KR20090108034A - 티모디프레신의 제약학적으로 허용가능한 염들 및 이들의 제조 공정 - Google Patents
티모디프레신의 제약학적으로 허용가능한 염들 및 이들의 제조 공정 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 D-이소글루타밀-D-트립토판의 제약학적으로 허용가능한 결정성 및 비정질 염, 이들을 제조하는 공정, 이들을 포함하는 제약학적 조성물 및 다양한 증상 및/또는 질병의 치료를 위한 제약학적 조성물의 제조에서의 이들의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 D-이소글루타밀-D-트립토판 포타슘 염 (1:1), D-이소글루타밀-D-트립토판 리튬 염 (1:1), D-이소글루타밀-D-트립토판 칼슘 염 (2:1), D-이소글루타밀-D-트립토판 마그네슘 염 (2:1) 및 D-이소글루타밀-D-트립토판 유기 암모늄 염 (1:1)에 관한 것이다.
Description
본 발명은 D-이소글루타밀-D-트립토판의 제약학적으로 허용가능한 신규한 결정성 및 비정질(amorphous) 염에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 비정질 D-이소글루타밀-D-트립토판, 결정성 D-이소글루타밀-D-트립토판 및 D-이소글루타밀-D-트립토판 디소듐 염보다 개선된 특징을 가지는 D-이소글루타밀-D-트립토판 포타슘 염 (1:1), D-이소글루타밀-D-트립토판 리튬 염 (1:1), D-이소글루타밀-D-트립토판 칼슘 염 (2:1), D-이소글루타밀-D-트립토판 마그네슘 염 (2:1) 및 D-이소글루타밀-D-트립토판 유기 암모늄 염 (1:1)에 관한 것이다. 또한 본 발명은 이러한 신규한 D-이소글루타밀-D-트립토판의 염들을 제조하는 공정에 관한 것이다.
화합물 D-이소글루타밀-D-트립토판[H-D-iGlu-D-Trp-OH 또는 티모디프레신(Thymodepressin)으로도 공지됨]은 다음 화학식을 가지는 합성 혈조절(hemoregulatory) 디펩티드이다:
티모디프레신은 Chemical Abstracts Service (CAS) Registry Number 186087-26-3을 가지는 유리 이산(diacid)이다. US 5,736,519는 H-D-iGlu-D-Trp-OH 및 이의 제조 공정을 개시하고, 이 제조 공정에서 상기 화합물은 이온교환 크로마토그래피에 의하여 정제된다. 티모디프레신은 면역억제제이고 조혈 전구 세포의 증식을 선택적으로 억제하며 과립구(granulocyte) 및 림프구(lymphocyte) 세포사멸(apoptosis)을 촉진한다 (Sapuntsova, S. G., et al. (May 2002), Bulletin of Experimental Biology 및 Medicine, 133(5), 488-490).
티모디프레신은 현재 러시아에서 건선 및 아토피성 피부염의 치료를 위하여, D-이소글루타밀-D-트립토판의 디소듐 염으로서 주사 및 비강내 투여를 위한 액체 제제로 판매되고 있다. 고체 형태의 D-이소글루타밀-D-트립토판의 디소듐 염은 흡습성이고 취급하기 매우 어려운 비정질 분말이다. D-이소글루타밀-D-트립토판의 디소듐 염은 분자식 C16H17N3Na2O5 및 Kashirin, D.M., et al. (2000), Pharmaceutical Chemistry Journal, 34(11), 619-622에 보고된 다음의 화학 구조를 가진다:
당 연구소의 연구를 통하여, 본 발명자들은 냉동건조된 D-이소글루타밀-D-트립토판의 디소듐 염은, 매우 흡습성이어서 공기 중에서 단지 몇 분 안에 겔로 변하고, 쉽게 취급될 수 없다는 결론을 내렸다.
제약학적 용도로 사용하기 위한 분말 또는 비정질 형태의 화합물은 벌크 밀도 문제, 흡습성 및 진공건조시켜 바로잡을 수 없는 변동가능한 수분 함량으로 인하여, 제조상의 문제를 일으킬 수 있다. D-이소글루타밀-D-트립토판은 디펩티드이고, 진공하에 상승된 온도, 예를 들어 80-100℃ 에서 비정질 형태를 건조하는 것은 권장되지 않는다. 따라서, 제조 규모로 D-이소글루타밀-D-트립토판의 디소듐 염을 정제하고 순수한 디소듐 염을 수득하는 동안 겪게 되는 심각한 어려움들이 존재한다. 더욱이, 공개된 D-이소글루타밀-D-트립토판의 디소듐 염 제조 과정이 없다.
D-이소글루타밀-D-트립토판의 모노소듐 염은 CAS Registry System에서 확인되고 CAS Registry Number® 863988-88-9로 CAS REGISTRYSM File에 올라 있다. 그러나, 상기 물질을 인용하는 문헌이 존재하지 않고, 이에 따라 D-이소글루타밀-D-트립토판의 모노소듐 염의 본질(identity), 물리적 및/또는 화학적 성질, 특성 또는 제조 과정에 대해 공개되어 있지 않다. 펩티드 약물의 모노 소듐 및 디소듐 염의 냉동건조된 분말은 제제화를 위한, 조절가능한 분말 벌크 밀도 범위를 가지지 않을 수 있다. 이는 냉동건조 분산 기술에서 상당한 투자를 요구할 수도 있다.
그러므로, 결정성인 대안의 D-이소글루타밀-D-트립토판의 제약학적으로 허용가능한 염을 개발할 필요가 있다. 이러한 결정성 염은 일반적으로 비정질 형태보다 더 쉽게 정제될 수 있고, 다른 유리한 성질들, 예를 들어 이들의 특정 결정 형태 및/또는 용해도 특성 및/또는 흡습성 부족 및/또는, 열안정도 성질 및/또는 산화 열화(oxidative degradation)가 일어날 수 있는 능력을 포함하는 안정도 특성에 관한 성질들을 지닐 수 있다.
본 발명의 목적은 제제 개발을 위하여 신규의 안정하고 제약학적으로 허용가능한 여러 가지 티모디프레신의 염을 제공하는 것이다.
D-이소글루타밀-D-트립토판의 모든 염들이 화학적으로 안정하지는 않다 (예들 들어, 비정질 디소듐 염). 그러나 본 발명자들은 안정하고 신규한 D-이소글루타밀-D-트립토판(H-D-iGlu-D-Trp-OH)의 금속 및 유기 암모늄 염을 발명했고, 이 염들은 본 발명의 기초를 제공한다.
본 발명의 한 양태에서, D-이소글루타밀-D-트립토판의 신규한 염이 제공된다. 이러한 신규한 염 형태들은 다음 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III의 화합물이이다.
M은 리튬 및 포타슘으로 이루어진 그룹에서 선택되고;
B는 마그네슘 및 칼슘으로 이루어진 그룹에서 선택되고;
A는 tert-부틸암모늄, 트리스(하이드록시메틸)메틸암모늄 및 메틸-(2,3,4,5,6-펜타하이드록시-헥실)-암모늄으로 이루어진 그룹에서 선택됨.
특히, 화학식 I의 신규한 염에서, 리튬 또는 포타슘 양이온이 화합물 D-이소글루타밀-D-트립토판의 카르복실 부분에서 하나의 수소 원자를 치환한다. 당 연구소에서 M이 포타슘인 본 발명의 화학식 I의 신규한 염(즉, D-이소글루타밀-D-트립토판의 모노 포타슘 염)이 여러 상이한 형태, 특히 비정질 또는 비결정(non-crystalline) 형태 및 결정 형태로 존재할 수 있는 것으로 판단되었다. 또한 당 연구소에서 M이 리튬인 본 발명의 화학식 I의 신규한 염(즉, D-이소글루타밀-D-트립토판의 모노 리튬 염)이 여러 상이한 형태, 특히 비정질 또는 비결정 형태 및 결정 형태로 존재할 수 있는 것으로 판단되었다. 그러므로, 본 발명은 임의 형태의 D-이소글루타밀-D-트립토판의 모노 리튬 및 모노 포타슘 염에 관한다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물인 신규한 D-이소글루타밀-D-트립토판의 리튬 및 포타슘 염이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물인 D-이소글루타밀-D-트립토판의 결정성 포타슘 염이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물인 D-이소글루타밀-D-트립토판의 결정성 리튬 염이 제공된다.
본 발명은 또한 칼슘 또는 마그네슘 양이온이 D-이소글루타밀-D-트립토판 화합물의 카르복실 부분에서 하나의 수소 원자를 치환한, D-이소글루타밀-D-트립토판의 결정 형태 마그네슘 염 및 D-이소글루타밀-D-트립토판의 반결정성(semi-crystalline) 칼슘 염에 관한다. D-이소글루타밀-D-트립토판 칼슘 또는 마그네슘 염은 화학식 II에 나타난 것과 같이 2:1 비율로 형성된다.
당 연구소에서 본 발명의 마그네슘 염(즉 티모디프레신의 마그네슘 염 [1:2])이 결정 형태로 존재하고, 본 발명의 칼슘 염(즉 티모디프레신의 칼슘 염 [1:2])은 백분율 결정화도(percent crystallinity)가 약 67%를 초과하지 않는 반결정성인 것으로 판단되었다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물인 신규한 D-이소글루타밀-D-트립토판의 결정성 마그네슘 염이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물인 D-이소글루타밀-D-트립토판의 칼슘 염이 제공된다.
또한 본 발명은 화학식 III의 유기 아민 염에 관한 것이고, 여기서 A는 tert-부틸암모늄, 트리스(하이드록시메틸)메틸암모늄 및 메틸-(2,3,4,5,6-펜타하이드록시-헥실)-암모늄으로 이루어진 그룹에서 선택된다. 당 연구소에서 이러한 화학식 III의 염들은 비정질인 것으로 판단되었다.
본 발명의 다른 양태에서, 화합식 III의 화합물인 신규한 D-이소글루타밀-D-트립토판의 tert-부틸암모늄, 트리스(하이드록시메틸)메틸암모늄, 메틸-(2,3,4,5,6-펜타하이드록시-헥실)-암모늄 염이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, 디펩티드 D-이소글루타밀-D-트립토판으로부터 화학식 I, II 및 III의 염을 제조하는 공정이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, D-이소글루타밀-D-트립토판 암모늄 염 (1:1)의 염 교환으로부터 상기 D-이소글루타밀-D-트립토판의 염(화학식 I 및 II의 화합물)을 제조하는 공정이 제공된다.
캐나다에서 2006년 11월 28일에 출원된 이전의 특허 출원에서, 출원인은 D-이소글루타밀-D-트립토판 및 이의 모노 암모늄 염, 신규의 안정한 결정 형태 D-이소글루타밀-D-트립토판 및 이의 모노 암모늄 염을 제조하는 방법을 개시한다. 본 발명에서 사용되는 D-이소글루타밀-D-트립토판 및 이의 모노 암모늄 염은 상기 특허 출원에서 기술된 공정에 의하여 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 전술한 임의의 신규한 염 및 적어도 하나의 제약학적으로 허용가능한 담체(carrier)를 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다.
제약학적 조성물은 전술한 임의의 신규한 염과 적어도 하나의 제약학적으로 허용가능한 담체를 조합하여 제조될 수 있다. 본 발명의 다른 양태에서, 전술한 임의의 염과 적어도 하나의 제약학적으로 허용가능한 담체를 결합시키는 것을 포함하는 제약학적 조성물 제조 방법에 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 신규한 염의, 건선 치료가 필요한 환자의 치료를 위한 약제 제조에서의 용도가 제공된다.
