CN103554004A - Thymodepressin的药学上可接受的盐以及用于制造它们的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及D-异谷氨酰基-D-色氨酸的药学上可接受的晶态以及无定形的盐类、连同用于制造它们的方法、包括它们的药物组合物、以及它们在制备用于治疗不同的病症和/或疾病的药物组合物中的用途。具体地说，本发明涉及D-异谷氨酰基-D-色氨酸钾盐（1:1）、D-异谷氨酰基-D-色氨酸锂盐（1:1）、D-异谷氨酰基-D-色氨酸钙盐（2:1）、D-异谷氨酰基-D-色氨酸镁盐（2:1）、以及D-异谷氨酰基-D-色氨酸有机铵盐（1:1）。
Description
发明领域
本发明涉及新颖的晶态以及无定形的D-异谷氨酰基-D-色氨酸的药学上可接受的盐。具体地说，本发明涉及D-异谷氨酰基-D-色氨酸的钾盐（1:1）、D-异谷氨酰基-D-色氨酸的锂盐（1:1）、D-异谷氨酰基-D-色氨酸的钙盐（2:1）、D-异谷氨酰基-D-色氨酸的镁盐（2:1）、以及D-异谷氨酰基-D-色氨酸的有机铵盐（1:1），它们具有已改善的超过无定形的D-异谷氨酰基-D-色氨酸、晶态的D-异谷氨酰基-D-色氨酸以及D-异谷氨酰基-D-色氨酸的二钠盐的特性。本发明还涉及用于制造这些D-异谷氨酰基-D-色氨酸的新颖的盐的方法。
发明背景
化合物D-异谷氨酰基-D-色氨酸（也称为H-D-iGlu-D-Trp-OH或Thymodepressin）是一种合成的血调节二肽（hemoregulatory dipeptide），具有以下化学式：
Thymodepressin是游离的二酸，具有化学文摘服务社（CAS）登记号
186087-26-3。US5,736,519披露了H-D-iGlu-D-Trp-OH以及用于其制备的方法，在该方法中通过离子交换色谱法对它进行了纯化。它是一种免疫抑制剂并且选择性地抑制造血前体细胞的繁殖并刺激粒细胞以及淋巴细胞凋亡（Sapuntsova,S.G.,et al.(May2002),Bulletinof Experimental Biology and Medicine,133(5),488-490）。
目前Thymodepressin作为在液体配置品中的D-异谷氨酰基-D-色氨酸的二钠盐正在俄国进行销售用于针对银屑病以及特异性皮炎的治疗的注射以及鼻内给药。D-异谷氨酰基-D-色氨酸的二钠盐的固体形式是一种无定形粉末，该粉末是吸湿的并且很难进行处理。D-异谷氨酰基-D-色氨酸的二钠盐具有分子式C16H17N3Na2O5以及以下化学结构：
它报告于Kashirin,D.M.,et al.(2000),Pharmaceutical ChemistryJournal,34(11),619-622中。
通过在我们实验室中的调查，我们已经确定经冷冻干燥的D-异谷氨酰基-D-色氨酸的二钠盐是非常吸湿的，在大约几分钟内就转变成凝胶并且不能很容易地进行处理。
旨在用于药物用途的一种化合物的粉状或无定形的形式可引起制造的难题，这是因为堆密度问题、吸湿性以及通过真空干燥不能被消除的可变的含水量。D-异谷氨酰基-D-色氨酸是一个二肽，并且不推荐在真空条件下在升高的温度（例如80℃至100℃）中对无定形的形式进行干燥。因此，在纯化D-异谷氨酰基-D-色氨酸的二钠盐并在制造规模上获得纯二钠盐中经历了重大的困难。而且，不存在针对其制备的已公开的操作。
D-异谷氨酰基-D-色氨酸的一钠盐通过CAS登记系统得到鉴定并列于CAS REGISTRYSM文件中，其CAS登记号
为863988-88-9。然而，不存在引用该物质的参考文献并且因此不存在其身份、其物理和/或化学特性，其表征或用于其制备的操作的公布。肽药物的一钠以及二钠盐的经冷冻干燥的粉末可能不具有用于配置品的可控制的粉末堆密度范围。它们可能要求在冷冻干燥分散技术方面的重要投资。
因此，存在着对发展可替代的药学上可接受的D-异谷氨酰基-D-色氨酸的多种盐的一种需要，这些盐是晶态的。此类晶态盐与无定形的形式相比通常能被更容易地进行纯化并且可能拥有其他有利的特性，例如与以下因素有关：它们特定的晶态形式和/或它们的溶解度特征和/或它们所缺乏的吸湿性和/或它们的稳定性特征，包括他们的热稳定性特性和/或它们经受氧化降解作用的能力。
发明概述
本发明的一个目的是提供许多新颖的、稳定的并且药学上可接受的thymodepressin的盐用于配置品研究。
并不是所有D-异谷氨酰基-D-色氨酸的盐都是化学上稳定的（例如，无定形的二钠盐）。然而，我们已经发明了稳定的、新颖的D-异谷氨酰基-D-色氨酸（H-D-i-Glu-D-Trp-OH）的金属以及有机铵的盐，它们为本发明提供了基础。
在本发明的一个方面，提供了多种新颖的D-异谷氨酰基-D-色氨酸的盐。这些新颖的盐形式是具有化学式I的化合物，
其中M是选自下组，其构成为：锂以及钾；
具有化学式II的化合物，
其中B是选自下组，其构成为：镁以及钙；以及
具有化学式III的化合物，
其中A是选自下组，其构成为：叔丁基铵、三(羟甲基)甲基铵以及甲基-(2,3,4,5,6-五羟基-己基)-铵。
特别地，在新颖的具有化学式I的盐中，锂或钾阳离子替换了在化合物D-异谷氨酰基-D-色氨酸的羧基部分上一个氢原子。在我们的实验室中已经确定具有本发明的化学式I的多种新颖的盐（其中M是钾（即，D-异谷氨酰基-D-色氨酸的单钾盐））能以不同的形式存在，特别是以无定形或非晶态形式以及晶态形式存在。在我们的实验室中已经确定多种新颖的具有本发明的化学式I的盐（其中M是锂（即，D-异谷氨酰基-D-色氨酸的单锂盐））能以不同的形式存在，特别是以无定形或非晶态形式以及晶态形式存在。因此，本发明涉及D-异谷氨酰基-D-色氨酸的单锂盐以及单钾盐，这些盐处于它们的多种形式中的任何形式。
在本发明的另一个方面，提供了新颖的D-异谷氨酰基-D-色氨酸的锂盐、以及钾盐，具有化学式I的化合物。
在本发明的另一个方面，提供了晶态的钾与D-异谷氨酰基-D-色氨酸的盐，具有化学式I的化合物。
在本发明的另一个方面，提供了晶态的锂与D-异谷氨酰基-D-色氨酸的盐，具有化学式I的化合物。
