CN109796521B - 一种罗米地辛醋酸盐晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种罗米地辛醋酸盐晶型及其制备方法。本发明的罗米地辛醋酸盐晶型改善了罗米地辛的溶解度和稳定性，能够扩展罗米地辛在肿瘤治疗和HIV治疗领域方面的应用，同时还能够为更多罗米地辛醋酸盐剂型开发提供研究基础。
Description
技术领域
本发明涉及一种罗米地辛醋酸盐晶型及其制备方法。
背景技术
罗米地辛(romidepsin，又名FK228、FR901228，商品名Istodax)是一类环肽类抗肿瘤抗生素，最初是由Ueda(J.Antibiot.1994，47(3)：301一310)从一株紫色色杆菌(Chromobacterium violaceum WB968)中分离得到的。罗米地辛是一个环肽结构，各个氨基酸或者氨基酸衍生物通过肽键相连接，结构存在一个二硫键结构，该二硫键是罗米地辛作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)发挥作用的关键位置，当罗米地辛进入细胞后，其二硫键能够被还原型谷胱甘肽还原成巯基，此时巯基与HDAC活性中心的Zn2+耦合，从而抑制HDAC活性。
罗米地辛的化学结构
罗米地辛主要通过抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的活性，达到抑制肿瘤细胞生长的目的。目前罗米地辛已经被FDA批准用于复发型皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)和外周皮肤T细胞淋巴瘤(PCTL)的治疗。近年来罗米地辛不仅被广泛的应用于肿瘤的治疗，同时研究者还发现罗米地辛能够激活人体内潜伏的HIV病毒，该项研究的发现为HIV的治疗提供了一种新的可能。所以对罗米地辛的研究具有巨大的应用价值。
罗米地辛极性较小，几乎不溶于水，溶于乙醇，正是由于这个原因目前临床罗米地辛主要以混悬的注射剂的形式存在，同时罗米地辛本身还存在稳定性的隐患，尽管这些可能存在的不足，罗米地辛已经表现出了抗肿瘤和作为逆潜伏剂在HIV治疗领域中的应用，所以开发罗米地辛相关的盐，改善罗米地辛的溶解度和提高其稳定性，能够扩展罗米地辛在肿瘤治疗和HIV治疗领域方面的应用，同时还能够为更多罗米地辛盐的剂型开发提供研究基础。
不同晶型在多种物理化学性质上都可能存在差异，包括稳定性、溶解度、生物利用度、药理活性以及毒性等。不同晶型将直接影响罗米地辛的药品质量，同时不同晶型的研究将对扩展罗米地辛新制剂的研究和开发，具有重大的意义。
专利US7611724B2公开了罗米地辛的晶型A和晶型B。专利W02012009336公开了罗米地辛的晶型C、D、E、F、H、1、J、K、L和N，同时还公开了其无定型形式。专利申请201410460411·9公开了罗米地辛的O晶型。目前所使用的罗米地辛主要是A晶型，这是因为A晶型的罗米地辛稳定性、溶解性相对其他晶型要高。
罗米地辛是一种潜力巨大，并且有益于人类疾病控制和治疗的药物，目前虽然有一些罗米地辛晶型的报道，但是对于很少有罗米地辛盐的晶型的报道。
发明内容
本发明针对罗米地辛的溶解度差、不稳定，很少有罗米地辛盐的晶型报道等缺陷，而提供了一种罗米地辛醋酸盐晶型及其制备方法。本发明首次公开了一种罗米地辛醋酸盐晶型及其制备方法，并使用XRPD、DSC、IR以及单晶衍射的手段进行表征；本发明的罗米地辛醋酸盐晶型改善了罗米地辛的溶解度和稳定性，能够扩展罗米地辛在肿瘤治疗和HIV治疗领域方面的应用，同时还能够为更多罗米地辛醋酸盐剂型开发提供研究基础。
本发明提供了一种罗米地辛醋酸盐晶型。所述的罗米地辛醋酸盐晶型，使用CuKα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：8.388±0.2°、9.965±0.2°、10.93±0.2°、11.403±0.2°、13.895±0.2°、14.838±0.2°、15.195±0.2°、16.418±0.2°、18.138±0.2°、20.779±0.2°、21.528±0.2°、22.873±0.2°、24.014±0.2°和26.244±0.2°。