본 발명의 결정성 염의 또 다른 특징은, 비결정성 염의 제조에서 중간체로도 유리하게 사용되어, 제제화에 적합한 순도 수준과 균일성(uniformity)을 가지는 비결정성 염의 분리가 가능하도록 하여 엄격한 제약학적 요건과 사양을 충족시키기는 것이다. 이러한 염들의 예에는 리튬, 소듐, 포타슘 및 암모늄 염이 있다. 재결정화 기술은 일반적으로 공정 자체에서 불순물을 제거하는 반면, 비정질 펩티드 약물 물질의 정제는 경제적이지 않은 제조용 역상 고압 액체 크로마토그래피(preparative reverse phase high pressure liquid chromatography)를 필요로 한다.
본 발명의 다른 장점과 특징은 첨부 도면과 함께 다음의 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다.
도 1A는 D-이소글루타밀-D-트립토판의 포타슘 염 (1:1)의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴이다.
도 1B는 D-이소글루타밀-D-트립토판의 결정성 포타슘 염 (1:1)의 푸리에 변환 적외선 (FTIR) 스펙트럼이다.
도 1C는 D-이소글루타밀-D-트립토판의 비정질 포타슘 염(1:1)의 FTIR 스펙트럼이다.
도 2A는 D-이소글루타밀-D-트립토판의 리튬 염 (1:1)의 XRPD 패턴이다.
도 2B는 D-이소글루타밀-D-트립토판의 결정성 리튬 염 (1:1)의 FTIR 스펙트럼이다.
도 2C는 D-이소글루타밀-D-트립토판의 비정질 리튬 염 (1:1)의 FTIR 스펙트럼이다.
도 3A는 D-이소글루타밀-D-트립토판의 마그네슘 염 (1:2)의 XRPD 패턴이다.
도 3B는 D-이소글루타밀-D-트립토판의 마그네슘 염 (1:2)의 FTIR 스펙트럼이다.
도 4A는 D-이소글루타밀-D-트립토판의 칼슘 염 (1:2)의 XPRD 패턴이다.
도 4B는 D-이소글루타밀-D-트립토판의 칼슘 염 (1:2)의 XPRD 패턴이다.
도 4C는 도 4A의 물질을 사용한 D-이소글루타밀-D-트립토판의 칼슘 염 (1:2)의 FTIR 스펙트럼이다.
도 5는 상이한 pH에서의 디펩티드 D-이소글루타밀-D-트립토판의 화학종 형성(speciation) 플롯이다.
도 6은 tert-부틸아민과 D-이소글루타밀-D-트립토판의 비정질 염 (1:1)의 FTIR 스펙트럼이다.
도 7은 D-이소글루타밀-D-트립토판의 비정질 모노 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 염 (1:1)의 FTIR 스펙트럼이다.
도 8은 D-이소글루타밀-D-트립토판의 비정질 모노 N-메틸-D-글루카민 염 (1:1)의 FTIR 스펙트럼이다.
위에서 언급한 바와 같이, 본 발명은 D-이소글루타밀-D-트립토판의 신규한 금속 염 및 유기 아민 염에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용된 D-이소글루타밀-D-트립토판은 유리 이산이다.
아미노산 또는 단순 디펩티드의 화학은 -NH2기가 염기이고 -CO2H기가 산이라는 사실로 인하여 복잡하다. 수용액에서 H+ 이온은 분자의 한쪽 끝에서 다른 쪽 끝으로 이동하여 양쪽성 이온(zwitterion)을 형성한다.
양쪽성 이온은 전기적으로 하전된 동시에 전기적으로 중성이다. 양쪽성 이온은 양전하와 음전하를 포함하지만, 분자의 순 전하(net charge)는 0이다. 염 형성의 원리가 이론에 완전히 얽매이는 것은 아니지만, H-D-iGlu-D-Trp-OH의 iGlu 아미노산 단위가 양쪽성 이온으로서 존재하므로, 단지 1 당량의 1가(monovalent) 금속 수산화물, 0.5 당량의 2가(divalent) 금속 수산화물 B(OH)2 또는 1 당량의 유기 아민이 사용되어 pH를 중성 조건으로 조절할 경우, 단지 하나의 -CO2H기 만이 염 형성이 가능하도록 남아있다. 1가 금속 수산화물의 예에는 소듐 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드 및 포타슘 하이드록사이드가 있다. 2가 금속 수산화물의 예에는 칼슘 하이드록사이드 및 마그네슘 하이드록사이드가 있다.
화학식 I의 H-D-iGlu-D-Trp-OH 1가 금속 염을 위에 나타난 형식으로 이끌어 낼 경우, 단지 하나의 CO2H기가 하나의 1가 금속을 수용하여 화학식 I의 염을 제공할 수 있다. 본 발명의 이러한 1가 염의 예에는 포타슘 및 리튬 염 (1:1)이 있다. 본 발명의 2가 금속 염의 예에는 마그네슘 및 칼슘 염이 있다. 본 발명의 유기 아민 염의 예에는 tert-부틸암모늄, 트리스(하이드록시메틸)메틸암모늄 및 메틸-(2,3,4,5,6-펜타하이드록시-헥실)-암모늄 염이 있다.
비록 선행기술 문헌에서는 용어 티모디프레신을 D-이소글루타밀-D-트립토판의 유리 이산 및 이의 디소듐 염을 모두 나타내도록 막연하게 사용했지만, 본 발명의 문맥 내에서, 티모디프레신은 분자식 C16H19N3O5를 가지는 D-이소글루타밀-D-트립토판의 유리 이산이고, 디소듐 염은 분자식 C16H17N3Na2O5를 가지는 화합물이다. 이들은 서로 다른 물리적, 화학적 성질을 가지는 두 가지의 상이한 화학물질이다.
본 명세서에서 사용된 모노 리튬 또는 포타슘 염은 하나의 카르복실기 수소를 금속 이온 리튬 또는 포타슘으로 치환시켜 형성되고 상기 화학식 I에 나타난 구조를 가진다. 구체적인 구조는 아래에 나타난다:
화학식 I의 리튬 염
화학식 I의 포타슘 염
본 명세서에서 사용된 마그네슘 또는 칼슘 염은 하나의 카르복실기 수소를 금속 이온 마그네슘 또는 칼슘으로 치환시켜 형성되고 상기 화학식 II에 나타난 구조를 가진다. 용어 "D-이소글루타밀-D-트립토판 칼슘 염 (2:1)"은 본 명세서에서 Ca(D-이소글루타밀-D-트립토판)2를 가리킨다. 유사하게, 용어 "D-이소글루타밀-D-트립토판 마그네슘 염 (2:1)"은 본 명세서에서 Mg(D-이소글루타밀-D-트립토판)2를 가리킨다. 구체적인 구조는 아래에 나타난다:
화학식 II의 칼슘 염
화학식 II의 마그네슘 염
본 명세서에서 사용된 유기 아민 염은 펩티드와 유기 아민으로부터 유래한 염을 가리킨다. 예를 들어, tert-부틸아민, N-메틸-D-글루카민 및 트로메타민은 유기 아민이다. 본 발명의 유기 아민 염은 하나의 카르복실기 수소를 유기 아민으로 치환시켜 형성되고 상기 화학식 III에 나타난 구조를 가진다. 예를 들어, tert-부틸아민과 D-이소글루타밀-D-트립토판으로부터 형성된 유기 아민 염은 본 명세서에서 D-이소글루타밀-D-트립토판 tert-부틸암모늄 염 (1:1)으로 불린다. 구체적인 구조는 아래에 나타난다:
N-메틸-D-글루카민과 D-이소글루타밀-D-트립토판으로부터 형성된 본 발명의 유기 아민 염은 본 명세서에서 D-이소글루타밀-D-트립토판 메틸-(2,3,4,5,6-펜타하이드록시-헥실)-암모늄 염 (1:1)으로 불린다. 구체적인 구조는 아래에 나타난다:
트로메타민과 D-이소글루타밀-D-트립토판으로부터 형성된 본 발명의 유기 아민 염은 본 명세서에서 D-이소글루타밀-D-트립토판 트리스(하이드록시메틸)메틸암모늄 염 (1:1)으로 불린다. 구체적인 구조는 아래에 나타난다:
약물 물질의 제약학적으로 허용가능한 염은 화학적으로 안정하고 제약학적 조성물에서 사용될 수 있는 염이다. 간단한 방향족 탄화수소와는 달리, 티모디프레신은 다작용기(multi-functional group)를 가지는 디펩티드이다. 디펩티드 D-이소글루타밀-D-트립토판은 동일한 분자 내에 알파 아민, 두 개의 카르복실산 및 인돌 질소를 가진다. 이상적인 염은 약 7에 가깝고 낮은 염기 pH 범위에 있는 용액 pH를 가지는 것이어야 한다. 당 연구소의 연구를 통하여, 신규한 염 조사에서 D-이소글루타밀-D-트립토판의 디소듐 염의 결점을 해결하기 위한, 화학종 형성(speciation) 플롯(도 5)이 제약학적 제제에 적합한 이상적인 용액 pH 및 용해도를 가지는 염을 결정하기 위하여 사용되었다. 도 5는 실험적으로 결정된 pKa를 사용한, 0 내지 12 의 pH에서 나타난 H-D-iGlu-D-Trp-OH의 화학종 형성 플롯이다. 도 5에서, LH2 = H-D-iGlu-D-Trp-OH, LH = 모노 카르복실산 염, L = 디카르복실산 염 및 LH3 = H-D-iGlu-D-Trp-OH의 산 부가염이다. X 축은 용액의 pH를 보이고, Y 축은 특정 pH에 존재하는 화학종의 양을 나타낸다. 실제 경험으로부터, 본 발명자들은 분리 목적으로 1 gm의 H-D-iGlu-D-Trp-OH 당 6 ml의 물을 사용하는데, 이는 0.5 M 용액 농도에 상응한다.
도 5에 나타난 화학종 형성 플롯 추산에 따르면, 이산 형태는 용액에서 약 2.7 내지 약 3의 pH를 가진다. M이 포타슘 또는 리튬인 화학식 I의 금속 염; B가 칼슘 또는 마그네슘인 화학식 II의 2가 염은 약 7에 가까운 용액 pH를 가진다.
다음의 화학식 IV의 염, 화학식 V의 염, 화학식 VI의 염과 같은 다른 염들은 새로운 염이다.
M은 위에서 정의한 바와 같음,
B는 위에서 정의한 바와 같음,
A는 위에서 정의한 바와 같음.
디소듐 염(화학식 IV, M = Na)은 고체로서, 덜 안정한 화학물질이다. 디소듐 염은 대단히 흡습성이고 제제화 연구를 위하여 계량하기 매우 어렵다. 용액에서 화학종 형성 플롯(도 5)에 따라, pH는 9.0보다 크고 용액 pH는 제제 제조에서 약 7.0 내지 약 7.4로 조절되어야 한다.
당 연구소의 연구를 통하여 화학식 I의 포타슘 염은 아래에 더 자세히 기술되는 것과 같은, 염이 수득되는 조건에 따라, 위에서 언급한 바와 같이 비정질 또는 비결정 형태 및 결정 형태로 존재할 수 있는 것으로 판단되었다. 본 발명은 임의 형태의 티모디프레신의 모노 포타슘 염에 관한다.