本发明还涉及镁与D-异谷氨酰基-D-色氨酸的盐的晶态形式以及半晶态的钙与D-异谷氨酰基-D-色氨酸的盐，其中钙或镁阳离子替换了在D-异谷氨酰基-D-色氨酸的化合物的羧基部分一个氢原子。D-异谷氨酰基-D-色氨酸钙或镁盐如在化学式II中所展示以2:1的比例形成。
在我们的实验室中已确定本发明的镁盐（即，镁与thymodepressin的盐[1:2]）以晶态形式存在，而本发明的钙盐（即，钙与thymodepressin的盐[1:2]）是半晶态的，其百分数结晶度不超过大约67%。
在本发明的另一个方面，提供了新颖的晶态的镁与D-异谷氨酰基-D-色氨酸的盐，具有化学式II的化合物。
在本发明的另一个方面，提供了钙与D-异谷氨酰基-D-色氨酸的盐，具有化学式II的化合物。
本发明还涉及具有化学式III的有机胺盐，其中A是选自下组，其构成为：叔丁基铵、三(羟甲基)甲基铵、以及甲基-(2,3,4,5,6-五羟基-己基)-铵。在我们的实验室中已经确定这些具有化学式III的盐是无定形的。
在本发明的另一个方面，提供了新颖的叔丁基铵、三(羟甲基)甲基铵、甲基-(2,3,4,5,6-五羟基-己基)-铵与D-异谷氨酰基-D-色氨酸的盐，具有化学式III的化合物。
在本发明的另一个方面，提供了用于制备来自二肽D-异谷氨酰基-D-色氨酸的具有化学式I、II、以及III的多种盐的方法。
在本发明的另一个方面，提供了用于从D-异谷氨酰基-D-色氨酸的铵盐（1:1）的盐交换制备所述D-异谷氨酰基-D-色氨酸的盐（具有化学式I以及II的化合物）的方法。
在于2006年11月28日在加拿大提交的较早的专利申请中，申请人披露了用于制造D-异谷氨酰基-D-色氨酸及其单铵盐（一种D-异谷氨酰基-D-色氨酸的新颖的稳定的晶态形式及其单铵盐）的方法。在本发明中所使用的D-异谷氨酰基-D-色氨酸及其单铵盐可通过在以上所提及的专利申请中所说明的方法进行制备。
在本发明的另一个方面，提供了一种药物组合物，该药物组合物包括以上所说明的多种新颖的盐中的任何一种以及至少一种药学上可接受的载体。
药物组合物可通过将以上所说明的多种新颖的盐中的任一种与至少一种药学上可接受的载体相组合而进行制备。在本发明的另一个方面，提供了一种方法用于制作药物组合物，该药物组合物包括将以上所说明的多种新颖的盐中的任一种与至少一种药学上可接受的载体相组合。
在本发明的另一个方面，提供了以上所说明的多种新颖的盐中的任一种盐的用途，这些盐在一种药物的制备物中用于治疗需要该制备物的受试者体内的银屑病。
本发明的晶态盐的另一个特点是它们还能在非晶态盐的制造中有利地用作中间产物，以便使之能够以纯度水平以及适宜于配置品的均匀度来分离非晶态的盐，以满足严格的药物要求以及规范。那些盐的实例是锂、钠、钾以及铵盐。通常重结晶技术在其方法中去除杂质，而无定形的肽药物物质的纯化要求制备型反相高效液相色谱法，这不是经济的。
从以下结合附图对本发明进行详细的说明中它的其他以及另外的优点以及特点对于本领域的那些普通技术人员而言将是明显的。
附图简要说明
在附图中：
图1A是钾与D-异谷氨酰基-D-色氨酸的盐（1:1）的粉末法X射线衍射（XRPD）图。
图1B是晶态的钾与D-异谷氨酰基-D-色氨酸的盐（1:1）的傅立叶变换红外（FTIR）光谱。
图1C是无定形的钾与D-异谷氨酰基-D-色氨酸的盐（1:1）的FTIR光谱。
图2A是锂与D-异谷氨酰基-D-色氨酸的盐（1:1）的XRPD图。
图2B是晶态的锂与D-异谷氨酰基-D-色氨酸的盐（1:1）的FTIR光谱。
图2C是无定形的锂与D-异谷氨酰基-D-色氨酸的盐（1:1）的FTIR光谱。
图3A是镁与D-异谷氨酰基-D-色氨酸的盐（1:2）的XRPD图。
图3B是镁与D-异谷氨酰基-D-色氨酸的盐（1:2）的FTIR光谱。
图4A是钙与D-异谷氨酰基-D-色氨酸的盐（1:2）的PXRD图。
图4B是钙与D-异谷氨酰基-D-色氨酸的盐（1:2）的PXRD图。
图4C是钙与D-异谷氨酰基-D-色氨酸的盐（1:2）的FTIR光谱，该光谱使用了来自图4A的材料。
图5是处于不同pH的二肽D-异谷氨酰基-D-色氨酸的形态分析图（speciation plot）。
图6是叔丁胺与D-异谷氨酰基-D-色氨酸的无定形的盐（1:1）的FTIR光谱。
图7是无定形的单三(羟甲基)氨基甲烷与D-异谷氨酰基-D-色氨酸的盐（1:1）的FTIR光谱。
图8是无定形的单N-甲基-D-葡糖胺与D-异谷氨酰基-D-色氨酸的盐（1:1）的FTIR光谱。
本发明的优选的实施方案的详细说明
如以上所提及，本发明涉及新颖的D-异谷氨酰基-D-色氨酸的金属盐以及有机胺盐。
如在此所使用，D-异谷氨酰基-D-色氨酸是游离的二酸
氨基酸或单一的二肽的化学性质（chemistry）被-NH2基团是一个碱基并且-CO2H基团是一个酸这一事实变得复杂。因此在水溶液中，H+离子从分子的一端被转移至另一端以形成一个两性离子
两性离子是同时荷电的并且是电中性的。它们包含正电荷以及负电荷，但在分子上净电荷是零。虽然盐形成的基础并不完全被理论所束缚，但H-D-iGlu-D-Trp-OH的iGlu氨基酸单元作为一个两性离子存在，并且因此仅剩余一个-CO2H基团，当仅使用一个当量的一价金属氢氧化物、0.5个当量的二价金属氢氧化物B(OH)2或一个当量的有机胺以调节pH至中性条件时，该基团是可用于盐的形成。一价金属氢氧化物的实例是氢氧化钠、氢氧化锂以及氢氧化钾。二价金属氢氧化物的实例是氢氧化钙以及氢氧化镁。
当具有化学式I的H-D-iGlu-D-Trp-OH一价金属盐以上述所显示的格式进行绘制时，仅一个CO2H基团可以容纳一个一价金属以给出具有化学式I的盐。本发明的那些一价盐的实例是钾以及锂盐（1:1）。本发明的二价金属盐的实例是镁以及钙盐。本发明的有机胺盐的实例是叔丁基铵、三(羟甲基)甲基铵、以及甲基-(2,3,4,5,6-五羟基-己基)-铵盐。
虽然现有技术文献已不严格地使用术语thymodepressin以代表D-异谷氨酰基-D-色氨酸的游离的二酸以及它的二钠盐，但在本发明的背景下，thymodepressin是D-异谷氨酰基-D-色氨酸的游离的二酸，其分子式为C16H19N3O5，并且该二钠盐是具有分子式C16H17N3Na2O5的化合物。它们是两个具有不同物理以及化学特性的化学个体。