优选的，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱进一步在以下位置具有特征峰：8.388±0.2°、8.997±0.2°、9.965±0.2°、10.93±0.2°11.403±0.2°、13.419±0.2°、13.895±0.2°、14.838±0.2°、15.195±0.2°、15.77±0.2°、16.418±0.2°、18.138±0.2°、19.931±0.2°、20.779±0.2°、21.528±0.2°、22.873±0.2°、24.014±0.2°、26.244±0.2°、28.834±0.2°、29.381±0.2°和41.047±0.2°。
本发明所述的罗米地辛醋酸盐晶型的2θ角度、d值和相对强度如表1所示：
表1罗米地辛醋酸盐晶型XRPD数据
优选的，本发明所述的罗米地辛醋酸盐晶型的XRPD图谱如图1所示。
此外，本发明所述的罗米地辛晶醋酸盐晶型，可以用KBr压片测得的红外吸收图谱表征，其在以下位置处有特征峰：3351cm-1、3328.9cm-1、2969.2cm-1、2933.8cm-1、1746.6cm-1、1700.9cm-1、1685.7cm-1、1622.1cm-1、1530.1cm-1、1469.1cm-1、1435cm-1、1392.1cm-1、1371.6cm-1、1300.4cm-1、1233.7cm-1、1185.3cm-1、1012.6cm-1、975.8cm-1、915.9cm-1、653.9cm-1、614.3cm-1、561.8cm-1、530.3cm-1、466.3cm-1。
优选地，本发明所述的罗米地辛晶醋酸盐晶型用KBr压片测得的红外吸收图谱，主要特征峰有：3351cm-1、3328.9cm-1、2969.2cm-1、2933.8cm-1、1746.6cm-1、1700.9cm-1、1685.7cm-1、1530.1cm-1、1233.7cm-1、1185.3cm-1、975.8cm-1、614.3cm-1、561.8cm-1。
本发明所述的罗米地辛醋酸盐晶型的红外图谱如图2所示。
本发明所述的罗米地辛醋酸盐晶型的差示扫描热图谱(DSC)在144.93±2℃和256.69±2℃存在两个吸热峰。
本发明所述的罗米地辛醋酸盐晶型的差示扫描热图谱如图3所示。
本发明所述的罗米地辛醋酸盐晶型的分子立体结构椭球图如图4所示。
本发明所述的罗米地辛醋酸盐晶型沿a轴方向的晶胞堆积投影图如图5所示。
表2原子坐标(x 10^4)和等效各向同性位移参数(A^2x10^3)
表3罗米地辛醋酸盐晶型键长
表4罗米地辛醋酸盐晶型键角
本发明还提供了一种罗米地辛醋酸盐晶型的制备方法，其包括如下步骤：将罗米地辛的醋酸溶液进行静置得到所述的罗米地辛醋酸盐晶体即可。
优选的罗米地辛醋酸盐晶型的制备方法的操作步骤为：将罗米地辛与醋酸混合，然后静置直到晶体析出。所述的罗米地辛与醋酸的混合温度可为本领域进行此类操作的常规温度，只要不影响罗米地辛变质即可，优选为10℃～100℃，更优选为25℃～60℃。
所述的罗米地辛与醋酸混合优选为在超声条件下进行。所述的罗米地辛的醋酸溶液优选经过滤后得到的澄清溶液。所述的过滤优选经滤纸过滤；所述的静置的温度小于等于混合的温度。
所述的罗米地辛优选为罗米地辛A晶型。
所述的静置的温度可为本领域进行此类操作的常规温度，只要小于等于罗米地辛的溶解温度，优选为4℃～60℃，更优选为4℃～25℃。
所述的静置的时间可为本领域进行此类操作的常规时间，优选为12小时～48小时，例如，24小时或48小时。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实施例。
本发明所用罗米地辛按照中国专利CN200780051908.3进行制备，得到罗米地辛的HPLC纯度为99.0％，收率为15％，得到的罗米地辛为专利US7611724B2所述的A晶型，其它试剂和原料均市售可得。
本发明表2、表3和表4的括号中的数字为最低有效数位的估计标准偏差。
本发明中：术语“XRPD”是指粉末X-射线衍射；
术语“IR”是指红外光谱法；
术语“DSC”是指差示扫描量热法；
术语“HPLC”是指高效液相色谱法；
本发明中，如未限定操作温度，均在室温下进行。所述的室温为0℃～35℃，优选20℃～30℃。