본 발명의 한 구체예에서, 화학식 I의 포타슘 염은 비정질 형태로 제공된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 I의 포타슘 염은 결정 형태로 제공된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 I의 결정성 포타슘 염은, λ=1.542Å 에서 수득되고, Cu Kα방사원(radiation source)을 사용하며, 9.91, 14.84, 15.81, 18.97, 19.76, 24.04, 24.36, 24.82, 25.48, 27.49, 27.94, 28.42, 30.82, 31.28, 31.69, 32.17, 34.35, 35.81 및 36.96˚의 2θ각도에서 나타나는 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절도(diffractogram)를 보인다.
본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 I의 결정성 포타슘 염은 도 1A에 나타난 것에 실질적으로 부합하는 X-선 분말 회절도를 가진다.
당 연구소의 연구를 통하여 화학식 I의 리튬 염은 아래에 더 자세하게 기술되는 것과 같은, 염이 수득되는 조건에 따라, 위에서 언급한 바와 같이 비정질 또는 비결정 형태 및 결정 형태로 존재할 수 있는 것으로 판단되었다.
본 발명의 한 구체예에서, 화학식 I의 리튬 염은 비정질 형태로 제공된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 I의 리튬 염은 결정 형태로 제공된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 I의 결정성 리튬 염은 λ=1.542 Å 에서 수득되고, Cu Kα방사원을 사용하며, 13.57, 15.53, 18.71, 20.11, 23.34, 24.1, 25.09, 27.31, 27.72, 28.39, 29.31, 30.19, 31.21, 32.06, 33.05, 33.62 및 37.41˚의 2θ각도에서 나타나는 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절도를 보인다.
본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 I의 결정성 리튬 염은 도 2A에 나타난 것에 실질적으로 부합하는 X-선 분말 회절도를 가진다.
당 연구소의 연구를 통하여 화학식 II의 마그네슘 염은 위에서 언급한 바와 같이 결정 형태로 존재하는 것으로 판단되었다.
본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 II의 마그네슘 염은 결정 형태로 제공된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 II의 결정성 마그네슘 염은, λ=1.542 Å에서 수득되고, Cu Kα 방사원을 사용하며, 12.2, 13.74, 14.84, 16.16, 17.96, 18.52, 18.94, 19.49, 21.05, 21.56, 22.56, 23.36, 24.12, 26.27, 27.65, 28.42, 29.14, 30.55, 31.77, 32.62, 33.26, 35.05, 36.34, 37.22 및 38.05˚의 2θ 각도에서 나타나는 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절도를 보인다.
본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 II의 결정성 마그네슘 염은 도 3A에 나타난 것에 실질적으로 부합하는 X-선 분말 회절도를 가진다.
본 발명에 따른 화학식 II의 칼슘 티모디프레신 또는 칼슘 염의 백분율 결정화도는 약 67%보다 낮고, 더욱 바람직하게는 약 50%보다 낮고, 가장 바람직하게는 약 25%보다 낮다.
본 발명의 다른 구체예에서, 약 67%보다 낮은 결정화도를 가지는 화학식 II의 칼슘 염이 제공된다.
분말 X-선 회절 기술을 사용하여 측정된 전체 결정화도는 합성 과정 동안 형성된 약간의 비정질 물질을 함유하는 제약학적 물질에 대한 유용한 추가 정보를 제공한다. 또한 전체 결정화도는 결정성 물질에서 일어나는 장기간 변화를 제어하는데 유익한 측정값이다. 비록 어떠한 구조 및 조성 특징과도 관련되지 않지만, 측정된 "결정화도"는 시간의 함수로서 특정 물질의 안정성의 우수한 지표일 수 있다. 본 발명 화합물의 결정화도 결정 방법이 아래의 실시예에서 기술된다. D-이소글루타밀-D-트립토판의 칼슘 염의 대표적인 XRPD 패턴이 도 4A 및 4B에 나타난다.
본 발명의 다른 구체예에서, 아래에 나타나는 화학식 III의 tert-부틸암모늄 염이 제공된다:
본 발명의 다른 구체예에서, 아래에 나타나는 화학식 III의 트리스(하이드록시메틸)메틸암모늄 염이 제공된다:
본 발명의 다른 구체예에서, 아래에 나타나는 화학식 III의 메틸-(2,3,4,5,6-펜타하이드록시-헥실)-암모늄 염이 제공된다:
본 발명의 다른 구체예에서, 다음 단계들을 포함하는, 화학식 I의 리튬 또는 포타슘 염의 제조 과정이 제공된다: (a) 물에 용해된 D-이소글루타밀-D-트립토판을 리튬 또는 포타슘 하이드록사이드와 반응시킴; (b) 용액을 오일로 농축시키고, 교반하며 이소프로판올을 첨가하여 염의 침전을 일으킴; 침전물을 회수함; 생성물을 진공건조시켜 M이 리튬 또는 포타슘인 화학식 I의 금속 염을 수득함.
특히, 화학식 I의 금속 카르복실레이트 염은 H-D-iGlu-D-Trp-OH의 혼합물을 약 1 당량보다 약간 적은 포타슘 하이드록사이드 또는 리튬 하이드록사이드와 같은 금속 수산화물과 반응시키고, 상기 금속 수산화물을 사용하여 pH를 약 7.0로 조절하여 형성된다. 용매 증발은 오일을 제공하는데, 오일은 이소프로판올로 처리되어 고체 염이 침전된다. 염이 통상적인 수단에 의하여 분리되고 진공에서 건조되어 화학식 I의 생성물을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 다음 단계들을 포함하는, 화학식 II의 칼슘 염의 제조 과정이 제공된다: (a) 물에 용해된 D-이소글루타밀-D-트립토판을 칼슘 하이드록사이드와 반응시킴; (b) 용액을 교반하며 농축시켜 염의 침전을 일으킴; 침전물을 회수함; 생성물을 진공건조시켜 B가 칼슘인 화학식 II의 금속 염을 수득함.
특히, 칼슘 염은 디펩티드 H-D-iGlu-D-Trp-OH를 칼슘 하이드록사이드, 바람직하게는 1 당량의 H-D-iGlu-D-Trp-OH 당 약 0.48-0.49 당량의 칼슘 하이드록사이드를 얼음 배스(bath) 온도에서 교반하며 몇 시간, 바람직하게는 약 2.5 내지 4 시간 동안 혼합시켜 용액을 제공하도록 하여 제조된다. 바람직한 물의 양은 1 gm의 H-D-iGlu-D-Trp-OH 당 약 12.5 ml의 물이다. 용액의 pH는 포화 Ca(OH)2를 사용하여 약 6의 pH로 조절되고, 불용성 입자는 여과된다. 여과액은 원래 부피의 약 14 내지 약 16%까지 증발된다. 실온에서 약 14 내지 약 18 시간동안 교반시키면, 고체가 형성되고 여과된다. 칼슘 염이 진공에서 건조된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 다음 단계들을 포함하는, 화학식 II의 마그네 슘 염의 제조 과정이 제공된다: (a) 물에 용해된 D-이소글루타밀-D-트립토판을 이소프로판올에 용해된 마그네슘 에톡사이드와 반응시킴; (b) 상기 용액을 농축시켜 고체를 제공함; 용액을 물과 혼합함; 불용성 입자를 여과함; 여과액을 교반하며 물로 희석하여 생성물을 침전시킴; 침전물을 회수함; B가 마그네슘인 화학식 II의 염을 진공건조시킴.
특히, 마그네슘 염은 얼음 배스 온도에서 H-D-iGlu-D-Trp-OH를 이소프로판올에 용해된 마그네슘 에톡사이드의 혼합물에 첨가해서 제조되고, 바람직하게는 1 당량의 H-D-iGlu-D-Trp-OH 당 약 0.48-0.49 당량의 마그네슘 에톡사이드가 사용된다. 혼합물은 약 3 내지 10 시간 동안, 바람직하게는 약 4 내지 약 5 시간 동안 교반된다. 샘플을 회수하고 회수한 샘플 몇 방울을 물과 혼합하여 용액의 pH를 테스트한다. 추가적인 마그네슘 에톡사이드, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 0.12 당량의 마그네슘 에톡사이드가 첨가되고, 혼합물은 약 10 내지 약 18 시간, 바람직하게는 약 14 내지 약 16 시간 동안 교반된다. 샘플을 회수하고 회수한 샘플 몇 방울을 물과 혼합하여 용액의 pH를 테스트하고, pH는 약 7.0이다. 용액은 감압하에 증발되어 고체를 제공하고, 고체는 물에 용해된다. 불용성 입자는 여과되고, 여과액은 증발되어 고체를 제공한다. 이 고체는 물과 혼합되어 현탁액을 형성하고, 약 3 내지 약 6 시간 동안 더 교반되어 침전물이 수득된다. 마그네슘 염은 여과되고 진공에서 건조된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 다음 단계들을 포함하는, 화학식 III의 유기 아민 염의 제조 과정이 제공된다: (a) 물에 용해된 D-이소글루타밀-D-트립토판을 물에 용해된 유기 아민과 반응시킴, 유기 아민은 tert-부틸아민 또는 N-메틸글루카민 또는 트로메타민임; (b) 상기 용액을 이소프로판올을 사용하여 공증발(co-evaporating)로 농축시킴; 아세톤을 첨가하여 염의 침전을 일으킴; 침전물을 회수함; 생성물을 진공건조시켜 A가 tert-부틸암모늄 또는 트리스(하이드록시메틸)메틸암모늄 또는 메틸-(2,3,4,5,6-펜타하이드록시-헥실)-암모늄인 화학식 III인 유기 암모늄 염을 수득함.
특히, 상대이온(counterion)이 유기 아민인 화학식 III의 화합물은, 유기 아민을 주위 온도(ambient temperature)에서 물에 용해된 H-D-iGlu-D-Trp-OH과 혼합하고 혼합물을 약 12 내지 약 18 시간 동안 교반시켜 제조된다. 용매는 이소프로판올과 함께 공증발되고 진공에서 줄어들어 고체를 제공하고, 고체는 아세톤과 함께 교반되고 여과된다. 유기 아민의 예는 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, N-메틸-글루카민 및 tert-부틸아민으로 이루어진 그룹에서 선택된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 다음 단계들을 포함하는, D-이소글루타밀-D-트립토판 염을 위한 염 교환 방법이 제공된다: (a) 수용액에서 화학식 VII으로 표현되는 암모늄 염을, MOH로 표현되고 M이 포타슘 또는 리튬인 1 당량의 금속 수산화물과 반응시킴,
(b) 용매를 증발시켜 고체를 제공하고, 고체는 물 및 이소프로판올과 혼합되어 M이 포타슘 또는 리튬인 화학식 I의 화합물을 수득함.
본 발명의 다른 구체예에서, 다음 단계들을 포함하는, D-이소글루타밀-D-트립토판 염을 위한 염 교환 방법이 제공된다: (a) 수용액에서 화학식 VII로 표현되는 암모늄 염을, B가 칼슘 또는 마그네슘인 약 0.5 당량의 금속 수산화물 B(OH)2과 반응시킴; (b) 용매를 증발시켜 고체를 제공하고, 고체는 물 및 이소프로판올과 혼합되어 B가 칼슘 또는 마그네슘인 화학식 II의 화합물을 수득함.