如在此所使用，通过用金属离子锂或钾替换一个羧基基团氢形成单锂或钾盐（具有在以上化学式I中所示的结构）。具体的结构显示如下：
具有化学式I的锂盐
具有化学式I的钾盐。
如在此所使用，通过用金属离子镁或钙替换一个羧基基团氢形成镁或钙盐（具有在以上式II中所示的结构）。术语“D-异谷氨酰基-D-色氨酸的钙盐（2:1）”在此是指Ca(D-异谷氨酰基-D-色氨酸)2。类似地，术语“D-异谷氨酰基-D-色氨酸的镁盐（2:1）”在此是指Mg(D-异谷氨酰基-D-色氨酸)2。具体的结构显示如下：
具有化学式II的钙盐
具有化学式II的镁盐。
如在此所使用，有机胺盐指来自肽以及有机胺的盐。例如，叔丁胺、N-甲基-D-葡糖胺以及氨丁三醇是有机胺。本发明的有机胺盐是通过用有机胺替换一个羧基基团氢而形成的（具有在以上式III中所示的结构）。例如，由叔丁胺以及D-异谷氨酰基-D-色氨酸形成的有机胺盐在此是指D-异谷氨酰基-D-色氨酸叔丁基铵盐（1:1）。具体的结构显示如下：
本发明的从N-甲基-D-葡糖胺以及D-异谷氨酰基-D-色氨酸形成的有机胺盐在此是指D-异谷氨酰基-D-色氨酸的甲基-(2,3,4,5,6-五羟基-己基)-铵盐（1:1）。具体的结构显示如下：
本发明的从氨丁三醇以及D-异谷氨酰基-D-色氨酸形成的有机胺盐在此指D-异谷氨酰基-D-色氨酸的三(羟甲基)甲基铵盐（1:1）。具体的结构显示如下：
药物物质的一种药学上可接受的盐是一种盐，该盐在化学上是稳定的并能被用于药物组合物中。不像简单的芳香族烃，thymodepressin是带有多个官能团的二肽。二肽D-异谷氨酰基-D-色氨酸在同一分子中具有一个α胺、两个羧酸以及一个吲哚氮。理想的盐应该是一种盐，该盐具有接近大约7的溶液pH并在低碱性的pH的范围内。通过在我们实验室的研究，在寻找一种新颖的盐以着手解决D-异谷氨酰基-D-色氨酸的二钠盐的缺点中，使用形态分析图（图5）以确定具有理想的溶液pH以及溶解度、适宜于药物配置品的盐。图5是从pH0至12的H-D-iGlu-D-Trp-OH的形态分析图，该图使用了在实验上确定的pKa。在图5中，LH2=H-D-iGlu-D-Trp-OH、LH=一羧酸盐、L=二羧酸盐、并且LH3=H-D-iGlu-D-Trp-OH的酸加成盐。X轴提供了溶液的pH，而Y轴报告了在一个特定pH处出现的种类（species）的量。根据我们的实际经验，我们使用了6ml水/克的H-D-iGlu-D-Trp-OH用于分离目的，这与0.5M溶液的浓度相对应。
根据在图5中显示的形态分析图计算，二酸形式在溶液中具有大约2.7至3的pH。具有化学式I的金属盐（其中M是钾或锂）；具有化学式II的二价盐（其中B是钙或镁）具有接近大约7的溶液pH。
其他盐例如具有化学式IV的盐
其中M是如以上所定义、具有化学式V的盐
其中B是如以上所定义，以及具有化学式VI的盐
其中A如以上定义，是新的盐。
二钠盐（化学式IV，其中M=Na）作为固体是一个欠稳定的化学实体。它是非常吸湿的并非常难于进行量重用于配制品研究。在溶液中，根据形态分析图（图5），pH是大于9.0并且溶液pH在配制品制备中必须被调节至大约7.0至大约7.4。
如以上所提及，通过在我们实验室中的研究已经确定具有化学式I的钾盐能以无定形或非晶态形式以及晶态形式存在，取决于获得它时它所处的条件，如以下更详细的说明。本发明涉及thymodepressin的单钾盐，该盐处于其多种形式中的任一种。
在本发明的一个实施方案中，具有化学式I的钾盐以无定形的形式被提供。
在本发明的另一个实施方案中，具有化学式I的钾盐以晶态形式被提供。
在本发明的另一个实施方案中，具有化学式I的晶态钾盐展示出X射线粉末衍射图（以λ=1.542
获得并使用Cu Kα的放射源），包括在以下角2θ的峰：9.91、14.84、15.81、18.97、19.76、24.04、24.36、24.82、25.48、27.49、27.94、28.42、30.82、31.28、31.69、32.17、34.35、35.81、以及36.96°。
在本发明的另一个实施方案中，具有化学式I的晶态钾盐具有一个X射线粉末衍射图，该衍射图基本上与在图1A中所显示的衍射图相一致。
如以上所提及，通过在我们实验室中的研究已经确定具有化学式I的锂盐能以无定形或非晶态形式以及晶态形式存在，取决于获得它时它所处的条件，如以下更详细的说明。本发明涉及thymodepressin的单锂盐，该盐处于其多种形式中的任一种。
在本发明的一个实施方案中，具有化学式I的锂盐以无定形的形式被提供。
在本发明的另一个实施方案中，具有化学式I的锂盐以晶态形式被提供。
在本发明的另一个实施方案中，具有化学式I的晶态锂盐展示出一个X射线粉末衍射图（以λ=1.542
获得并使用Cu Kα的放射源），包括在以下角2θ的峰：13.57、15.53、18.71、20.11、23.34、24.1、25.09、27.31、27.72、28.39、29.31、30.19、31.21、32.06、33.05、33.62、以及37.41°。
在本发明的另一个实施方案中，具有化学式I的晶态锂盐具有一个X射线粉末衍射图，该衍射图基本上与在图2A中所显示的衍射图相一致。
如以上所提及，通过在我们实验室中的研究已确定具有是II的镁盐以晶态形式存在。
在本发明的另一个实施方案中，具有化学式II的镁盐以晶态形式被提供。
在本发明的另一个实施方案中，具有化学式II的晶态镁盐展示出一个X射线粉末衍射图（以λ=1.542
获得并使用Cu Kα的放射源），包括在以下角2θ的峰：12.2、13.74、14.84、16.16、17.96、18.52、18.94、19.49、21.05、21.56、22.56、23.36、24.12、26.27、27.65、28.42、29.14、30.55、31.77、32.62、33.26、35.05、36.34、37.22、以及38.05°。
