양태에서, 형태 J는 하기에 기재되는 형태 D와 동일구조일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 I의 형태 J, 및 화합물 I의 형태 J를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I을 포함하는 조성물은 화합물 I의 적어도 일부를 결정질 형태로 함유하며, 이 결정질 형태는 형태 J를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I을 포함하는 조성물은 화합물 I의 적어도 일부를 용매화된 결정질 형태로 함유하며, 이 결정질 형태는 형태 J를 포함한다. 특정 실시양태에서, 용매화된 형태는 메틸에틸케톤 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 화합물 I 형태 J는 광학 현미경검사, X선 분말 회절, 시차 주사 열량법, 변조된 시차 주사 열량법, 열중량 분석, 적외선 분광분석법, 핵 자기 공명 분광분석법, 및 라만 분광분석법 중 하나 이상에 의해 분석된다.
일부 실시양태에서, 화합물 I의 결정질 형태 J는 그의 XRPD 패턴으로부터 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 또는 6개 이상의 피크의 존재에 의해 특징규명되며, 이들 피크는 단독으로 또는 다른 특징적 데이터와 함께 사용시 하기와 같이 형태 J를 다른 형태와 구별한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 형태 J는 도 6k에서의 것들과 실질적으로 유사한 피크를 갖는 X선 회절을 나타낸다. 예를 들어 형태 J는 약 15.24 2θ에서의 XRPD의 피크에 의해 특징규명된다. 다른 특징적 피크는 7.44, 11.80, 및 16.60 2θ를 포함한다.
본원에 기재된 바와 같이, 화합물 I의 결정질 형태 J는 하기 도 6a 내지 6u에 제공된 (또한 실시예 8에서 논의된) 예시적 데이터의 일부 또는 전부에 의해 특징규명된다. 한 실시양태에서, 화합물 I 형태 J에 대해 얻어진 DSC 온도기록도는 ~130℃ (최소)에서의 폭넓은 흡열 사건; 및 ~260℃ (최소)에서의 흡열을 나타낸다. 한 실시양태에서, 화합물 I 형태 J에 대해 얻어진 TGA 온도기록도는 ~12%의 중량 손실을 나타낸다. 한 실시양태에서는, 하기 조건 하에 얻어진 화합물 I 형태 J에 대한 파날리티칼 엑스-퍼트 프로 MPD PW3040 데이터가 제공된다: X선 튜브: Cu(1.54059 Ao), 전압: 45 kV; 전류량 40 mA; 스캐닝 범위: 1.00-39.99°2θ; 단계 크기: 0.017 °2θ; 수집 시간: 718초; 스캐닝 속도: 3.3°/분; 슬릿: DS:1/2°; SS: 영점; 회전 시간: 1.0초, 모드: 투과. 한 실시양태에서는, 하기 조건 하에 얻어진 화합물 I 형태 J에 대한 데이터가 제공된다: 검출기: DTGS KBr; 스캐닝 수: 512; 분해능: 2 cm-1.
결정질 형태 K
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 I의 형태 K, 및 형태 K를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I을 포함하는 조성물은 화합물 I의 적어도 일부를 결정질 형태로 함유하며, 이 결정질 형태는 형태 K를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I을 포함하는 조성물은 화합물 I의 적어도 일부를 용매화된 결정질 형태로 함유하며, 이 결정질 형태는 형태 K를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 형태 K는 니트로메탄으로부터 얻어진다. 한 실시양태에서, 화합물 I 형태 K는 니트로메탄 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 화합물 I 형태 K는 광학 현미경검사, X선 분말 회절, 시차 주사 열량법, 변조된 시차 주사 열량법, 열중량 분석, 적외선 분광분석법, 핵 자기 공명 분광분석법, 및 라만 분광분석법 중 하나 이상에 의해 분석된다.
일부 실시양태에서, 화합물 I의 결정질 형태 K는 그의 XRPD 패턴으로부터 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 또는 6개 이상의 피크의 존재에 의해 특징규명되며, 이들 피크는 단독으로 또는 다른 특징적 데이터와 함께 사용시 하기와 같이 형태 K를 다른 형태와 구별한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 형태 K는 도 8c에서의 것들과 실질적으로 유사한 피크를 갖는 X선 회절을 나타낸다. 예를 들어 형태 K는 약 7.89 2θ에서의 XRPD의 피크에 의해 특징규명된다. 다른 특징적 피크는 11.25, 16.81, 19.40, 및 20.96 2θ를 포함한다.
본원에 기재된 바와 같이, 화합물 I 형태 K는 하기 도 8a 내지 8l에 제공된 (또한 실시예 10에서 논의된) 예시적 데이터의 일부 또는 전부에 의해 특징규명된다. 한 실시양태에서, 화합물 I 형태 K에 대해 얻어진 DSC 온도기록도는 ~62℃ (최소)에서의 폭넓은 흡열 사건; ~155℃ (최소)에서의 또 다른 폭넓은 흡열 사건; 및 ~257℃ (최소)에서의 흡열을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 I 형태 K에 대해 얻어진 DSC 온도기록도는 ~69℃ 및 81℃에서의 폭넓은 흡열 사건; ~146℃ (최소)에서의 또 다른 폭넓은 흡열 사건; 및 ~257℃ (최소)에서의 흡열을 나타낸다. 한 실시양태에서, 화합물 I 형태 K에 대해 얻어진 TGA 온도기록도는 ~9.5%의 중량 손실을 나타낸다. 한 실시양태에서는, 하기 조건 하에 얻어진 화합물 I 형태 K에 대한 파날리티칼 엑스-퍼트 프로 MPD PW3040 데이터가 제공된다: X선 튜브: Cu(1.54059 Ao), 전압: 45 kV; 전류량 40 mA; 스캐닝 범위: 1.00-39.99°2θ; 단계 크기: 0.017 °2θ; 수집 시간: 717초; 스캐닝 속도: 3.3°/분; 슬릿: DS:1/2°; SS: 영점; 회전 시간: 1.0초, 모드: 투과. 한 실시양태에서는, 하기 조건 하에 얻어진 화합물 I 형태 K에 대한 데이터가 제공된다: 검출기: DTGS KBr; 스캐닝 수: 512; 분해능: 2 cm-1.
결정질 형태 L
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 아세톤으로부터 얻어지고 메탄올로 확산된 결정질 형태를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 I의 형태 L, 및 형태 L을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I을 포함하는 조성물은 화합물 I의 적어도 일부를 결정질 형태로 함유하며, 이 결정질 형태는 형태 L를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 형태 L은 메탄올 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 화합물 I 형태 L은 광학 현미경검사, X선 분말 회절, 시차 주사 열량법, 변조된 시차 주사 열량법, 열중량 분석, 적외선 분광분석법, 핵 자기 공명 분광분석법, 및 라만 분광분석법 중 하나 이상에 의해 분석된다.
일부 실시양태에서, 화합물 I의 결정질 형태 L은 그의 XRPD 패턴으로부터 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 또는 6개 이상의 피크의 존재에 의해 특징규명되며, 이들 피크는 단독으로 또는 다른 특징적 데이터와 함께 사용시 하기와 같이 형태 L을 다른 형태와 구별한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 형태 L은 도 10a에서의 것들과 실질적으로 유사한 피크를 갖는 X선 회절을 나타낸다. 예를 들어 형태 L은 약 21.46 2θ에서의 XRPD의 피크에 의해 특징규명된다. 다른 특징적 피크는 8.26, 10.05, 11.59, 및 12.31 2θ를 포함한다.
본원에 기재된 바와 같이, 화합물 I 형태 L은 하기 도 10a 내지 10i에 제공된 예시적 데이터의 일부 또는 전부에 의해 특징규명된다. 한 실시양태에서, 화합물 I 형태 L에 대해 얻어진 DSC 온도기록도는 ~168℃ (최소)에서의 흡열 사건; 및 ~259℃ (최소)에서의 흡열을 나타낸다. 한 실시양태에서, 화합물 I 형태 L에 대해 얻어진 TGA 온도기록도는 ~6%의 중량 손실을 나타낸다. 한 실시양태에서는, 하기 조건 하에 얻어진 화합물 I 형태 L에 대한 파날리티칼 엑스-퍼트 프로 MPD PW3040 데이터가 제공된다: X선 튜브: Cu(1.54059 Ao), 전압: 45 kV; 전류량 40 mA; 스캐닝 범위: 1.00-39.98°2θ; 단계 크기: 0.017 °2θ; 수집 시간: 716초; 스캐닝 속도: 3.2°/분; 슬릿: DS:1/2°; SS: 영점; 회전 시간: 1.0초, 모드: 투과. 한 실시양태에서는, 하기 조건 하에 얻어진 화합물 I 형태 L에 대한 데이터가 제공된다: 검출기: DTGS KBr; 스캐닝 수: 512; 분해능: 2 cm-1.
결정질 형태 N
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 니트로메탄으로부터 얻어진 결정질 형태를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 I의 형태 N, 및 형태 N를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I을 포함하는 조성물은 화합물 I의 적어도 일부를 결정질 형태로 함유하며, 이 결정질 형태는 형태 N을 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 I의 형태 N은 니트로메탄 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 화합물 I 형태 N은 광학 현미경검사, X선 분말 회절, 시차 주사 열량법, 변조된 시차 주사 열량법, 열중량 분석, 적외선 분광분석법, 핵 자기 공명 분광분석법, 및 라만 분광분석법 중 하나 이상에 의해 분석된다.
일부 실시양태에서, 화합물 I의 결정질 형태 N은 그의 XRPD 패턴으로부터 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 또는 6개 이상의 피크의 존재에 의해 특징규명되며, 이들 피크는 단독으로 또는 다른 특징적 데이터와 함께 사용시 하기와 같이 형태 N을 다른 형태와 구별한다. 한 실시양태에서, 화합물 I 형태 N은 도 11a에서의 것들과 실질적으로 유사한 피크를 갖는 X선 회절을 나타낸다. 예를 들어 형태 N은 약 8.92 2θ에서의 XRPD의 피크에 의해 특징규명된다. 다른 특징적 피크는 7.07, 9.76, 10.75, 11.22, 15.46, 20.37, 및 21.31 2θ를 포함한다.
본원에 기재된 바와 같이, 화합물 I 형태 N은 하기 도 11a 내지 11d에 제공된 예시적 데이터의 일부 또는 전부에 의해 특징규명된다. 한 실시양태에서, 화합물 I 형태 N에 대해 얻어진 DSC 온도기록도는 ~150℃ (최소)에서의 흡열을 나타낸다. 한 실시양태에서, 화합물 I 형태 N에 대해 얻어진 TGA 온도기록도는 ~5%의 중량 손실을 나타낸다. 한 실시양태에서는, 하기 조건 하에 얻어진 화합물 I 형태 N에 대한 파날리티칼 엑스-퍼트 프로 MPD PW3040 데이터가 제공된다: X선 튜브: Cu(1.54059 Ao), 전압: 45 kV; 전류량 40 mA; 스캐닝 범위: 1.00-39.99°2θ; 단계 크기: 0.017 °2θ; 수집 시간: 717초; 스캐닝 속도: 3.3°/분; 슬릿: DS:1/2°; SS: 영점; 회전 시간: 1.0초, 모드: 투과.
무정형 형태
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 무정형 화합물 I, 및 무정형 화합물 I을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 실질적으로 모든 화합물 I이 무정형 형태인 화합물 I을 포함하는 조성물 (즉, 조성물은 결정질 화합물 I을 실질적으로 갖지 않음)을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은, 화합물 I의 적어도 일부가 무정형 이외의 형태인 (예를 들면, 예를 들어 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D, 형태 E, 형태 F, 형태 H, 형태 I, 형태 J, 형태 K, 형태 L, 형태 N, 및 이들의 조합과 같은 결정질 형태인) 화합물 I을 함유하는 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 무정형 화합물 I은 XRPD 패턴에서 백그라운드 위의 소정의 피크의 부재에 의해 특징규명된다. 일부 실시양태에서, 무정형 화합물 I은 화합물 I 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D, 형태 E, 형태 F, 형태 H, 형태 I, 형태 J, 형태 K, 형태 L, 형태 N, 및 이들의 조합에 존재할 수 있는 특징적 피크의 부재에 의해 특징규명된다. 일부 실시양태에서, 무정형 화합물 I은 도 7a와 실질적으로 유사한 분말 X선 회절 패턴을 갖는 것에 의해 특징규명된다. 일부 실시양태에서, 무정형 화합물 I은 물/디클로로메탄 혼합물, 또는 이소프로판올-트리플루오로에탄올/메탄올 혼합물로부터 얻어진다.
본원에 기재된 바와 같이, 무정형 화합물 I은 하기 도 7a 내지 7f에 제공된 (실시예 9 참조) 예시적 데이터에 의해 특징규명된다. 한 실시양태에서, 무정형 화합물 I에 대해 얻어진 DSC 온도기록도는 ~91℃의 유리 전이 온도를 나타낸다. 한 실시양태에서, 무정형 화합물 I에 대해 얻어진 TGA 온도기록도는 ~3.5%의 중량 손실을 나타낸다.
제공된 화합물 I의 형태를 포함하는 조성물
본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 고체 형태를 포함하고/거나 그로부터 제조된 조성물을 제공한다. 화합물 I의 본원에서 제공된 임의의 형태가 조성물 내에 혼입될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 고체 형태를 포함하고/거나 그로부터 제조된 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 치료 유효량의 화합물 I 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화합물 I을 포함하는 조성물은 동결건조물로서 제공된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 하나 이상의 고체 형태를 포함하는 화합물 I의 동결건조물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 동결건조물은 무정형 화합물 I을 포함한다. 일부 실시양태에서, 동결건조물은 하나 이상의 결정질 형태를 포함한다. 일부 실시양태에서, 동결건조물은 하나 이상의 결정질 형태를 실질적으로 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 동결건조물은 임의의 결정질 형태를 실질적으로 갖지 않는다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은, 추가로 1종 이상의 추가의 성분을 포함하는, 본원에 기재된 화합물 I 고체 형태를 포함하거나 그로부터 제조된 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 제공된 조성물은, 화합물 I에 추가로, 1종 이상의 다른 성분, 예컨대 담체 (예를 들어, 제약상 허용되는 담체)를 포함한다. 임의의 통상적인 담체 매질이 본원에 기재된 화합물 또는 형태와 비상용성인 경우 (예컨대 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 제공하거나 또는 다르게는 조성물의 임의의 다른 성분(들) 및/또는 그의 사용과 불리한 방식으로 상호작용함으로써)를 제외한 것이 본 개시내용의 범위 내에 포함되는 것으로 고려된다.
일부 실시양태에서, 허용되는 담체 (예를 들어, 제약상 허용되는 담체)로서 작용할 수 있는 물질은, 당, 예컨대 락토스, 글루코스, 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 및 셀룰로스 아세테이트; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 크레모포르(Cremophor); 솔루톨(Solutol); 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일; 해바라기 오일; 참깨 오일; 올리브 오일; 옥수수 오일 및 대두 오일; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 아가; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원 무함유 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알콜, 및 포스페이트 완충 용액; 뿐만 아니라 다른 비-독성의 상용성 윤활제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트 및 스테아르산마그네슘; 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미, 향미 및 방향제, 보존제 및 항산화제를 포함하지만 이에 제한되지는 않으며, 이들은 또한 제조업자의 판단에 따라 조성물 중에 존재할 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 화합물 I을 포함하는 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무, 국소, 직장, 비강, 협측, 질내용으로 또는 이식 저장소를 통해 제제화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 조성물은 비경구 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 복강내 또는 정맥내 투여된다.
당업계에 공지된 바와 같이, 주사가능한 제제는 흔히 용액 또는 현탁액, 예를 들어 수성 또는 유성 현탁액으로서 제공된다. 이러한 용액 또는 현탁액은 당업계에 공지된 기술에 따라, 예를 들어, 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 제제화될 수 있다. 주사가능한 제제는 전형적으로 멸균된 것이다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 용액 또는 현탁액은 비-독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매를 포함한다. 전형적으로 사용되는 비히클 및 용매의 예는, 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액, 아세톤, 클로로포름, 디클로로메탄, 이소프로판올, 메탄올, 메틸에틸케톤, tert-부틸 알콜, 트리플루오로에탄올 및 1,3-부탄디올, 및 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁화 매질로서 통상적으로 사용된다. 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 비롯한 임의의 무자극성 고정유가 사용될 수 있다. 지방산, 예컨대 올레산 및 그의 글리세리드 유도체가 주사 제제의 제조에서 흔히 유용하며, 천연의 제약상 허용되는 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 피마자 오일 (이들의 폴리옥시에틸화물 포함) 또한 마찬가지이다. 일부 실시양태에서, 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스, 또는 에멀젼 및 현탁액을 비롯한 제약상 허용되는 제형의 제제화에 통상적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유한다. 일부 실시양태에서는, 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예컨대 트윈(Tween), 스판(Span), 및 허용되는 (예를 들어, 제약상 허용되는) 고체, 액체, 또는 기타 제형의 제조에서 통상적으로 사용되는 기타 유화제 또는 생체이용률 증진제가 또한 제제화를 위해 사용될 수 있다.
경구적으로 허용되는 제형은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 경구 용도를 위한 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 스테아르산마그네슘 등의 윤활제가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 통상적으로 락토스 및 건조된 콘스타치를 포함한다. 수성 현탁액이 경구 전달용으로 제조되는 경우, 활성 성분은 전형적으로, 임의로는 상기에 비경구 제제에 대해 논의된 바와 같은 정도로 유화제 및 현탁화제와 조합된다. 원하는 경우, 특정 감미제, 향미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
경구용 조성물의 투여는 바람직하게는 음식 섭취 기간과 관련될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 경구용 조성물은 음식과 함께 투여되고; 일부 실시양태에서, 경구용 조성물은 음식 없이, 또는 음식 소비에 대해 특정 시간 프레임 내에 투여된다. 일부 실시양태에서, 경구용 조성물은 음식 섭취 시간에 거의 관계없이 또는 전혀 관계없이 투여된다.
경구 투여용 조성물은 고체 또는 액체 제제로서 제제화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 액체 제제, 예컨대 시럽, 주사제, 점안제 등은, 필요한 경우, pH 조정제 (예를 들어, 염산), 가용화제, 등장화제 등, 뿐만 아니라 가용화 조제, 안정화제, 완충제, 현탁화제, 항산화제 등을 사용하여 제조된다. 일부 실시양태에서, 액체 제제는 동결건조되고, 주사제는 정맥내, 피하 또는 근육내 투여된다. 사용가능한 현탁화제는 메틸 셀룰로스, 폴리소르베이트 80, 히드록시에틸 셀룰로스, 아라비아 검, 트라가칸트 분말, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 사용가능한 가용화 조제는 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자 오일, 폴리소르베이트 80, 니코틴아미드, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 사용가능한 안정화제는 아황산나트륨, 나트륨 메타술파이트, 에테르 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 사용가능한 보존제는 메틸 파라옥시벤조에이트, 에틸 파라옥시벤조에이트, 소르브산, 페놀, 크레졸, 클로로크레졸 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 제공된 조성물은 직장 투여용으로, 예를 들어 좌제로서 제제화될 수 있다. 이러한 직장 투여-적절한 형태는, 예를 들어 작용제를, 실온에서 고체이지만 직장 온도에서는 액체이고, 따라서 직장 내에서 용해되어 약물을 방출시키는 적합한 비-자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및/또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제공된 조성물은 국소 투여용으로 제제화되고, 예를 들어, 치료 부위는 국소 적용에 의해 용이하게 접근가능한 영역 또는 기관, 예를 들어 눈, 피부, 또는 하부 장관을 포함한다.
하부 장관에 대한 국소 적용은 흔히 직장 좌제 제제 (상기 참조)를 사용하여 또는 적합한 관장 제제 중에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서는, 국소 또는 경피 패치가 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 국소 제제는 1종 이상의 담체 중에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고제로 제조된다. 국소 투여용 담체는 전형적으로 광유, 액체 페트롤라툼, 백색 페트롤라툼, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 국소용 조성물은, 예를 들어, 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 중에 현탁되거나 용해된 1종 이상의 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제제화될 수 있다. 적합한 담체는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물, 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
안과적 전달을 위한 제제는 흔히 용액 또는 현탁액 (예를 들어, 등장성, pH 조정된 멸균 염수)으로서 제제화된다. 일부 실시양태에서는, 1종 이상의 보존제 (예를 들어, 벤질알코늄 클로라이드)가 또한 포함된다. 안과용 조성물은 연고제, 예컨대 페트롤라툼으로 제제화될 수 있다.
비강 전달을 위한 조성물은 통상적으로 에어로졸로서 제제화된다. 이러한 에어로졸 제제는, 예를 들어, 임의로 1종 이상의 보존제 (예를 들어, 벤질 알콜), 흡수 촉진제 (예를 들어, 생체이용률을 증진시키기 위한 것), 및/또는 가용화 또는 분산제 (예를 들어, 플루오로카본)를 함유하는 용액 또는 현탁액 (예를 들어, 염수 중의)이거나 이를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물 (예를 들어, 제약 조성물)은 1종 이상의 처리제 및/또는 결정화 억제제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제공된 조성물은 1종 이상의 처리제를 함유한다. 일부 실시양태에서, 처리제는 물이다. 일부 실시양태에서, 처리제는 tert-부틸 알콜이다. 일부 실시양태에서, 처리제는 활석이다. 일부 실시양태에서, 처리제는 락토스이다. 일부 실시양태에서, 처리제는 침전된 탄산칼슘이다. 일부 실시양태에서, 처리제는 이산화티타늄이다. 일부 실시양태에서, 처리제는 실리카이다. 일부 실시양태에서, 처리제는 미세결정 셀룰로스이다.
일부 실시양태에서, 제공된 조성물은 1종 이상의 결정화 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 결정화 억제제는 수용성이다. 특정 실시양태에서, 결정화 억제제는 수 불용성이다.