화학식 I의 화합물은 염 교환에 의하여 제조될 수 있다. H-D-iGlu-D-Trp-OH의 안정한 암모늄 염이 출발물질로서 사용된다. 다음은 화학식 I의 화합물 제조를 위한 대표적인 공정이다. H-D-iGlu-D-Trp-OH, 암모늄 염 (1:1)의 용액은 물에 용해된 금속 수산화물과 혼합되고 약 15 분 내지 약 2 시간 동안, 바람직하게는 약 15 분 내지 약 45 분 동안 교반된다. 용매는 증발로 제거되고, 잔류 액체는 이소프로판올과 혼합되어 침전물을 산출한다. 금속 수산화물은 리튬 하이드록사이드 및 포타슘 하이드록사이드로 이루어진 그룹에서 선택된다. D-이소글루타밀-D-트립토판의 포타슘 염 (1:1) 및 D-이소글루타밀-D-트립토판 리튬 염 (1:1)의 X-선 분말 회절 패턴은 이들이 결정성임을 보여준다.
H-D-iGlu-D-Trp-OH, 암모늄 염 (1:1)의 용액이 물에 용해된 금속 수산화물과 혼합되고 약 15 분 내지 약 2 시간 동안, 바람직하게는 약 15 분 내지 약 45 분 동안 교반된 다음 냉동건조될 경우, 수득된 물질은 비정질이다. 비정질 형태인 H-D-iGlu-D-Trp-OH의 소듐, 포타슘 또는 리튬 염이 이 방법에 의하여 제조될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 암모늄 염을 칼슘 하이드록사이드 또는 마그네슘 하이드록사이드와 교환시켜 제조될 수 있다. 예를 들어, H-D-iGlu-D-Trp-OH 및 물에 용해된 칼슘 하이드록사이드 또는 마그네슘 하이드록사이드와 같은 금속 수산화물의 현탁액은 약 1 내지 약 4 시간 동안 약 50-65℃까지 가열된다. 용매는 증발에 의하여 줄어든다. 잔류 액체는 이소프로판올과 혼합되어 H-D-iGlu-D-Trp-OH 금속 염 (2:1)을 침전시킨다. 금속이 마그네슘일 경우, 수득된 금속 염 H-D-iGlu-D-Trp-OH 마그네슘 (2:1)은 X-선 분말 회절 패턴에 의하여 확인되는 바와 같이 결정성이다. 금속이 칼슘일 경우, 분리된 H-D-iGlu-D-Trp-OH 칼슘 (2:1)은 반결정성이고 약 67%보다 낮은 결정화도를 가진다.
14N-NMR은 티모디프레신의 모노 암모늄 염의 규명(characterization)에 유용한 기술이다. 상기 방법에 의하여 제조된 화학식 I 및 II의 금속 염은 실질적으로 암모늄 염이 없는데, 이는 14N-NMR에서 NH4 +에 대한 신호가 없으므로 분명하다.
본 발명자들은 염 형태의 디펩티드 H-D-iGlu-D-Trp-OH의 pH 범위를 계산하기 위하여 화학종 형성 플롯(도 5)을 적용했다. 도 5에 나타나는 바와 같이, 화학식 I 또는 II 또는 III의 염은 약 6 내지 약 8의 pH에서 우세한 화학종이고 제제화 용도 또는 투약을 위한 제약학적 조성물에 혼입에 이상적인 후보물질(candidates)이다. 이는 특히 액체 제제, 설하정(sublingual tablet), 점비액(nasal drops) 또는 비강분무액(nasal sprays)에 이상적이다.
본 발명의 효용 및 투여
본 발명의 D-이소글루타밀-D-트립토판의 포타슘, 리튬, 칼슘, 마그네슘 및 유기 아민 염은, 치료적으로 활성인 양과 생체 내(in vivo) 투여에 적합한 생체적합 형태, 즉 투여될 수 있는 펩티드 형태로, 환자에게 투여하기 위한 제약학적 조성물로 제제화될 수 있고, 이 조성물에서는 치료 효과가 임의의 독성 효과를 능가한다.
도 5에 나타나는 화학종 형성 플롯에 따르면, 중성의 pH에서 우세한 화학종은 티모디프레신의 모노 카르복실레이트 형태, 즉 상대이온이 소듐인 경우 디펩티드 D-이소글루타밀-D-트립토판의 모노 소듐 염이다. D-이소글루타밀-D-트립토판의 디소듐 염은 매우 흡습성이고 조제 목적으로 취급하기가 매우 어렵다.
본 발명의 비정질 또는 결정 형태의 염은, 치료를 위하여 티모디프레신이 효과적인, 건선과 같은 증상 및/또는 질환 치료에 유용한 여러 상이한 제제 제조에서, 디소듐 염을 대체할 이상적인 후보물질이다. 본 명세서에 기술된 본 발명의 신규한 결정성 및 비정질 염의 투여는, 전신 활성인 치료 약물에 대하여 허용된 어떠 한 투여 방식으로도 이루어질 수 있다. 이러한 방법들은 경구(oral), 비경구(parenteral) 및 다른 침투성 에어로졸 또는 국소용 형태를 포함한다.
의도된 투여 방식에 따라, 본 발명의 조성물은 예를 들어, 정제, 좌약, 환, 캡슐, 분말, 액체, 에어로졸, 현탁액 등과 같은 고체, 반고체 형태 또는 액체 투약 형태, 바람직하게는 정확한 투약량의 1회 투여에 적합한 단위 투약 형태일 수 있다. 본 발명의 조성물은 적어도 하나의 통상적인 제약학적 담체(carrier) 또는 부형제(excipient) 및 결정성 티모디프레신 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 모노 암모늄 염을 함유하고, 추가로 다른 의학적 제제(medicinal agent), 제약학적 제제(pharmaceutical agent), 담체, 보조제(adjuvant) 등을 함유할 수 있다.
고체 조성물을 위하여, 예를 들어 제약학적 등급의 만니톨, 락토오스, 녹말, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 활석, 셀룰로오스, 글루코오스, 수크로오스, 마그네슘 카르보네이트 등을 포함하는 통상적인 무독성 고체 담체가 사용될 수 있다. 위에서 정의한 것과 같은 활성 화합물은 예를 들어 폴리알킬렌 글리콜, 가령 프로필렌 글리콜을 담체로서 사용하여 좌약으로 제제화될 수 있다. 제약학적으로 투여가능한 액체 조성물은 예를 들어 물, 식염수, 수성 덱스트로오스, 글리세롤, 에탄올 등과 같은 담체에, 위에서 정의한 활성 화합물 및 선택적인 제약학적 보조제를, 예를 들어 용해, 분산 등을 함으로써 용액 또는 현탁액을 형성하여 제조될 수 있다. 필요하다면, 투여될 제약학적 조성물은 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등과 같은 소량의 무독성 보조 물질, 예를 들어 소듐 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 소듐 아세테이트, 트리에탄올아민 올레이트 등 역시 함유할 수 있다. 이러한 투약 형태를 제조하는 실질적인 방법들은 당업자에게 공지되어 있거나 명백할 것이다; 예를 들어, Remington: Science 및 Practice of Pharmacy, 21st Edition, 2006, Part 5, Pharmaceutical Manufacturing, Chapters 37, 39, 41-47 및 50, pp. 702-719, 745-775, 802-938 및 1000-1017 (이전에는 Remington's Pharmaceutical Sciences로 공지됨), David B. Troy (Ed.), Lipincott Williams & Wilkins, Baltimore, Maryland를 참조하라. 투여될 조성물 또는 제제는 어떠한 경우라도 치료될 환자의 증상 완화에 효과적인 양의 활성 화합물(들)을 함유할 것이다.
비경구 투여는 일반적으로 피하 또는 근육내, 또는 정맥내로 주사됨을 특징으로 한다. 주사가능물질(injectables)은 통상적인 형태인 액체 용액 또는 현탁액으로서, 주사에 앞서 액체에 용해 또는 현탁되기에 적합한 고체 형태로서, 또는 에멀전으로서 제조될 수 있다. 적절한 부형제는 예를 들면, 물, 식염수, 덱스트로오스, 글리세롤, 에탄올 등이다. 게다가, 필요하다면, 투여될 제약학적 조성물은 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등과 같은 소량의 무독성 보조 물질, 예를 들어 소듐 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레이트 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 염에 대하여, 치료될 질환의 특징에 따라, 구강 또는 비강(기관지) 투여 어느 것이든 바람직하다.
경구 투여를 위하여, 제약학적으로 허용가능한 무독성 조성물은, 예를 들어 제약학적 등급의 만니톨, 락토오스, 녹말, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 활석, 셀룰로오스, 글루코오스, 수크로오스, 마그네슘 카르보네이트 등과 같은 일반적으로 사용되는 임의의 부형제의 혼입으로 형성된다. 이러한 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 환, 캡슐, 분말, 서방(sustained release) 제제 등의 형태를 취한다. 이러한 조성물은 1%-95%, 바람직하게는 25%-70%의 활성 성분을 함유할 수 있다.
구강 및 비강으로 폐에 투여하는 것은 또한 에어로졸 전달 형태(delivery form)에 의하여 실행될 수 있다. 에어로졸 투여를 위하여, 활성 성분은 바람직하게는 계면활성제 및 분사제(propellant)와 함께 미세하게 분쇄된 형태로 공급된다. 활성 성분의 전형적인 백분율은 약 0.01 내지 약 20중량%, 바람직하게는 약 0.04 내지 약 1.0%이다.
계면활성제는 물론 무독성이어야 하고, 바람직하게는 분사제에 용해성이어야 한다. 이러한 계면활성제로 대표적인 것은, 예를 들어 에틸렌 글리콜, 글리세롤, 에리트리톨, 아라비톨, 만니톨, 소르비톨, 소르비톨에서 유도된 헥시톨 무수물(제품명 SPAN®로 판매되는 소르비탄 에스테르)과 같은 지방족 다가 알코올 또는 이의 고리형 무수물과, 카프로산, 옥탄산, 라우르산, 팔미트산, 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산, 올레스테아르산 및 올레산과 같은 6 내지 22개의 탄소 원자를 포함하는 지방산의 에스테르 또는 부분 에스테르 및 이러한 에스테르들의 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌 유도체이다. 혼합된 글리세리드 또는 천연 글리세리드와 같은 혼합된 에스테르가 사용될 수 있다. 바람직한 계면활성제는 올레이트 또는 소르비탄, 예컨데 제품명 ARLACEL®C(소르비탄 세스퀴올리에이트), SPAN®80(소르비 탄 모노올리에이트) 및 SPAN®85(소르비탄 트리올리에이트)로 판매되는 것들이다. 계면활성제는 조성물의 약 0.1 내지 약 20중량%, 바람직하게는 약 0.25 내지 약 5중량%를 구성할 수 있다.
조성물의 잔부는 대개 분사제이다. 액화 분사제는 주위 조건에서 전형적으로 기체이고, 가압하에 압축된다. 액화 분사제 중 적절한 것은 부탄 및 프로판과 같이 최저 다섯 개의 탄소를 포함하는 저급 알칸; 바람직하게는, 제품명 FREON®으로 판매되는 것과 같은 플루오린화 또는 플루오로클로린화 알칸이다. 상기 화합물들의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.
에어로졸 제조에서, 미세하게 분쇄된 활성 성분 및 계면활성제를 포함하고, 알맞은 밸브가 설치된 용기가 적절한 분사제로 충전된다. 따라서 성분들은 밸브 작용에 의하여 방출될 때까지 고압에서 유지된다.