本发明的积极进步效果在于：本发明首次公开了一种罗米地辛醋酸盐晶型及其制备方法，使用XRPD、DSC、IR以及单晶衍射的手段进行表征；本发明的罗米地辛醋酸盐晶型改善了罗米地辛的溶解度和稳定性，能够扩展罗米地辛在肿瘤治疗和HIV治疗领域方面的应用，同时还能够为更多罗米地辛醋酸盐剂型开发提供研究基础。
附图说明
图1为罗米地辛醋酸盐晶型的XRPD图谱。
图2为罗米地辛醋酸盐晶型的IR图谱。
图3为罗米地辛醋酸盐晶型的DSC图谱。
图4罗米地辛醋酸盐晶型分子立体结构椭球图。
图5为罗米地辛醋酸盐晶型沿a轴方向的晶胞堆积投影图。
图6为初始罗米地辛醋酸盐晶型的XRPD及60天后样品的XRPD。
图7为罗米地辛A晶型与罗米地辛醋酸盐晶型对比。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
以下实施例中，如无特别注明，所述的纯度均为HPLC纯度。
以下实施例中，所述的体积浓度为浓酸在水和浓酸的混合溶液中的体积百分比，例如，体积浓度为36％的盐酸为取36mL的浓盐酸，用水稀释至100mL。
本发明所涉及的X-射线粉末衍射仪器及测试条件为：X-多晶衍射仪器型号D8ADVANCE型多晶衍射仪(德国Bruker公司)；操作方法：称取罗米地辛醋酸盐晶型40mg，将样品置于样品架凹槽中央，将样品表面与样品架表面相平。实验条件：CuKα40kV 40mA；发散狭缝1.0mm，索拉狭缝0.4°，连续扫描；步长0.02°；范围3°～45°；速度8°/min，探测器LynxEye。
本发明所涉及X-单晶检测：X-单晶检测仪器：Bruker SMART APEX-II，CuKα辐射，石墨单色器，单导管直径Φ＝0.50mm，晶体与CCD探测器距离d＝60.3mm，管压40kV，管流30mA，扫描方式：
/ω扫描。
本发明所涉及的红外分光广度仪及测试条件为：红外分光光度仪型号:BRWKERVECTOR22；操作方法：采用KBr压片法，扫描范围400～4000cm-1。
本发明涉及的DSC测试条件为：DSC检测仪型号为：PERKIN ELMER DSC8000；操作方法：升温速率10℃/min，温度范围：20℃～280℃。
本发明涉及的液相测试条件为：色谱柱为：Waters C18 4.6mm×150m；流动相为：乙腈：水＝40：60(体积比)；检测波长：210nm；流速:1ml/min；柱温：室温。
以下实施例进一步的解释本发明，但是对本发明并不构成限制。本发明所用罗米地辛纯度为99.0％。
一、罗米地辛盐的晶型的制备
实施例1：
25℃恒温下，称取罗米地辛4g溶解于10ml醋酸中，超声助溶，待罗米地辛完全溶解后，经滤纸过滤得到澄清溶液，然后将溶液静置于4℃条件下，经过24h，发现晶体析出，过滤获得罗米地辛醋酸盐晶体，获得罗米地辛醋酸盐晶型，纯度为99.1％，收率为85.5％。
实施例2：
70℃恒温下，称取罗米地辛5.5g溶解于10ml醋酸中，超声助溶，待罗米地辛完全溶解后，经滤纸过滤得到澄清溶液，然后将溶液静置于25℃常温下，经过48h，发现晶体析出，过滤获得罗米地辛醋酸盐晶体，获得罗米地辛醋酸盐晶型，纯度为99.3％，收率为80.5％。将其用于XRPD、DSC、以及单晶检测，XRPD图谱见图1，IR图谱见图2，DSC图谱见图3，分子立体结构椭球图见图4，沿a轴方向的晶胞堆积投影图见图5，初始罗米地辛醋酸盐晶型的XRPD及60天后样品的XRPD见图6，其XRPD图谱与罗米地辛A晶型的对比见图7。
实施例3：
45℃恒温下，称取罗米地辛4.5g溶解于10ml醋酸中，超声助溶，待罗米地辛完全溶解后，经滤纸过滤得到澄清溶液，然后将溶液静置于10℃常温下，经过48h，发现晶体析出，过滤获得罗米地辛醋酸盐晶体，获得罗米地辛醋酸盐晶型，纯度为99.2％，收率为87.3％。
实施例4：
100℃沸水浴中，称取罗米地辛6.5g溶解于10ml醋酸中，超声助溶，待罗米地辛完全溶解后，经滤纸过滤得到澄清溶液，然后将溶液静置于25℃常温下，经过48h，发现晶体析出，过滤获得罗米地辛醋酸盐晶体，获得罗米地辛醋酸盐晶型，纯度为99.0％，收率为82.6％。
实施例5：
60℃恒温水浴中，称取罗米地辛5.0g溶解于10ml醋酸中，超声助溶，待罗米地辛完全溶解后，经滤纸过滤得到澄清溶液，然后将溶液静置于4℃常温下，经过48h，发现晶体析出，过滤获得罗米地辛醋酸盐晶体，获得罗米地辛醋酸盐晶型，纯度为99.1％，收率为86.5％。
实施例6：