결정화 억제제의 예는, 폴리비닐피롤리돈 (PVP 또는 포비돈), 예컨대 폴리비닐피롤리돈의 단독중합체 또는 공중합체 및 N-비닐피롤리돈의 단독중합체 또는 공중합체; 크로스포비돈; 검; 셀룰로스 유도체 (예를 들어, HPMC 중합체, 히드록시프로필 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스); 덱스트란; 아카시아; 비닐락탐의 단독중합체 및 공중합체, 및 이들의 혼합물; 시클로덱스트린; 젤라틴; 히프로멜로스 프탈레이트; 당; 당 알콜, 예컨대 만니톨; 다가 알콜; 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 폴리에틸렌 옥시드; 폴리옥시에틸렌 유도체; 폴리비닐 알콜; 프로필렌 글리콜 유도체 등, SLS, 트윈, 유드라지트(Eudragit) (메타크릴산 공중합체); 및 이들의 조합; 아미노산, 예컨대 프롤린을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 조성물 중의 화합물 I은 무정형이다. 일부 실시양태에서, 결정화 억제제는 폴리비닐피롤리돈 (PVP 또는 포비돈)이다. 일부 실시양태에서, 결정화 억제제는 포비돈 USP/NF, Ph. Eur, 또는 JPE이다. 일부 실시양태에서, 화합물 I의 양 및 포비돈의 양은 조성물 중에 약 1:2 (중량 기준)의 비율로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I의 양 및 포비돈의 양은 조성물 중에 약 1:1 (중량 기준)의 비율로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I의 양 및 포비돈의 양은 조성물 중에 약 2:1 (중량 기준)의 비율로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I의 양 및 포비돈의 양은 조성물 중에 약 3:1 (중량 기준)의 비율로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I의 양 및 포비돈의 양은 조성물 중에 약 4:1 (중량 기준)의 비율로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 I의 양 및 포비돈의 양은 조성물 중에 약 5:1 (중량 기준)의 비율로 존재한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용에 의해 사용되는 결정화 억제제는 PVP 중합체이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용에서 사용되는 PVP 중합체는 약 2,000 내지 약 50,000 달톤, 약 2,000 내지 약 30,000 달톤, 약 2,000 내지 약 20,000 달톤, 약 2,500 내지 약 15,000 달톤, 약 2,500 내지 약 10,000 달톤, 또는 약 3,000 내지 약 10,000 달톤의 분자량을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용에서 사용되는 PVP 중합체는 약 1.3 내지 약 700, 약 1.5 내지 약 500, 약 1.8 내지 약 300, 약 2.0 내지 약 200, 약 2.2 내지 약 150, 약 2.5 내지 약 100, 약 2.8 내지 약 70, 약 3.0 내지 약 40, 약 3.2 내지 약 25, 또는 약 3.5 내지 약 8.5 mPas의 동적 점도 (물 중 10%, 20℃에서)를 갖는다.
임의의 유형의 포비돈을 본원에서 제공된 조성물에 사용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 포비돈은, N-비닐-2-피롤리돈의 합성, 수용성 단독중합체인 플라스돈(Plasdone)® PVP 중합체로부터 선택된다. 본원에서 제공된 조성물에서 유용한 플라스돈 중합체는 플라스돈 C-12 및 플라스돈 C-17을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다,
일부 실시양태에서, 포비돈은 12 내지 17의 K 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 포비돈은 12 내지 15의 K 값을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용에서 사용되는 PVP 중합체는 콜리돈(Kollidon)® PVP 중합체 (예를 들어, 콜리돈®12PF, 콜리돈®17PF)로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용에 의해 사용되는 결정화 억제제는 PEG 중합체이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용에서 사용되는 PEG 중합체는 약 5,000 내지 20,000 달톤, 약 5,000 내지 15,000 달톤, 또는 약 5,000 내지 10,000 달톤의 평균 분자량을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용에 의해 사용되는 결정화 억제제는 계면활성제이다. 특정 실시양태에서, 결정화 억제제는 트윈® 계면활성제이다. 트윈®의 예는 트윈®20, 트윈®40, 트윈®60, 트윈®65 및 트윈®80을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용에 의해 사용되는 결정화 억제제는 HPMC (히드록시프로필메틸 셀룰로스) 중합체이다.
HPMC 중합체는, 이들의 셀룰로스 주쇄의 사슬 길이, 또한 그 결과로 예를 들어 물 중 2% (w/w)에서 측정된 이들의 점도가 다양하다. 특정 실시양태에서, HPMC 중합체는 약 100 내지 약 100,000 cP, 약 1000 내지 약 15,000 cP, 예를 들어 약 4000 cP의 물 중에서의 점도 (2% (w/w)의 농도에서)를 갖는다. 특정 실시양태에서, HPMC 중합체의 분자량은 약 10,000 초과, 또한 약 1,500,000 이하, 약 1,000,000 이하, 약 500,000 이하, 또는 약 150,000 이하이다.
HPMC 중합체는 또한, 메톡시 및 히드록시프로폭시 기에 의한 셀룰로스 주쇄 상의 이용가능한 히드록실 기의 상대적 치환도가 다양하다. 히드록시프로폭시 치환이 증가할수록, 생성된 HPMC 중합체는 사실상 더욱 친수성이 된다. 특정 실시양태에서, HPMC 중합체는 약 15% 내지 약 35%, 약 19% 내지 약 32%, 또는 약 22% 내지 약 30%의 메톡시 치환을 갖고, 이는 약 3% 내지 약 15%, 약 4% 내지 약 12%, 또는 약 7% 내지 약 12%의 히드록시프로폭시 치환을 갖는다.
HPMC 중합체의 예는, 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (HPMC-AP), 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMC-AS), 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (HPMC-AT) 및 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 (HPMC-P)를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC)의 등급은 3FG, 4FG, 5FG, 6FG, 15FG, 50FG 및 K100M을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMC-AS)의 등급은 HPMC-AS-LF, HPMC-AS-MF, HPMC-AS-HF, HPMC-AS-LG, HPMC-AS-MG 및 HPMC-AS-HG를 포함한다. 히드록시프로필-메틸셀룰로스 프탈레이트 (HPMC-P)의 등급은 50, 55, 55S를 포함한다.
HPMC 중합체의 다른 예는 다우 케미칼 코.(Dow Chemical Co.)의 상표명 메토셀(Methocel)™ 및 신에츠 케미칼 코.(Shin-Etsu Chemical Co.)의 메톨로스(Metolose)™로 입수가능하다. 중간 점도를 갖는 적합한 HPMC 중합체의 예는, 메토셀™ E4M, 및 메토셀™ K4M을 포함하며, 이들 둘 다 물 중 2% (w/w)에서 약 4000 cP의 점도를 갖는다. 보다 높은 점도를 갖는 HPMC 중합체의 예는, 메토셀™ E10M, 메토셀™ K15M, 및 메토셀™ K100M을 포함하며, 이들은 각각 물 중 2% (w/w)에서 약 10,000 cP, 15,000 cP, 및 100,000 cP의 점도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 제공된 제제는 1종 이상의 결정화 억제제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제2 결정화 억제제는 PVP 중합체이다. 특정 실시양태에서, 제2 결정화 억제제는 PEG 중합체이다. 특정 실시양태에서, 제2 결정화 억제제는 트윈® 계면활성제이다. 특정 실시양태에서, 제제 또는 조성물은 제제 또는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1%, 5%, 10%, 12%, 15%, 18%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% (w/w) 이상의 양의 1종 이상의 결정화 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 용액으로부터 동결건조에 의해 제조된다. 특정 실시양태에서, 조성물은 (60:40) (v/v) t-부탄올/물의 용액으로부터 동결건조에 의해 제조된다. 일부 실시양태에서, 용매는 tert-부탄올이다. 일부 실시양태에서, 용매는 tert-부탄올과 물의 혼합물이다. 일부 실시양태에서, pH 조정제는 염산이다.
이스토닥스 ( ISTODAX ) ® 표지
이스토닥스®는, 10 mg의 화합물 I 및 20 mg의 벌킹제, 포비돈, USP를 함유하는 1회용 바이알 중의 멸균, 동결건조된 분말을 포함하는 키트로서 공급된다. 추가로, 각각의 키트는, 80% 프로필렌 글리콜, USP, 및 20% 탈수 알콜, USP로 구성된 2 mL의 희석제를 함유하는 1개의 멸균 바이알을 포함한다.
포비돈 USP의 K 값은 17이다. 포비돈 USP의 분자량은 약 10.000 달톤이다.
이스토닥스®는, 28일 주기 중 1일, 8일 및 15일째에 4시간의 기간에 걸쳐 14 mg/㎡의 용량으로 정맥내 투여된다. 주기는 매 28일마다 반복된다.
용도
치료되는 상태
세포 증식성 장애, 질환 또는 상태의 치료와 관련된 방법 및 조성물이 제공된다. 세포 증식성 장애, 질환 또는 상태는 이상 세포 성장, 바람직하게는 비정상적으로 증가된 세포 증식을 특징으로 하는 다양한 상태를 포함한다. 제공된 조성물 및 방법을 이용하여 치료가능한 세포 증식성 장애, 질환, 또는 상태는, 암, 면역-매개 반응 및 질환 (예를 들어, 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 유전자 요법에 대한 면역 반응, 자가면역 질환, 병원체-유도된 면역 조절곤란 등), 특정 순환성 질환, 및 특정 신경변성 질환을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서는, 암 치료 방법이 제공된다. 암은 비정상적인 세포의 비조절된 성장 및 확산을 특징으로 하는 질환의 군이다. 암은 암종, 육종, 백혈병, 림프종 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 암은 혈액성 악성종양이다. 특정 실시양태에서, 암은 고형 종양이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 혈액성 악성종양의 치료에 관한 것이다. 혈액성 악성종양의 징후는 순환 악성 세포 및 악성 종괴를 포함한다. 혈액성 악성종양은 혈액, 골수, 및/또는 림프절에 영향을 주는 암의 유형이다. 로미뎁신을 사용하여 치료가능한 혈액성 악성종양은, 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 모발상 세포 백혈병, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종 (CTCL), 말초 T-세포 림프종 (PTCL), 다발성 골수종, 및 골수이형성 증후군을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 로미뎁신은 다발성 골수종의 치료에 사용된다. 특별한 특정 실시양태에서, 암은 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다. 다른 실시양태에서, 로미뎁신은 만성 림프구성 백혈병 (CLL)의 치료에 사용된다. 특별한 특정 실시양태에서, 암은 재발성 및/또는 불응성 CLL이다. 다른 실시양태에서, 로미뎁신은 만성 골수성 백혈병 (CML)의 치료에 사용된다. 특정 실시양태에서, 로미뎁신은 급성 림프모구성 백혈병 (ALL)의 치료에 사용된다. 특정 실시양태에서, 로미뎁신은 급성 골수성 백혈병 (AML)의 치료에 사용된다. 특정 실시양태에서, 암은 피부 T-세포 림프종 (CTCL)이다. 다른 실시양태에서, 암은 말초 T-세포 림프종 (PTCL)이다. 특정 실시양태에서, 암은 골수이형성 증후군이다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 치료되는 암은 백혈병 및 림프종, 예컨대 피부 T-세포 림프종 (CTCL), 말초 T-세포 림프종, 인간 T-세포 림프친화성 바이러스 (HTLV)와 관련된 림프종, 예컨대 성인 T-세포 백혈병/림프종 (ATLL), B-세포 림프종, 급성 림프구성 백혈병, 급성 비-림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
이러한 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 폐, 유방, 결장, 간, 췌장, 신장, 전립선, 난소, 및/또는 뇌 등의 고형 종양의 치료에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 췌장암의 치료에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 신장암의 치료에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 전립선암의 치료에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 육종의 치료에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 연조직 육종의 치료에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 치료가능한 암은 고형 암이며, 이는 중피종, 성인의 통상적 고형 종양, 예컨대 두경부암 (예를 들어, 경구, 후두 및 식도), 비뇨생식 암 (예를 들어, 전립선, 방광, 신장, 자궁, 난소, 고환, 직장 및 결장), 흑색종 및 기타 피부암, 위암, 뇌 종양, 간암 및 갑상선암, 및/또는 소아 고형 종양, 예컨대 뇌 종양, 신경모세포종, 망막모세포종, 윌름즈 종양, 골 종양, 및 연조직 육종을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 고형 종양의 치료에 관한 것이다.
조합 요법을 포함한 본원에서 제공된 방법을 이용하여 치료가능한 암은 결장암, 폐암, 골암, 췌장암, 위암, 식도암, 피부암, 뇌암, 간암, 난소암, 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 전립선암, 방광암, 신장암, 및 신경내분비 암을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 암은 췌장암이다. 특정 실시양태에서, 암은 전립선암이다. 특정 구체적 실시양태에서, 전립선암은 호르몬 불응성 전립선암이다.
일부 특정 실시양태에서는, 백혈병의 치료 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 백혈병은 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 또는 성인 T 세포 백혈병/림프종이다.
일부 실시양태에서는, 림프종의 치료 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 림프종은 호지킨 또는 비-호지킨 림프종 (예를 들어, T-세포 림프종, 예컨대 말초 T-세포 림프종, 피부 T-세포 림프종 등)이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 다발성 골수종 및/또는 골수이형성 증후군의 치료에 관한 것이다.
일부 실시양태에서는, 이종-이식물 등을 비롯한, 심장, 신장, 간, 골수, 피부, 각막, 혈관, 폐, 췌장, 장, 사지, 근육, 신경 조직, 십이지장, 소장, 췌장-도세포 등의 조직의 기능의 전부 또는 일부를 대체하기 위한 합성 또는 유기 이식 물질, 세포, 기관, 또는 조직의 이식 후 거부; 이식편 대 숙주 질환; 자가면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 갑상선염, 하시모토 갑상선염, 다발성 경화증, 중증근무력증, 유형 I 당뇨병, 유년 발병형 또는 새로운 발병형 진성 당뇨병, 포도막염, 그레이브스병, 건선, 아토피성 피부염, 크론병, 궤양성 대장염, 혈관염, 자가항체 매개 질환, 재생불량성 빈혈, 에반스 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 면역-매개 반응 및 질환의 치료 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서는, 예를 들어, B형 및 C형 간염 간염, HIV, 황색포도상구균 감염, 바이러스성 뇌염, 패혈증, 염증 반응에 의해 손상이 유도되는 기생충 질환 (예를 들어, 나병)이 원인이 되는 것들을 비롯한, 외상 또는 병원체 유도된 면역 조절곤란과 같은 이상 면역 반응 및/또는 활성화를 일으키는 1종 이상의 감염성 질환의 치료 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서는, 이식편 대 숙주 질환, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 건선, 아토피성 피부염, 크론병, 궤양성 대장염, 또는 다발성 경화증의 치료 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서는, 자가 세포로의 외래 유전자의 도입 및 코딩되는 생성물의 발현과 같은 유전자 요법 치료와 관련된 면역 반응의 치료 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, 순환성 질환, 예컨대 동맥경화증, 아테롬성동맥경화증, 혈관염, 결절성 다발동맥염 또는 심근염의 치료 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서에서는, 임의의 다양한 신경변성 질환의 치료 방법이 제공되며, 이들의 비-제한적 목록은 하기를 포함한다:
I. 다른 두드러진 신경학적 징후가 없는 진행성 치매, 예컨대 알츠하이머병; 알츠하이머 유형의 노인성 치매; 및 피크병 (뇌엽위축)을 특징으로 하는 장애;
II. 진행성 치매와 다른 두드러진 신경학적 이상이 조합된 증후군, 예컨대: A) 성인에게 주로 나타나는 증후군 (예를 들어, 헌팅턴병, 치매와 운동실조 및/또는 파킨슨병의 증상이 조합된 다계통 위축, 진행성 핵상 마비 (스틸-리처드슨-올스제브스키(Steel-Richardson-Olszewski)), 미만성 루이 소체 질환, 및 대뇌피질 기저핵 변성증; 및 B) 소아 또는 청소년에게 주로 나타나는 증후군 (예를 들어, 할러포르텐-스파츠병(Hallervorden-Spatz disease) 및 진행성 가족성 간대성근경련성 간질);
III. 점차 체위 및 운동 이상을 발현하는 증후군, 예컨대 진전 마비 (파킨슨병), 흑질 선조체 변성, 진행성 핵상 마비, 염전근이긴장증 (염전성 경련; 변형성 근긴장부전증), 연축성 사경 및 기타 이상운동증, 가족성 진전, 및 질 드라 투렛(Gilles de la Tourette) 증후군;
IV. 진행성 운동실조 증후군, 예컨대 소뇌 변성 (예를 들어, 소뇌 피질 변성 및 올리브교소뇌위축 (OPCA)); 및 척수소뇌 변성 (프리드라이히 운동실조 및 관련 장애);
V. 중추 자율 신경계 부전 증후군 (샤이-드래거(Shy-Drager) 증후군);
VI. 감각 변화가 없는 근 무력 및 소모 증후군 (운동뉴런 질환, 예컨대 근위축성 측삭 경화증, 척수 근위축증 (예를 들어, 영아 척수 근위축증 (베르드니히-호프만(Werdnig-Hoffman)), 소아 척수 근위축증 (볼파르트-쿠겔베르그-벨란더(Wohlfart-Kugelberg-Welander)) 및 기타 형태의 가족성 척수 근위축증), 원발성 측삭 경화증, 및 유전성 연축성 대마비);
VII. 감각 변화와 근 무력 및 소모가 조합된 증후군 (진행성 신경 근위축증; 만성 가족성 다발신경병증), 예컨대 비골근위축증 (샤르코-마리-투쓰(Charcot-Marie-Tooth)), 비대성 간질성 다발신경병증 (데제린-솟타(Dejerine-Sottas)), 및 기타 형태의 만성 진행성 신경병증;
VIII. 진행성 시력 상실 증후군, 예컨대 망막 색소변성증 (색소성 망막염), 및 유전성 시신경 위축증 (레베르병).
일부 실시양태에서, 신경변성 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 및/또는 헌팅턴병이다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 상태는 염색질 리모델링과 관련된다.
투여
일부 실시양태에서, 화합물 I 및/또는 화합물 I을 함유하는 조성물은 표준 투여 요법에 따라 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 I 및/또는 화합물 I을 함유하는 조성물은 가속 투여 요법에 따라 투여된다.
화합물 I의 표준 투여
일부 실시양태에서, 화합물 I의 단위 용량은 체표면적에 대하여 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 28 mg/㎡의 범위 내에 있다. 일부 실시양태에서는, 약 6 내지 약 18 mg/㎡의 범위가 이용된다. 일부 실시양태에서, 범위는 약 10 mg/㎡ 내지 약 17 mg/㎡이다. 일부 실시양태에서, 특정 단위 용량은 10 mg/㎡, 12 mg/㎡, 13 mg/㎡, 14 mg/㎡, 및 15 mg/㎡이다.
일부 실시양태에서, 화합물 1은 정맥내 투여된다. 일부 실시양태에서, 정맥내 투여 요법은 2주 동안의 매일 투여, 4주 동안의 주 2회 투여, 4주 동안의 주 3회 투여, 및 다양한 다른 간헐적 스케쥴 (예를 들어, 21 또는 28일 주기 중 1일, 3일, 및 5일째; 4일 및 10일째; 1일, 8일 및 15일째; 1일 및 15일째; 5일 및 12일째; 또는 5일, 12일, 및 19일째)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화합물 I은, 28일마다 과정을 반복하여, 1일, 8일, 및 15일째에 4시간에 걸쳐 개별 단위 용량으로 투여된다. 흔히, 여러 과정 (예를 들어, 적어도 4회, 적어도 6회, 또는 그 이상)이 투여된다. 실로, 72회 과정만큼 많은 과정으로 투여되는 예가 보고되어 있다. 일부 실시양태에서, 개별 단위 용량은 4시간 주입 투여된다.
화합물 I의 가속 투여
하나 이상의 개별 단위 용량이 약 1시간 이하의 시간 기간에 걸쳐 정맥내 투여되는 화합물 I의 가속 투여 요법을 이용할 수 있다. 일부 실시양태에서는, 하나 이상의 개별 용량이 약 50분, 40분, 30분, 20분 미만, 또는 그 이하의 기간에 걸쳐 정맥내 투여된다. 약 1시간 (60분) 미만의 시간 기간에 걸쳐 하나 이상의 단위 용량이 투여되는 것을 포함하는 임의의 요법이 본 개시내용에 따른 가속 투여 요법으로 고려될 수 있다.
일부 실시양태에서는, 요법 내의 모든 단위 용량이 약 1시간 이하의 기간에 걸쳐 정맥내 투여된다. 일부 실시양태에서는, 요법 내의 단위 용량의 단지 일부만이 약 1시간 이하의 시간 기간에 걸쳐 정맥내 투여된다. 일부 실시양태에서는, 요법 내의 하나 이상의 단위 용량이 정맥내 투여 이외의 경로에 의해 (예를 들어, 경구, 피하, 비강, 국소 등) 투여된다.
화합물 I의 가속 투여 요법은, 개별 단위 용량이 4시간 기간에 걸쳐 정맥내 투여되는 유사한 요법 (예를 들어, 다르게는 동일한 요법)에 비해, 독성 또는 유해 사건, 특히 심각한 유해 사건의 유의한 증가 없이 투여될 수 있다. 가속 투여 요법은, 28일 주기 중 1일, 8일, 및 15일째에 약 6 내지 14 mg/㎡ 용량의 4시간 정맥내 주입에 의해 투여되는 화합물 I의 표준 요법에 비해, 독성 또는 유해 사건, 특히 심각한 유해 사건의 유의한 증가 없이 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물 I은, 하나 이상의 단위 용량이 약 1시간 미만의 시간 기간 (예를 들어, 약 4시간의 시간 기간이 아니라)에 걸쳐 투여되는 것을 제외하고는 표준 투여 요법 (상기 참조)과 동일한 가속 투여 요법으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 I의 단위 용량은 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 28 mg/㎡의 범위 내에 있다. 특정 실시양태에서, 단위 용량은 약 1 mg/㎡ 내지 약 25 mg/㎡의 범위이다. 특정 실시양태에서, 단위 용량은 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 15 mg/㎡의 범위이다. 특정 실시양태에서, 단위 용량은 약 1 mg/㎡ 내지 약 15 mg/㎡의 범위이다. 특정 실시양태에서, 단위 용량은 약 1 mg/㎡ 내지 약 8 mg/㎡의 범위이다. 특정 실시양태에서, 단위 용량은 약 0.5 mg/㎡ 내지 약 5 mg/㎡의 범위이다. 특정 실시양태에서, 단위 용량은 약 2 mg/㎡ 내지 약 10 mg/㎡의 범위이다. 일부 실시양태에서, 단위 용량은 약 10 mg/㎡ 내지 약 20 mg/㎡의 범위이다. 특정 실시양태에서, 단위 용량은 약 5 mg/㎡ 내지 약 10 mg/㎡의 범위이다. 일부 실시양태에서, 단위 용량은 약 10 mg/㎡ 내지 약 15 mg/㎡의 범위이다. 일부 실시양태에서, 단위 용량은 약 6 내지 약 19 mg/㎡의 범위이다. 일부 실시양태에서, 단위 용량은 대략 8 mg/㎡이다. 또 다른 실시양태에서, 단위 용량은 대략 9 mg/㎡이다. 또 다른 실시양태에서, 단위 용량은 대략 10 mg/㎡이다. 또 다른 실시양태에서, 단위 용량은 대략 11 mg/㎡이다. 또 다른 실시양태에서, 단위 용량은 대략 12 mg/㎡이다. 또 다른 실시양태에서, 단위 용량은 대략 13 mg/㎡이다. 또 다른 실시양태에서, 단위 용량은 대략 14 mg/㎡이다. 또 다른 실시양태에서, 단위 용량은 대략 15 mg/㎡이다. 또 다른 실시양태에서, 단위 용량은 대략 30 mg/㎡이다.
특정 실시양태에서, 화합물 I 치료 요법 내에서의 개별 단위 용량은 상이하다. 일부 실시양태에서는, 주기의 과정에 걸쳐 화합물 I의 용량을 증가시켜 투여한다. 특정 실시양태에서는, 대략 8 mg/㎡의 용량 투여 후, 대략 10 mg/㎡의 용량, 그 후 대략 12 mg/㎡의 용량을 주기에 걸쳐 투여할 수 있다.