在本发明的另一个实施方案中，具有化学式II的晶态镁盐具有一个X射线粉末衍射图，该衍射图基本上与在图3A中所显示的衍射图相一致。
根据本发明的钙thymodepressin或具有化学式II的钙盐的百分数结晶度在大约67%以下，更优选在大约50%以下，并且最优选在大约25%以下。
在本发明的另一个实施方案中，提供具有在大约67%以下的结晶度的具有化学式II的钙盐。
通过粉末X射线衍射技术测量的总结晶度为药用材料提供了额外的有用信息，这些药用材料包含一些在合成操作中形成的无定形材料。它对于控制晶态材料中的长期变化而言也是一个有价值的测量。虽然不涉及任何结构以及组成特点，该经测量的“百分数结晶度”作为时间的函数可以是一种具体材料的稳定性的良好指示。用于确定本发明的化合物的百分数结晶度的方法说明于以下实例中。钙与D-异谷氨酰基-D-色氨酸的盐的代表性XRPD图在图4A以及4B中示出。
在本发明的另一个实施方案中，提供了如以下显示的具有化学式III的叔丁基铵盐：
在本发明的另一个实施方案中，提供了如以下所示的具有化学式III的三(羟甲基)甲基铵盐：
在本发明的另一个实施方案中，提供了如以下所示的具有化学式III的甲基-(2,3,4,5,6-五羟基-己基)-铵盐：
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种用于制备具有化学式I的锂或钾盐的方法，该方法包括：(a)将水中的D-异谷氨酰基-D-色氨酸与锂或钾的氢氧化物进行反应；(b)将该溶液浓缩成一种油，并在搅拌下加入异丙醇以造成该盐的沉淀；将其沉淀回收；并将产物真空干燥以获得具有化学式I的金属盐，其中M是锂、或钾。
具体地，具有化学式I的金属羧酸盐从以下方式得以形成：将H-D-iGlu-D-Trp-OH与稍小于约一个当量的金属氢氧化物（例如氢氧化钾或氢氧化锂）的混合物进行反应，并用相同的金属氢氧化物将pH调节至大约为7.0的pH。溶剂蒸发给出一种油，用异丙醇对这种油进行处理以将该固体盐沉淀。通过常规手段对盐进行分析并在真空条件下进行干燥以给出具有化学式I的产物。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种用于制备具有化学式II的钙盐的方法，该方法包括：(a)将水中的D-异谷氨酰基-D-色氨酸与氢氧化钙进行反应；(b)将该溶液在搅拌下浓缩以造成该盐的沉淀；将其沉淀回收；并将产物真空干燥以获得具有化学式II的金属盐，其中B是钙。
具体地，该钙盐通过将二肽H-D-iGlu-D-Trp-OH与氢氧化钙相混合（优选每个当量的H-D-iGlu-D-Trp-OH大约0.48至0.49个当量的氢氧化钙），在搅拌下，在冰浴温度持续几个小时（优选从大约2.5至大约4小时）而制备，以给出一种溶液。优选的水的量值是每克H-D-iGlu-D-Trp-OH大约12.5ml水。用经饱和的Ca(OH)2将该溶液的pH调整至大约6的pH并且将不溶解的微粒进行过滤。将滤液蒸发至其原始体积的大约14%至大约16%。当在室温下搅拌持续大约14至大约18小时，形成一种固体并对其进行过滤。在真空条件下对该钙盐进行干燥。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种用于制备具有化学式II的镁盐的方法，该方法包括：(a)将D-异谷氨酰基-D-色氨酸在异丙醇中与镁乙醇盐进行反应；(b)对该溶液进行浓缩以给出一种固体；将溶液与水进行混合；对不溶解的微粒进行过滤；用水在搅拌下对滤液进行稀释以使产物沉淀；将其沉淀回收，并将具有化学式II的盐真空干燥，其中B是镁。
具体地，该镁盐通过在冰浴温度下将H-D-iGlu-D-Trp-OH加入至异丙醇中镁乙醇盐的混合物中而制备，优选每个当量的H-D-iGlu-D-Trp-OH使用大约0.48至0.49个当量的镁乙醇盐。将该混合物搅拌大约3至大约10小时，优选大约4至大约5小时。该溶液的pH通过撤出一个样品并将它与数滴水相混合而测试。加入额外的镁乙醇盐，优选从大约0.1至大约0.12个当量的镁乙醇盐并将混合物搅拌持续大约10至大约18小时，优选持续大约14至16小时。该溶液的pH通过撤出一个样品并将它与数滴水进行混合而测试，并且该pH是在大约7.0。在减压条件下将溶液蒸发以给出一种固体，该固体溶解于水中。对不溶解的微粒进行过滤并且将滤液蒸发以给出一种固体。将该固体与水混合以形成一种混悬液，并进一步搅拌大约3至大约6小时以获得一个沉淀。对该镁盐进行过滤并在真空条件下进行干燥。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种用于制备具有化学式III的有机胺盐的方法，该方法包括：(a)将水中的D-异谷氨酰基-D-色氨酸与水中的有机胺进行反应，其中该有机胺是叔丁胺或N-甲葡糖胺或氨丁三醇；并且(b)通过与异丙醇共蒸发对该溶液进行浓缩；加入丙酮以造成该盐的沉淀；将其沉淀回收；并将产物真空干燥以获得具有化学式III的有机铵盐，其中A是叔丁基铵、三(羟甲基)甲基铵或甲基-(2,3,4,5,6-五羟基-己基)-铵。
具体地，具有化学式III的化合物（其中抗衡离子是一种有机胺）通过在环境温度下将有机胺与水中的H-D-iGlu-D-Trp-OH混合并将混合物搅拌大约12至大约18小时而制备。溶剂与异丙醇共蒸发并且该溶剂在真空条件下被减少以给出一种固体，将该固体与丙酮进行搅拌并过滤。有机胺的实例是选自下组，其构成为：三(羟甲基)氨基甲烷、Ｎ-甲基-葡糖胺以及叔丁胺。
在本发明的另一个实施方式中，提供了一种用于对D-异谷氨酰基-D-色氨酸盐进行盐交换的方法，该方法包括：(a)将水溶液中的由式VII表示的一种铵盐与大约一个当量的一种金属氢氧化物进行反应，该金属氢氧化物由MOH表示，其中M是钾或锂；并且
(b)将溶剂蒸发以给出一种固体，将该固体与水以及异丙醇混合以获得具有化学式I的化合物，其中M是钾或锂。
在本发明的另一个实施方式中，提供了一种用于对D-异谷氨酰基-D-色氨酸盐进行盐交换的方法，该方法包括：(a)将水溶液中的由式VII表示的铵盐与约0.5个当量的一种金属氢氧化物B(OH)2进行反应，其中B是钙或镁；(b)将溶剂蒸发以给出一种固体，将该固体与水以及异丙醇混合以获得具有化学式II的化合物，其中B是钙或镁。