국소 투여를 위하여, 이러한 조성물들은 상기 종류의 유효량의 화합물을 한 제약학적으로 허용가능한 무독성 담체와의 혼합물로 포함한다. 조성의 적절한 범위는 활성 성분이 약 0.1% 내지 약 10%, 잔부는 담체이며, 바람직하게는 활성 성분이 약 1 내지 약 2%일 것이다. 국소 투여에 적합한 제약학적 조성물에서 활성 성분의 농도는 치료되는 증상 및 환자와 함께, 사용되는 화합물의 특정한 활성에 따라 변할 것이다. 이러한 화합물들의 국소 투여를 위한 적합한 담체 또는 약물 운반체(medicament vehicle)는 크림, 연고, 로션, 에멀전, 용액 등을 포함한다.
예를 들어, 본 발명 화합물의 국소 도포에 적절한 연고는 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 베헤닐 알코올 등과 같이 16 내지 24개의 탄소 원자를 가지는 포화 지방 알코올을 약 15 내지 약 45 퍼센트, 그리고 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜 및 이들의 혼합물과 같은 글리콜 용매를 약 45 내지 약 85 중량퍼센트로 함유한다. 또한 연고는 약 0 내지 약 15 중량퍼센트의 가소제, 가령 폴리에틸렌 글리콜, 1,2,6-헥산트리올, 소르비톨, 글리세롤 등; 약 0 내지 약 15 중량퍼센트의 커플링제, 가령, 스테아르산, 팔미트산, 베헨산과 같은 16 내지 24개의 탄소 원자를 가지는 포화지방산 및 올레아미드, 팔미트아미드, 스테아르아미드, 베헨아미드와 같은 지방산 아미드, 그리고 16 내지 24개의 탄소 원자를 가지는 지방산의 에스테르, 가령 소르비톨 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 폴리프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 또는 올레산 및 팔미트산과 같은 다른 지방산의 상응하는 모노 에스테르; 및 약 0 내지 약 20 중량퍼센트의 침투제(penetrant), 가령 디메틸 설폭사이드 또는 디메틸아세트아미드를 함유할 수 있다.
본 발명의 염의 치료적 활성량은 개인의 질병 상태, 나이, 성별 및 체중과 같은 요인에 따라 변할 수 있다. 투약 계획(dosage regime)는 최적의 치료 반응을 제공하도록 변경될 수 있다. 일반적으로, 일일 투약 처방(daily regimen)은 약 1 내지 200 mg 범위의 펩티드여야 한다.
다음은 대표적인 제제의 예이고, 이들은 결코 여러 상이한 제약학적 조성물들의 범위를 제한하지 않는다:
| 성분 | 정제 당 양 (mg) |
| 활성 성분 | 25 |
| 분무건조된 락토오스 | 20 |
| 옥수수 전분 | 153 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 2 |
상기 성분들은 완전히 혼합되고 단일 분할(single scored) 정제로 압축된다.
| 성분 | 정제 당 양 (mg) |
| 활성 성분 | 100 |
| 분무건조된 락토오스 | 148 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 2 |
상기 성분들은 혼합되고 단단한 외피의(hard-shell) 젤라틴 캡슐에 도입된다.
| 성분 | 정제 당 양 (mg) |
| 활성 성분 | 200 |
| 락토오스 | 145 |
| 옥수수 전분 | 50 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 5 |
상기 성분들은 혼화되고(mixed intimately) 단일 분할 정제로 압축된다.
| 성분 | 정제 당 양 (mg) |
| 활성 성분 | 108 |
| 락토오스 | 15 |
| 옥수수 전분 | 25 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 2 |
상기 성분들은 혼합되고 단단한 외피의 젤라틴 캡슐에 도입된다.
| 성분 | 정제 당 양 (mg) |
| 활성 성분 | 150 |
| 락토오스 | 92 |
상기 성분들은 혼합되고 단단한 외피의 젤라틴 캡슐에 도입된다.
7의 pH로 완충되고 다음 조성을 가지는 주사가능 제제가 제조된다:
| 성분 | |
| 활성 성분 | 0.2 g |
| KH2PO4 | 2 ml |
| KOH (1N) | pH 7이 될 때까지 |
| 물 (증류, 멸균) | 20 ml가 될 때까지 |
약 7의 pH로 완충되고 다음 조성을 가지는 주사가능 제제가 제조된다:
| 성분 | |
| 활성 성분 | 0.01 g |
| 물 (증류, 멸균) | 1 ml가 될 때까지 |
| NaOH (0.2N) | pH 7이 될 때까지 |
다음 조성을 가지는 내복현탁액이 제조된다:
| 성분 | |
| 활성 성분 | 0.1 g |
| 푸마르산 | 0.5 g |
| 메틸 파라벤 | 2.0g |
| 과립 당(sugar) | 0.1 g |
| 소르비톨 (70% 용액) | 25.5 g |
| VEEGUM®K (Vanderbilt Co.) | 12.85 g |
| 향료 | 1.0 g |
| 색소 | 0.035 ml |
| 증류수 | 100 ml가 될 때까지 |
국소용 제제
| 성분 | 그램 |
| 활성 화합물 | 0.2-2 |
| SPAN®60 | 2 |
| TWEEN®60 | 2 |
| 광유 | 5 |
| 바셀린 | 10 |
| 메틸 파라벤 | 0.15 |
| 프로필 파라벤 | 0.05 |
| BHA (부틸 하이드록시 아니솔) | 0.01 |
| 증류수 | 100 ml가 될 때까지 |
물을 제외한 상기 모든 성분들은 조합되고, 교반되면서 45℃로 가열된다. 이후 약 45℃에서 격렬하게 교반되며 충분한 양의 물이 첨가되어 성분들이 유화된 다음, 100 g이 되도록 물을 첨가한다.
본 발명은 화학식 I의 임의 형태의 리튬 또는 포타슘 염 및 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 화학식 II의 임의 형태의 칼슘 또는 마그네슘 염 및 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 화학식 III의 임의 형태의 유기 아민 염 및 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 구체예에 대한 더 자세한 설명은 첨부된 청구범위에 대하여 비제한적인 것으로 이해되는 다음의 실시예에 설명된다.
실시예 1:
D-이소글루타밀-D-트립토판 및 포타슘 하이드록사이드로부터 D-이소글루타밀-D-트립토판의 포타슘 염 (1:1) 제조.
자석 교반막대가 구비된 100-mL 둥근바닥 플라스크에 5 mL의 포타슘 하이드록사이드 용액(0.5 N)을 넣었다. 용액은 얼음물(ice-water) 배스에서 0?로 냉각되었고, 고체 H-D-iGlu-D-Trp-OH(1.00 g, 3 mmol)가 첨가되었다. 몇 방울의 포타슘 하이드록사이드 용액(0.5 N)을 첨가하여 용액의 pH가 약 6.0으로 조절되는 동안 혼합물이 교반되었다. 용액이 여과되어 고체 입자가 수거되었다. 여과액은 약 30 ?의 배스 온도에서 증발건조되어 고체를 산출했다. 진공하에 실온에서 하룻밤 동안 건조시킨 후, 염은 정량적 수율로 수득되었고, 98.3%의 HPLC 순도(피크 면적 백분율)를 가졌다. HPLC 방법; 컬럼: XTerra MS C18; 5㎛, 4.6x50mm; 이동상: A = 수성상: 4 mM Tris, 2 mM EDTA, pH 7.4; B = 유기상: CH3CN; 기울기: B%: 0 분 5%, 15 분 55%, 30 분 55%, 32 분 5%, 35 분 5%; 유량: 1 mL/분; 주입 부피: 5μl; λλ: 222, 254, 282, 450 nm; 생성물의 체류시간: 6.41 분. 이 결정성 물질의 XRPD 패턴 이 도 1A에 나타난다; 칼-피셔(Karl-Fischer) 테스트에 의한 물 함량은 0.7%이다; UV (물, c = 23.8μM, λmax nm): 221 (ε 33270), 280 (ε 5417); MS (m/z): 372.0 [M]+, 334.2 [C16H20N3O5]+, 187.9 (100%). FT-IR (KBr) 스펙트럼은 도 1B에 나타난다.
실시예 2:
A. D-이소글루타밀-D-트립토판의 모노 암모늄 염 (1:1)으로부터 D-이소글루타밀-D-트립토판의 모노 포타슘 염 (1:1) 제조.
물(20 mL)에 용해된 H-D-iGlu-D-Trp-OH, 모노 암모늄 염 (1:1), (1.66g, 4.05 mmol) 및 포타슘 하이드록사이드(253 mg, 4.50 mmol)의 용액이 실온에서 15 분 동안 교반되었다. 용액의 pH는 약 9였다. 반응 혼합물은 감압하에 약 1 mL의 부피까지 증발되었다. 실온까지 냉각시킨 후, 고체가 침전되어 나올 때까지 이소프로판올이 첨가되었다. 이 현탁액은 실온에서 15 분 동안 교반된 다음 여과되었다. 고체는 이소프로판올(2x20mL)과 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척된 다음, 진공하에 42℃ 오븐에서 하룻밤 동안 건조되었다. 회백색 고체가 수득되었다 (1.49 g, 99% 수율) 칼-피셔 테스트에 따른 물 함량은 2.5%이다. 분석 데이터(XRPD 패턴, FT-IR 및 MS 스펙트럼)는 실시예 1에 기재된 것과 유사하다.
B. D-이소글루타밀-D-트립토판의 모노 암모늄 염 (1:1)으로부터 비정질 형태인 D-이소글루타밀-D-트립토판의 포타슘 염 (1:1) 제조.
물(10 mL)에 용해된 H-D-iGlu-D-Trp-OH, 모노 암모늄 염 (1:1), (517 mg, 1.40 mmol) 및 포타슘 하이드록사이드(82 mg, 1.46 mmol)의 용액이 실온에서 30 분 동안 교반되었다. 이 결과로 생성된 혼합물은 하룻밤 동안 냉동건조되었다. 회백색 고체가 정량적인 수율로 수득되었다.
XRPD 패턴 스펙트럼은 이 물질이 비정질인 것으로 확인했다. 1H NMR (D2O) δ: 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 8.7, 4.8 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 6.8, 5.8 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 14.8, 4.8 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 14.8, 8.8 Hz, 1H), 2.20-2.49 (m, 2H) 및 1.85-1.94 (m, 2H); 13C NMR (D2O) δ: 181.4, 177.0, 176.6, 138.8, 129.9, 126.9, 124.5, 121.9, 121.4, 114.5, 113.2, 58.6, 57.0, 34.6 (CH2), 30.2 (CH2) 및 29.3 (CH2); 칼-피셔 테스트에 따른 물 함량은 5.4%이다; FT-IR (KBr) 스펙트럼이 도 1C에 나타난다; MS (m/z): 371.7 [M]+, 334.2 [C16H20N3O5]+, 187.9 (100%); HPLC 순도 (피크 면적 백분율): 99.8%, 체류시간: 5.04 분; HPLC 조건: Column Waters Symmetry C18, 3.9x150 mm, 5㎛; 이동상: 0.035% HClO4, pH 2/ CH3CN, 85/15, 등용매(isocratic), 유량: 1mL/분; λ: 220, 254, 280nm.
실시예 3:
A. D-이소글루타밀-D-트립토판의 모노 암모늄 염 (1:1) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트로부터 D-이소글루타밀-D-트립토판의 리튬 염 (1:1) 제조.