개별 단위 용량으로 투여되는 화합물 I의 양은 투여되는 화합물 I의 형태에 따라 달라진다. 본원에서 제공된 투여량은 활성 성분인 화합물 I에 대한 용량 당량이다.
특정 실시양태에서는, 화합물 I의 개별 단위 용량이 하루 투여되고, 화합물 I이 투여되지 않는 여러 날이 이어진다. 특정 실시양태에서, 화합물 I은 주 2회 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물 I은 주 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, 화합물 I은 격주로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 I은 매일 (예를 들어 2주 동안), 주 2회 (예를 들어 4주 동안), 주 3회 (예를 들어 4주 동안), 또는 임의의 다양한 다른 간헐적 스케쥴로 (예를 들어, 21 또는 28일 주기 중 1일, 3일, 및 5일째에; 4일 및 10일째에; 1일 및 15일째에; 5일 및 12일째에; 또는 5일, 12일, 및 19일째에) 투여된다.
특정 실시양태에서, 화합물 I은 28일 주기 중 1일, 8일, 및 15일째에 투여된다. 특별한 특정 실시양태에서는, 8 mg/㎡ 용량의 화합물 I이 1일째에 투여되고, 10 mg/㎡ 용량의 화합물 I이 8일째에 투여되고, 12 mg/㎡ 용량의 화합물 I이 15일째에 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물 I은 28일 주기 중 1일 및 15일째에 투여되고, 8일 건너뛴다. 28일 투여 주기가 반복될 수 있다. 특정 실시양태에서는, 28일 주기가 2 내지 10회, 2 내지 7회, 2 내지 5회, 또는 3 내지 10회 반복된다. 특정 실시양태에서, 치료는 5회 주기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 치료는 6회 주기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 치료는 7회 주기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 치료는 8회 주기를 포함한다. 특정 실시양태에서는, 10회 주기로 투여된다. 특정 실시양태에서는, 10회 초과의 주기로 투여된다.
특정 실시양태에서, 화합물 I 투여 요법 내에서의 하나 이상의 단위 용량은 정맥내 투여 이외의 경로로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 용량은 경구 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 I은 10 mg/㎡ 내지 300 mg/㎡의 범위로 경구 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물 I은 25 mg/㎡ 내지 100 mg/㎡의 범위로 경구 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물 I은 100 mg/㎡ 내지 200 mg/㎡의 범위로 경구 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물 I은 200 mg/㎡ 내지 300 mg/㎡의 범위로 경구 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물 I은 300 mg/㎡ 초과로 경구 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물 I은 50 mg/㎡ 내지 150 mg/㎡의 범위로 경구 투여된다. 다른 실시양태에서, 경구 투여량은 25 mg/㎡ 내지 75 mg/㎡의 범위이다.
특정 실시양태에서, 화합물 I은 매일 기준으로 경구 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 I은 격일로 경구 투여된다. 다른 실시양태에서, 화합물 I은 3일, 4일, 5일, 또는 6일마다 경구 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물 I은 매주 경구 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물 I은 격주로 경구 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 I의 하나 이상의 단위 용량은 국소 투여된다.
당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 화합물 I의 특정 단위 용량의 투여량, 시간 및/또는 투여 경로는 치료되는 환자 및 상태에 따라 달라질 수 있다. 특정 실시양태에서, 주기는 환자가 반응하는 한 계속된다. 요법은 질환 진행이 있거나, 치유 또는 차도가 달성되거나, 또는 부작용이 허용불가능하게 되면 종결될 수 있다. 투여되는 화합물 I의 투여량 감소에 대해, 또는 용량이 투여되는 스케쥴 조정에 대해 유해 부작용이 초래될 수 있다.
화합물 I 사용시의 독성 및 유해 사건
화합물 I은 각종 상이한 임상적 상황 및 연구에서 환자에게 투여되어 왔다. 관찰되는 독성은 피로, 오심, 구토, 및 골수억제 (혈소판감소증 및/또는 호중구감소증, 예를 들어, 등급 3)를 포함한다. ECG에 대한 비-특이적 S-T 세그먼트 변화 및 QTc 간격의 연장이 많은 환자에게 나타난다. 관찰되는 독성은 경미한 정도 내지 중간 정도였다. 관찰되는 ECG 변화는 상승된 일련의 혈청 트로포닌 수준 및 다발성 간문성 획득 (MUGA) 스캐닝과 상관관계가 없었고, 이들 둘 다 일관적으로 정상적이었다.
조기 개발에서, 화합물 I의 임상 연구 동안 (450명 초과의 환자 중) 6명의 사망자가 나타났다. 사망자 중 한 명을 제외한 모두에서, 유의한 심혈관 위험 인자가 화합물 I 연구로의 도입 시점에 존재하거나 연구 과정 동안 나타났다. 6번째 환자는 사르코이드증의 병력이 있었고, 그에게 QTc 연장을 일으키는 것으로 또한 공지된 또 다른 약물을 동시에 투여하였다.
혈액성 사건
화합물 I의 투여는 호중구감소증 및/또는 혈소판감소증을 일으킬 수 있다. 등급 3 또는 등급 4 호중구감소증 또는 혈소판감소증을 갖는 환자는, 이들의 특정 혈구감소증이 등급 1 (즉, ANC가 > 1.9 x 109/L로 회복되고, 혈소판 카운트가 ≥ 75 x 109/L로 회복됨) 이하로 복귀될 때 (이 때, 요법이 전체 용량으로 계속될 수 있음)까지 추가로 치료되는 것을 억제하는 것이 일반적으로 권고된다. 등급 4 호중구감소증 또는 혈소판감소증이 5일 초과로 지속되거나 출혈과 관련되는 경우에는, 특정 혈구감소증이 등급 1 이하로 복귀될 때 (이 때, 요법이, 바람직하게는 감소된 용량 (예를 들어, 10 mg/㎡)으로 계속될 수 있음)까지 치료가 억제되는 것이 일반적으로 권고된다. 혈소판 수혈을 필요로 하는 등급 4 열성 (≥ 38.5℃) 호중구감소증 또는 혈소판감소증이 나타나는 경우에는, 특정 혈구감소증이 등급 1 이하로 복귀될 때 (이 때, 요법이, 바람직하게는 감소된 용량 (예를 들어, 10 mg/㎡)으로 계속될 수 있음)까지 치료가 억제되는 것이 일반적으로 권고된다.
혈액성 사건은 전형적으로, 표준 화합물 I 투여 요법 이용시 약 21 내지 52%의 비율로 관찰된다 (미국 국립 암 연구소(National Cancer Institute) IND 57,810 연차 보고서, 2007). 예를 들어, NCI 2007 연차 보고서는 하기 혈액성 및 골수 이상에 대한 하기 비율을 제공한다: 혈소판 (52%), 헤모글로빈/빈혈 (41%), 비정상적인 백혈구 카운트 (39%), 비정상적인 ANC/AGC (37%), 및 림프구감소증 (21%) (미국 국립 암 연구소 IND 57,810 연차 보고서, 2007).
심장 사건
화합물 I 투여시 관찰되는 심장 사건은 하기의 것 중 임의의 것 또는 모두를 포함할 수 있다:
● 당시 치료 주기에 대한 치료전 기준선으로부터 ≥500 msec로의 QTc 연장 또는 ≥60 msec의 증가;
● 심실 부정맥 (즉, 심실 빈맥 또는 심실 세동 [≥ 3의 박동수 (연속적으로)]
● 동성 빈맥 (횡와 후 맥박 > 140/분);
● 심방 심박장애 (SVT, 심방 세동, 또는 심방 조동)의 새로운 발생, 재분극 이상 또는 허혈의 지표가 되는 ST 및 T-파 변화 (예를 들어, ≥ 2 mm의 ST 감소 [ST 세그먼트의 등전선으로부터 측정됨] 및/또는 ≥4 mm의 T-파 역전 [T-파의 피크에 대한 등전선으로부터 측정됨] (단, 주 QRS 벡터가 양인 한)).
문헌에서는, 기준선으로부터의 QTc의 중앙값 변화가 16.5 밀리초라고 보고되었다 (문헌 [Piekarz et al., Clin Cancer Res 12:3762, 2006] 참조). 표 2에 심장 사건이 관찰되는 경우의 용량 변화에 대한 일반적 권고를 기재하였다.
Figure pct00004
심장 사건은 전형적으로, 표준 화합물 I 투여 요법 이용시 약 24%의 비율로 관찰된다 (미국 국립 암 연구소 IND 57,810 연차 보고서, 2007).
위장 사건
위장 사건은 전형적으로, 표준 화합물 I 투여 요법 이용시 약 15 내지 64%의 비율로 관찰된다 (미국 국립 암 연구소 IND 57,810 연차 보고서, 2007). 예를 들어, NCI 2007 연차 보고서는 하기 위장 사건에 대한 하기 비율을 제공한다: 오심 (64%), 식욕 감퇴 (39%), 구토 (39%), 변비 (19%), 미각장애 (18%), 및 설사 (15%) (미국 국립 암 연구소 IND 57,810 연차 보고서, 2007).
화합물 I은 관련 독성 (예를 들어, 용량 제한 독성, 심각한 유해 사건, 및/또는 유해 사건 중 하나 이상의 비율 및/또는 심각성에 있어)의 임상적으로 유의한 증가 없이 가속 투여 요법으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서는, 관찰되는 독성 (예를 들어, 피로, 혈액성 독성, 심장 독성, 위장 독성, 전신 독성, 또는 이들의 조합)의 비율이, 화합물 I의 단위 용량이 약 4시간의 시간 기간에 걸쳐 정맥내 투여된다는 점에서만 차이가 있는 유사한 투여 요법의 시행에서 관찰되는 것보다 실질적으로 더 나쁘지 않은 화합물 I의 가속 투여 요법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, 관찰되는 독성의 비율이 표준 화합물 I 치료 요법의 시행에서 관찰되는 것보다 실질적으로 더 나쁘지 않은 화합물 I의 가속 투여 요법이 제공된다.
일부 실시양태에서는, 화합물 I을 수용하는 대상체가 지정된 시간 기간 내에 하나 이상의 특정 유해 사건, 또는 심각한 유해 사건을 겪지 않는 화합물 I의 가속 투여 요법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 지정된 시간 기간은 가속 용량의 투여 동안이다. 일부 실시양태에서, 지정된 시간 기간은 가속 용량의 주입 종료 후 약 2 내지 약 6시간 내이다. 일부 실시양태에서, 지정된 시간 기간은 가속 용량의 주입 종료 후 약 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48 시간 이상의 시간 내이다.
임의의 부작용, 독성, 또는 유해 사건이 지정된 시간 기간에 부재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체의 QTc는 지정된 시간 기간 동안 약 500 msec 미만으로 남아있고; 일부 실시양태에서, 대상체는 지정된 시간 기간 동안 심실 부정맥을 겪지 않으며; 일부 실시양태에서, 대상체는 지정된 시간 기간 동안 동성 빈맥을 겪지 않고; 일부 실시양태에서, 대상체는 지정된 시간 기간 동안 심방 심박장애를 겪지 않으며; 일부 실시양태에서, 대상체는 지정된 시간 기간 동안 재분극의 지표가 되는 ST 또는 T-파 변화를 겪지 않는다.
조합 요법
일부 실시양태에서, 화합물 I은 1종 이상의 다른 제약 작용제와 조합하여 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 I은 1종 이상의 다른 화학요법제와 조합하여 및/또는 1종 이상의 다른 제약 작용제 (예를 들어, 통증 완화제, 항-염증제, 항생제, 스테로이드제, 항-폴레이트, 키나제 억제제, 메틸 트랜스퍼라제 억제제, 항체 등)와 조합하여 투여된다.
특정 실시양태에서, 화합물 I은 1종 이상의 세포독성제와 조합하여 투여된다. 세포독성제의 예는, 겜시타빈, 데시타빈, 및 플라보피리돌을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 화합물 I은 1종 이상의 탁산 및/또는 1종 이상의 프로테아솜 억제제와 조합하여 투여된다. 프로테아솜 억제제의 예는, 보르테조밉 (벨케이드(VELCADE)®), 펩티드 보로네이트, 살리노스포라미드 A (NPI-0052), 락타시틴, 에폭소미신 (Ac(Me)-Ile-Ile-Thr-Leu-EX), MG-132 (Z-Leu-Leu-Leu-al), PR-171, PS-519, 에포네마이신, 아클라시노마이신 A, CEP-1612, CVT-63417, PS-341 (피라질카르보닐-Phe-Leu-보로네이트), PSI (Z-Ile-Glu(OtBu)-Ala-Leu-al), MG-262 (Z-Leu-Leu-Leu-bor), PS-273 (MNLB), 오무랄리드 (클라스토-락타시틴-β-락톤), NLVS (Nip-Leu-Leu-Leu-비닐 술폰), YLVS (Tyr-Leu-Leu-Leu-vs), 디히드로에포네마이신, DFLB (댄실-Phe-Leu-보로네이트), ALLN (Ac-Leu-Leu-Nle-al), 3,4-디클로로이소쿠마린, 4-(2-아미노에틸)-벤젠술포닐 플루오라이드, TMC-95A, 글리오톡신, EGCG ((-)-에피갈로카테킨-3-갈레이트), YU101 (Ac-hFLFL-ex), 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 화합물 I은 1종 이상의 항-폴레이트와 조합하여 투여된다. 이러한 일부 실시양태에서, 화합물 I은 폴린산 (류코보린), 메토트렉세이트, 프랄라트렉세이트, 프레멕스트레드, 트리아지네이트, 또는 이들의 조합 중 하나 이상과 조합하여 투여된다.
특정 실시양태에서, 화합물 I은 1종 이상의 키나제 억제제 (예를 들어, 티로신 키나제 억제제)와 조합하여 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 I은 키나제 억제제로서 작용하는 1종 이상의 항체와 조합하여 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 I은 ABT-869, AC220, AZD7762, BIBW 2992, BMS-690154, CDKIAT7519, CYC116, ISIS3521, GSK690693, GSK-461364, MK-0457, MLN8054, MLN8237, MP470, ON 01910.Na, OSI-930, PHA-739358, R935788, SNS-314, TLN-232, XL147, XL228, XL281, XL418, 또는 XL765 중 하나 이상과 조합하여 투여된다.
특정 실시양태에서, 화합물 I은 1종 이상의 메틸 트랜스퍼라제 억제제와 조합하여 투여된다.
특정 실시양태에서, 화합물 I은 1종 이상의 치료 항체와 조합하여 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 I은 베바시주맙, 세툭시맙, 다사티닙, 에를로티닙, 게프티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 파니투무맙, 페가프타닙, 라니비주맙, 소라페닙, 수니티닙, 트라스투주맙, 또는 이들 잔기 중 하나에 의해 결합 항원에 결합된 임의의 항체 중 하나 이상과 조합하여 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 I은 항염증제, 통증 완화제, 항-오심 약제, 또는 해열제와 조합하여 투여된다. 본원에서 제공된 방법에서 유용한 항염증제는, 아스피린, 이부프로펜, 및 아세트아미노펜 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 화합물 I은 스테로이드제와 조합하여 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물 I은, 알클로메타손 디프로프리오네이트, 암시노니드, 베클로메타손 디프로프리오네이트, 베타메타손, 베타메타손 벤조에이트, 베타메타손 디프로프리오네이트, 베타메타손 나트륨 포스페이트, 베타메타손 나트륨 포스페이트 및 아세테이트, 베타메타손 발레레이트, 클로베타솔 프로프리오네이트, 클로코르톨론 피발레이트, 코르티솔 (히드로코르티손), 코르티솔 (히드로코르티손) 아세테이트, 코르티솔 (히드로코르티손) 부티레이트, 코르티솔 (히드로코르티손) 시피오네이트, 코르티솔 (히드로코르티손) 나트륨 포스페이트, 코르티솔 (히드로코르티손) 나트륨 숙시네이트, 코르티솔 (히드로코르티손) 발레레이트, 코르티손 아세테이트, 데소니드, 데속시메타손, 덱사메타손, 덱사메타손 아세테이트, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 디플로라손 디아세테이트, 플루드로코르티손 아세테이트, 플루니솔리드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루오로메톨론, 플루란드레놀리드, 할시노니드, 메드리손, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 나트륨 숙시네이트, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손 아세테이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 프레드니솔론 테부테이트, 프레드니손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 디아세테이트, 트리암시놀론 헥사세토니드, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 스테로이드제와 조합하여 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 I은 덱사메타손과 조합하여 투여된다.
특정 실시양태에서, 화합물 I은 위장 장애, 예컨대 오심, 구토, 및 설사의 치료를 위한 작용제와 조합하여 투여된다. 이러한 작용제는 항-구토제, 항-설사제, 보액, 대체 전해질 등을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 화합물 I은 대체 또는 보충 전해질, 예컨대 칼륨, 마그네슘, 및 칼슘과 조합하여 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물 I은 대체 또는 보충 전해질, 예컨대 칼륨, 마그네슘과 조합하여 투여된다.
특정 실시양태에서, 화합물 I은 항-부정맥제와 조합하여 투여된다.
특정 실시양태에서, 화합물 I은 혈소판 생성을 증가시키는 작용제와 조합하여 투여된다.
특정 실시양태에서, 화합물 I은 혈액 세포의 생성을 상승시키는 작용제와 조합하여 투여된다. 특정 실시양태에서, 작용제는 에리트로포이에틴이다.
일부 실시양태에서, 화합물 I은 고혈당증을 예방하는 작용제와 조합하여 투여된다.
특정 실시양태에서, 화합물 I은 또 다른 HDAC 또는 DAC 억제제와 함께 투여된다.
전해질 보충
일부 실시양태에서는, 전해질 보충이 화합물 I 요법을 수용하는 대상체에게 시행된다. 낮은 전해질 수준 (예를 들어, 낮은 칼륨 및/또는 마그네슘 수준)을 갖는 개체는, 화합물 I 요법이 시행되면 원치않는 부작용의 발생이 일어나기 쉽다 (예를 들어, 본원에 참고로 포함된 공개 출원 번호 US 2008/0124403 참조).
이러한 환자는, QTc 연장 (가능한 유의한 심장 기능 변화가 없을지라도), 및/또는 심장 심박장애를 비롯한, 심장 재분극 효과의 발생이 일어나기 쉽다. 관찰될 수 있는 특정 이상은 QTc 간격 증가 및/또는 ECG 상의 ST 세그먼트 이상 (예를 들어, ST 세그먼트 감소) 및/또는 T-파 이상 (예를 들어, T-파 편평화)을 포함한다.
약 3.5 mmol/L (3.5 mEq/L) 미만의 칼륨 혈청 농도 및/또는 약 0.8 mmL/L (1.95 mEq/L) 미만의 혈청 마그네슘 농도를 갖는 개체는 심장 재분극 효과 및/또는 심박장애 발생 위험 증가를 겪게 된다.
칼륨의 혈청 농도는 일반적으로, 이들이 약 3.5 내지 5.5 mEq/L 또는 약 3.5 내지 5.0 mEq/L의 범위 내에 있는 경우에 "정상적인" 것으로 고려된다. 화합물 I 요법 시행 전에 (및/또는 동안) 개체의 혈청 칼륨 농도가 이들 범위 내에 있도록 보장하는 것이 흔히 바람직하다.
마그네슘의 혈청 농도는 일반적으로, 이들이 약 1.5 내지 2.5 mEq/L 또는 약 1.5 내지 2.2 mEq/L 또는 약 1.25 내지 2.5 mEq/L 또는 약 1.25 내지 2.2 mEq/L의 범위 내에 있는 경우에 "정상적인" 것으로 고려된다. 화합물 I 요법 시행 전에 (및/또는 동안) 개체의 혈청 마그네슘 농도가 이들 범위 내에 있도록 보장하는 것이 흔히 바람직하다.
일부 실시양태에서, 개체의 혈청 칼륨 및/또는 마그네슘 농도(들)은 화합물 I 요법 시행 전에 (및/또는 동안) 정상적인 범위의 최고값에 있다. 일부 실시양태에서, 개체의 혈청 칼륨 농도는 화합물 I 요법 시행 전에 및/또는 동안 적어도 약 3.8 mEq/L, 3.9 mEq/L, 4.0 mEq/L 이상이다. 일부 실시양태에서는, 혈청 칼륨 농도가 약 5.0 mEq/L, 5.2 mEq/L, 또는 5.5 mEq/L 초과로 증가하지 않도록 주의한다. 일부 실시양태에서, 개체의 혈청 마그네슘 농도는 화합물 I 요법 시행 전에 및/또는 동안 적어도 약 1.9 mEq/L 이상이다. 일부 실시양태에서는, 마그네슘 농도가 약 2.5 mEq/L 초과로 증가하지 않도록 주의한다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 화합물 I 요법 시행 전에 및/또는 동안, 개체의 혈청 칼륨 농도는 적어도 약 3.5 mEq/L (일부 실시양태에서는 적어도 약 3.8 mEq/L, 3.9 mEq/L, 4.0 mEq/L 이상)이고, 개체의 혈청 마그네슘 농도는 적어도 약 1.85 mEq/L (일부 실시양태에서는 적어도 약 1.25 mEq/L, 1.35 mEq/L, 1.45 mEq/L, 1.55 mEq/L, 1.65 mEq/L, 1.75 mEq/L, 1.85 mEq/L, 1.95 mEq/L 이상)이다.
일부 실시양태에서, 전해질 수준 (예를 들어, 칼륨 및/또는 마그네슘 수준, 임의로는 칼슘 수준)은 화합물 I 요법 과정 동안 1회 초과로 평가하고; 일부 실시양태에서, 상이한 평가는 규칙적 간격 (예를 들어, 0.5일 이하, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 등)으로 분리된다. 일부 실시양태에서, 전해질 수준은 각각의 화합물 I의 투여 전에 평가한다.
개체의 혈청 칼륨 및/또는 마그네슘 및/또는 기타 전해질 농도(들)은 임의의 이용가능한 수단에 의해 평가할 수 있다. 예를 들어, 정맥 또는 동맥 혈액으로부터 샘플을 수집하고, 이를 혈장 또는 혈청 분석을 위해 처리할 수 있다. 일부 실시양태에서는, 정맥 샘플링이 이용된다. 임의의 이용가능한 검정을 평가에 이용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 칼륨은 불꽃 광도측정법, 직접적 전위차법 (예를 들어, 문헌 [Koch et al., Clin. Chem. 29:1090, 1983] 참조), 효소 방법 (예를 들어, 트립토파나제 사용에 의한 것; 예를 들어, 문헌 [Kimura et al., Clin. Chem. 38:44, 1992] 참조), 비색 방법 (예를 들어, 테트라페닐 보레이트 사용) 등에 의해 측정된다. 일부 실시양태에서, 마그네슘은 착물화 적정, 불꽃 방출 광도측정법, 원자 흡수 분광광도측정법, 기타 분광광도측정 기술, 예컨대 효소 기술 및 염료 결합 방법 (예를 들어, 마그논(Magnon) 염료 결합 및 이색 흡광도; 예를 들어, 문헌 [Barbour et al., Clin. Chem. 34:2103, 1988; elimination of interference by bilirubin] 참조; 예를 들어, 문헌 [Rehak et al., Clin. Chem 35:1031, 1989] 등 참조)에 의해 측정된다. 많은 실시양태에서, 검정은 자동화된 임상적 화학 분석기 (예를 들어, 애보트(Abbott) 아르키텍트(ARCHITECT)® 등)에서 수행된다.