具有化学式I的化合物能通过盐交换而制备。H-D-iGlu-D-Trp-OH的稳定的铵盐作为起始材料来使用。以下是一种用于制备具有化学式I的化合物的代表性的方法。将H-D-iGlu-D-Trp-OH、铵盐（1:1）的溶液与水中的一种金属氢氧化物进行混合并搅拌大约15min至大约2小时，优选大约15min至大约45min。通过蒸发去除溶剂并且将剩余液体与异丙醇进行混合以产生一个沉淀。该金属氢氧化物是选自下组，其构成为：氢氧化锂、以及氢氧化钾。D-异谷氨酰基-D-色氨酸钾盐（1:1）以及D-异谷氨酰基-D-色氨酸锂盐（1:1）的X射线粉末衍射图证明它们是晶态的。
将H-D-iGlu-D-Trp-OH、铵盐（1:1）的溶液与水中的一种金属氢氧化物混合并搅拌大约15min至大约2小时，优选大约15min至大约45min，并接着冷冻干燥时，这样获得的材料是无定形的。H-D-iGlu-D-Trp-OH的钠、钾、或锂盐的无定形的形式可通过这一方法制备。
具有化学式II的化合物可从用氢氧化钙或氢氧化镁与铵盐进行互换中制备。例如，将H-D-iGlu-D-Trp-OH与水中的一种金属氢氧化物（例如氢氧化钙或氢氧化镁）的混悬液加热至大约50至65℃，持续大约1至大约4小时。通过蒸发减少溶剂。将剩余液体与异丙醇混合以沉淀H-D-iGlu-D-Trp-OH的金属盐（2:1）。当该金属是镁时，所获得的金属盐H-D-iGlu-D-Trp-OH镁（2:1）是晶态的，如通过X射线粉末衍射图所证实。当该金属是钙时，经分离的H-D-iGlu-D-Trp-OH钙（2:1）是半晶态的，其结晶度小于约67%。
14N-NMR是一种有用的用于表征thymodepressin的单铵盐的技术。通过以上方法制备的具有化学式I以及II的金属盐基本上不含铵盐，如通过在14N-NMR上没有NH4 +的信号而证实。
我们已用了形态分析图（图5）以计算二肽H-D-iGlu-D-Trp-OH的盐形式的pH范围。如在图5中所示，具有化学式I或II或III的盐是pH在大约6至大约8之间的主导种类，并且使他们成为理想的候选物用于配置用途或并入药物组合物中用于给药。这对液体配置品、舌下片、滴鼻剂以及喷雾剂而言是特别理想的。
发明的用途以及给药
本发明的D-异谷氨酰基-D-色氨酸的钠、锂、钙、镁、以及有机胺盐可被配制成药物组合物，用于以一个治疗有效量并以适宜于体内给药的生物学上适合的形式（即，以肽的形式进行给药）对受试者给药，其中这些治疗作用要超过任何毒性作用。
根据如图5所示的形态分析图，处于中性pH的主导种类是thymodepressin的单羧酸盐形式，如果抗衡离子是钠时，则是二肽D-异谷氨酰基-D-色氨酸的一钠盐。D-异谷氨酰基-D-色氨酸的二钠盐是非常吸湿的并且很难处理用于配药目的。
本发明的无定形或晶态形式的盐是在制备以下的不同配置品中替换二钠盐的理想候选物，这些配制品在一些病况和/或疾病的治疗中是有用的，这些病况和/或疾病与可用thymodepressin进行治疗的病况和/或疾病相同，例如，银屑病。如在此说明，本发明的新颖的晶态以及无定形盐可通过可接受的、用于系统活性的治疗药物的给药形式中的任何形式进行给药。这些方法包括口服、肠胃外以及其他系统的、气溶胶或局部形式。
取决于想要使用的给药形式，本发明的组合物可处于固体、半固体、或液体剂型，例如像片剂、栓剂、丸剂、胶囊、粉末、液体、气溶胶、悬浮液、或类似物，优选处于适宜于精确剂量的单次给药的单位剂型。本发明的组合物可包括至少一种常规药用载体或赋形剂以及晶态的thymodepressin或它的药物上可接受的单铵盐并且，另外可包括其他药物制剂（medicinal agent）、药学制剂（pharmaceutical agent）、载体、辅助剂等。
对于固体组合物而言，可使用常规的无毒的固体载体，包括，例如，药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁、以及类似物。使用例如，聚亚烷基二醇（例如，丙二醇）作为载体，可将如以上所定义的活性化合物配制成栓剂。通过对如以上定义的活性化合物以及载体（例如，水、盐水、水性右旋糖（aqueous dextrose）、甘油、乙醇、以及类似物）中的可任选的药物辅助剂进行溶解、分配等，能够（例如）制备液态的药学上可进行给药的组合物，由此形成一种溶液或悬浊液。如果希望的话，待给药的药物组合物还可包含少量无毒的辅助性物质例如：湿润剂或乳化剂，pH缓冲剂以及类似物，例如，醋酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺醋酸钠、油酸三乙醇胺酯等。制备此类剂型的实际的方法对于本领域的那些普通技术人员而言是已知的、或将是显然的；例如，见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Edition,2006,Part5,Pharmaceutical Manufacturing,Chapters37,39,41-47and50,pp.702-719,745-775,802-938,and1000-1017（以前称为Remington's Pharmaceutical Sciences），David B.Troy(Ed.),LipincottWilliams&Wilkins,Baltimore,Maryland。待给药的组合物或配制品无论如何都将包含一定量的一种或多种活性组合物，其量值有效缓解正在进行治疗的受试者的症状。
通常，胃肠外给药的特征为注射、或者是经皮下、经肌内或是经静脉。可将注射剂可以制备成常规形式，或者作为液体溶液或者作为悬浮液、在注射前适宜于液体中的溶液或者悬浮液的固体形式，或者作为乳液。适宜的赋形剂是，例如，水、盐水、右旋糖、甘油、乙烷或类似物。此外，如果希望的话，待给药的药物组合物可能还包含少量无毒的辅助性物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂以及类似物，例如，像，醋酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺酯等。