물 (20 mL)에 용해된 H-D-iGlu-D-Trp-OH, 모노 암모늄 염 (1:1), (1.40 g, 3.80 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(159 mg, 3.80 mmol)의 용액이 실온에서 20 분 동안 교반되었다. 용액의 pH은 약 9였다. 반응 혼합물은 감압하에 약 2 mL의 용매로 증발되었다. 실온까지 냉각시킨 후, 고체가 침전되어 나올 때까지 이소프로판올이 첨가되었다. 이 현탁액은 실온에서 20 분 동안 교반된 다음 여과되었다. 고체는 이소프로판올(2x20 mL)과 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척된 다음, 진공하에 42℃ 오븐에서 하룻밤 동안 건조되었다. 생성물은 회백색 고체로서 정량적인 수율로 수득되었다. 이 결정성 물질의 XRPD 패턴은 도 2A에 나타난다. 칼-피셔 테스트에 따른 물 함량은 10.7%이다. MS (m/z): 340.1 [M+1]+, 334.3 [C16H20N3O5]+, 187.9 (100%). FTIR (KBr) 스펙트럼이 도 2B에 나타난다.
B. 물(10 mL)에 용해된 H-D-iGlu-D-Trp-OH, 모노 암모늄 염 (1:1), (480 mg, 1.30 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(57 mg, 1.36 mmol)의 용액이 실온에서 30 분 동안 교반되었다. 이 혼합물은 하룻밤 동안 냉동건조되었다. 생성물은 회백색 고체로서 정량적인 수율로 수득되었다. XRPD 패턴은 이 물질이 비정질인 것으로 확인했다. 1H NMR (D2O) δ: 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 8.7, 4.8 Hz, 1H), 3.36-3.43 (m, t와 dd가 오버랩, 2H), 3.12 (dd, J = 14.7, 8.7 Hz, 1H), 2.20-2.35 (m, 2H) 및 1.78-1.92 (m, 2H); 13C NMR (D2O) δ: 181.4, 178.1, 176.7, 138.8, 129.9, 126.9, 124.5, 121.9, 121.4, 114.5, 113.2, 58.6, 57.1, 34.7 (CH2), 30.2 (CH2) 및 29.3 (CH2); FT-IR (KBr) 스펙트럼은 도 2C에 나타난다; 칼-피셔 테스트에 따른 물 함량은 11.5%이다. MS 스펙트럼은 실시예 3A에 나타난 것과 유사하다; HPLC 순도 (피크 면적 백분율): 99.8%, 체류시간: 5.10 분. 실시예 2B에서 기재된 HPLC 조건이 사용되었다.
실시예 4:
D-이소글루타밀-D-트립토판 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트로부터 D-이소글루타밀-D-트립토판의 리튬 염 (1:1) 제조.
A. 자석 교반막대가 구비된 100 mL 둥근바닥 플라스크에서 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(125.8 mg, 2.99 mmol)가 10 mL의 물에 용해되었다. 용액은 얼음 배스를 사용하여 0 ℃까지 냉각되었다. H-D-iGlu-D-Trp-OH(1.00 g, 3 mmol)는 용액에 현탁되었다. 고체가 2.5 시간에 걸쳐 천천히 용해되었고, 투명한 옅은 분홍색 용액이 수득되었다. 30 분 동안 추가로 교반된 후, 혼합물은 실온으로 데워졌다. 용액은 여과되었고 조심스럽게 약 4 mL의 부피까지 농축되었다. 고체가 형성되기 시작할 때까지 이소프로판올(25 mL)이 천천히 첨가되었다. 용액은 여과되었고 고체는 이등분되었다.
B. A 단락의 이등분된 고체의 한 부분이 이소프로판올(2×15mL)로 세척되었다. 고체는 먼저 공기건조된 다음 진공하에 오븐(35℃)에서 하룻밤 동안 건조되었다. 칼-피셔 테스트에 따른 물 함량은 10.6%이다. 이 화합물의 XRPD 패턴 및 MS와 FT-IR (KBr) 스펙트럼은 실시예 3A에 기재된 것과 유사하다.
C. 고체의 나머지 부분이 이소프로판올(2×15mL), 그 다음 에틸 아세테이트(2×10mL)로 세척되었다. 고체는 먼저 공기건조된 다음 진공하에 오븐(35℃)에서 하룻밤 동안 건조되었다. 이 화합물의 XRPD 패턴 및 FT-IR (KBr) 스펙트럼은 실시예 3A에 기재된 것과 유사하다.
조합된 단락 B와 C의 물질은 0.99 g이다 (97.6% 수율).
실시예 5:
D-이소글루타밀-D-트립토판으로부터 D-이소글루타밀-D-트립토판의 마그네슘 염 (1:2) 제조.
자석 교반막대가 구비된 100-mL 둥근바닥 플라스크에 마그네슘 에톡사이드(Aldrich, 98%, 0.206 g, 1.76 mmol)와 이소프로판올(15 mL)을 넣었다. 용액은 얼음물 배스에서 0℃ 로 냉각되었고, 고체 H-D-iGlu-D-Trp-OH(1.20 g, 3.60 mmol)가 첨가되었다. 백색 현탁액이 실온에서 4 시간 동안 교반되었다. 두세 방울의 반응 혼합물을 시험관에 넣고, 몇 방울의 탈이온수를 첨가했다. 혼합물은 볼텍싱되어 투명한 용액을 제공했다. 용액의 pH는 4.0 내지 4.5였다. 마그네슘 에톡사이 드(Aldrich, 98%, 0.050 g, 0.43 mmol)가 반응 혼합물에 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 2-3 방울의 백색 현탁액을 시험관에 넣고, 몇 방울의 탈이온수를 첨가했다. 혼합물은 볼텍싱되어 투명한 용액을 제공했다. 용액의 pH는 약 7.0이었다. 혼합물은 30℃의 배스 온도에서 증발건조되어 백색 고체를 제공했다. 잔류물은 15 mL의 탈이온수에 용해되어 황색 용액을 제공했다. 황색 용액은 여과되어 고체 입자가 제거되었다. 여과액은 30℃ 의 배스 온도에서 증발건조되어 고체를 제공했다. 고체는 탈이온수 (20 mL)에 현탁되었고, 혼합물은 3 시간 동안 교반되었다. 고체는 여과에 의하여 수집되었고 얼음처럼 차가운(ice-cold) 탈이온수(2x6mL)로 세척되었다. 고체를 먼저 공기건조한 다음 42℃ 진공 오븐에 하룻밤 동안 두었다. 이렇게 0.88 g의 생성물(72% 수율, HPLC 순도 (피크 면적 백분율): 99.1%)이 수득되었다. 실시예 1 에서 기술한 HPLC 방법이 사용되었다. 이 생성물의 체류시간은 6.39 분이다. 이 결정성 물질의 XRPD 패턴 스펙트럼은 도 3A에 나타난다. 칼-피셔 테스트에 따른 물 함량은 12.2%이다. MS (m/z): 689.3 [M]+, 334.2 [C16H20N3O5]+, 187.9 (100%). UV (물, c = 11.7 μM, λmax nm): 221 (ε 57906), 280 (ε 9449). FT-IR (KBr) 스펙트럼은 도 3B에 나타난다.
실시예 6:
D-이소글루타밀-D-트립토판의 모노 암모늄 염 (1:1)으로부터 D-이소글루타밀-D-트립토판의 마그네슘 염 (1:2) 제조.
H2O(20 mL)에 현탁된 D-이소글루타밀-D-트립토판, 모노 암모늄 염 (1:1), (1.53g, 4.15 mmol) 및 마그네슘 하이드록사이드의 현탁액이 3 시간 동안 55℃ 내지 60℃까지 가열되었다. 이 결과로 생성된 황색을 띠는 현탁액은 감압하에 약 1-2 mL까지 증발되었다. 이후 이소프로판올(30 mL)이 첨가되었다. 현탁액은 실온에서 20 분 동안 교반된 다음 여과되었다. 고체는 이소프로판올(2x20 mL)과 에틸 아세테이트(20 mL)로 연이어 세척된 다음, 42℃ 진공 오븐에서 하룻밤 동안 건조되었다. 황색을 띠는 고체가 수득되었다 (1.5g). 칼-피셔 테스트에 따른 물 함량은 8.8%이다. 분석 데이터(XRPD 패턴 및 FT-IR과 MS 스펙트럼)은 실시예 5에 기재된 것과 유사하다.
실시예 7:
D-이소글루타밀-D-트립토판 (1:1) 및 칼슘 하이드록사이드로부터 D-이소글루타밀-D-트립토판의 칼슘 염 (1:2) 제조.
자석 교반막대가 구비된 100-mL 둥근바닥 플라스크에 칼슘 하이드록사이드(Aldrich, 99.99%, 3% 이하의 칼슘 카르보네이트, 0.2603 g, 3.51 mmol) 및 탈이온수(30 mL)를 넣었다. 혼탁한 용액이 얼음물 배스에서 0℃까지 냉각되었고, 고체 H-D-iGlu-D-Trp-OH(2.404 g, 7.2 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 2.5 시간 동안 교반되어 투명하고 약간 분홍색을 띤 용액을 제공했다. 용액의 pH는 포화 칼슘 하이드록사이드 용액을 첨가하여 6.0으로 조절되었다. 용액은 여과되어 고체 입자가 제 거되었다. 여과액은 같은 부피로 이등분되었다 (각각 약 20 mL): 용액 A 및 용액 B.
용액 A는 약 30℃로 맞춰진 물 배스를 사용하여 로터리(rotary) 증발에 의하여 약 4-5 mL까지 줄어들었다. 용액 A는 여전히 투명한 용액이었다. 이 농축된 용액은 실온에서 17 시간 동안 격렬하게 교반되어 고체를 제공했다. 고체는 거름(filtration)에 의하여 여과되었고 얼음처럼 차가운 탈이온수(3x6 mL)로 세척되었다. 고체는 먼저 공기건조된 다음, 40℃ 진공 오븐에서 하룻밤 동안 건조되어 고체 0.70 g을 제공했다 (55%, 면적 %에 따른 HPLC 순도: 97.7). 실시예 1에 기재된 HPLC 방법이 사용되었다. 이 생성물의 체류시간은 6.39 분이다. 이 물질의 XRPD 패턴은 도 4A에 나타난다. 칼-피셔 테스트에 따른 물 함량은 5.4%이다. MS (m/z): 705.6 [M+1]+, 334.2 [C16H20N3O5]+, 187.9 (100%). UV (물, c = 10.8 μM, λmax nm): 221 (ε 61014), 280 (ε 9943). FT-IR (KBr) 스펙트럼이 도 4C에 나타난다.
용액 B는 증발건조되었다. 탈이온수(6 mL)가 첨가되었고 혼합물은 16 시간 동안 교반되었다. 불용성 고체가 여과되었고 고진공하에 35℃에서 48 시간 동안 건조되었다 (0.53 g). XRPD 패턴은 도 4A에 기록된 것과 유사하다.
실시예 8:
D-이소글루타밀-D-트립토판의 모노 암모늄 염 (1:1) 및 칼슘 하이드록사이드로부터 D-이소글루타밀-D-트립토판의 칼슘 염 (1:2) 제조.