칼륨 및 마그네슘 수준을 둘 다 평가하는 경우, 이들은 별도로 또는 함께 평가할 수 있다. 칼륨 및/또는 마그네슘 수준의 평가는 화합물 I 요법의 개시 전에, 그와 동시에, 및/또는 그 후에 수행할 수 있다.
일부 실시양태에서, 개체가 본원에 기재된 바와 같은 정상적인 값 미만 또는 정상적인 값 중 최고값 미만인 혈청 칼륨 및/또는 마그네슘 농도(들)을 갖는 것으로 측정된 경우, 화합물 I 요법의 개시 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 칼륨 및/또는 마그네슘 보충이 시행된다. 일부 실시양태에서, 화합물 I 요법은 혈청 칼륨 및/또는 마그네슘 수준이 증가될 때까지 중지되거나 지연된다. 일부 실시양태에서, 화합물 I 요법은 혈청 칼륨 및/또는 마그네슘 수준이 정상적인 범위 내로, 또는 정상적인 범위의 상한값 내로 증가될 때까지 중지되거나 지연된다. 일부 실시양태에서, 화합물 I 요법은 혈청 칼륨 농도가 약 3.5 mEq/L 초과이거나; 또는 약 3.8 mEq/L 초과일 때까지 중지되거나 지연된다. 일부 실시양태에서, 화합물 I 요법은 혈청 마그네슘 농도가 약 1.25 mEq/L 초과이거나; 또는 약 1.8 mEq/L 초과이거나; 또는 약 1.9 mEq/L 초과일 때까지 중지되거나 지연된다. 일부 실시양태에서, 화합물 I 요법은 혈청 칼륨 및 혈청 마그네슘 농도 둘 다가 기재된 바와 같이 증가될 때까지 중지되거나 지연된다.
일부 실시양태에서, 전해질 보충은 화합물 I 요법의 개시 전에, 그와 동시에, 및/또는 그 후에 시행될 수 있고, 이는 칼륨 및/또는 마그네슘 보충을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 전해질 보충은 나트륨, 칼륨, 클로라이드, 칼슘, 마그네슘, 비카르보네이트, 포스페이트, 술페이트, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 전해질의 보충을 포함할 수 있다.
각종 상이한 칼륨 보충 형태가 이용가능하다 (예를 들어, 월드 와이드 웹 주소: pdrhealth.com의 웹 페이지 참조). 예를 들어, 염화칼륨, 시트르산칼륨, 글루콘산칼륨, 중탄산칼륨, 아스파라진산칼륨 및/또는 오로트산칼륨 형태의 칼륨 보충물을 용이하게 입수할 수 있다.
칼륨 보충 형태 중 하나는 고-칼륨 (공급 당 800 밀리그램까지), 저-나트륨 야채 주스이다. 일부 청량 음료는 칼륨이 풍부하다. 일부 청량 음료는 일부 다른 칼륨 보충물보다 덜 쓴 맛을 내는 글루콘산칼륨을 함유한다. 염 대체물은 칼륨 농도가 높다.
특정 음식은 칼륨 농도가 높고, 예컨대 건포도, 무화과, 살구, 정어리, 송아지 고기, 바나나, 아보카도, 및 브로콜리가 칼륨 보충물로서 사용될 수 있다. 칼륨 농도가 높은 음식은 용이하게 생체이용가능한 칼륨을 제공할 수 있고/거나 칼륨 염의 투여와 관련된 위장 부작용을 감소시킬 수 있다. 칼륨 보충물은 또한 멀티비타민의 일부로서 제공될 수 있다.
칼륨은 전형적으로 경구로 또는 정맥내로 보충되고, 다른 전달 방식도 본 개시내용의 범위 내에 있다.
특정 시판되는 형태의 칼륨 보충물은, 예를 들어, 아세트산칼륨 (예를 들어, 2 mEq/mL 또는 4 mEq/mL, 주사용); 아세트산칼륨 (예를 들어, 75 mg, 95 mg, 99 mg, 및 180 mg 정제 및/또는 2 mEq/mL, 10 mEq/50 mL, 20 mEq/50 mL, 10 mEq/100 mL, 20 mEq/100 mL, 30 mEq/100 mL, 40 mEq/100 mL, 주사용 및/또는 20 mEq/15 mL, 40 mEq/15 mL 액체 및/또는 20 mEq 또는 25 mEq 분말, 재구성용, 및/또는 9 mEq, 10 mEq, 또는 20 mEq 연장 방출 정제), 및 글루콘산칼륨 (예를 들어, 486 mg, 500 mg, 550 mg, 595 mg, 610 mg, 및 620 mg 정제)을 포함한다.
각종 상이한 마그네슘 보충물 형태 또한 이용가능하다. 예를 들어, 염화마그네슘, 글루콘산마그네슘, 락트산마그네슘, 산화마그네슘 및/또는 황산마그네슘 형태의 보충물이 용이하게 입수가능하다.
마그네슘 농도가 높은 특정 음식, 예컨대 아티초크, 바나나, 무화과, 아몬드, 캐슈, 잣, 브라질 호두, 콩, 시금치, 및 토마토가 마그네슘 보충물로서 사용될 수 있다. 마그네슘 보충물은 또한 멀티비타민의 일부로서 제공될 수 있다.
특정 시판되는 형태의 마그네슘 보충물은 염화마그네슘 (예를 들어, 200 mg/mL, 주사용, 535 mg 연장 방출 정제), 글루콘산마그네슘 (3.25 mg/mL, 1000 mg/5 mL 액체; 500 mg 정제); 락트산마그네슘 (84 mg 연장 방출 정제); 산화마그네슘 (예를 들어, 140 mg, 600 mg 캡슐, 분말, 및/또는 200 mg, 250 mg, 400 mg, 420 mg, 및 500 mg 정제), 황산마그네슘 (예를 들어, 40 mg/mL, 80 mg/mL, 125 mg/mL, 500 mg/mL, 주사용)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 전해질 보충물은 화합물 I 요법과 관련된 하나 이상의 심장 독성의 발현을 감소시키거나 지연시키기에 충분한 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 전해질 투여는 또한 오심, 구토, 피로 (기면, 권태, 무력증), 증가된 크레아틴 포스포 키나제 (CPK), 고뇨산혈증, 저칼슘혈증, 고혈당증, 열, 위염, 설사, 복부 통증, 탈수, 중량 손실, 저인산염혈증, 저나트륨혈증, 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증, 실신, 저산소증, 흉막 삼출, 저혈압, 심근 허혈, 증가된 심장 트로포닌 I, 착란, 및/또는 골수억제, 및 이들의 조합 중 하나 이상을 감소시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 심장 독성은 심박수 보정된 QT (QTc) 간격 연장, 심실위 부정맥 (심실위 빈맥 (SVT)/심방 세동/조동), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, QTc 연장 및/또는 기타 전기생리학적 변화는 전해질 보충 후에 정상적인 값 또는 범위로 감소된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 당업자에게 통상적으로 공지된 의미를 따른다. 본원에서 언급된 모든 간행물, 특허, 공개 특허 출원, 및 기타 참고문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 본 개시내용의 실시양태는 상호 배타적인 것으로 간주되어선 안되며, 이들은 조합될 수 있다.
실시예
고체 형태의 특징규명을 위한 일반적 절차
제공된 화합물 I의 형태를 설명하는 정보를 특징규명하는 분류가 본원에서 제공된다. 그러나, 당업자가 이러한 특정 형태가 주어진 조성물 중에 존재한다는 것을 결정하기 위해 모든 이러한 정보가 요구되는 것은 아니며, 특정 형태의 결정은 당업자가 특정 형태의 존재를 확립하기 위해 충분한 것으로 인식하는 (예를 들어, 심지어 특징적인 단일 피크도 당업자가 이러한 특정 형태가 존재하는지를 인지하기에 충분할 수 있음) 특징규명 정보의 임의의 부분을 이용하여 달성될 수 있음을 이해하여야 한다. 미국 약전은 결정질 형태의 특징규명에 대한 추가의 지침을 제공하며 (문헌 [X-Ray Diffraction, <941>. United States Pharmacopeia,　31st ed. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention; 2008:372-374] 참조), 이는 본원에 참고로 포함된다.
물질
달리 언급되지 않는 한, 용매는 HPLC 등급 또는 ACS 등급이었다. 샘플은 화합물 I 형태 A 고체로부터 또는 이들 고체로부터 생성된 샘플로부터 제조되었다. 물질에 대한 형태 지정은 X선 분말 회절 (XRPD)에 기초한 것이다. 달리 언급되지 않는 한, 샘플을 빛으로부터 보호하도록 주의하였다. 특징규명 전에, 고체를 하기와 같이 저장하였다: 형태 A 및 형태 B (형태 A 고체를 또한 함유할 수 있음)는 주위 조건 하에, 형태 E 및 형태 H는 동결기 내 건조제 상에서, 형태 C는 냉장고 내에서 모액과 접촉하여, 형태 D는 동결기 내에서 모액과 접촉하여, 또한 형태 I는 주위 조건 하에 또는 동결기 내에서 모액과 접촉하여. 형태 D의 명백한 불안정성으로 인해, 용액 양성자 핵 자기 공명 분광분석법 (1H-NMR)을 제외한 모든 특징규명 데이터는 당일에 형태 D에 대해 수집하였다. 며칠 후까지 1H-NMR 분석을 수행하지 않았으나, 분석용 용액을 특징규명의 나머지와 동일한 날에 제조하였다.
기기 기술
광학 현미경검사
광학 현미경검사는 레이카(Leica) MZ12.5 입체현미경을 사용하여 수행하였다. 샘플을 교차 편광기 및 보정판(first order red compensator)을 사용하여 계내에서 또는 유리 슬라이드 상에서 (때때로 파라톤(Paratone)-N 오일 중에서 덮음) 수행하였다. 0.8-10x 범위의 다양한 대물렌즈를 사용하였다.
X선 분말 회절 ( XRPD ) (이넬( Inel ))
120°의 2θ 범위를 갖는 곡선형 위치 감응성 검출기가 장착된 이넬 XRG-3000 회절계를 사용하여 XRPD 패턴을 수집하였다. Cu Kα 방사선 (40 kV, 30 mA)의 입사 빔을 이용하여 0.03° 2θ의 분해능으로 실시간으로 데이터를 수집하였다. 분석 전에, 규소 표준물 (니스트(NIST) SRM 640c)을 분석하여 Si 111 피크 위치를 확인하였다. 샘플을 얇은 벽 유리 모세관 내에 패킹함으로써 분석용 샘플을 제조하였다. 각각의 모세관을 각도계 헤드 상에 장착하고, 데이터 획득 동안 회전시켰다. 단색화장치 슬릿을 5 mm × 160 ㎛로 설정하였다. 각각의 패턴에 대한 데이터 획득 파라미터를 데이터 섹션에서 이미지 위에 나타내었다.
파날리티칼 투과
파날리티칼 엑스퍼트 프로 회절계를 사용하여 XRPD 패턴을 수집하였다. 옵틱스(Optix) 롱, 파인-포커스(long, fine-focus) 공급원을 사용하여 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 생성시켰다. 타원형 등급화된 다층 미러를 사용하여 시험편을 통해 또한 검출기 상으로 공급원의 Cu Kα X선을 포커싱하였다. 엑스퍼트 프로 데이터 콜렉터(X'Pert Pro Data Collector) 소프트웨어 (v.2.2b)를 이용하여 데이터를 수집 및 분석하였다. 분석 전에, 규소 시험편 (니스트 SRM 640c)을 분석하여 Si 111 피크 위치를 확인하였다. 시험편을 3 ㎛ 두께 필름 사이에 샌드위치삽입하고, 투과 기하구조로 분석하고, 회전시켜 배향 통계를 최적화하였다. 빔-차단을 이용하여 (때때로 헬륨 기체 사용) 공기 산란에 의해 생성되는 백그라운드를 최소화하였다. 솔러(Soller) 슬릿을 사용하여 입사 및 회절 빔의 축 발산을 최소화하였다. 시험편으로부터 240 mm 위치에 있는 스캐닝 위치-감응성 검출기 (엑셀러레이터(X'Celerator))를 사용하여 회절 패턴을 수집하였다.
파날리티칼 반사
파날리티칼 엑스퍼트 프로 회절계를 사용하여 XRPD 패턴을 수집하였다. 롱, 파인-포커스 공급원 및 니켈 필터와 함께 세라믹 튜브를 사용하여 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 생성시켰다. 회절계는 반사 스테이지 및 수동 작동 스피너를 갖는 대칭적 브래그-브렌타노(Bragg-Brentano) 기하구조를 이용하여 구성되었다. 데이터 엑스퍼트 프로 데이터 콜렉터 소프트웨어 (v.2.2b)를 이용하여 데이터를 수집 및 분석하였다. 분석 전에, 규소 시험편 (니스트 SRM 640c)을 분석하여 Si 111 피크 위치를 확인하였다. 규소 제로-백그라운드 기판 상에 중심을 갖는 얇은 원형 층으로서 시험편을 제조하였다. 산란방지 슬릿을 사용하여 공기 산란에 의해 생성되는 백그라운드를 최소화하였다. 솔러 슬릿을 사용하여 입사 및 회절 빔의 축 발산을 최소화하였다. 시험편으로부터 240 mm 위치에 있는 스캐닝 위치-감응성 검출기 (엑셀러레이터)를 사용하여 회절 패턴을 수집하였다. 각 패턴에 대한 데이터-획득 파라미터를 데이터 섹션의 영상 위에 나타내었다.
피크 확인 방법 ( XRPD )
약 30° 2θ까지의 범위 내의 피크를 선택하였다. 다양한 반올림 알고리즘을 이용하여, 데이터 수집에 사용되는 기기 및 본래의 피크 분해능에 따라, 각각의 피크를 최근접 0.1° 또는 0.01° 2θ로 반올림하였다. 도 및 표에서의 x-축 (° 2θ)을 따르는 피크의 위치는 독점적 소프트웨어 (패턴매치(PatternMatch)™ 3.0.4)를 이용하여 자동 측정된 것이고, 이를 상기 기준에 기초하여 소수점 이하 1 또는 2개 유효숫자로 반올림하였다. 피크 위치 변동성은 x선 분말 회절에서의 변동성에 대한 USP 논의 (문헌 [United States Pharmacopeia, USP 32, NF 27, Vol. 1, pg. 392, May 1, 2009 <941> X-Ray Diffraction])에서 요약된 권고에 기초하여 ± 0.1° 2θ 내로 주어진다. d-간격 목록에 대해, d-간격 계산에 이용된 파장은 1.541874 Å이었다 (Cu-Kα1 및 Cu-Kα2 파장의 가중 평균, 문헌 a) [SSCI Laboratory Notebook 4005-87]. b) [Phys. Rev. A56(6) 4554-4568 (1997)]). d-간격 추정과 관련된 변동성은 각각의 d-간격에서 USP 권고로부터 계산하였고, 이를 각각의 데이터 표에 나타내었다.
단지 하나의 XRPD 패턴을 갖고, 샘플이 분말 평균의 우수한 근사를 제공하는지의 여부를 평가하기 위한 다른 수단이 없는 샘플의 경우, 피크 표는 단지 "주요 피크"로서 확인된 데이터를 포함한다. 이들 피크는 전체 관찰된 피크 목록의 하위세트이다. 주요 피크는, 바람직하게는 비-중첩된 낮은 각도의 피크를 강한 강도로 확인함으로써 관찰된 피크들로부터 선택된다.
다중 회절 패턴이 이용가능한 경우, 입자 통계 (PS) 및/또는 바람직한 배향 (PO)의 평가가 가능하다. 단일 회절계 상에서 분석된 다중 샘플로부터의 XRPD 패턴 사이의 재현성은 입자 통계가 적절함을 나타낸다. 다중 회절계로부터의 XRPD 패턴 사이의 상대적 강도의 일관성은 우수한 배향 통계를 나타낸다. 별법으로, 관찰된 XRPD 패턴을, 이용가능한 경우 단결정 구조에 기초하여 계산된 XRPD 패턴과 비교할 수 있다. 영역 검출기를 사용한 2차원 산란 패턴을 이용하여 PS/PO를 평가할 수도 있다. PS 및 PO 둘 다의 효과가 무시할만한 것으로 결정된 경우, XRPD 패턴은 샘플에 대한 분말 평균 강도의 상징이 되고, 주요 피크를 "대표적인 피크"로서 확인할 수 있다.
"특징적 피크"는 대표적인 피크의 하위세트이고, 이를 이용하여 하나의 결정 다형체를 또 다른 결정 다형체와 구별한다. 특징적 피크는, 존재하는 경우, 어떤 대표적인 피크가 화합물의 하나의 결정 다형체에서 (그 화합물의 다른 모든 공지된 결정 다형체에 대하여) ± 0.1 °2θ 내로 존재하는지를 평가함으로써 결정된다. 화합물의 모든 결정 다형체가 반드시 하나 이상의 특징적 피크를 갖는 것은 아니다.
시차 주사 열량법 ( DSC )
티에이 인스트루먼츠(TA Instruments) Q2000 시차 주사 열량계를 사용하여 DSC를 수행하였다. 니스트 추적가능한 인듐 금속을 사용하여 온도 보정을 수행하였다. 샘플을 알루미늄 DSC 팬에 넣고, 중량을 정확히 기록하였다. 팬을 뚜껑으로 덮고, 뚜껑을 크림핑하였다. 칭량된, 크림핑된 알루미늄 팬을 셀의 기준측 상에 배치하였다. 샘플 셀을 초기 온도에서 평형화하고, 질소 퍼지 하에 가열하였다. 온도기록도에 대한 데이터 획득 파라미터를 데이터 섹션에서 이미지 위에 나타내었다. 기록된 온도는 달리 언급되지 않는 한 전이 최대에서의 값이다.
변조된 시차 주사 열량법 ( MDSC )
냉장 냉각 시스템 (RCS)이 장착된 티에이 인스트루먼츠 Q2000 시차 주사 열량계를 사용하여 MDSC 데이터를 얻었다. 니스트 추적가능한 인듐 금속을 사용하여 온도 보정을 수행하였다. 샘플을 알루미늄 DSC 팬에 넣고, 중량을 정확히 기록하였다. 팬을 레이저 핀홀로 천공된 뚜껑으로 덮고, 뚜껑을 크림핑하거나 크림핑한 후 팬을 기밀-밀봉하였다. 칭량된, 크림핑된 알루미늄 팬을 셀의 기준측 상에 배치하였다. 데이터를 -50.00℃ 내지 200.00℃에서 2.00℃/분의 가열 속도 하에 ± 0.50℃의 변조 진폭 및 60초 기간을 이용하여 얻었다. 기록된 유리 전이 온도는 열 유동 대 온도 곡선의 반전에서 단계 변화의 변곡점으로부터 얻은 것이다.
열중량 분석 ( TGA )
티에이 인스트루먼츠 2050 열중량 분석기를 사용하여 TG 분석을 수행하였다. 니켈 및 알루멜(Alumel)™을 사용하여 온도 보정을 수행하였다. 샘플을 알루미늄 팬에 넣고, TG 로 내에 삽입하였다. 한 실시양태에서, 팬을 개방하여 방치하였다. 샘플 셀을 초기 온도에서 평형화하고, 로를 질소 하에 가열하였다. 또 다른 실시양태에서는, 기기를 각각 퍼지 및 밸런스에 대해 10 및 90 cc/분의 헬륨 유동 하에 작동시키고, 로를 20℃/분의 속도로 250℃의 최종 온도까지 헬륨 하에 가열하였다.
적외선 분광분석법 ( FT - IR )
한 실시양태에서, 에버-글로(Ever-Glo) 중/원 IR 공급원, 확장 범위 브로민화칼륨 (KBr) 빔스플리터, 및 중수소화 트리글리신 술페이트 (DTGS) 검출기가 장착된 마그나(Magna)-IR 860® 푸리에(Fourier) 변환 적외선 (FT-IR) 분광광도계 (써모 니콜렛(Thermo Nicolet)) 상에서 본원에 기재된 고체 형태에 대한 FT-IR 스펙트럼을 획득하였다. 상기에 마그나-IR 860®에 대해 기재된 것과 동일한 방식으로 장착된 넥서스(Nexus) 670®을 사용하여 일부 무정형 고체 형태 FT-IR 스펙트럼을 획득하였다. 니스트 SRM 1921b (폴리스티렌)를 사용하여 마그나-IR 860® 및 넥서스 670®에 대한 파장 확인을 수행하였다. 게르마늄 (Ge) 결정을 갖는, 감쇠된 전반사 (ATR) 부속품 (썬더돔(Thunderdome)™, 써모 스펙트라-테크(Thermo Spectra-Tech))을 데이터 획득에 사용하였다. 각각의 패턴에 대한 데이터 획득 파라미터를 데이터 섹션에서 이미지 위에 나타내었다. 순수한 Ge 결정을 사용하여 백그라운드 데이터 세트를 획득하였다. 이들 2개의 데이터 세트의 서로에 대한 비율을 이용하여 Log 1/R (R = 반사율) 스펙트럼을 얻었다.
또 다른 실시양태에서는, 에버-글로 중/원 IR 공급원, 브로민화칼륨 (KBr) 빔스플리터, 및 중수소화 트리글리신 술페이트 (DTGS) 검출기가 장착된 넥서스 670® 푸리에 변환 적외선 분광광도계 (써모 니콜렛) 상에서 FT-IR 스펙트럼을 획득하였다. 니스트 SRM 1921b (폴리스티렌)을 사용하여 파장 확인을 수행하였다. 게르마늄 (Ge) 결정을 갖는, 감쇠된 전반사 (ATR) 부속품 (썬더돔™, 써모 스펙트라-테크)을 데이터 획득에 사용하였다. 각각의 스펙트럼은 2 cm-1의 스펙트럼 분해능으로 수집된 512개의 공동-부가된 스캐닝을 나타내었다. 순수한 Ge 결정을 사용하여 백그라운드 데이터 세트를 획득하였다. 이들 2개의 데이터 세트의 서로에 대한 비율을 이용하여 Log 1/R (R = 반사율) 스펙트럼을 얻었다.
표준 스펙트럼 소프트웨어를 이용하여 피크 위치를 측정하였다. 피크 위치 변동성은, 선정된 피크의 관찰된 선예도 및 1 cm-1 데이터 포인트 간격을 이용한 데이터 획득에 기초하여 ± 2 cm-1 내로 주어졌다 (2 cm-1 분해능). 본원에서 보고된 임의의 특정 측정과 관련된 정확도 및 정밀도는 측정되지 않았다.