对于本发明的盐而言，无论是口服或者鼻内（支气管）给药都是优选的，取决于正在进行治疗的不适的性质。
对于口服给药而言，通过并入通常采用的多种赋形剂中的任何赋形剂形成药学上可接受的无毒组合物，这些赋形剂是例如，像，药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、镁、碳酸盐、以及类似物。此类组合物采用了溶液、悬浮液、片剂、丸剂、胶囊、粉末、持续释放配制品的形式以及类似形式。此类组合物可包含1%至95%的活性成分，优选25%至70%。
口服以及鼻内给药至肺也能通过气溶胶传递形式发挥作用。对于气溶胶给药而言，活性成分优选连同表面活性剂以及推进剂一起以精细分散的形式而被提供。典型的活性成分的百分数是按重量计从大约0.01%至大约20%，优选从大约0.04%至大约1.0%。
当然表面活性剂必须是无毒的，并且优选可溶于推进剂。此类试剂的代表是包含从6至22个碳原子的脂肪酸与一种脂肪多元醇的或者它的环酐的酯或偏酯，这些脂肪酸是例如己酸、辛酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、亚油酸、亚麻酸、桐油酸（olestearic acid）油酸，这些多元醇的或者它的环酐是例如乙二醇、甘油、赤藓糖醇、阿糖醇、甘露醇、山梨醇、从山梨醇衍生出的己糖醇酐（脱水山梨糖醇酯，以
的名称出售）以及这些酯的聚氧乙烯以及聚氧丙烯衍生物。也可采用混合酯，例如混合的或天然的甘油酯。优选的表面活化剂是油酸盐或山梨聚糖，例如以
C（倍半油酸山梨坦）、
80（脱水山梨糖醇单油酸酯）以及
85（三油酸山梨坦）的名称出售的那些产品。表面活性剂可以由按组合物的重量计从大约0.1%至大约20%而组成，优选从大约0.25%至大约5%。
组合物的剩余部分一般是推进剂。液化的推进剂典型地是处于环境条件下的气体，并且在压力下被压缩。在适宜的液化的推进剂当中有较低的烷类，它们包含高达5个碳，例如丁烷以及丙烷；并且优选氟化或氟氯化烷类，例如以
的名称出售的那些产品。还可以采用以上各项的混合物。
在生产气溶胶时，装配着适宜的阀门的容器灌满了合适的推进剂，包含精细分散的活性成分以及表面活性剂。因此这些成分保持在增高的压力下，直到通过阀门的作用而被释放。
对于局部给药而言，这些组合物包括这类化合物与一种药学上可接受的无毒载体相混合的有效量。组合物的适宜的范围可从大约0.1%至大约10%的活性成分，并且剩余部分是载体，优选从大约1%至大约2%活性成分。在药物组合物中适宜于局部应用的活性成分的浓度会发生变化，取决于所使用的化合物的特定的活性，结合待治疗的病况以及受试者。对这些化合物的局部应用而言适宜的载体或药物运载体（vehicle）包括膏状物、软膏、洗剂、乳剂、溶液、以及类似物。
例如，对于本发明的化合物的局部应用而言，适宜的软膏包括从大约15至大约45百分数的具有16至24个碳原子的饱和脂肪醇，例如鲸蜡醇、硬脂醇、山萮醇、以及类似物，以及从大约45至大约85重量百分数的乙二醇溶剂，例如丙二醇、聚乙二醇、二丙二醇、以及它们的混合物。软膏还可能包含从大约0至大约15重量百分数的增塑剂，例如聚乙二醇、1,2,6-己三醇、山梨醇、甘油、以及类似物；从大约0至大约15重量百分数的偶联剂，例如具有从16至24个碳原子的饱和脂肪酸，例如硬脂酸、棕榈酸、山萮酸、脂肪酸酰胺，例如油酰胺、棕榈酸酰胺、硬脂酰胺、山萮酸酰胺，以及具有从16至24个碳原子的脂肪酸的酯，例如山梨醇单硬脂酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、聚丙二醇或者对应的其他脂肪酸的单酯，例如油酸以及棕榈酸；以及从大约0至大约20重量百分数的渗透剂，例如二甲亚砜或者二甲基乙酰胺。
本发明的盐的治疗活性量可根据多个因素发生变化，例如疾病状况、年龄、性别、以及个体的体重。给药方案可能发生改变以提供最适宜的治疗反应。通常，每天的方案应该在从大约1mg至大约200mg肽的范围内。
以下是代表性的配制品的实例并且决不限制本发明的所涵盖的药物组合物的范围。
以上成分被充分混合并压入单刻痕片（single scored tablet）。
以上成分被混合并引入硬壳明胶胶囊中。
以上成分被彻底混合并压入单刻痕片。
以上成分被混合并引入硬壳明胶胶囊中。
以上成分被混合并引入硬壳明胶胶囊中。
制备一种缓冲至pH大约7的可注射的制剂，它具有以下组分：
制备一种缓冲至pH大约7的可注射的制剂，它具有以下组分：
制备一种口服悬浮液，它具有以下组分：
局部配制品
将以上所有成分（除了水）进行合并并在搅拌下加热至大约45℃。接着在大约45℃下加入足够量的水，用力搅拌，以乳化这些成分，并且接着将水加至适量100g。
参考实例，以下对本发明进行详细解释，但本发明无论如何都不限制在此。
本发明提供了一种药物组合物，它包括具有化学式I的锂或钾盐（该盐处于其多种形式中的任何形式）以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明还提供了一种药物组合物，它包括具有化学式II的钙或镁盐（该盐处于其多种形式中的任何形式）以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明进一步提供了一种药物组合物，它包括具有化学式III的有机胺盐（该盐处于其多种形式中的任何形式）以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明的优选的实施方案的其他细节在以下实例中进行阐述，这些实例被理解为相对于所附的权利要求而言是无限制性的。
实例
实例1：
从D-异谷氨酰基-D-色氨酸以及氢氧化钾制备钾与D-异谷氨酰基-D-色氨酸的盐（1:1）。