물(20 mL)에 현탁된 D-이소글루타밀-D-트립토판의 모노 암모늄 염 (1:1), (1.49 g, 4.06 mmol) 및 칼슘 하이드록사이드(150 mg, 2.03 mmol)의 현탁액이 1 시간 동안 55℃ 내지 60℃ 까지 가열되었다. 이 결과로 생성된 용액은 감압하에 약 1-2 mL까지 증발되었다. 이소프로판올(30 mL)이 첨가되었다. 현탁액은 실온에서 20 분 동안 교반된 다음 여과되었다. 고체는 이소프로판올(2x20 mL)과 에틸 아세테이트(20 mL)로 연이어 세척된 다음, 42? 오븐에서 하룻밤 동안 건조되었다. 회백색 고체가 수득되었다 (1.45g). 이 반결정성 물질의 XRPD 패턴이 도 4B에 나타난다. 이 물질은 실시예 7에서 분리된 물질보다 더 낮은 결정화도를 가진다. 칼-피셔 테스트에 따른 물 함량은 6.2%이다. MS (m/z): 705.4 [M+1]+, 334.2 [C16H20N3O5]+, 187.9 (100%).
실시예 9:
X-선 분말 회절 방법에 의한 D-iGlu-D-Trp의 칼슘 염의 백분율 결정화도.
XRPD 기술에 의하여 측정된 전체 결정화도는 합성 과정 동안 형성된 약간의 비정질 물질을 함유하는 제약학적 물질에 대한 유용한 추가 정보를 제공한다. 또한 전체 결정화도는 결정성 물질에서 일어나는 장기간 변화를 제어하는데 유익한 측정값이다. 비록 어떠한 구조 및 조성 특징과도 관련되지 않지만, 측정된 "결정화도"는 시간의 함수로서 특정 물질의 안정성의 우수한 지표일 수 있다.
결정화도는 통상적으로 샘플의 결정 부분의 회절부인 IC와 동일한 샘플의 총 회절인 IC+B간의 비율로서 측정된다. IC 값은 배경의 산란부인 IB를 적절히 제거한 후에 얻을 수 있다.
이러한 종류의 분석을 위하여, 회절은 다음 개요에 따라 총 면적으로서 측정된다:
- 수집된 그대로의 전체 패턴 (공기 산란에 대한 보정이 가능함) - ITOTAL,
- 배경(공기 산란에 대해 보정됨) 제거 후의 피크 (IC),
- 공기 산란에 대한 보정만이 이루어진 배경 - (IB).
이러한 측정법이 표준화되는 것은 권장되지 않음에 유의할 만하다 - 연구실 간의 결과들을 비교하는 것은 매우 어렵다 (거의 불가능하다). 많은 기계적 요인 및 샘플 제조 요인에 따라, 각각의 회절기는 배경 수준, 피크 높이, 면적을 나타내는 자체 스케일을 가진다.
상기 접근법은 "포인트-디텍터(point-detector)" 회절기에 대하여 대부분 가능한데, "포인트-디텍터" 회절기에서 디텍터는 세타/2세타 비율을 일정하게 하기 위하여 샘플보다 두 배 더 큰 속도로 맞추어 움직인다.
그러나 이 연구에서, D5000 포인트-디텍터 회절 시스템의 기술적 문제로 인 하여, 모든 샘플들이 2차원 면적 검출기가 구비된 D8 시스템에서 분석되었고, 위에서 언급한 접근법이 적용될 수 없었다. 그러므로, 이러한 D8 시스템에서 분석되는 샘플들의 결정화도 측정을 위하여 다른 기술이 개발되었다. 단지 중심에 위치한 단일 피크와 배경이 측정될 주변 영역을 포함하는 좁은 부분의 2D 회절 이미지만이 선택된다.
실시예 8에서 제조된 샘플은 약 18-20%의 결정화도를 가지고, 실시예 7의 방법에 의하여 제조된 샘플은 25 내지 50% 범위의 결정화도를 가진다. 샘플의 백분율 결정화도는 샘플을 취하여 물에 용해시켜 개선될 수 있다. 불용성 입자는 여과되고, 고체가 용액으로부터 천천히 침전되어 나오게 된다.
모든 샘플들은 결정화도 추산을 위하여 21˚- 25˚의 좁은 범위를 사용하여 측정되었고 13˚ 에서 가장 강한 반사를 나타냈다. 배경은 선형으로 제거되고, 2.5 의 실험적 상관계수가 적용되었다.
위에서 지적한 바와 같이, 반결정성 샘플의 결정화에 대하여 상기와 같이 얻은 결과가 절대적인 것으로 간주되어서는 안된다. 이러한 구조 유형의 어떠한 샘플도 절대적인 비교 기준으로서 간주될만큼 높은 결정성의 크기(order)를 가지지 않는다. 실시예 7 및 8은 다양한 결정화도를 가지는 티모디프레신의 칼슘 염 (1:2)을 제조한다.
실시예 10:
D-이소글루타밀-D-트립토판 및 tert-부틸아민으로부터 D-이소글루타밀-D-트 립토판의 모노 tert-부틸아민 염 (1:1) 제조.
A. 25 mL의 탈이온수에 현탁된 D-iGlu-D-Trp(1.00 g, 3.00 mmol)의 현탁액에 0.7 mL(2.22 당량)의 tert-부틸아민이 실온(RT)에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 투명했고, 용액의 pH는 약 9였다. RT에서 1 시간 동안 교반한 후, 이소프로판올이 첨가되었고, 휘발성 물질은 진공에서 제거되었다. 잔류 고체는 아세톤에 현탁되었고, 고체는 감압여과(suction filtration)에 의하여 수집되었다. 고체는 진공하에 40?에서 하룻밤 동안 건조되어 1.16 g(95% 수율)의 모노 아민 염을 제공했다. 1H NMR은 생성물이 모노 부가염임을 확인한다. XRPD 패턴은 이 물질이 비정질임을 확인한다. 1H NMR (D2O) δ: 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13-7.16 (m, 2H), 7.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 8.3, 4.9 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 14.8, 4.7 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 14.7, 8.7 Hz, 1H), 2.18-2.26 (m, 2H), 1.76-1.97 (m, 2H) 및 1.26 (s, 9H). 14N NMR (D2O) δ(ppm): 40.2 (br) 및 56.3 (s), *NH4NO3은 20.689 ppm으로 맞춰진 기준 신호를 가지는 외부 기준으로서 사용되었다. 칼-피셔 테스트에 따른 물 함량은 4.0%이다. MS (m/z): 407.3 [M+1]+ (약함), 334.2 [C16H20N3O5]+, 187.9 (100%). IR 스펙트럼은 도 6에 나타난다. UV (물, c = 34.8 μM, λmax nm): 220 (ε 31067), 280 (ε 5112).
B. 25 mL의 탈이온수에 현탁된 D-iGlu-D-Trp(1.00 g, 3.00 mmol)의 현탁액에 0.31 mL(1.0 당량)의 tert-부틸아민이 실온(RT)에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 투명했고, 용액의 pH는 약 9였다. RT에서 1 시간 동안 교반된 후, 이소프로판올이 첨가되었고, 휘발성 물질이 진공에서 제거되었다. 잔류 고체는 아세톤에 현탁되었고, 고체는 감압여과에 의하여 수집되었다. 이 고체는 진공하에 40?에서 하룻밤 동안 건조되어 1.16 g(95% 수율)의 아민 염을 산출했다. 이 화합물에 대하여 얻은 분석 데이터(XRPD, 1H NMR, MS, FT-IR)는 위에서 실시예 10A에 기술한 것과 유사하다.
실시예 11:
D-이소글루타밀-D-트립토판 및 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(TRIS)으로부터 D-이소글루타밀-D-트립토판의 모노 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 염 (1:1) 제조.
20 mL의 탈이온수에 현탁된 D-iGlu-D-Trp(1.00 g, 3.00 mmol)의 현탁액에 15 mL의 탈이온수에 용해된 363 mg(1.0 당량)의 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(TRIS)의 용액이 RT에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 투명했고, 용액의 pH는 약 7이었다. RT에서 하룻밤 동안 교반된 다음, 이소프로판올이 첨가되었고, 휘발성 물질은 진공에서 제거되었다. 이소프로판올/물 또는 메탄올/디에틸 에테르의 혼합물을 사용하여 화합물을 재결정하려는 시도는 실패했다. 잔류 고체는 아세톤에 현탁되었고 RT에서 1 시간 동안 교반되었으며, 고체는 감압여과에 의하여 수집되었다. 고체는 진공하에 40℃ 에서 하룻밤 동안 건조되어 1.33 g의 생성물을 산출했다 (97.5% 수율). 1H NMR (D2O) δ: 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14-7.17 (m, 2H), 7.08 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 8.5, 4.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 6H), 3.46 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 14.8, 4.7 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 14.7, 8.7 Hz, 1H), 2.17-2.28 (m, 2H) 및 1.74-1.90 (m, 2H). 칼-피셔 테스트에 따른 물 함량은 3.3%이다. MS (m/z): 454.9 [M+1]+ (약함), 334.0 [C16H20N3O5]+, 187.9 (100%). IR 스펙트럼은 도 7에 나타난다; UV (물, c = 36.4 μM, λmax nm): 220 (ε 28373), 280 (ε 4537).
실시예 12:
D-이소글루타밀-D-트립토판 및 N-메틸-D-글루카민으로부터 D-이소글루타밀-D-트립토판의 모노 N-메틸-D-글루카민 염 (1:1) 제조.
20 mL의 탈이온수에 현탁된 D-iGlu-D-Trp(1.00 g, 3 mmol)의 현탁액에 15 mL의 탈이온수에 용해된 586 mg(1.0 당량)의 N-메틸-D-글루카민의 용액이 RT에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 주말동안 교반되었다. 반응 혼합물은 투명했고, 용액의 pH는 약 7이었다. 이소프로판올이 첨가되었고, 휘발성 물질은 진공에서 제거되었다. 잔류 고체는 아세톤에 현탁되었고, 고체는 감압여과에 의하여 수집되었다. 고체는 진공하에 40℃에서 하룻밤 동안 건조되어 생성물을 정량적 수율로 산출 했다. XRPD 패턴은 이 물질이 비정질임을 확인했다. 1H NMR (D2O) δ: 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15-7.18 (m, 2H), 7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 8.6, 4.8 Hz, 1H), 3.99-4.02 (m, 1H), 3.70-3.75 (m, 2H), 3.65-3.68 (m, 1H), 3.54-3.60 (m, 2H), 3.45 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 14.8, 4.7 Hz, 1H), 3.02-3.13 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.19-2.26 (m, 2H) 및 1.75-1.95 (m, 2H). 14N NMR (D2O) δ(ppm): 29.6 및 39.2 (br. 오버래핑), *NH4NO3는 20.689 ppm으로 맞춰진 기준 신호를 가지는 외부 기준으로서 사용되었다. 칼-피셔 테스트에 따른 물 함량은 3.1%이다. MS (m/z): 529.5 [M+1]+, 334.2 [C16H20N3O5]+, 187.9 (100%). IR 스펙트럼은 도 8에 나타난다. UV (물, c = 41.2 μM, λmax nm): 220 (ε 27341), 280 (ε 4419).
실시예 13
H-D-iGlu-D-Trp-OH로부터 D-이소글루타밀-D-트립토판, 모노 암모늄 염 (1:1)을 제조하는 대표적 과정
H-D-iGlu-D-Trp-OH(1 g)는 암모늄 하이드록사이드(0.55M, 6mL)와 혼합되었다. 혼합물은 교반되었고 pH가 약 4.5로 측정되었다. 용액의 pH가 7.0 내지 7.5에 도달할 때까지 암모늄 하이드록사이드(0.55M)가 한 방울씩 첨가되었다. 휘발성 물질들이 진공에서 제거되었고, 잔류 오일이 이소프로판올과 혼합되었다. 백색 침전물이 나타났다. 2 시간 후, 고체 암모늄 염이 감압여과에 의하여 수집되었다. 상기 고체는 고진공(high vacuum)하에 12 시간 동안 일정한 중량(1 g)으로 건조되었고 D-이소글루타밀-D-트립토판, 암모늄 염 (1:1)을 제공했다.