핵 자기 공명 ( NMR )
배리언 유니티이노바(Varian UNITYINOVA)-400 분광계를 사용하여 용액 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼 (1H-NMR)을 획득하였다. 샘플을 중수소화 디메틸술폭시드 (DMSO-d6) 중의 용액으로서 제조하였다.
라만 분광분석법
게르마늄 (Ge) 검출기가 장착된 FT-라만 960 분광계 (써모 니콜렛) 상에서 라만 스펙트럼을 획득하였다. 황 및 시클로헥산을 사용하여 파장 확인을 수행하였다. 샘플을 13 mm 직경의 금-코팅된 컵에 넣고, 물질을 평준화함으로써 분석을 위한 각각의 샘플을 제조하였다. 각각의 스펙트럼은 2 cm-1의 스펙트럼 분해능으로 수집된 512개의 공동-부가된 스캐닝을 나타내었다.
실시예 1: 화합물 I의 일반적 제조
화합물 I의 다양한 제법 및 정제가 미국 특허 4,977,138 (1990년 12월 11일자로 허여됨) 및 국제 PCT 출원 WO02/20817 (2001년 8월 22일자로 출원됨) (이들 각각은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 대략 6.5 미만의 겉보기 pH 및/또는 대략 6.0 미만 정도의 겉보기 pH에서의 화합물 I의 제조, 정제 및/또는 저장은, 이량체화, 올리고머화 또는 중합된 화합물 I의 형성을 방지하는 것으로 나타났다 (본원에 참고로 포함되는, 2007년 12월 28일자로 출원된 미국 특허 출원 공개 번호 US 20090186382에 기재됨). 한 실시양태에서는, 하나 이상의 정제 단계를 6.5 미만의 겉보기 pH에서 수행한다. 또 다른 실시양태에서는, 하나 이상의 정제 단계를 6.0 미만의 겉보기 pH에서 수행한다. 특정 실시양태에서는, 하나 이상의 정제 단계를 4.0 내지 6.0의 겉보기 pH 범위에서 수행한다. 특정 실시양태에서는, 모든 정제 단계를 대략 4.0 내지 대략 6.0의 겉보기 pH 범위에서 수행한다. 원치않는 오염물의 형성을 방지하기 위해, 화합물 I을 함유하는 용액의 겉보기 pH를 대략 7.0 초과, 또는 더욱 바람직하게는 대략 6.0 초과의 겉보기 pH까지 도달시키지 않는다. 바람직하게는 모든 정제 공정의 겉보기 pH를 모니터링하고, 이어서 필요한 경우 이를 대략 6.0 미만의 겉보기 pH로 조정한다. 특정 실시양태에서는, 이를 대략 4.0 내지 대략 6.0의 겉보기 pH 범위 내에서 유지한다. 수용액을 사용한 공정 또는 단계의 종료를 향한 정제 단계에서의 겉보기 pH의 조절은 원치않는 오염물의 형성을 감소시키거나 제거하는 데 있어 특히 유용한 것으로 나타났다. 임의의 산 또는 완충제를 사용하여 pH를 조절할 수 있다. 특정 실시양태에서는, 유기 산, 예컨대 아세트산 또는 포름산을 사용하여 하나 이상의 정제 단계에서 pH를 조절한다. 특정 실시양태에서는, 무기 산, 예컨대 인산 또는 염산을 사용한다.
발효로부터이든, 반-합성으로부터이든 또는 전합성으로부터이든, 임의의 화합물 I의 정제 절차는, 본 개시내용을 기초로 하여, 겉보기 pH를 모니터링하고, 필요한 경우 겉보기 pH를 감소시킴으로써 원치않는 부산물의 형성을 방지하도록 변형될 수 있다.
1H-NMR의 형태의 화합물 I에 대한 예시적인 데이터를 도 1a에 도시하였고, 화합물 I의 분자 구조를 도 1b에 도시하였다. 도 1a에 도시된 1H-NMR은 화합물 I과 일치된 화학적 이동 및 적분을 나타내고, 이는 잔류 아세톤 존재 (대략 2.08 ppm으로)를 갖고, 물 피크 (3.33 ppm에서 나타남)는 말단절단되어 있다.
실시예 2: 형태 C 및/또는 형태 C를 함유하는 조성물의 제조 및 특징규명
화합물 I 형태 C를 함유하는 고체로의 로미뎁신 형태 A의 포화 용액의 연속적 시딩에 의해 화합물 I 형태 C를 제조하였고, 여기서 각각의 생성된 물질의 결과 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴은 최종 것에 비해 화합물 I 형태 C 패턴으로 존재하는 더 큰 반사를 나타내었다. 시리즈는 하기 세가지 실험을 포함하였다: (a) 제1 시딩 절차; (b) 제2 시딩 절차; 및 (c) 화합물 I 형태 C의 최종 정제. 최종 생성물 화합물 I 형태 C에 대해 수집된 XRPD 패턴은 화합물 I 형태 A로부터의 반사를 나타내지 않는 것으로 보였다. 실험을 하기와 같이 수행하였다:
(a) 제1 시딩 절차-부분 1 및 부분 2 샘플의 제조
화합물 I 형태 A (103 mg, 0.2 mmol) 및 아세톤 (5 mL)을 유리 바이알에 충전시키고, 대략 1분 동안 볼텍싱하여 투명한 용액을 생성시켰다. 바이알을 니스트-추적가능한 온도계로 측정시 -5℃ 배스 내에 담그었다. 샘플을 대략 26시간 동안 배스 내에 교반하지 않고 방치하여, 약간의 침전물을 생성시켰다. 침전물을 0.2 ㎛ 나일론 필터 디스크를 통해 여과에 의해 유리 바이알을 세정하여, 투명한 용액을 형성하였다.
용액이 여전히 저온인 동안, 교반하지 않고 냉수 (15 mL)를 첨가하였다. 용액은 가시적인 침전물 없이 투명하고 저온으로 남아있었고, 샘플을 -5℃ 배스로 복귀시켰다. 샘플을 대략 5일 동안 배스 내에 교반하지 않고 방치하였다. 첫날 밤 후에, 바이알을 온화하게 진탕시킨 후, 배스로 복귀시켰고, 그 결과 샘플에서의 명백한 변화가 없었다. 5일 후, 바이알 저부에서 고체가 관찰되었다.
상청액을 경사분리(decanting)하고, 고체를 온화하게 분쇄하여, 슬러리를 형성하였다. 슬러리의 일부 ("부분 1")를 1.0 mm 유리 모세관에서 주위 온도에서 소량의 분취액으로 원심분리하여 X선 분말 회절에 의해 분석하였다. 원심분리를 수초 내지 대략 10분의 증가분으로 수행하고, 총 원심분리는 20분 초과였다. X선 분말 회절 분석에서 화합물 I 형태 A 및 화합물 I 형태 C에 존재하는 반사의 증거가 나타났고, 이는 회수된 고체가 상들의 혼합물임을 시사한다.
제2 부분 ("부분 2")을 주위 온도에서 바이알 내에 개방하여 방치하여 고체를 부분적으로 건조시키면서 모세관을 준비하였다. 모세관 및 벌크 샘플 둘 다를 분석 전후에 냉장고에 저장하였다. 모세관 샘플을 제조 직후에 분석하고, 벌크 샘플을 그의 단리 당일에 시드(seed)로서 사용하였다.
(b) 제2 시딩 절차
화합물 I 형태 A (1.03 g, 1.9 mmol) 및 아세톤 (37 mL)을 유리 바이알에 충전시키고, 잠시 볼텍싱하여, 투명한 용액을 생성시켰다. 바이알을 니스트-추적가능한 온도계로 측정시 -5℃ 배스 내에 담그었다. 샘플을 대략 1.5시간 동안 배스 내에 교반하지 않고 방치하여, 비교적 소량의 침전물을 형성하였다. 침전물을 0.2 ㎛ 나일론 필터 디스크를 통해 저온 여과에 의해 제거하여 둥근 바닥 유리 플라스크를 세정하였다.
플라스크는, 화합물 I 형태 C의 형성을 촉진하기 위한, 시드로서의 "부분 2"로부터의 고체를 함유하였다 (양은 대략 스패튤라 팁의 양임). 가시적인 침전물은 없었으나, 시드 고체는 남아있었다. "부분 2"로부터의 추가의 고체 (양은 대략 스패튤라 팁의 양임)를 첨가하였다. 가시적인 침전물은 없었으나, 시드 고체는 남아있었다.
냉수 (111 mL)를 모두 한꺼번에 부었다. 몇분 후, 약간의 침전물이 나타났다. 플라스크를 밤새 -5℃ 배스 내에 담그었다. 단지 약간의 침전물이 관찰되었다. 샘플을 잠시 진탕시키고, 대략 2시간 동안 배스로 복귀시켜, 상당한 침전물을 형성하였다. 고체를 플라스크 벽으로부터 온화하게 스크래핑하였다.
고체를 플라스크 저부에 표적화하여, "부분 3"을 1.0 mm 유리 모세관에서 주위 온도에서 소량의 분취액으로 원심분리하여 X선 분말 회절에 의해 분석하였다. 원심분리를 수초의 증가분으로 수행하였다. X선 분말 회절 분석에서, 회수된 고체가 주로 화합물 I 형태 C로 이루어진 것으로 나타났고, 화합물 I 형태 A의 존재를 나타내었다.
샘플을 분석 전후에 냉장고에 저장하고, 다음날까지 분석하지 않았다. 냉장고로부터 제거 직후에 분석을 수행하였다 ("부분 4"). "부분 4"를 주위 온도에서 밀봉하여 방치하면서 모세관을 준비하고, 이를 대략 3일 동안 -5℃ 배스로 복귀시키고, 이어서 시드로서 사용하기 전에 잠시 냉장고에 저장하였다.
(c) 형태 C의 최종 제조
화합물 I, 형태 A (1.09 g, 2.0 mmol) 및 아세톤 (39 mL)을 유리 바이알에 충전시키고, 볼텍싱하고, 배스를 잠시 초음파처리하여, 투명한 용액을 생성시켰다. 바이알을 니스트-추적가능한 온도계로 측정시 -5℃ 배스 내에 담그었다. 샘플을 대략 2.5시간 동안 배스 내에 교반하지 않고 방치하여, 비교적 소량의 침전물을 형성하였다. 고체 침전물을 0.2 ㎛ 나일론 필터 디스크를 통해 저온 여과에 의해 제거하여 둥근 바닥 유리 플라스크를 세정하여, 투명한 용액을 형성하였다.
플라스크를, 화합물 I 형태 C의 형성을 촉진하기 위한, "부분 4"로부터의 슬러리 (대략 1 mL)로 시딩하였다. 가시적인 침전물은 없었으나, 시드 고체는 남아있었다.
냉수 (400 mL)를 모두 한꺼번에 부었다. 매우 약간의 침전물이 나타났고, 시딩 고체는 지속되었다. "부분 4"로부터의 추가의 슬러리 (대략 1 mL)를 첨가하여, 플라스크를 잠시 회전시킨 후에도 동일한 결과가 얻어졌다. 플라스크를 대략 3일 동안 -5℃ 배스 내에 담그어, 용매를 동결시켰다.
플라스크를 밤새 냉장고에서 방치한 후, 용매가 용해되었으나 고체가 남아있었다. 플라스크를 회전시키고, 샘플을 2개의 플라스틱 원심분리 튜브에서 동시에 주위 온도에서 50 mL 분취액으로 원심분리하였다. 원심분리를 대략 5 내지 10분의 증가분으로 수행하여, 샘플의 가온을 최소화하고, 투명한 상청액의 생성을 보장하였다. 생성된 상청액을 경사분리하여 HDPE 병을 세정하였다. 포함된 최종 플라스크 분취액을 병으로부터 액체 (수 mL)로 한번 헹구어 플라스크 벽으로부터 추가의 고체를 회수하였다. 이들 고체는 새로운 침전물이 되는 것으로 보이지 않았으나, 샘플을 플라스크로부터 튜브로 부을 때 벽 상에 수집되었다. 약간의 잔류 샘플이 플라스크에 존재하였고, 이 잔류물은 회수하지 않았다. 플라스크 샘플 배출 후, 원심분리된 샘플을 하나의 튜브로 회수하고, 다른 튜브를 병으로부터의 액체로 2회 헹구었다 (헹굼 당 대략 15 mL). 최종 상청액은 고체를 함유하여 남아있었다. 조작하지 않는 경우에는 튜브, 플라스크 및 병을 냉장고에 저장하였다. 이는 밤새 저장을 포함하였는데, 이는 원심분리가 2일에 걸쳐 완료되고, 고체가 원심분리 다음날까지 단리되지 않았기 때문이다.
고체를 튜브 저부에 표적화하여, 최종 생성물 화합물 I 형태 C의 일부를 1.0 mm 유리 모세관에서 주위 온도에서 소량의 분취액으로 원심분리하여, X선 분말 회절에 의해 즉시 분석하였다. 원심분리를 수초의 증가분으로 수행하였다.
상기와 같이, X선 회절 패턴 (XRPD), 시차 주사 열량계 온도기록도 (DSC), 열중량 분석 온도기록도 (TGA), 적외선 스펙트럼 (FT-IR), 및 단결정 구조 데이터 (예를 들어, ORTEP 도, 패킹 다이어그램, 위치 파라미터, 결합 길이 및 결합 각) 형태의 화합물 I 형태 C에 대한 예시적인 데이터를 도 1c 내지 1qb에 도시하였다. 도 1c 내지 1qb에 나타낸 예시적인 데이터의 요약은 하기와 같다.
형태 C는 단결정 데이터로부터 측정된 바와 같이 화합물 I의 결정질 비-화학양론적 수화물이다 (도 1i 내지 1qb 참조). 결정 구조는 하나의 완전히 점유된 물 분자 및 대략 73%의 상세화된(refined) 점유율을 갖는 제2 물 부위를 함유한다. 화합물 I, 형태 C의 특징규명을 표 3에 요약하였다.
Figure pct00005
화합물 I 형태 C에 대한 XRPD 패턴 최종 생성물 (도 1c 및 1da, 1db 참조); 및 화합물 I 형태 C의 구조로부터의, 주위 온도 미만의 온도에서 수집된 계산된 패턴 (도 1i 및 1ja, 1jb 참조)의 비교는, XRPD 패턴이 단일 상을 나타내고, 관찰된 반사 중 어느 것도 화합물 I 형태 A에 기인하는 것이 아님을 시사한다. 단결정 데이터는 극저온 온도에서 수집하였고, 따라서 온도 효과로 인한 2θ 피크 위치의 불균일한 이동이 경미하게 관찰되었다.
화합물 I, 형태 C에 대한 시차 주사 열량법 (DSC) 온도기록도 (도 1e 참조)는 대략 97℃ 및 140℃ (최소)에서 폭넓은 흡열 사건을 나타내고, 이는 열중량 분석 (TGA) 온도기록도에서 관찰된 5.3% 중량 손실에 기초한 (도 1f 참조) 용매 손실로 인한 것이다. 이러한 중량 손실은 대략 1.7 몰의 물에 상응하며, 이는 단결정 데이터로부터 얻어진 결과와 유사하다. 그러나, 샘플이 아세톤/물 혼합물로부터 결정화되었기 때문에 손실은 아세톤을 포함할 수 있다. DSC 온도기록도 또한 대략 257℃ (최소)에서의 흡열을 나타낸다 (도 1e 참조). 이러한 흡열은 화합물 I 형태 A의 용융, 및 고체의 명백한 탈용매화에 상응하는 것으로 여겨진다. 대략 177℃에서 경미한 발열 사건이 관찰되었다 (도 1e 참조). 명백한 융점에 기초하여, 이는 화합물 I 형태 A로의 재결정화를 나타내는 것으로 보인다. TGA로부터의 최종 중량 손실은, 분해가 화합물 I 형태 A에 대해서와 같이 DSC에 의해 관찰된 명백한 용융과 동시에 일어남을 시사한다. 고체를 주위 온도에서 실험실 흄(fume) 후드 내에서 대략 2.5시간 동안 통풍-건조시켜 잔류 용매를 제거한 후 분석하여, 화합물 I, 형태 C에 대한 대표적인 열적 데이터를 얻었다.
당업자는 제공된 데이터로부터 형태 C가 문헌 [Shigematsu et al., The Journal of Antibiotics, Vol. 47, No. 3, "FR901228, A Novel Antitumor Bicyclic Depsipeptide Produced by Chromobacterium violaceum No. 968, pp. 311-314 (March 1994)]에서 보고된 메탄올 용매화물과 동일구조일 수 있음을 용이하게 확인할 수 있을 것이다.
실시예 3: 형태 D 및/또는 화합물 I 형태 D를 함유하는 조성물의 제조 및 특징규명
화합물 I 형태 A (1.20 g, 2.2 mmol) 및 아세톤 (38 mL)을 유리 삼각 플라스크에 충전시키고, 진탕시키고, 회전시키고, 배스를 몇분 동안 초음파처리하여 대부분의 고체를 용해시켰다. 용해되지 않은 고체를 0.2 ㎛ 나일론 필터 디스크를 통해 여과에 의해 제거하여 유리 삼각 플라스크를 세정하여, 투명한 용액을 형성하였다. 헥산 (152 mL)을 첨가하였고, 이는 교반 없이 즉시 고체를 침전시켰다. 플라스크를 동결기에서 밤새 방치하여, 고체를 플라스크 저부에 침강시켰다. 투명한 상청액을 경사분리하고, 고체의 분취액을 제거하여 즉시 X선 분말 회절 분석하였다. 분석에서는 고체가 화합물 I 형태 D로 이루어진 것으로 나타났다. 고체를 열 및 분광 분석을 위한 분석 샘플로부터 회수하였다. 사용되지 않은 물질을 동결기에 저장하였다.
상기와 같이, XRPD, DSC, TGA 및 FT-IR 형태의 화합물 I 형태 D에 대한 예시적인 데이터를 도 2a 내지 2f에 도시하였다. 도 2a 내지 2f에 나타낸 예시적인 데이터의 요약은 하기와 같다. 실시예 8에 기재된 바와 같이, 당업자는 본원에서 제공된 데이터로부터 화합물 I 형태 D가 MEK 용매화물 (화합물 I 형태 J)과 동일구조일 수 있음을 용이하게 확인할 수 있을 것이다.
형태 D는 주위 조건 하에 형태 A로 전환되는 화합물 I의 불안정한 결정질 아세톤 용매화물이다. 저온 아세톤 용액으로부터 제조된 결정을 인덱싱(indexing)하였다. 인덱싱 용액은 하기 격자 파라미터 및 계산된 부피를 갖는 사방정계 단위 격자인 것으로 측정되었다: a = 9.093, b = 15.581, c = 23.141 Å, V = 3278.57(9) Å3. 화학식량은 598.81 g/mol인 것으로 측정되었다. 격자 파라미터는 화합물 I 형태 J 결정 구조로부터 얻어진 격자와 유사하였다. 화합물 I 형태 D 및 화합물 I 형태 J의 두 단위 격자 및 XRPD 패턴 사이의 유사성은 두 샘플이 관련 결정질 형태임을 시사한다. 화합물 I 형태 J는 화합물 I의 모노 메틸 에틸 케톤 용매화물인 것으로 측정되었고, 형태 D 또한 화합물 I의 모노 용매화물일 것이다. 화합물 I 형태 D의 특징규명을 표 4에 요약하였다.
Figure pct00006
실험적 화합물 I 형태 D 패턴을, 도 2b에 라인 목록을 첨부하면서 도 2a에 나타내었다. 패턴은, 화합물 I 형태 D에 대한 패턴과 일치하고, 도 6a에 나타낸 XRPD 오버레이에서 관찰된 바와 같은 화합물 I 형태 J에 대한 패턴과 유사하다. 도 2a의 이러한 고분해능 패턴은 동결기에서의 물질 저장 후에 수집되었고, 이는 화합물 I 형태 D 및 화합물 I 형태 A의 존재를 나타내며, 이는 상들의 혼합물을 시사하는 것이어서, 동결기에서의 저장 후 물질로부터 생성된 패턴을 이용하여 화합물 I 형태 D에 대한 상응하는 피크 목록을 제공하였다 (도 2b 참조).
화합물 I 형태 D의 FT-IR 스펙트럼 및 첨부된 피크 목록을 도 2e 및 도 2f에 나타내었다. 용매 손실로부터의 형태 전환 가능성을 회피하기 위해, FT-IR 데이터에 대한 고체를 동결기로부터 제거시 즉시 수집하였다.
화합물 I 형태 D에 대한 TGA 온도기록도 (도 2d 참조)는 대략 10.9%의 중량 손실을 나타내고, DSC 온도기록도 (도 2c 참조)는 대략 91℃에서의 약간의 발열 사건을 나타낸다. 이들 사건은 주로 탈용매화 및 화합물 I 형태 A로의 재결정화에 관련되는 것으로 보이고, 이들은 각각 화합물 I 형태 D의 불안정성 및 화합물 I 형태 A로의 전환 경향성에 기초한 것이다. TGA에 의해 관찰된 중량 손실은 1 몰을 약간 초과하는 아세톤에 상응한다. 용매 손실로부터의 형태 전환 가능성을 회피하기 위해, 고체를 동결기로부터 제거시 즉시 분석하였다. 분석 개시 전에 중량 손실이 관찰되지 않았기 때문에, 관찰된 중량 손실은 결정 격자로부터의 용매 손실에 기인하는 것이고, 이는 또한 화합물 I 형태 D가 아세톤 용매화물임을 시사한다. DSC 온도기록도 또한 대략 261℃ (최소)에서의 흡열을 나타낸다. 흡열은, 이전 다형체 스크리닝에서 수집된 데이터에 기초하여 (실시예 11 참조), 화합물 I 형태 A의 용융 및 고체의 명백한 탈용매화에 상응하는 것으로 여겨진다. TGA로부터의 최종 중량 손실은, 분해가 화합물 I 형태 A에 대해서와 같이 DSC에 의해 관찰된 명백한 용융과 동시에 일어남을 시사한다.
실시예 4: 형태 E 및/또는 형태 E를 함유하는 조성물의 제조 및 특징규명
화합물 I 형태 A (2.75 g, 5.1 mmol) 및 t-부탄올 및 물 [60:40 (v/v)]의 혼합물 (31 mL)을 함유하는 용액을 50 mL 삼각 플라스크에 충전시켰다. 고체가 유지되었다. 샘플을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하였다. 회수된 고체를 칭량 종이로 옮기고, 주위 조건 하에 대략 2시간 동안 건조시켰다. 건조된 고체를 유리 바이알로 옮기고, 주위 조건 하에 저장하였다. X선 분말 회절 분석에서는 고체가 화합물 I 형태 E로 이루어진 것으로 나타났다. 고체 회수량은 2.79 g (89%)이었다.
상기와 같이, XRPD, DSC, TGA, FT-IR, 라만 스펙트럼 및 단결정 구조 데이터 (예를 들어, ORTEP 도, 패킹 다이어그램, 위치 파라미터, 결합 길이 및 결합 각) 형태의 화합물 I 형태 E에 대한 예시적인 데이터를 도 3a 내지 3pb에 도시하였다. 도 3a 내지 3pb에 나타낸 예시적인 데이터의 요약은 하기와 같다. 당업자는 본원에서 제공된 데이터로부터 화합물 I 형태 E가 화합물 I, 형태 H (실시예 6 참조)와 동일구조일 수 있음을 용이하게 확인할 수 있을 것이다.