将5mL氢氧化钾溶液（0.5N）置于装配着一根磁搅拌棒的100ml圆底烧瓶中。将溶液在冰水浴中冷却至0℃，并且加入固体H-D-iGlu-D-Trp-OH（1.00g，3mmol）。对混合物进行搅拌，同时通过加入数滴氢氧化钾溶液（0.5N）将该溶液的pH调整至大约6.0。对溶液进行过滤以去除任何固体微粒。在大约30℃的浴温下将滤液蒸干以产生一种固体。在真空条件下在室温下干燥过夜后，获得定量产量的盐，其HPLC纯度（峰面积百分数）是98.3%。HPLC方法；柱：XTerra MS C18；5μm、4.6×250mm；流动相：A=水相：4mM Tris、2mM EDTA、pH7.4；B=有机相：CH3CN；梯度：B%：0min.5%、15min.55%、30min.55%、32min.5%、35min.5%；流速：1mL/min；注射体积：5μL；λ：222、254、282、450nm；产物的保留时间：6.41min。这一晶态材料的XRPD图显示在图1A中；通过卡尔-费歇尔试验测定水含量是0.7%；UV（水、c=23.8μM、λmax nm）：221（ε33270）、280（ε5417）；MS（m/z）：372.0[M]+、334.2[C16H20N3O5]+、187.9（100%）。FT-IR（KBr）光谱显示在图1B中。
实例2：
A.从单与D-异谷氨酰基-D-色氨酸的盐（1:1）制备D-异谷氨酰基-D-色氨酸的单钾盐（1:1）。
在室温下对H-D-iGlu-D-Trp-OH、单铵盐（1:1），（1.66g，4.05mmol）以及水（20mL）中的氢氧化钾（253mg，4.50mmol）的溶液搅拌15min。该溶液的pH是大约9。在减压条件下将反应混合物蒸发至体积为大约1mL。在冷却至室温后，加入异丙醇直到沉淀出一种固体。在室温下对得到的混悬液搅拌15min，接着进行过滤。用异丙醇（2×20mL）以及乙酸乙酯（20mL）对该固体进行洗涤，接着在真空条件下在烘箱中在42℃下干燥过夜。获得灰白（off white）的固体（1.49g，99%产量）。通过卡尔-费歇尔试验测定水含量是2.5%。分析的数据（XRPD图，FT-IR以及MS光谱）类似于在图1中说明的那些数据。
B.从D-异谷氨酰基-D-色氨酸的单铵盐（1:1）制备的钾与D-异谷氨酰基-D-色氨酸的无定形的形式的盐（1:1）。
在室温下将H-D-iGlu-D-Trp-OH、单铵盐（1:1），（517mg，1.40mmol）以及水（10ml）中的氢氧化钾（82mg，1.46mmol）的溶液搅拌30min。将得到的混合物冷冻干燥过夜。获得定量产量的灰白固体。XRPD图光谱证实这一材料是无定形的。1H NMR（D2O）δ：7.69（d,J=7.9Hz,1H）、7.48（d,J=8.2Hz,1H）、7.23（t,J=7.6Hz,1H）、7.22（s,1H）、7.16（t,J=7.4Hz,1H）、4.59（dd,J=8.7,4.8Hz,1H）、3.51（dd,J=6.8,5.8Hz,1H）、3.38（dd,J=14.8,4.8Hz,1H）、3.11（dd,J=14.8,8.8Hz,1H）、2.20-2.49（m,2H）以及1.85-1.94（m,2H）；13C NMR（D2O）δ：181.4、177.0、176.6、138.8、129.9、126.9、124.5、121.9、121.4、114.5、113.2、58.6、57.0、34.6（CH2）、30.2（CH2）以及29.3（CH2）；通过卡尔-费歇尔试验测定水含量是5.4%；FT-IR（KBr）光谱显示在图1C中；MS（m/z）：371.7[M]+、334.2[C16H20N3O5]+、187.9（100%）；HPLC纯度（峰面积百分数）：99.8%，保留时间：5.04min；HPLC条件：Column Waters Symmetry C18、3.9x150mm、5μm；流动相：0.035%HClO4、pH2/CH3CN、85/15、无梯度，流速：1mL/min；λ：220、254、280nm。
实例3：
A.从单铵与D-异谷氨酰基-D-色氨酸的盐（1:1）以及氢氧化锂一水合物制备锂与D-异谷氨酰基-D-色氨酸的盐（1:1）。
在室温下对H-D-iGlu-D-Trp-OH、单铵盐（1:1），（1.40g，3.80mmol）以及水（20mL）中的氢氧化锂（159mg，3.80mmol）的溶液搅拌20min。该溶液的pH是大约9。在减压条件下将反应混合物蒸发至大约2mL的溶剂。在冷却至室温后，加入异丙醇直到沉淀出一种固体。在室温下对得到的混悬液搅拌20min，接着进行过滤。用异丙醇（2×20mL）以及乙酸乙酯（20mL）对该固体进行洗涤，接着在真空条件下在烘箱中在42℃下干燥过夜。获得作为灰白固体的定量产量的产物。这一晶态材料的XRPD图显示于图2A中。通过卡尔-费歇尔试验测定水含量是10.7%。MS(m/z)：340.1[M+1]+、334.3[C16H20N3O5]+、187.9（100%）。FT-IR（KBr）光谱显示在图2B中。
B.在室温下将H-D-iGlu-D-Trp-OH、单铵盐（1:1），（480mg，1.30mmol）以及水（10mL）中的氢氧化锂（57mg，1.36mmol）的溶液搅拌30min。将得到的混合物冷冻干燥过夜。获得作为灰白固体的定量产量的产物。XRPD图谱证实这一材料是无定形的。1H NMR（D2O）δ：7.69（d,J=7.8Hz,1H）、7.50（d,J=8.2Hz,1H）、7.23（t,J=7.1Hz,1H）、7.22（s,1H）、7.16（t,J=7.5Hz,1H）、4.57（dd,J=8.7,4.8Hz,1H）、3.36-3.43（m，重叠t以及dd,2H）、3.12（dd,J=14.7,8.7Hz,1H）、2.20-2.35（m,2H）以及1.78-1.92（m,2H）；13C NMR（D2O）δ：181.4、178.1、176.7、138.8、129.9、126.9、124.5、121.9、121.4、114.5、113.2、58.6、57.1、34.7（CH2）、30.2（CH2）以及29.3（CH2）；FT-IR（KBr）光谱显示在图2C中；通过卡尔-费歇尔试验测定水含量是11.5%。MS谱类似于实例3A的MS谱；HPLC纯度（峰面积百分数）：99.8%，保留时间：5.10min。使用在实例2B中说明的HPLC条件。