비록 본 발명의 바람직한 구체예들이 본 명세서에 기술되었지만, 당업자는 발명의 사상 또는 첨부된 청구항들의 범위에서 벗어나지 않고 구체예를 변형시킬 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명은 D-이소글루타밀-D-트립토판의 제약학적으로 허용가능한 결정성 및 비정질 염, 이들을 제조하는 공정, 이들을 포함하는 제약학적 조성물 및 다양한 증상 및/또는 질병의 치료를 위한 제약학적 조성물의 제조에서의 이들의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 D-이소글루타밀-D-트립토판 포타슘 염 (1:1), D-이소글루타밀-D-트립토판 리튬 염 (1:1), D-이소글루타밀-D-트립토판 칼슘 염 (2:1), D-이소글루타밀-D-트립토판 마그네슘 염 (2:1) 및 D-이소글루타밀-D-트립토판 유기 암모늄 염 (1:1)에 관한 것이다.
Claims (35)
- 화학식 I의 D-이소글루타밀-D-트립토판의 제약학적으로 허용가능한 염I,
M은 포타슘 및 리튬으로 이루어진 그룹에서 선택됨. - 제1항에 있어서, M이 포타슘이고 염이 비정질 형태인 제약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, M이 포타슘이고 염이 결정 형태인 제약학적으로 허용가능한 염.
- 제3항에 있어서, 다음의 2-세타 값을 가지는 X-선 분말 회절 패턴의 피크에 의하여 특징지어지는 D-이소글루타밀-D-트립토판의 포타슘 염: 9.91, 14.84, 15.81, 18.97, 19.76, 24.04, 24.36, 24.82, 25.48, 27.49, 27.94, 28.42, 30.82, 31.28, 31.69, 32.17, 34.35, 35.81 및 36.96˚.
- 제3항에 있어서, 도 1A에 제공되는 X-선 분말 회절 패턴에 의하여 특징지어지는 D-이소글루타밀-D-트립토판의 포타슘 염.
- 제1항에 있어서, M이 리튬이고 염이 비정질 형태인 제약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, M이 리튬이고 염이 결정 형태인 제약학적으로 허용가능한 염.
- 제7항에 있어서, 다음의 2-세타 값을 가지는 X-선 분말 회절 패턴의 피크에 의하여 특징지어지는 D-이소글루타밀-D-트립토판의 리튬 염: 13.57, 15.53, 18.71, 20.11, 23.34, 24.1, 25.09, 27.31, 27.72, 28.39, 29.31, 30.19, 31.21, 32.06, 33.05, 33.62 및 37.41˚.
- 제7항에 있어서, 도 2A에 제공되는 X-선 분말 회절 패턴에 의하여 특징지어지는 D-이소글루타밀-D-트립토판의 리튬 염.
- 화학식 II의 D-이소글루타밀-D-트립토판의 제약학적으로 허용가능한 염II,
B는 칼슘 및 마그네슘으로 이루어진 그룹에서 선택됨. - 제10항에 있어서, B가 마그네슘이고 염이 결정 형태인 제약학적으로 허용가능한 염.
- 제11항에 있어서, 다음의 2-세타 값을 가지는 X-선 분말 회절 패턴의 피크에 의하여 특징지어지는 D-이소글루타밀-D-트립토판의 결정성 마그네슘 염 (1:2): 12.2, 13.74, 14.84, 16.16, 17.96, 18.52, 18.94, 19.49, 21.05, 21.56, 22.56, 23.36, 24.12, 26.27, 27.65, 28.42, 29.14, 30.55, 31.77, 32.62, 33.26, 35.05, 36.34, 37.22 및 38.05˚.
- 제11항에 있어서, 도 3A에 제공되는 X-선 분말 회절 패턴에 의하여 특징지어지는 D-이소글루타밀-D-트립토판의 결정성 마그네슘 염 (1:2).
- 제10항에 있어서, B가 칼슘이고 염이 약 67중량%보다 낮은 결정화도를 가지는 제약학적으로 허용가능한 염.
- 제14항에 있어서, 약 50%보다 낮은 결정화도를 가지는 D-이소글루타밀-D-트립토판의 칼슘 염.
- 제14항에 있어서, 약 25%보다 낮은 결정화도를 가지는 D-이소글루타밀-D-트립토판의 칼슘 염.
- 화학식 III의 D-이소글루타밀-D-트립토판의 제약학적으로 허용가능한 염III,
A는 tert-부틸암모늄, 트리스(하이드록시메틸)메틸암모늄 및 N-메틸-D-글루코실암모늄으로 이루어진 그룹에서 선택됨. - 제17항에 있어서, A가 tert-부틸암모늄이고, 염이 다음 화학식을 가지며, 염이 비정질 형태인 D-이소글루타밀-D-트립토판의 제약학적으로 허용가능한 염.
- 제17항에 있어서, A가 트리스(하이드록시메틸)메틸암모늄이고, 염이 다음의 화학식을 가지며, 염이 비정질 형태인 D-이소글루타밀-D-트립토판의 제약학적으로 허용가능한 염.
- 제17항에 있어서, A가 메틸-(2,3,4,5,6-펜타하이드록시-헥실)-암모늄이고, 염이 다음의 화학식을 가지며, 염이 비정질 형태인 D-이소글루타밀-D-트립토판의 제약학적으로 허용가능한 염.
- 다음 단계들을 포함하는 화학식 I의 D-이소글루타밀-D-트립토판의 금속 염 제조 공정:(a) 물에 용해된 D-이소글루타밀-D-트립토판을 리튬 또는 포타슘 하이드록사이드와 반응시키는 단계; 및(b) 상기 용액을 오일로 농축시키고 교반하며 이소프로판올을 첨가하여 염의 침전을 일으키고; 침전물을 회수하고; 생성물을 진공건조시켜 화학식 I의 금속 염을 수득하는 단계.I,
M은 리튬 및 포타슘으로 이루어진 그룹에서 선택됨. - 다음 단계들을 포함하는 화학식 II의 D-이소글루타밀-D-트립토판의 금속 염 제조 공정:(a) 물에 용해된 D-이소글루타밀-D-트립토판을 칼슘 하이드록사이드와 반응시키는 단계; 및(b) 상기 용액을 교반하며 농축시켜 염의 침전을 일으키고; 침전물을 회수하고; 생성물을 진공건조시켜 화학식 II의 금속 염을 수득하는 단계.II,
B는 칼슘임. - 다음 단계들을 포함하는 화학식 II의 D-이소글루타밀-D-트립토판의 금속 염 제조 공정:(a) 물에 용해된 D-이소글루타밀-D-트립토판을 이소프로판올에 용해된 마그네슘 에톡사이드와 반응시키는 단계; 및(b) 상기 용액을 교반하며 농축시켜 고체를 제공하고; 용액을 물과 혼합하고; 불용성 입자를 여과하고; 여과액을 교반하며 물로 희석하여 생성물을 침전시키고; 침전물을 회수하고; 생성물을 진공건조시켜 화학식 II의 금속 염을 수득하는 단계.II,
B는 마그네슘임. - 다음 단계들을 포함하는 화학식 III의 D-이소글루타밀-D-트립토판의 유기 아민 염 제조 공정:(a) 물에 용해된 D-이소글루타밀-D-트립토판을 물에 용해된 유기 아민과 반응시키는 단계, 여기서 유기 아민은 tert-부틸아민, N-메틸글루카민 및 트로메타민 으로 이루어진 그룹에서 선택됨; 및(b) 상기 용액을 이소프로판올을 사용하여 공증발로 농축시키고; 아세톤을 첨가하여 염의 침전을 일으키고; 침전물을 회수하고; 생성물을 진공건조시켜 화학식 III의 유기 암모늄 염을 수득하는 단계.III,
A는 tert-부틸암모늄, tert-부틸암모늄, 트리스(하이드록시메틸)메틸암모늄 및 메틸-(2,3,4,5,6-펜타하이드록시-헥실)-암모늄 이루어진 그룹에서 선택됨. - 다음 단계들을 포함하는 화학식 IV의 D-이소글루타밀-D-트립토판 제조 공정:(a) 물에 용해된 D-이소글루타밀-D-트립토판을 소듐 하이드록사이드와 반응시키는 단계; 및(b) 상기 용액을 오일로 농축시키고 교반하며 이소프로판올을 첨가하여 염의 침전을 일으키고; 침전물을 회수하고; 생성물을 진공건조시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계.IV,
M은 소듐임. - 다음 단계들을 포함하는, 일반식 I 로 표현되는 D-이소글루타밀-D-트립토판의 제약학적으로 허용가능한 염에 대한 염 교환 방법:(a) 수용액에 용해된 화학식 VII로 표현되는 암모늄 염을 1 당량의 MOH로 표현되는 금속 수산화물과 반응시키는 단계, 여기서 M은 위에서 정의한 것과 같음; 및(b) 용매를 증발시켜 고체를 제공하고, 고체가 물 및 이소프로판올과 혼합되어 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계.I,
M은 리튬 및 포타슘으로 이루어진 그룹에서 선택됨.VII
- 다음 단계들을 포함하는, 일반식 II로 표현되는 D-이소글루타밀-D-트립토판의 제약학적으로 허용가능한 염에 대한 염 교환 방법:(a) 수용액에 용해된 화학식 VII으로 표현되는 암모늄 염을 0.5 당량의 금속 수산화물 B(OH)2와 반응시키는 단계, 여기서 B는 위에서 정의한 것과 같음; 및(b) 용매를 증발시켜 고체를 제공하고, 고체가 물 및 이소프로판올과 혼합되어 화학식 II 화합물을 수득하는 단계.II,
B는 칼슘 및 마그네슘으로 이루어진 그룹에서 선택됨.VII
- 제26항에 있어서, M이 포타슘이고, MOH가 포타슘 하이드록사이드이고, 화합물이 다음 화학식으로 표현되는 염 교환 방법:
- 제26항에 있어서, M이 리튬이고, MOH가 리튬 하이드록사이드이고, 화합물이 다음 화학식으로 표현되는 염 교환 방법:
- 제27항에 있어서, B가 마그네슘이고, B(OH)2가 마그네슘 하이드록사이드이고, 화합물이 다음 화학식으로 표현되는 염 교환 방법:
- 제27항에 있어서, B가 칼슘이고, B(OH)2가 칼슘 하이드록사이드이고, 화합물이 다음 화학식으로 표현되는 염 교환 방법:
- 제1항, 제10항, 제17항, 제18항 또는 제19항의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제약학적 조성물.
- 제1항, 제10항, 제17항, 제18항 또는 제19항의 제약학적으로 허용가능한 염 을 적어도 하나의 제약학적으로 허용가능한 담체와 조합하는 것을 포함하는 제약학적 조성물 제조 방법.
- 크로마토그래피 정제를 하지 않는 제1항, 제10항, 제17항, 제18항 또는 제19항의 제약학적으로 허용가능한 염의, 제약학적 조성물에서 면역억제제로서의 용도.
- 크로마토그래피 정제를 하지 않는 제1항, 제10항, 제17항, 제18항 또는 제19항의 제약학적으로 허용가능한 염의, 제약학적 조성물에서 건선치료제(anti-psoriasis agent)로서의 용도.
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