화합물 I 형태 E는, 단결정 데이터로부터 측정된 바와 같이 (도 3h 내지 3pb 참조), 화합물 I의 결정질 모노-tert-부탄올 용매화물이다. 화합물 I 형태 E의 특징규명을 표 5에 요약하였다.
Figure pct00007
실험적 XRPD 패턴 (도 3a 및 3ba, 3bb 참조) 및 계산된 XRPD 패턴 (도 3h 및 3ia, 3ib 참조)의 비교 및 첨부된 화합물 I 형태 E의 피크 목록이 제공된다. 단결정 데이터를 극저온 온도에서 수집하였고, 따라서 온도 효과로 인한 2θ 피크 위치의 불균일한 이동이 경미하게 관찰되었다. 화합물 I 형태 E에 대한 첨부된 피크 목록과 함께 FT-IR (도 3e 및 3f 참조) 및 FT-라만 스펙트럼 (도 3g 참조)이 제공된다.
화합물 I 형태 E에 대한 DSC 온도기록도 (도 3c 참조)는 대략 158℃ (최소)에서의 흡열 사건을 나타내고, 이는 TGA 온도기록도 (도 3d 참조)에 기초하여 탈용매화로 인한 것이며, 이는 대략 157℃에서의 복굴절의 부분적 손실로서 핫 스태이지 현미경검사에 의해 나타났다. 핫 스태이지 현미경검사에서는 시험편이 대략 243℃에서 용융되는 것으로 나타났고, 이는 대략 250℃ (최소)에서의 DSC에서의 흡열에 의해 나타난 바와 같다. 융점에 기초하여, 샘플은 용융 전에 화합물 I 형태 A로 탈용매화되는 것으로 여겨진다. TGA로부터의 최종 중량 손실은, 분해가 화합물 I 형태 A에 대해서와 같이 핫 스태이지 현미경검사에 의해 관찰된 용융과 동시에 일어남을 시사한다.
실시예 5: 형태 F 및/또는 형태 F를 함유하는 조성물의 제조 및 특징규명
한 실시양태에서, 화합물 I 형태 A (후지사와 로트 005033L [1], 105.9 mg, 0.2 mmol) 및 클로로포름 (4 mL) 을 유리 바이알에 충전시키고, 배스를 대략 1분 동안 초음파처리하여, 일부 용해되지 않은 입자를 갖는 투명한 용액을 생성시켰다. 추가의 화합물 I 형태 A (후지사와 로트 005033L, 281.7 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 ~12시간 동안 주위 조건 하에 회전 휠 상에서 교반하였다. 샘플을 휠로부터 제거하였고, 잔류 고체가 용액의 상부에 부유하였다. 용액을 피펫으로 취출하고, 일부를 0.2 ㎛ 나일론 필터 디스크를 통해 여과하여 유리 바이알을 세정하였다. 바이알을 개방하여 방치하여 주위 실험실 흄 후드 내에서 증발시켰다. 회수된 고체를 X선 분말 회절 (XRPD)에 의해 분석하였다. 생성된 패턴은 결정질 물질을 나타내는 반사 분해능을 나타내었다. 패턴이 독특하였기 때문에, 이는 지정된 패턴 F였다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 I 형태 A (산도즈(Sandoz) 로트 49800203, 740 mg, 1.4 mmol) 및 클로로포름 (30 mL)을 유리 바이알에 충전시키고, 배스를 몇분 동안 초음파처리하여, 투명한 용액을 형성하였다. 화합물 I 형태 A (산도즈 로트 49800203, 750 mg, 1.4 mmol)를 첨가하여 슬러리에서 과량의 고체를 보장하였다. 생성된 샘플을 대략 4일 동안 회전 휠 상에서 교반하였다. 정치시킴에 따라 잔류 고체가 상부에 부유하였고, 바이알 저부에서 투명한 용액이 생성되었다. 용액의 대략 1/4을 취출하여 유리 바이알을 세정하고, 실험실 흄 후드 내에서의 용매의 저속 증발에 의해 (바이알을 천공된 알루미늄 호일로 덮음) 고체를 침전시켰다. 대략 2일 후, 용매가 보이지 않았다. 고체를 주위 온도에서 대략 1일 동안 밀봉된 바이알 내에 방치하고, 이어서 동결기에 저장하였다.
상기와 같이, XRPD 및 FT-IR 형태의 화합물 I 형태 F에 대한 예시적인 데이터를 도 9a 내지 9l에 도시하였다.
화합물 I 형태 F는 화합물 I의 결정질 클로로포름 용매화물이다. 화합물 I 형태 F의 특징규명을 표 6에 요약하였다.
Figure pct00008
실시예 6: 형태 H 및/또는 형태 H를 함유하는 조성물의 제조 및 특징규명
화합물 I 형태 A (500 mg, 0.9 mmol) 및 클로로포름 (5 mL)을 유리 바이알에 충전시키고, 배스를 대략 20분 동안 초음파처리하여, 투명한 용액을 생성시켰다. 온화한 진탕에 의해 고체 침전물이 형성되었다. 생성된 혼합물을 밤새 주위 온도에서 회전 휠 상에서 교반하였다. 고체가 액체 상부에 부유하였고, 따라서 액체를 피펫으로 취출하였다. 고체의 대략 1/3을 수조를 사용하여 대략 15분에 걸쳐 회전 증발에 의해 건조시켰다. 증발 동안 수조의 온도 범위는 니스트-추적가능한 온도계로 측정시 57 내지 64℃였다. 회수된 고체를 XRPD에 의해 분석할 때까지 주위 조건 하에 저장하였다. 분석에서는 고체가 화합물 I 형태 H로 이루어진 것으로 나타났다. XRPD 분석 후, 샘플을 건조제와 함께 동결기에 저장하였다. 고체 회수량은 178 mg이었다.
상기와 같이, XRPD, DSC, TGA, 및 FT-IR 형태의 화합물 I 형태 H에 대한 예시적인 데이터를 도 4a 내지 4f에 도시하였다. 도 4a 내지 4f에 나타낸 예시적인 데이터의 요약은 하기와 같다. 당업자는 본원에서 제공된 데이터로부터 화합물 I 형태 H가 화합물 I, 형태 E (실시예 4 참조)와 동일구조일 수 있음을 용이하게 확인할 것이다.
화합물 I 형태 H는 화합물 I의 결정질 클로로포름 용매화물이다. 화합물 I 형태 H의 특징규명을 표 7에 요약하였다.
Figure pct00009
화합물 I 형태 H의 고분해능 XRPD 패턴 및 첨부된 라인 목록을 도 4a 및 4b에 나타내었다. 화합물 I 형태 H의 FT-IR 스펙트럼 및 첨부된 라인 목록을 도 4e 및 4f에 나타내었다.
과거 XRPD 데이터 조사는, 다형체 스크리닝에서 관찰된 이전 화합물 I 형태 H XRPD 패턴 (실시예 11 참조)이 화합물 I 형태 H 및 화합물 I 형태 A 분말 패턴 둘 다로부터의 반사를 나타냄을 시사하고, 이는 조사된 시험편이 혼합물임을 시사하는 것이다. 따라서, 화합물 I 형태 H를 사용하여 생성된 XRPD 패턴은 패턴의 형태 H 부분과 일치되는 것으로 보인다. 그러나, 이러한 관찰을 확인하기 위해서는 추가의 XRPD 데이터 조사가 필수적이다. 화합물 I 형태 H의 구조가 생성된 결정에 대한 단결정 X선에 의해 측정될 수 없는 경우, 수집된 패턴이 단일 상을 나타내는 것임을 확인하기 위해서는 인덱싱 고분해능 XRPD 패턴이 제안된다.
화합물 I 형태 H에 대한 DSC 온도기록도 (도 4c 참조)는 대략 96℃ (최소)에서의 흡열 사건을 나타낸다. 이러한 사건은, 화합물 I 형태 H에 대한 TGA 온도기록도에서 관찰된 대략 10.1%의 중량 손실에 기초하여 (도 4d 참조), 주로 탈용매화에 관련되는 것으로 보인다. 이는 0.5 몰 초과의 클로로포름에 상응한다. 용매 손실로부터의 형태 전환 가능성을 회피하기 위해, 고체를 동결기로부터 제거시 즉시 분석하였다. 분석 개시 전에 중량 손실이 관찰되지 않았기 때문에, 관찰된 중량 손실은 결정 격자로부터의 용매 손실에 기인하는 것이고, 이는 화합물 I 형태 H가 용매화물임을 시사한다. DSC 온도기록도 (도 4c 참조) 또한 대략 256℃ (최소)에서의 흡열을 나타낸다. 흡열은, 이전 다형체 스크리닝에서 수집된 데이터에 기초하여 (실시예 11 참조), 화합물 I 형태 A의 용융, 및 고체의 명백한 탈용매화에 상응하는 것으로 여겨진다. TGA로부터의 최종 중량 손실 (도 4d 참조)은, 분해가 화합물 I 형태 A에 대해서와 같이 DSC에 의해 관찰된 명백한 용융과 동시에 일어남을 시사한다.
실시예 7: 형태 I 및/또는 형태 I를 함유하는 조성물의 제조 및 특징규명
한 실시양태에서, 화합물 I 형태 A (500 mg, 0.9 mmol) 및 클로로포름 (5 mL)을 유리 바이알에 충전시키고, 배스를 대략 20분 동안 초음파처리하고, 투명한 용액을 생성시켰다. 온화한 진탕에 의해 고체 침전물이 형성되었다. 생성된 혼합물을 1시간 미만 동안 주위 온도에서 회전 휠 상에서 교반하고, 고체의 일부를 스윈넥스 밀리포어(Swinnex Millipore) 필터 바디에서 0.22 ㎛ 나일론 필터로 여과하여 X선 분말 회절 (XRPD)을 위해 회수하였다. 필터 케이트를 세척하지 않았고, 고체는 회수시 건조된 것으로 보였다. 고체를 XRPD 분석 전에 온화하게 분쇄하였다. 분석에서는 화합물 I 형태 I 및 화합물 I 형태 H의 존재가 나타났고, 이는 회수된 고체가 상들의 혼합물임을 시사한다.
잔류 샘플을 휠에 복귀시켜 밤새 슬러리화하였다. 고체가 액체 상부에서 부유하였고, 따라서 액체를 피펫으로 취출하였다. 잔류 고체를 동결기에서 건조제 상에서 밀봉된 바이알에 저장하였다. 고분해능 XRPD 데이터 수집을 위한 시도에서는 고체가 분석 전에 화합물 I 형태 H로 전환된 것으로 나타났다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 I 형태 A (517 mg, 1.0 mmol) 및 클로로포름 (5 mL)을 유리 바이알에 충전시키고, 배스를 대략 20분 동안 초음파처리하여, 미량의 고체를 갖는 투명한 용액을 생성시켰다. 생성된 혼합물을 대략 1개월 동안 주위 온도에서 회전 휠 상에서 교반하였다. 고체를 냉장고에서 모액 중에 저장하였다. 고체의 일부 ("부분 1")를 스윈넥스 밀리포어 필터 바디에서 0.22 ㎛ 나일론 필터로 여과하여 X선 분말 회절 (XRPD)을 위해 회수하였다. 필터 케이트를 세척하지 않았고, 고체는 회수시 건조된 것으로 보였다. 고체를 XRPD 분석 전에 온화하게 분쇄하였다. 분석에서는 고체가 화합물 I 형태 I로 이루어진 것으로 나타났다. 고체의 또 다른 일부 ("부분 2")를 피펫팅에 의해 유리 바이알을 세정하고 액체를 경사분리함으로써 용액 양성자 핵 자기 공명 분광분석법 (1H-NMR)을 위해 회수하였다. XRPD 및 1H-NMR 샘플을 분석 전에 밀봉된 바이알에서 주위 온도에서 저장하였다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 I 형태 A (SSCI 샘플 4043-93-03 (셀젠 코포레이션(Celgene Corporation)에 대한 SSCI 보고서, [Preparation & Characterization of Select Romidepsin Materials, 12/17/2010, SR-20101273.01]), 산도즈 로트 49800203으로부터 생성, ~180 mg, 0.3 mmol)를 유리 바이알에 충전시켰다. 바이알을, 고체의 증기 응력을 위해, 클로로포름 (~10 mL)을 함유하는 유리 단지 내에 캡핑하지 않고 방치하였다. 고체를 대략 7일 동안 응력 하에 둔 후, 동결기로 옮기고, 여기서 이들을 클로로포름 증기 하에 유지하였다.
상기와 같이, XRPD, DSC, TGA, FT-IR, 및 단결정 구조 데이터 (예를 들어, ORTEP 도, 패킹 다이어그램, 위치 파라미터, 결합 길이 및 결합 각) 형태의 화합물 I 형태 I에 대한 예시적인 데이터를 도 5a 내지 5y에 도시하였다. 도 5a 내지 5y에 나타낸 예시적인 데이터의 요약은 하기와 같다.
화합물 I 형태 I은 주위 조건 하에 형태 H로 전환되는 화합물 I의 결정질 클로로포름 용매화물이다. 클로로포름 슬러리로부터 제조된 결정에 대해 구조를 해석하였다. 벌크 고체의 하위 샘플로부터 화합물 I 형태 I XRPD 패턴에 기초하여, 결정이 화합물 I 형태 I의 것이라고 여겨진다. 단결정 데이터 (도 5g 내지 5oc 참조)는 클로로포름 용매화물을 나타내고, 잔류 전자 밀도에 의해 분리된 화합물 I 분자의 층으로 이루어진 구조는 유리 클로로포름 및 상세화된 클로로포름 분자를 함유하는 포켓인 것으로 여겨진다.
화합물 I 형태 I에 대한 실험 데이터를 도 5a 내지 5y에 나타내었다. 화합물 I 형태 I의 특징규명을 표 8에 요약하였다.
Figure pct00010
초기 침전물 및 클로로포름 중의 슬러리로부터 단리된 고체 둘 다 화합물 I 형태 I와 일치된 XRPD 패턴을 나타내었다. 벌크 고체의 샘플 상에서 수집된 고분해능 XRPD 패턴은 화합물 I 형태 H인 것으로 보인다. 화합물 I 형태 H는, 화합물 I 형태 I에 대한 XRPD 패턴을 나타내는 고체를 건조시킴으로써 이전 다형체 스크리닝 (실시예 11 참조)에서 제조되었기 때문에, 본 샘플이 데이터 수집 동안 화합물 I 형태 I로 전환되었을 가능성이 있다. 반대로, 화합물 I 형태 I 고체에 대한 초기 XRPD 데이터는 유리 모세관 내 고체 상에서 수집하였고, 따라서 고체의 건조가 저지된다.
화합물 I 형태 I에 대한 DSC 온도기록도 (도 5c 참조)는 대략 74℃에서의 폭넓은 흡열 사건 및 대략 100℃ (최소)에서의 흡열 사건을 나타낸다. 이들 사건은, TGA 온도기록도에서 관찰된 19 내지 102℃에서의 대략 33%의 중량 손실에 기초하여 (도 5d 참조), 주로 탈용매화에 관련되는 것으로 보인다. 이는 2 몰 초과의 클로로포름에 상응한다. TGA 온도기록도 또한 19℃ 이전에 중량 손실을 나타내고, 이는 잔류 클로로포름으로 인한 것일 수 있지만; 주요 중량 손실로의 명백한 전이가 있는 것으로 보인다. DSC 온도기록도 (도 5c 참조) 또한 대략 258℃ (최소)에서의 흡열을 나타낸다. 흡열은, 이전 다형체 스크리닝 에서 수집된 데이터에 기초하여 (실시예 11 참조), 화합물 I 형태 A의 용융, 및 고체의 명백한 탈용매화에 상응하는 것으로 여겨진다. TGA로부터의 최종 중량 손실은, 분해가 화합물 I 형태 A에 대해서와 같이 DSC에 의해 관찰된 명백한 용융과 동시에 일어남을 시사한다. 용매 손실로부터의 형태 전환 가능성을 회피하기 위한 시도로, 고체를 동결기로부터 제거시 즉시 분석하였다.
화합물 I 형태 I에 대한 FT-IR 스펙트럼 (도 5e 및 5s 참조)이 제공된다. 용매 손실로부터의 형태 전환 가능성을 회피하기 위해, 고체를 동결기로부터 제거시 즉시 분석하였다.
실시예 8: 형태 J 및/또는 형태 J를 함유하는 조성물의 제조 및 특징규명
한 실시양태에서, 화합물 I (56.4 mg) 형태 J를 메틸 에틸 케톤 (4.5 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 0.2-㎛ 나일론 필터로 여과하였다. 샘플을 실험실 흄 후드 내에서 천공된 알루미늄 호일 (단일 핀홀)로 캡핑된 바이알에 넣고, 주위 조건 하에 건조될 때까지 증발시켰다. 샘플을 단결정 X선에 의해 인덱싱할 때까지 주위 조건 하에 저장하였다. 결정화는 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 수행할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 I 형태 A (산도즈 로트 49800203, 1.03 g, 1.9 mmol) 및 메틸 에틸 케톤 (80 mL)을 삼각 플라스크에 충전시키고, 잠시 회전시키고, 배스를 몇분 동안 초음파처리하여, 투명한 용액을 형성하였다. 용액의 대략 절반을 0.2 ㎛ 나일론 필터로 여과하여 유리 바이알을 세정하였다. 바이알을 캡핑하고, 동결기에 넣어, 용액으로부터 고체를 침전시켰다. 대략 5일 후, 샘플을 동결기로부터 제거하고, 투명한 상청액을 경사분리함으로써 침전된 고체를 단리하였다. 고체를 동결기에서 용매와 함께 습윤 상태로 저장하였다.
상기와 같이, 단결정 구조 데이터 (예를 들어, ORTEP 도, 패킹 다이어그램, 위치 파라미터, 결합 길이 및 결합 각) 형태의 화합물 I 형태 J에 대한 예시적인 데이터를 도 6a 내지 6jc에 도시하였다. 도 6a 내지 6jc에 나타낸 예시적인 데이터의 요약은 하기와 같다.
화합물 I 형태 J의 단결정 구조로부터 분자 구조 및 단위 격자의 함량이 확인되었다. 샘플은 키랄 사방정계 공간 그룹 P212121으로 결정화되었고, 이는 화합물 I의 메틸 에틸 케톤 (MEK) 용매화물인 것으로 측정되었다. 화합물 I 형태 J (MEK 용매화물)의 구조는 결정학적 c 축에 대해 수직으로 진행되는 이웃 화합물 I 분자에 수소 결합된 화합물 I 분자의 층으로 이루어졌다. 아세톤 용매화물 (화합물 I 형태 D)의 실험적 패턴에서의 반사가 MEK 용매화물 (화합물 I 형태 J)의 계산된 XRPD 패턴에서 나타나며, 이는 두 형태가 동일구조일 수 있음을 시사한다 (실시예 3 참조).
화합물 I 형태 J는 화합물 I의 결정질 메틸 에틸 케톤 용매화물이다. 화합물 I 형태 J에 대한 실험 데이터를 도 6a 내지 6s에 나타내었다. 화합물 I 형태 J의 특징규명을 표 9에 요약하였다.
Figure pct00011
실시예 9: 무정형 화합물 I 및/또는 무정형 화합물 I을 함유하는 조성물의 제조 및 특징규명
9:1 디옥산/물로부터의 제조
화합물 I (1.0652 g)을 9:1 디옥산/물 (10 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 0.2-㎛ 나일론 필터로 여과하고, 드라이아이스 및 이소프로판올의 배스에 담근 300 mL 둥근 바닥 플라스크에서 동결시켰다. 동결된 샘플을 함유하는 플라스크를 동결건조기에 부착하고, 대략 4일 동안 건조시켰다. 건조 후, 고체를 단리하고, 사용시까지 건조제 상에서 동결기에 저장하였다.
회전 증발기에 의한 제조
화합물 I (133.4 mg)을 디클로로메탄 (1.5 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 0.2-㎛ 나일론 필터로 여과하였다. 샘플 바이알을 회전 증발기 상에 배치하고, 주위 온도에서 수조 내에 담그었다. 용매를 진공 하에 건조될 때까지 신속하게 증발시켰다. 이어서, 고체를 사용시까지 건조제 상에서 동결기에 저장하였다.
급속 증발에 의한 제조
화합물 I (24.7 mg)을 물 (1.5 mL) 및 디클로로메탄 (0.5 mL)의 이원 용매 혼합물 중에 용해시켰다. 용액을 0.2-㎛ 나일론 필터로 여과하였다. 샘플을 실험실 흄 후드 내에서 캡핑하지 않고 배치하고, 주위 조건 하에 건조될 때까지 증발시켰다. 고체를 사용시까지 주위 조건 하에 저장하였다.
상기와 같이, XRPD, 변조된 DSC 온도기록도, TGA, FT-IR, FT-라만 분광분석법 및 1HNMR 형태의 무정형 화합물 I에 대한 예시적인 데이터를 도 7a 내지 7f에 도시하였다. 무정형 화합물 I에 대한 예시적인 데이터의 요약 (예를 들어, 표 10에서의 XRPD 결과의 요약)을 하기에 나타내었다.
무정형 화합물 I의 고분해능 XRPD 패턴을 도 7a에 나타내었다. 무정형 화합물 I에 대한 변조된 DSC 온도기록도 (도 7b 참조)는 대략 91℃에서의 유리 전이 온도를 나타낸다. TGA 온도기록도에서 대략 3.5%의 중량 손실이 관찰되었다 (도 7c 참조). 무정형 화합물 I에 대한 FT-IR 스펙트럼 (도 7d 및 7e 참조) 및 FT-라만 스펙트럼 (도 7f 참조) 또한 제공된다.
Figure pct00012
실시예 10: 화합물 I, 형태 K의 제조 및 특징규명
한 실시양태에서, 화합물 I 형태 A (산도즈 로트 49800203, 410 mg, 0.8 mmol) 및 니트로메탄 (20 mL)을 유리 바이알에 충전시키고, 배스를 수분 동안 초음파처리하여, 투명한 용액을 형성하였다. 용액을 0.2 ㎛ 나일론 필터로 여과하여 유리 바이알을 세정하고, 실험실 흄 후드 내에서 서서히 증발시켰다 (바이알을 천공된 알루미늄 호일로 덮음). 대략 12일 후, 샘플을 대략 4개의 동일한 부분으로 분할하여 증발 속도를 상승시켰다. 샘플을 추가의 7일 동안 저속 증발로 지속시켰다. 4개의 바이알 중 2개는 캡핑하지 않고 (급속 증발), 밤새 증발시켰다. 다음 날, 단지 1개의 샘플에서 소량의 용매가 눈에 보였다. 대부분의 용매를 경사분리에 의해 제거한 후, 다른 3개의 샘플로부터 침전된 고체를 원래의 샘플에 부었다. 재조합된 고체를 동결기에서 밀봉된 바이알에 저장하였다.