100℃沸水浴中，称取罗米地辛6.5g溶于10ml醋酸中，超声助溶，待罗米地辛完全溶解后，经滤纸过滤得到澄清溶液，然后将溶液静置于60℃恒温下，经过72h，发现晶体析出，过滤获得罗米地辛醋酸盐晶体，获得罗米地辛醋酸盐晶型，纯度为99.0％，收率为46.7％。
对比实施例1：
60℃沸水浴中，称取罗米地辛5.0g溶于10ml醋酸中，超声助溶，待罗米地辛完全溶解后，经滤纸过滤得到澄清溶液，然后将溶液静置于0℃恒温下，结果发现有一定概率罗米地辛醋酸溶液会结成冰块，25℃解冻后无固体析出，0℃析出的方法存在不稳定性。
对比实施例2：
25℃，称取3g罗米地辛固体，将其溶解于10ml的醋酸中，然后缓慢的加入6ml水，72h后将得到的固体，通过XRPD检测发现其为罗米地辛A晶型，无法形成罗米地辛醋酸盐晶体。
对比实施例3：
25℃，称取4g罗米地辛固体，将其溶解于10ml的醋酸中，然后缓慢的加入2ml水，结果可见溶液体系内白色絮状物快速析出，检测为罗米地辛的A晶型。
对比实施例4：
25℃，称取3g罗米地辛固体，将其溶解于10ml的醋酸中，然后缓慢的加入4ml水，结果可见溶液体系内白色絮状物快速析出，检测为罗米地辛的A晶型。
以下对比实施例采用目前常用的成盐方法，证明硫酸和盐酸都无法与罗米地辛成盐，或，罗米地辛的硫酸盐或盐酸盐不能析出晶体。
所述的成盐方法，通过罗米地辛溶解于乙醇或丙酮，再用不同浓度的硫酸和盐酸作为反溶剂，使罗米地辛的硫酸盐或盐酸盐沉淀析出。
对比实施例5：
称取4份罗米地辛各1g，分部溶于32ml丙酮，完全溶解后分别向其中加入16、32、48、60ml体积浓度为36％的浓盐酸，然后静置，7天后没有发现固体析出。
对比实施例6：
称取4份罗米地辛各1g，分部溶于35ml乙醇，完全溶解后分别向其中加入16、32、48、60ml体积浓度为36％的浓盐酸，然后静置，7天后所有实验组都无固体析出，都为溶液状态。
对比实施例7：
称取4份罗米地辛各1g，分部溶于32ml丙酮，完全溶解后分别向其中加入16、32、48、60ml体积浓度为10％的稀盐酸，然后静置，3天后发现有少量罗米地辛固体析出，通过过滤的方式获得固体，进行XRPD检测，结果发现都为罗米地辛A晶型。
对比实施例8：
称取4份罗米地辛各1g，分部溶于32ml丙酮，完全溶解后分别向其中加入16、32、48、60ml体积浓度为50％的硫酸，然后静置，7天后发现无固体析出。
对比实施例9：
称取4份罗米地辛各1g，分部溶于35ml乙醇，完全溶解后分别向其中加入16、32、48、60ml体积浓度为50％的硫酸，然后静置，7天后发现无固体析出。
对比实施例10：
称取罗米地辛1g溶于32ml丙酮，完全溶解后分别向其中加入16、32、48、60ml体积浓度为10％的稀硫酸，然后静置，5天后发现有固体析出，通过XRPD检测发现为罗米地辛A晶型。
对比实施例11：
称取罗米地辛1g溶于35ml乙醇，完全溶解后分别向其中加入16、32、48、60ml体积浓度为10％的稀硫酸，然后静置，5天后发现有固体析出，通过XRPD检测发现罗米地辛为A晶型。
二、罗米地辛A晶型及罗米地辛醋酸盐晶型的溶解度比较
溶解度实验使用乙醇为溶剂进行实验，常温下(25℃)罗米地辛A晶型和罗米地辛醋酸盐晶型溶解度如下表所示。
表5罗米地辛A晶型及罗米地辛醋酸盐晶型在乙醇中的溶解度
| 乙醇溶解度 | 罗米地辛A晶型 | 罗米地辛醋酸盐晶型 |
| 质量浓度 | 33.5±2mg/ml | 49.5±3mg/ml |
| 摩尔浓度 | 0.062±0.0037mol/L | 0.0825±0.005mol/L |
从表5可以看出，罗米地辛醋酸盐晶型不论是质量浓度还是摩尔浓度，都优于罗米地辛A晶型。
三、罗米地辛A晶型及罗米地辛醋酸盐晶型的稳定性比较
1.含量及纯度比较
分别配置1mg/ml质量浓度的罗米地辛A晶型(HPLC纯度99.0％)和罗米地辛醋酸盐晶型(HPLC纯度99.2％)的乙醇水(v:v＝1:1)溶液(定义峰面积100％)，然后放置在37℃恒温下，以-21℃温度条件作为对照。15天后检测峰面积确定其含量以及HPLC纯度的变化，如下表所示：
表6罗米地辛A晶型及罗米地辛醋酸盐晶型的含量变化
| 含量变化 | 罗米地辛A晶型 | 罗米地辛醋酸盐晶型 |
| -21℃ | 99.80％ | 99.90％ |
| 37℃ | 65.40％ | 82.30％ |
表7罗米地辛A晶型及罗米地辛醋酸盐晶型的纯度变化