저속 증발 (SE)
또 다른 실시양태에서, 용액을 주위 온도에서 다양한 용매 중에서 제조하고, 0.2-㎛ 나일론 필터를 통해 유리 바이알로 통과시켰다. 여과된 용액을 하나 이상의 핀홀을 갖는 천공된 알루미늄 호일로 덮은 바이알 내에서 주변 증발시켰다. 형성된 임의의 고체를 단리하고 분석하였다. 저속 증발에 의해 니트로메탄으로부터 얻어진 고체는 화합물 I, 형태 K에 대한 XRPD 패턴을 나타내었다 (도 8a).
증기 확산
또 다른 실시양태에서, 용액을 주위 온도에서 다양한 용매를 사용하여 제조하고, 0.2-㎛ 나일론 필터를 통해 유리 바이알로 통과시켰다. 이 충전된 바이알을 역용매를 함유하는 유리 바이알에 넣고, 캡핑하였다. 일반적으로, 역용매는 용매와 혼화성이고, 전형적으로는 용매보다 더 휘발성이다. 실험을 주위 온도에서 방해받지 않고 유지하였다. 형성된 임의의 고체를 단리하고 분석하였다.
두가지 스케일-증가 동결건조 시도 (디옥산/물 9:1 v/v를 사용한 대략 2-g 스케일)를 수행하였다. 제1 시도에서는, XRPD의 시각적 비교에 의해 측정시 형태 A 및 형태 K에서 또한 나타나는 피크의 흔적을 갖는 불규칙한 결정질 물질이 생성되었다. 제2 시도에서는, 시각적 비교에 의해 형태 K에서 또한 나타나는 피크의 흔적을 갖는 불규칙한 결정질 물질이 생성되었다.
화합물 I 형태 K는 화합물 I의 결정질 니트로메탄 용매화물이다. 화합물 I 형태 K에 대한 실험 데이터를 도 8a 내지 8l에 나타내었다. 화합물 I 형태 K의 특징규명을 표 11에 요약하였다.
Figure pct00013
실시예 11: 화합물 I, 형태 L의 제조 및 특징규명
화합물 I, 형태 A (산도즈 로트 49800203, 910 mg, 1.7 mmol) 및 아세톤 (48 mL)을 유리 비커에 충전시키고, 수 분 동안 교반하여, 투명한 용액을 형성하였다. 용액을 0.2 ㎛ 나일론 필터로 여과하여 유리 비커를 세정하고, 비커를 메탄올 (~50 mL)을 함유하는 유리 단지 내에서 노출시켜 방치하여, 증기 확산에 의해 용액으로부터 고체를 침전시켰다. 대략 12일 후, 투명한 상청액을 경사분리함으로써 침전된 고체를 단리하였다. 고체를 투명한 유리 바이알로 옮기고, 동결기에서 메탄올 증기 하에 저장하였다.
화합물 I 형태 L은 화합물 I의 결정질 메탄올 용매화물이다. 화합물 I 형태 K에 대한 실험 데이터를 도 10a 내지 10i에 나타내었다. 화합물 I 형태 L의 특징규명을 표 12에 요약하였다.
Figure pct00014
실시예 12: 화합물 I, 형태 N의 제조 및 특징규명
한 실시양태에서, 화합물 I, 형태 N을 대략 50 mTorr에서 주위 온도에서 대략 5시간 동안 진공 건조시켜, 초기 중량의 대략 12.4%의 손실이 있었다. 생성된 고체를 양성자 NMR 분광분석법에 의해 특징규명하였다. 스펙트럼에서는, 고체가 대략 1/3 몰의 니트로메탄을 함유하는 것으로 나타났다. 이어서, 건조된 샘플을 DSC에 의해 특징규명하였다. 관찰된 결과를 분석시 이용되는 조건에 적용하였다. 크림핑된 팬에서 수집된 DSC 데이터는 대략 150℃에서 경미한 흡열 사건 (이는 가열에 따른 휘발물질 손실에 관련될 수 있음) 및 대략 256℃ (개시)에서의 강한 흡열을 나타낸다. 잔류 고체 (43 mg)를 대략 20 mTorr에서 대략 42℃에서 진공 오븐에서 대략 22시간 동안 건조시켰다. 중량 손실은 측정되지 않았으나, 건조된 고체를 XRPD에 의해 특징규명하였다. 생성된 패턴은 형태 N의 XRPD 피크를 포함하나, 추가의 미지의 피크를 나타내고, 이는 전환이 일어났음을 시사한다. 따라서, 후속 용매 제거 실험을 주위 온도에서 수행하였다.
형태 A (1.6 g, 추정)를 니트로메탄 (9 mL) 중에서 대략 5일 동안 슬러리화하였다. 고체를 진공 여과에 의해 회수하고, 니트로메탄 (2 x 1 mL)으로 세척하였다. 고체를 진공 하에 수 분 동안 필터 상에 방치하였다. 대략 1.3 g의 고체가 회수되었다. 고체는, 형태 N에 대한 이전 관찰과 유사한, 편광 현미경검사에 의해 직사각형판 및 각기둥의 혼합물을 나타내었다. 생성된 고분해능 XRPD 패턴은 형태 N과 일치하였다.
형태 N으로부터 니트로메탄을 제거하기 위한 시도로 두가지 주위-온도 진공 건조 실험을 수행하였다. 한 실시양태에서, 고체 94.0 mg을 대략 20 mTorr에서 대략 16.5시간 동안 건조시켜, 초기 중량의 대략 0.7%의 손실이 있었다. 또 다른 실시양태에서, 고체 308.3 mg을 대략 5 mTorr에서 대략 5일 동안 건조시켜, 초기 중량의 대략 0.7%의 증가 (3 내지 5일에 대략 0.1% 증가)가 있었다. 편광 현미경검사에 의해 고체에서 변화가 없는 것으로 보였고, 두 샘플 모두 고분해능 XRPD 분석에 의해 형태 N을 나타내었다. 한 실시양태에서, 패턴은 대략 9.1 °2θ에서 약한 미지의 피크를 나타내고, 이는 16.5-시간 샘플에 비해 5-일 샘플에서 더 현저하다. 두 샘플 모두 양성자 NMR 분광분석법에 의하면 대략 1/3 몰의 니트로메탄을 함유하였다.
한 실시양태에서, 샘플을 용매가 분석 동안 자유롭게 이탈될 수 있도록 보장하기 위해 개방 팬 구성으로 DSC 및 TGA에 의해 특징규명하였다. 관찰된 결과를 분석시 이용되는 조건에 적용하였다. 생성된 DSC 온도기록도는 대략 148℃에서의 숄더(shoulder)와 함께 대략 161℃에서 폭넓은 흡열 사건을 나타낸다. 이러한 사건은, TGA 온도기록도에서 관찰된 130 내지 160℃에서의 대략 4.9%의 중량 손실과 동시에 일어나는 것으로 보이며, 이는 대략 1/2 몰의 니트로메탄과 상관관계가 있고, 여기서 중량 손실은 단지 용매 손실에 기인하는 것으로 가정된다. 온도기록도는 대략 256 내지 259℃ (개시)에서의 흡열을 나타낸다. TGA로부터의 최종 중량 손실은 분해가 이러한 흡열과 동시에 일어남을 시사한다.
한 실시양태에서, 형태 N 샘플로부터 니트로메탄을 제거하기 위해, 고체 152.4 mg을 아세토니트릴 (1 mL) 중에서 대략 1시간 동안 슬러리화하였다. 고체를 진공 여과에 의해 회수하여, 아세토니트릴 (4 x 1 mL)로 세척하였다. 고체를 진공 하에 수 분 동안 필터 상에 방치하여 고체를 건조시켰다. 고체 97.7 mg이 회수되었다. 또 다른 실시양태에서, 고체 309.5 mg을 물 (4 mL) 중에서 대략 24.5시간 동안 슬러리화하였다. 고체를 진공 여과에 의해 회수하여, 물 (2 x 1 mL)로 세척하였다. 고체를 진공 하에 대략 1.5시간 동안 필터 상에 방치하여 고체를 건조시켰다. 고체 270.4 mg이 회수되었다. 편광 현미경검사에 의하면 고체에서 변화가 없었으나; XRPD 분석에 의하면 패턴 T는 아세토니트릴로 인한 것이며, 형태 C와 A의 혼합물은 물로 인한 것이었다. 물로부터의 고체에 대한 고분해능 XRPD 패턴은 형태 N XRPD 패턴에서 존재하는 추가의 피크를 나타내었고, 이는 불완전한 전환을 시사한다.
추가로, 형태 N에 대한 양성자 NMR 데이터는 물질이 대략 1/3 몰의 니트로메탄을 함유함을 시사한다. 형태 N 용액의 공간 그룹 (P21212)은 단지, 용매 위치가 부분적으로 점유된 경우, 비대칭 단위에서의 1개 미만의 용매 분자를 나타낼 수 있다 (즉, 비대칭 단위의 일부는 용매 분자를 함유하며 다른 것은 그렇지 않음).
화합물 I 형태 N에 대한 실험 데이터를 도 11a 내지 11c에 나타내었다. 화합물 I 형태 N에 대한 특징규명을 표 13에 요약하였다.
Figure pct00015
화합물 I 형태 N 제조로부터의 고체의 특징규명을 표 14에 요약하였다.
Figure pct00016
Figure pct00017
실시예 13: 용해도 연구
화합물 I 형태 A (수취 상태)에 대한 주위 온도 용해도 데이터를 표 15에 요약하였다. 고체는 디메틸포름아미드 (DMF), 디클로로메탄 (DCM) 및 2,2,2-트리플루오로에탄올 (TFE)에 대해 100 mg/mL 훨씬 초과의 겉보기 용해도를 나타내었다. 물질은 시험되는 대부분의 용매 및 용매 조합에서 적당한 용해도 (예를 들어, > 10 mg/mL)를 나타내었다. 유일한 예외는 4.6 mg/mL의 이소프로판올 (IPA)이었다. 일부 용해도 데이터는 하기 표 15에 나타낸 바와 같이 다수의 샘플 상에서 얻었다.
Figure pct00018
실시예 14: 다형체 스크린
슬러리, 증발, 분쇄 침전, 및 증기 확산 기술을 이용하여 일련의 용매-기재의 실험을 구성하였다. 화합물 I 형태 A로 샘플을 제조하고, 실험 결과를 표 16 및 17에 요약하였다.
한 실시양태에서, 형태 A 및 B에 대한 결정화 방법으로부터 용매를 사용한 실험에서는, 이들 실험으로부터 회수된 선택된 고체의 특징규명에서 형태 A 내지 E, H, 및 J로서 지정된 독특한 XRPD 패턴을 나타낸다는 결과를 얻었고, 이를 하기에 기재하였다. x선 무정형 고체를 비롯하여, 여러 독특한 XRPD 패턴이 또한 다른 실험 조건으로부터 얻어졌다. 이들 고체의 추가의 특징규명은 수행하지 않았다. 결정화 실험에 대한 예시적인 XRPD 결과의 요약을 표 16에 나타내었다.
Figure pct00019
증기 확산 실험에 대한 예시적인 XRPD 결과의 요약을 표 17에 나타내었다.
Figure pct00020
실시예 15: 조성물/제제
본 실시예는, 하기 단계를 이용하여 벌크 용액 배치로서 제제화된, 본 개시내용에 따른 화합물 I을 함유하는 대표적인 제제 중에 존재하는 다양한 성분을 예시하는 것이다: (a) 화합물 I 고체 형태를 제조함; (b) tert-부틸 알콜 및 물을 포함하는 배합 용액을 제조함; (c) 화합물 I 고체 형태와 배합 용액을 합하여 혼합물을 형성함; (d) 혼합물에 포비돈을 첨가함; (e) 염산 용액을 첨가하여 혼합물의 pH를 조정하여, 제제화된 용액을 형성함; (f) 제제화된 용액의 멸균 여과를 수행함; 및 (g) 제제화된 용액을 무균 조건 하에 동결건조시켜, 화합물 I을 포함하는 최종 조성물을 얻음. 단계를 하기 표 18에 상세히 기재하였다.
Figure pct00021
실시예 16: 동결건조물의 제조
배합 용액의 제조
필요한 장비의 부품 (스토퍼(stopper) 및 바이알)의 준비 및 멸균 후, 모든 처리 장비를 검사하여 이것이 잔류 헹굼 물을 갖지 않음을 확인하였다. 용기 1, 20 갤런의 재킷화된 스테인레스 스틸 용기에 질소 NF/EP 퍼징하였다. 필요한 양의 tert-부틸 알콜을 용기 1에 첨가하였다. tert-부틸 알콜 및 배합 용기의 온도를 미리 28 내지 32℃로 조정하여 이 원료를 자유-유동 액체로서 유지하였다. tert-부틸 알콜의 첨가 및 혼합 개시 후, 필요한 양의 주사용수 (WFI)를 첨가하고, 용액을 10 ± 2분 동안 완전히 혼합하여, 최종 배합 용액 56 L를 형성하였다. 배합 용액의 일부 (25%)를 보다 작은 재킷화된 제2 스테인레스 스틸 용기 (용기 2)로 옮겨 후속 배합 단계에서 사용하였다. 두 용기 모두 28 내지 32℃로 온도 조절하고, 용기 1를 질소 NF/EP 오버레이와 함께 유지하였다.
제제화된 벌크 용액의 제조
화합물 I 고체 형태 약물 물질을 단리기에서 칭량하고, 이어서 1회용 배치형 단리기 이동 백에 의해 배합 용액 탱크 (용기 1)로 직접 옮겨 약물 물질 용액을 형성하였다. 이동 백을 용기 2로부터의 배합 용액의 일부로 3회 헹구고, 각각의 헹굼액을 배합 용액 탱크에 첨가하였다.
약물 물질 용액을 30 ± 5분 동안 28 내지 32℃에서 혼합하였다. 무정형 화합물 I의 용해 후, 소정량의 포비돈, USP를 배합 용기에 첨가하였다. 칭량 용기를 배합 용액의 일부로 한번 헹구고, 헹굼액을 배합 탱크로 옮기고, 이를 20 ± 5분 동안 28 내지 32℃에서 혼합하여 포비돈을 용해시켰다.
소정량의 0.1 N HCl 용액으로 벌크 용액의 pH를 조정하고, 10 ± 2분 동안 28 내지 32℃에서 혼합하여 벌크 용액을 제제화하였다. 제제화된 벌크 용액을 샘플링하여, 3.6 내지 4.0의 겉보기 pH를 확인하였다. 계산된 표적 중량을 달성하기 위해 요구되는 배합 용액의 QS 부피를 용기 2로부터 용기 1로 옮겼다. 제제화된 벌크 용액을 10 ± 2분 동안 28 내지 32℃에서 혼합하고, 이어서 외관, 검정, 밀도, pH, 및 생균수(bioburden)를 비롯한 품질 조절 (QC) 시험을 위해 샘플링하였다. 배합 탱크를 밀봉하고, 온도를 멸균 여과시까지 28 내지 32℃에서 유지하였다.
제제화된 벌크 용액의 멸균 여과
제제화된 벌크 용액을 함유하는 배합 탱크를 클래스(Class) 100,000 배합실에서 클래스 10,000 충전실에 인접한 대기실로 이동시켰다. 제제화된 벌크 용액을, 멸균 질소, NF/EP로 과도 가압에 의해 멸균 충전실의 벽의 포트를 통해 충전실로 통과되는 3/8" 스테인레스-스틸 가닥 테플론(Teflon)® 호스로 옮겼다. 제제화된 벌크 용액을 먼저 밀리포어 옵티캡(Millipore Opticap)® 필터 (0.22 ㎛ 듀라포어(Durapore)® 막)를 통해 정화시키고, 이어서 멸균 수용 용기로의 2개의 연속된 밀리포어 밀리팩(Millipore Millipak)® 0.22 ㎛ 듀라포어® 필터를 함유하는 무균 코어 내에 배치된 필터 어셈블리를 통해 여과에 의해 멸균시켰다. 생성물 멸균 필터의 완전체를 압력 및 유동 전- 및 후-여과에 대해 습윤 용액으로서 이소프로필 물 (IPA)/물 (60%/40%)을 사용하여 시험하였다. 여과 전에 최소 압력 유지 값은 10 psi였고, 여과 후 최대 유속은 12 psi에서 1.3 mL/분이었다. 멸균-여과된 제제화된 벌크 용액을 외관, 검정, 밀도, 및 pH를 비롯한 QC 시험을 위해 샘플링하였다.
약물 생성물에 대한 바이알의 무균 충전
멸균 바이알의 무균 충전 및 스토퍼링을 자동화된 TL 충전 라인을 이용하여 클래스 100 조건 하에 수행하였다. 공정 조절은 충전 작업 전반에 걸친 정확한 충전 부피를 확인하기 위한 바이알의 소정의 중량 검사를 포함하였다.
각각의 바이알의 충전 직후, 멸균 동결건조 스토퍼를 바이알 내에 부분적으로 설치하고, 충전된 바이알의 각각의 트레이를 클래스 100 무균 영역 내에서 동결건조기에 대한 로딩 영역으로 이동시켰다. 트레이를 동결건조기 내의 예비냉각된 선반 상에 즉시 로딩하였다.
동결건조
조성물을 함유하는 바이알을 예비프로그래밍된 동결건조 사이클을 이용하여 무균 조건 하에 동결건조시켰다. 동결건조 사이클 공정 및 조절의 요약을 표 19에 나타내었다.
Figure pct00022
한 실시양태에서, 단계 11에 따른 제2 건조 (표 19) 후 추가의 단계는, 50 ㎛ Hg의 압력에서 24시간까지 바이알을 50℃의 온도에서 건조시키는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 추가의 단계는 50 ㎛ Hg의 압력에서 48시간까지 바이알을 50℃의 온도에서 건조시키는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 단계 11에 따른 제2 건조 (표 19) 후 추가의 단계는, 100 ㎛ Hg의 압력에서 3시간까지 바이알을 60℃의 온도에서 건조시키는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 추가의 단계는 100 ㎛ Hg의 압력에서 6시간까지 바이알을 60℃의 온도에서 건조시키는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 추가의 단계는 100 ㎛ Hg의 압력에서 12시간까지 바이알을 60℃의 온도에서 건조시키는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 추가의 단계는 100 ㎛ Hg의 압력에서 24시간까지 바이알을 60℃의 온도에서 건조시키는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 추가의 단계는 100 ㎛ Hg의 압력에서 48시간까지 바이알을 60℃의 온도에서 건조시키는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 단계 11에 따른 제2 건조 (표 19) 후 추가의 단계는, 25 mm Hg의 압력에서 24시간까지 바이알을 70℃의 온도에서 건조시키는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 추가의 단계는 25 mm Hg의 압력에서 48시간까지 바이알을 70℃의 온도에서 건조시키는 것을 포함한다.
주기 완료 (세그먼트 12) 후, 바이알을 대기압에서 멸균 질소, NF/EP로 역충전시키고, 동결건조기 챔버 개방 전에 스토퍼를 완전히 설치하였다. 트레이를 언로딩하고, 밀봉 영역으로 옮겼다.
조성물을 함유하는 바이알을 동결건조 챔버로부터 언로딩 직후 밀봉하였다. 각각의 시일(seal)에 자동화된 밀봉 라인 내에 혼입된 비디오 제트 프린터를 사용하여 조성물 로트 번호를 프린팅하였다. 밀봉 작업 동안 15분마다 시일 검사를 수행하였다.
시일 작업 후, 화합물 I 조성물 바이알을 검사하고, 표지 및 포장하고, 이어서 적절한 공정 확인 및/또는 평가를 수행하였다.
등가물
당업자는, 본원에 기재된 본 개시내용의 구체적 실시양태에 대한 많은 등가물을 단지 일상적 실험을 이용하여 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 본 개시내용의 범위는 상기 상세한 설명으로 제한되도록 의도되지 않고, 첨부하는 특허청구범위에 기재된 바와 같이 제한된다.
특허청구범위에서, 단수 표현은, 달리 기재되거나 문맥으로부터 달리 명백하지 않은 한, 하나 또는 하나 초과를 의미할 수 있다. 하나 이상의 그룹 구성원 사이에 "또는"을 포함하는 특허청구범위 또는 상세한 설명은, 달리 기재되거나 문맥으로부터 달리 명백하지 않은 한, 하나의, 하나 초과의 또는 모든 그룹 구성원이 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 사용되거나 또는 달리 관련되는 경우에 만족되는 것으로 간주된다. 본 개시내용은, 정확히 하나의 그룹 구성원이 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 사용되거나 또는 달리 관련되는 실시양태를 포함한다. 본 개시내용은, 하나 초과의 또는 모든 그룹 구성원이 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 사용되거나 또는 달리 관련되는 실시양태를 포함한다. 추가로, 본 개시내용은, 하나 이상의 기재된 청구항으로부터의 하나 이상의 제한사항, 요소, 조항, 기술 용어 등이 또 다른 청구항 내에 도입되는 모든 변화, 조합 및 교환을 포함한다는 것을 이해하여야 한다. 예를 들어, 또 다른 청구항에 종속되는 임의의 청구항은 동일한 기준 청구항에 종속되는 임의의 다른 청구항에서 나타나는 하나 이상의 제한사항을 포함하도록 변형될 수 있다.
요소들이, 예를 들어 마쿠쉬(Markush) 그룹 형식으로 목록으로서 기재된 경우, 요소의 각각의 하위그룹 또한 개시된 것이고, 임의의 요소(들)이 그룹으로부터 제거될 수 있음을 이해하여야 한다. 일반적으로, 본 개시내용, 또는 본 개시내용의 측면이, 특정 요소, 특징 등을 포함한다고 언급된 경우에는, 본 개시내용 또는 본 개시내용의 측면의 특정 실시양태가 이러한 요소, 특징 등으로 이루어지거나, 본질적으로 이들로 이루어진다는 것을 이해하여야 한다. 간략화를 위해, 이들 실시양태를 본원에서 이들 용어로써 구체적으로 기재하지 않았다. 용어 "포함하는"은 추가의 요소 또는 단계의 포함을 허용하는 개방적인 것으로 의도됨을 인지한다.
범위가 주어진 경우, 끝점이 포함된다. 추가로, 달리 기재되거나 문맥 및 당업자의 이해로부터 달리 명백하지 않은 한, 범위로 표현된 값은, 본 개시내용의 상이한 실시양태에서의 언급된 범위 내에서 달리 명백히 기재되지 않는 한 그 범위의 하한치 단위의 1/10까지 임의의 특정 값 또는 하위범위를 취할 수 있음을 이해하여야 한다.
추가로, 선행 기술에 포함되는 본 개시내용의 임의의 특정 실시양태는 임의의 하나 이상의 청구항으로부터 명시적으로 제외될 수 있음을 이해하여야 한다. 이러한 실시양태는 당업자에게 공지된 것으로 간주되기 때문에, 이들은 제외가 본원에서 명시적으로 기재되지 않는 경우에도 제외돌 수 있다. 본 개시내용의 조성물의 임의의 특정 실시양태 (예를 들어, 임의의 표적 잔기, 임의의 질환, 장애, 및/또는 상태, 임의의 관련 작용제, 임의의 투여 방법, 임의의 치료 용도 등)는, 선행 기술의 존재와의 관련 여부에 관계 없이 어떠한 이유로 임의의 하나 이상의 청구항으로부터 제외될 수 있다.