| 纯度变化 | 罗米地辛A晶型 | 罗米地辛醋酸盐晶型 |
| -21℃ | 99.00％ | 99.20％ |
| 37℃ | 97.30％ | 98.70％ |
2.晶型比较
由图6可知即便是罗米地辛醋酸盐晶型在37℃放置60天以后的晶型依然没有发生变化，证明其晶型的稳定性，更加说明了罗米地辛醋酸盐晶型的前景，同时也能够为其口服固体制剂的开发提供可能性。
Claims (11)
1.一种罗米地辛醋酸盐晶型，其特征在于，使用CuKα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：8.388±0.2°、9.965±0.2°、10.93±0.2°、11.403±0.2°、13.895±0.2°、14.838±0.2°、15.195±0.2°、16.418±0.2°、18.138±0.2°、20.779±0.2°、21.528±0.2°、22.873±0.2°、24.014±0.2°和26.244±0.2°。
2.如权利要求1所述的罗米地辛醋酸盐晶型，其特征在于，使用CuKα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱进一步在以下位置具有特征峰：
8.388±0.2°、8.997±0.2°、9.965±0.2°、10.93±0.2°11.403±0.2°、13.419±0.2°、13.895±0.2°、14.838±0.2°、15.195±0.2°、15.77±0.2°、16.418±0.2°、18.138±0.2°、19.931±0.2°、20.779±0.2°、21.528±0.2°、22.873±0.2°、24.014±0.2°、26.244±0.2°、28.834±0.2°、29.381±0.2°和41.047±0.2°。
3.如权利要求1或2所述的罗米地辛醋酸盐晶型，其特征在于，用KBr压片测得的红外吸收图谱表征，其在以下位置处有特征峰：3351cm-1、3328.9 cm-1、2969.2 cm-1、2933.8 cm-1、1746.6 cm-1、1700.9 cm-1、1685.7 cm-1、1622.1 cm-1、1530.1 cm-1、1469.1 cm-1、1435 cm-1、1392.1 cm-1、1371.6 cm-1、1300.4 cm-1、1233.7 cm-1、1185.3 cm-1、1012.6 cm-1、975.8 cm-1、915.9 cm-1、653.9 cm-1、614.3 cm-1、561.8 cm-1、530.3 cm-1和466.3 cm-1。
4.如权利要求3所述的罗米地辛醋酸盐晶型，其特征在于，差示扫描热图谱在144.93±2℃和256.69±2℃存在两个吸热峰。
5.一种如权利要求1-4任一项所述的罗米地辛醋酸盐晶型的制备方法，其特征在于，所述的方法包括如下步骤：将罗米地辛的醋酸溶液进行静置得到所述的罗米地辛醋酸盐晶体即可。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的罗米地辛醋酸盐晶型的制备方法的操作步骤为：将罗米地辛与醋酸混合，然后静置直到晶体析出。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的罗米地辛与醋酸的混合温度为10℃~100℃。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的罗米地辛与醋酸的混合温度为25℃~60℃。
9.如权利要求5-8任一项所述的制备方法，其特征在于，所述的罗米地辛为罗米地辛A晶型；
和/或，所述的罗米地辛与醋酸混合为在超声条件下进行；
和/或，所述的罗米地辛的醋酸溶液为经过滤后得到的澄清溶液；
和/或，所述的静置的温度小于等于混合的温度；
和/或，所述的静置的温度为4℃~60℃；
和/或，所述的静置的时间为12小时~48小时。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的过滤为经滤纸过滤。
11.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的静置的温度为4℃~25℃。
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