상기에서 본문 전반에 걸쳐 논의된 간행물은 단지 본 출원의 출원일 전의 이들의 개시내용에 대해서 제공된 것이다. 본원에서 어떠한 것도, 본 발명자가 이전 개시내용에 의해 이러한 개시내용에 선행되는 자격을 갖지 않는다고 승인하는 것으로 해석되어선 안된다.

Claims (20)

  1. 로미뎁신의 결정질 형태 C.
  2. 로미뎁신의 결정질 형태 D.
  3. 로미뎁신의 결정질 형태 E.
  4. 로미뎁신의 결정질 형태 F.
  5. 로미뎁신의 결정질 형태 H.
  6. 로미뎁신의 결정질 형태 I.
  7. 로미뎁신의 결정질 형태 J.
  8. 로미뎁신의 결정질 형태 K.
  9. 로미뎁신의 결정질 형태 L.
  10. 로미뎁신의 결정질 형태 N.
  11. 실질적으로 모든 로미뎁신이 무정형인, 로미뎁신을 포함하는 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 도 7a와 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 갖는 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 무정형 로미뎁신이 물/디클로로메탄 혼합물 또는 이소프로판올-트리플루오로에탄올/메탄올 혼합물로부터 수득되는 것인 조성물.
  14. 무정형 로미뎁신 및 포비돈을 포함하는 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 포비돈이 포비돈 USP인 조성물.
  16. 제14항에 있어서, 포비돈이 포비돈 EP인 조성물.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 무정형 로미뎁신 대 포비돈의 비율이 약 1:2인 조성물.
  18. 대상체에게 제17항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 혈액 장애의 치료 방법.
  19. 제18항에 있어서, 혈액 장애가 말초 T 세포 림프종 (PTCL)인 방법.
  20. 제18항에 있어서, 혈액 장애가 피부 T 세포 림프종 (CTCL)인 방법.
KR1020137003355A 2010-07-12 2011-07-12 로미뎁신 고체 형태 및 그의 용도 KR20130092557A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36352210P 2010-07-12 2010-07-12
US61/363,522 2010-07-12
PCT/US2011/043680 WO2012009336A1 (en) 2010-07-12 2011-07-12 Romidepsin solid forms and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20130092557A true KR20130092557A (ko) 2013-08-20

Family

ID=44514993

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137003355A KR20130092557A (ko) 2010-07-12 2011-07-12 로미뎁신 고체 형태 및 그의 용도

Country Status (16)

Country Link
US (5) US20120190817A2 (ko)
EP (1) EP2593123B1 (ko)
JP (3) JP6049614B2 (ko)
KR (1) KR20130092557A (ko)
CN (1) CN103108648A (ko)
AU (1) AU2011279303B2 (ko)
BR (1) BR112013000673A2 (ko)
CA (1) CA2804795A1 (ko)
ES (1) ES2755909T3 (ko)
MX (1) MX342913B (ko)
MY (1) MY185130A (ko)
NZ (2) NZ706052A (ko)
RU (2) RU2607634C2 (ko)
SG (2) SG187032A1 (ko)
UA (1) UA114074C2 (ko)
WO (1) WO2012009336A1 (ko)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0720734A2 (pt) * 2006-12-29 2014-01-07 Gloucester Pharmaceuticals Inc Preparação da romidepsina
DE102011090178A1 (de) * 2011-12-30 2013-07-04 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System mit geringer Neigung zur Spontankristallisation
AU2013201937B8 (en) 2012-01-12 2015-08-20 Celgene Corporation Romidepsin formulations and uses thereof
AU2013202506B2 (en) 2012-09-07 2015-06-18 Celgene Corporation Resistance biomarkers for hdac inhibitors
CN103877010B (zh) * 2012-12-21 2018-06-01 正大天晴药业集团股份有限公司 一种罗米地辛溶液的制备方法
WO2014102731A1 (en) * 2012-12-31 2014-07-03 Leiutis Pharmaceuticals Pvt. Ltd Novel pharmaceutical compositions of romidepsin
ITMI20131856A1 (it) * 2013-11-08 2015-05-09 Gnosis Spa Processo per la preparazione di differenti forme cristalline del s-acetil glutatione e loro utilizzi in formulazioni farmaceutiche e nutraceutiche
CN103861084A (zh) * 2014-02-12 2014-06-18 新乡医学院 Romidepsin在治疗帕金森病中的应用
CN104262456B (zh) * 2014-09-11 2018-01-09 浙江海正药业股份有限公司 一种罗米地辛的新晶型及其制备方法和用途
WO2016210292A1 (en) 2015-06-25 2016-12-29 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions relating to hematopoietic stem cell expansion, enrichment, and maintenance
AU2017235461B2 (en) 2016-03-15 2023-02-23 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions relating to hematopoietic stem cell expansion
CN105801667B (zh) * 2016-03-22 2019-04-09 浙江海正药业股份有限公司 一种制备无定型罗米地辛的方法
BR112019010077A2 (pt) * 2016-11-22 2019-10-01 Alkalidx Inc terapias para o tratamento de condições hipocalêmicas e de ineficácia da lidocaína
CN109796521B (zh) * 2017-11-17 2022-04-19 上海医药工业研究院 一种罗米地辛醋酸盐晶型及其制备方法
CN111187337B (zh) * 2018-11-15 2023-01-24 上海医药工业研究院 罗米地辛一异丙醇溶剂合物及其晶型、制备方法和应用
US20220049213A1 (en) * 2018-12-24 2022-02-17 Marrone Bio Innovations, Inc. A method for increasing romidepsin production from fermentation broth
CN113813366A (zh) * 2020-06-18 2021-12-21 中国科学院深圳先进技术研究院 罗米地辛在制备预防和治疗抗新冠肺炎新型冠状病毒的药物中的应用
WO2021253338A1 (zh) * 2020-06-18 2021-12-23 中国科学院深圳先进技术研究院 罗米地辛在预防和治疗冠状病毒相关疾病中的应用

Family Cites Families (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8817743D0 (en) 1988-07-26 1988-09-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Fr901228 substance & preparation thereof
US5143854A (en) 1989-06-07 1992-09-01 Affymax Technologies N.V. Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof
US5545522A (en) 1989-09-22 1996-08-13 Van Gelder; Russell N. Process for amplifying a target polynucleotide sequence using a single primer-promoter complex
JPH0764872A (ja) 1993-08-26 1995-03-10 Fujitsu Ten Ltd データ記憶制御装置
US5578832A (en) 1994-09-02 1996-11-26 Affymetrix, Inc. Method and apparatus for imaging a sample on a device
US5837458A (en) 1994-02-17 1998-11-17 Maxygen, Inc. Methods and compositions for cellular and metabolic engineering
US6117679A (en) 1994-02-17 2000-09-12 Maxygen, Inc. Methods for generating polynucleotides having desired characteristics by iterative selection and recombination
US5605793A (en) 1994-02-17 1997-02-25 Affymax Technologies N.V. Methods for in vitro recombination
US5556752A (en) 1994-10-24 1996-09-17 Affymetrix, Inc. Surface-bound, unimolecular, double-stranded DNA
US6777217B1 (en) 1996-03-26 2004-08-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylases, and uses related thereto
US5776905A (en) 1996-08-08 1998-07-07 The Board Of Trustees Of The Leland Stamford Junior University Apoptotic regression of intimal vascular lesions
US6030961A (en) 1997-03-11 2000-02-29 Bar-Ilan Research & Development Co., Ltd. Oxyalkylene phosphate compounds and uses thereof
US6124495A (en) 1997-03-11 2000-09-26 Beacon Laboratories, Inc. Unsaturated oxyalkylene esters and uses thereof
JP3494624B2 (ja) 1997-09-02 2004-02-09 住友製薬株式会社 新規な環状テトラペプチド誘導体とその医薬用途
JPH11335375A (ja) 1998-05-20 1999-12-07 Mitsui Chem Inc ヒストン脱アセチル化酵素阻害作用を有するベンズアミド誘導体
US6214986B1 (en) 1998-10-07 2001-04-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of bcl-x expression
US20070148228A1 (en) 1999-02-22 2007-06-28 Merrion Research I Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US6723338B1 (en) 1999-04-01 2004-04-20 Inex Pharmaceuticals Corporation Compositions and methods for treating lymphoma
EA007649B1 (ru) 1999-09-08 2006-12-29 Слоан-Кеттеринг Инститьют Фор Кэнсер Рисёч Ингибиторы гистондеацетилазы, вызывающие дифференцировку клеток, и их применение
US6828302B1 (en) 1999-12-08 2004-12-07 Xcyte Therapies, Inc. Therapeutic uses of depsipeptides and congeners thereof
CA2393682C (en) 1999-12-08 2012-01-31 Xcyte Therapies, Inc. Depsipeptide and congeners thereof for use as immunosuppressants
CA2317003A1 (en) 2000-02-28 2001-08-28 Hidenori Nakajima Gene expression potentiator
JP2001348340A (ja) 2000-06-07 2001-12-18 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
JP4810784B2 (ja) 2000-07-17 2011-11-09 アステラス製薬株式会社 還元型ｆｋ２２８およびその用途
AU2001285042A1 (en) * 2000-08-18 2002-03-04 The Governement Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods of treating cutaneous and peripheral t-cell lymphoma by a histone deacetylase inhibitor
WO2002020817A1 (en) * 2000-09-01 2002-03-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. A method of producing fr901228
AU2002243231A1 (en) 2000-11-21 2002-07-24 Wake Forest University Method of treating autoimmune diseases
JP2005507231A (ja) 2001-01-10 2005-03-17 アメリカ合衆国 甲状腺新生物の診断および治療におけるヒストン脱アセチル酵素阻害剤
ES2236481T3 (es) * 2001-01-16 2005-07-16 Glaxo Group Limited Combinacion farmaceutica que contiene una 4-quinazolinamina y paclitaxel, carboplatino o vinorelbina para el tratamiento de cancer.
US7219016B2 (en) 2001-04-20 2007-05-15 Yale University Systems and methods for automated analysis of cells and tissues
US6905669B2 (en) 2001-04-24 2005-06-14 Supergen, Inc. Compositions and methods for reestablishing gene transcription through inhibition of DNA methylation and histone deacetylase
WO2002090534A1 (en) 2001-05-02 2002-11-14 The Regents Of The University Of California Method for treating neurodegenerative, psychiatric and other disorders with deacetylase inhibitors
NZ529792A (en) 2001-05-30 2007-04-27 Univ Michigan Small molecule antagonists of Bcl-2 family proteins
US7171311B2 (en) 2001-06-18 2007-01-30 Rosetta Inpharmatics Llc Methods of assigning treatment to breast cancer patients
PL210794B1 (pl) 2001-08-21 2012-03-30 Astellas Pharma Inc Zastosowanie inhibitora deacetylazy histonowej FK228 lub jego soli
US20040259772A1 (en) 2001-08-24 2004-12-23 Antonio Fojo Use of a histone deacetylase inhibitor to increase the entry of an adenoviral agent into a cell
EP1293205A1 (en) 2001-09-18 2003-03-19 G2M Cancer Drugs AG Valproic acid and derivatives thereof for the combination therapy of human cancers, for the treatment of tumour metastasis and minimal residual disease
US6706686B2 (en) 2001-09-27 2004-03-16 The Regents Of The University Of Colorado Inhibition of histone deacetylase as a treatment for cardiac hypertrophy
WO2003035843A2 (en) 2001-10-25 2003-05-01 Buck Institute For Age Research Screening system for modulators of her2 mediated transcription and her2 modulators identifed thereby
US7354928B2 (en) 2001-11-01 2008-04-08 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors targeted at Bcl-2
WO2003053468A1 (en) 2001-12-21 2003-07-03 Universite Libre De Bruxelles Method for obtaining the elimination of integrated and functional viruses from infected mammal cells
US20030134423A1 (en) 2002-01-04 2003-07-17 Chu Yong Liang Compounds for delivering substances into cells
AU2003219803B8 (en) 2002-02-15 2005-08-25 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Method of treating TRX mediated diseases
US7488712B2 (en) 2002-02-20 2009-02-10 Kyushu Institute Of Technology Histone deacetylase inhibitors and methods for producing the same
EP1487426B1 (en) 2002-03-04 2012-08-22 Sloan-kettering Institute For Cancer Research Methods of inducing terminal differentiation
AU2003226014A1 (en) 2002-03-28 2003-10-13 Brigham And Women's Hospital, Inc. Histone deacetylase inhibitors for the treatment of multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis and alzheimer's disease
MXPA04009761A (es) 2002-04-05 2005-05-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Dipsipeptido para terapia de cancer renal.
CN100566711C (zh) 2002-04-15 2009-12-09 斯隆-凯特林癌症研究院 治疗癌症的化合物及其用途
US6809118B2 (en) 2002-07-25 2004-10-26 Yih-Lin Chung Methods for therapy of radiation cutaneous syndrome
US20040002447A1 (en) 2002-06-04 2004-01-01 Regents Of The University Of California Induction of insulin expression
US20050065596A1 (en) 2002-07-24 2005-03-24 Xufan Tseng Stents capable of controllably releasing histone deacetylase inhibitors
CA2495354A1 (en) 2002-08-20 2004-03-04 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. An agent for inhibiting articular cartilage extracellular matrix degradation
JP2006501267A (ja) 2002-09-13 2006-01-12 バージニア コモンウェルス ユニバーシティー 白血病の処置のためのａ）Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンおよびｂ）ヒストンデアセチラーゼインヒビターの組合せ剤
SE0300098D0 (sv) 2003-01-15 2003-01-15 Forskarpatent I Syd Ab Use of cyclin D1 inhibitors
US20050222013A1 (en) 2003-01-16 2005-10-06 Georgetown University Methods for the use of inhibitors of histone deacetylase as synergistic agents in cancer therapy
JPWO2004074478A1 (ja) 2003-02-19 2006-06-01 アステラス製薬株式会社 ヒストンデアセチラーゼ阻害剤の抗腫瘍効果の予測方法
JP4588634B2 (ja) 2003-04-25 2010-12-01 尚巳 岡田 遺伝子導入効率増強剤および商業的パッケージ
US20040213826A1 (en) 2003-04-28 2004-10-28 Marx Steven O. Medical devices and methods for inhibiting proliferation of smooth muscle cells
EP1491188A1 (en) 2003-06-25 2004-12-29 G2M Cancer Drugs AG Topical use of valproic acid for the prevention or treatment of skin disorders
EP2238982B8 (en) 2003-06-27 2013-01-16 Astellas Pharma Inc. Therapeutic agent for soft tissue sarcoma
DE602004010407T2 (de) 2003-07-23 2008-10-16 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven Fluorsubstituierter omega-carboxyaryldiphenylharnstoff zur behandlung und prävention von krankheiten und leiden
DK1663194T3 (da) 2003-08-26 2010-07-19 Merck Hdac Res Llc Anvendelse af SAHA til behandling af mesotheliom
CN1964714B (zh) 2003-08-29 2011-09-28 Hdac默克研究有限责任公司 辛二酰苯胺异羟肟酸和吉西他滨在制备用于治疗癌症的药物中的用途
US20050059682A1 (en) 2003-09-12 2005-03-17 Supergen, Inc., A Delaware Corporation Compositions and methods for treatment of cancer
CN1878556A (zh) 2003-09-18 2006-12-13 康宾纳特克斯公司 治疗肿瘤的联合药物
ES2425083T3 (es) 2003-09-25 2013-10-11 Astellas Pharma Inc. Agente antitumoral que comprende FK228 como inhibidor de histona desacetilasa y doxorrubicina como inhibidor de topoisomerasa II
US8614318B2 (en) 2003-11-13 2013-12-24 Abbvie Inc. Apoptosis promoters
US20070110719A1 (en) 2003-11-14 2007-05-17 Holm Per S Novel use of adenoviruses and nucleic acids that code for said viruses
JP2007511212A (ja) 2003-11-14 2007-05-10 ホルム，ペル・ゾンネ 新規アデノウイルス、それをコードする核酸及びその使用
WO2005053609A2 (en) 2003-11-26 2005-06-16 Guilford Pharmaceuticals Inc. Methods of nad+-dependent deacetylase inhibitors
EP1713460A2 (en) 2003-12-10 2006-10-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Fk228 analogs and their use as hdac-inhibitors
US7951780B2 (en) 2004-02-25 2011-05-31 Astellas Pharma Inc. Antitumor agent
US20050187148A1 (en) 2004-02-25 2005-08-25 Yoshinori Naoe Antitumor agent
CA2557568C (en) 2004-02-27 2014-05-27 Jane Trepel Pharmacodynamic assays using flow cytometry
GB0405349D0 (en) 2004-03-10 2004-04-21 Univ Birmingham Cancer therapy and medicaments therefor
ITMI20040876A1 (it) 2004-04-30 2004-07-30 Univ Degli Studi Milano Inibitori delle istone deacetilasi-hdac-quali agenti ipolipidemizzati per la terapia e la prevenzione dell'arteriosclerosi e malattie cardiovascolari
PT1591109E (pt) 2004-04-30 2008-09-05 Desitin Arzneimittel Gmbh Formulação exibindo libertação bifásica compreendendo um inibidor da desacetilase de histona
US20050261174A1 (en) 2004-05-20 2005-11-24 Paul Lewer Insecticidal activity of a cyclic peptide
WO2005117930A2 (en) 2004-06-04 2005-12-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Use of thioredoxin measurements for diagnostics and treatments
WO2005123089A2 (en) 2004-06-10 2005-12-29 Kalypsys, Inc. Multicyclic sulfonamide compounds as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
US20060018921A1 (en) 2004-07-16 2006-01-26 Baylor College Of Medicine Histone deacetylase inhibitors and cognitive applications
AU2005281704A1 (en) 2004-09-06 2006-03-16 Nycomed Gmbh Novel pyrazolopyrimidines
WO2006055621A2 (en) 2004-11-17 2006-05-26 The University Of Chicago Histone deacetylase inhibitors and methods of use
WO2006060382A2 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of hdac and/or dnmt inhibitors for treatment of ischemic injury
WO2006060429A2 (en) 2004-12-03 2006-06-08 Novartis Ag Identification of variants in histone deacetylase 1 (hdac1) to predict drug response
US20060128660A1 (en) 2004-12-10 2006-06-15 Wisconsin Alumni Research Foundation FK228 analogs and methods of making and using the same
GB0511266D0 (en) 2005-06-02 2005-07-13 Trust Chemical compounds
EP1743654A1 (en) 2005-07-15 2007-01-17 TopoTarget Germany AG Use of inhibitors of histone deacetylases in combination with NSAID for the therapy of cancer and/or inflammatory diseases
WO2007040522A1 (en) 2005-09-30 2007-04-12 The Ohio State Research Foundation Antitumor agents
TW200800354A (en) * 2005-10-28 2008-01-01 Kyowa Hakko Kogyo Kk Concentration crystallizer and method
AU2006315760A1 (en) 2005-11-10 2007-05-24 Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Materials and methods for ABCB1 polymorphic variant screening, diagnosis, and treatment
EP1965824A4 (en) 2005-11-18 2011-10-19 Gloucester Pharmaceuticals Inc METABOLITENE DERIVATIVES OF HDAC INHIBITOR FK228
US20100137239A1 (en) 2006-04-24 2010-06-03 Gloucester Pharmaceuticals Gemcitabine combination therapy
WO2007146730A2 (en) 2006-06-08 2007-12-21 Gloucester Pharmaceuticals Deacetylase inhibitor therapy
JP2009539862A (ja) 2006-06-09 2009-11-19 メリオン リサーチ Ｉｉｉ リミテッド 強化剤を含む固体経口投与剤形
US7857804B2 (en) 2006-09-01 2010-12-28 Mccaffrey Timothy A Use of Bcl inhibitors for the prevention of fibroproliferative reclosure of dilated blood vessels and other iatrogenic fibroproliferative disorders
CN101801994A (zh) 2006-12-29 2010-08-11 格洛斯特制药公司 制备Romidepsin
BRPI0720734A2 (pt) 2006-12-29 2014-01-07 Gloucester Pharmaceuticals Inc Preparação da romidepsina
CN102276689A (zh) 2011-05-09 2011-12-14 中国药科大学 组蛋白去乙酰化酶抑制剂fk228的化学合成方法及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
BR112013000673A2 (pt) 2016-05-31
AU2011279303B2 (en) 2015-07-16
JP6490632B2 (ja) 2019-03-27
JP2013532632A (ja) 2013-08-19
EP2593123A1 (en) 2013-05-22
CA2804795A1 (en) 2012-01-19
EP2593123B1 (en) 2019-09-04
MX2013000446A (es) 2013-05-01
JP6049614B2 (ja) 2016-12-21
WO2012009336A1 (en) 2012-01-19
SG187032A1 (en) 2013-02-28
RU2607634C2 (ru) 2017-01-10
NZ706052A (en) 2016-07-29
US20150218225A1 (en) 2015-08-06
US9624271B2 (en) 2017-04-18
SG10201505475XA (en) 2015-09-29
MX342913B (es) 2016-10-19
ES2755909T3 (es) 2020-04-24
RU2016149485A (ru) 2018-10-31
US20120190817A2 (en) 2012-07-26
JP2017008067A (ja) 2017-01-12
US9518094B2 (en) 2016-12-13
NZ605526A (en) 2015-04-24
US8980825B2 (en) 2015-03-17
US20120046442A1 (en) 2012-02-23
RU2013105700A (ru) 2014-08-20
JP2019052177A (ja) 2019-04-04
US20140256637A1 (en) 2014-09-11
UA114074C2 (xx) 2017-04-25
US20140336132A1 (en) 2014-11-13
CN103108648A (zh) 2013-05-15
US20160060300A1 (en) 2016-03-03
AU2011279303A1 (en) 2013-01-31
MY185130A (en) 2021-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6490632B2 (ja) ロミデプシン固体形態及びそれらの使用
JP6946194B2 (ja) キナーゼを調節する化合物の固体形態
CN114599657A (zh) Cftr调节剂的结晶形式
US7858594B2 (en) Crystalline and amorphous forms of beta-L-2′-deoxythymidine
US20130035356A1 (en) Crystal of diamine derivative and method of producing same
JP7291839B2 (ja) 固体形態のｃｄｋ４阻害薬
AU2014345802B2 (en) Storage stable lyophilized tripeptide formulations
AU2015202335B2 (en) Romidepsin solid forms and uses thereof
US20140030321A1 (en) Solid pharmaceutical composition
JP7431815B2 (ja) トレオスルファンの結晶形
WO2024023666A1 (en) Crystalline forms of an akr1c3 dependent kars inhibitor
CN116507620A (zh) Cdk4抑制剂的固体形式
EA043433B1 (ru) Кристаллическая форма треосульфана

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
WITB Written withdrawal of application