实例4：
从D-异谷氨酰基-D-色氨酸以及氢氧化锂一水合物制备锂与D-异谷氨酰基-D-色氨酸的盐（1:1）。
A.将10mL水中的氢氧化锂一水合物（125.8mg，2.99mmol）溶解于装配着一根磁搅拌棒的100mL圆底烧瓶中。使用冰浴将溶液冷却至0℃。将H-D-iGlu-D-Trp-OH（1.00g，3mmol）混悬于该溶液中。固体在2.5h过程中缓慢地溶解，并获得一种澄清的淡粉色溶液。在又搅拌30分钟后，将混合物加热至室温。对溶液进行过滤并且小心地浓缩至体积为大约4mL。缓慢加入异丙醇（25mL）直到固体开始形成。对溶液进行过滤并且将固体分成两个等分。
B.用异丙醇（2x15mL）对来自部分A的固体的一部分进行洗涤。固体首先被风干并接着在真空条件下在烘箱中（35℃）干燥过夜。通过卡尔-费歇尔试验测定水含量是10.6%。这一化合物的XRPD图以及MS以及FT-IR（KBr）谱与在图3A中说明的那些类似。
C.用异丙醇（2x15mL）对固体的第二部分进行洗涤，接着用乙酸乙酯（2x10mL）进行洗涤。固体首先被风干并接着在真空条件下在烘箱中（35℃）干燥过夜。这一化合物的XRPD图以及FT-IR（KBr）谱与在图3A中的那些类似于。
来自部分B以及C的经合并的材料是0.99g（97.6%产量）。
实例5：
从D-异谷氨酰基-D-色氨酸制备镁与D-异谷氨酰基-D-色氨酸的盐（1:2）
将镁乙醇盐（Aldrich，98%，0.206g，1.76mmol）以及异丙醇（15mL）置于装配着一根磁搅拌棒的100ml圆底烧瓶中。将溶液在冰水浴中冷却至0℃，并且加入固体H-D-iGlu-D-Trp-OH（1.20g，3.60mmol）。在室温下搅拌白色混悬液4h。将2至3滴反应混合物置于试管中，并且加入数滴去离子水。对混合物进行涡旋处理以给出一种澄清的溶液。该溶液的pH是4.0至4.5。将镁乙醇盐（Aldrich，98%，0.050g，0.43mmol）加入至该反应混合物中。在室温下将该混合物搅拌过夜。将2至3滴白色混悬液置于试管中，并且加入数滴去离子水。对混合物进行涡旋以给出一种澄清的溶液。该溶液的pH是大约7.0。在大约30℃的浴温下将滤液蒸干以提供一个白色固体。将残余物溶解于15mL去离子水中以给出一种黄色溶液。对后者进行过滤以去除任何固体微粒。在大约30℃的浴温下将滤液蒸干以给出一种固体。将该固体混悬于去离子水（20mL）中，并且将混合物搅拌3h。通过过滤对该固体进行收集并用冰冷的去离子水（2×6mL）进行洗涤。固体首先被风干，并接着被置于在真空条件下在烘箱中（42℃）过夜。因此，获得0.88g（72%产量，HPLC纯度（峰面积百分数）：99.1%）产物。使用在实例1中说明的HPLC方法。这一产物的保留时间是6.39min。这一晶态材料的XRPD图光谱显示于图3A中。通过卡尔-费歇尔试验测定水含量是12.2%。MS（m/z）：689.3[M]+、334.2[C16H20N3O5]+、187.9（100%）。UV（水，c=11.7μM，λmax nm）：221（ε57906）、280（ε9449）。FT-IR（KBr）光谱显示在图3B中。
实例6：
从单铵与D-异谷氨酰基-D-色氨酸的盐（1:1）制备镁与D-异谷氨酰基-D-色氨酸的盐（1:2）。
将D-异谷氨酰基-D-色氨酸、单铵盐（1:1），（1.53g，4.15mmol）以及H2O（20mL）中的氢氧化镁的混悬液加热至55℃至60℃之间，持续3h。在减压条件下将得到的淡黄色混悬液蒸发至大约1至2mL。接着加入异丙醇（30mL）。在室温下对混悬液搅拌20min，接着进行过滤。用异丙醇（2×20mL）以及乙酸乙酯（20mL）依次对固体进行洗涤，接着在真空条件下在烘箱中在42℃下干燥过夜。获得淡黄色固体（1.5g）。通过卡尔-费歇尔测定水含量是8.8%。分析的数据（XRPD图以及FT-IR以及MS谱）类似于在实例5中说明的那些数据。
实例7：
从D-异谷氨酰基-D-色氨酸（1:1）以及氢氧化钙制备钙与D-异谷氨酰基-D-色氨酸的盐（1:2）。
将氢氧化钙（Aldrich，99.99%，少于3%碳酸钙，0.2603g，3.51mmol）以及去离子水（30mL）置于装配着一根磁搅拌棒的100ml圆底烧瓶中。将浑浊的溶液在冰水浴中冷却至0℃，并且加入固体H-D-iGlu-D-Trp-OH（2.404g，7.2mmol）。将混合物搅拌2.5h以给出一种澄清的轻微粉色的溶液。通过加入经饱和的氢氧化钙溶液将该溶液的pH调整至6.0。对溶液进行过滤以去除任何固体微粒。将滤液分为两个相等的体积（各自大约20mL）：溶液A以及溶液B。
使用设置为大约30℃的水浴通过旋转蒸发将溶液A减少至大约4mL至5mL。它仍然是澄清的溶液。在室温下用力搅拌这一经浓缩的溶液持续17h以给出一种固体。通过过滤对该固体进行滤过并用冰冷的去离子水（3x6mL）进行洗涤。固体首先被风干，并接着在真空烘箱中在40℃下干燥过夜以给出一种固体0.70g（55%，由面积%计的HPLC纯度：97.7）。使用在实例1中说明的HPLC方法。这一产物的保留时间是6.39min。这一材料的XRPD图显示于图4A中。通过卡尔-费歇尔试验测定水含量是5.4%。MS（m/z）：705.6[M+1]+、334.2[C16H20N3O5]+、187.9（100%）。UV（水，c=10.8μM，λmax nm）：221（ε61014）、280（ε9943）。FT-IR（KBr）光谱显示在图4C中。
将溶液B蒸干。加入去离子水（6mL）并将混合物搅拌16h。对不溶解的固体进行过滤并在高真空条件下在35℃下干燥48h（0.53g）。该XRPD图与在图4A中报告的那个类似。
实例8：
从单铵与D-异谷氨酰基-D-色氨酸的盐（1:1）以及氢氧化钙制备钙与D-异谷氨酰基-D-色氨酸的盐（1:2）。
将D-异谷氨酰基-D-色氨酸的单铵盐（1:1），(1.49g，4.06mmol）以及水（20mL）中的氢氧化钙（150mg，2.03mmol）的混悬液加热至55℃至60℃之间，持续1h。在减压条件下将得到的溶液蒸发至大约1mL至2mL。加入异丙醇（30mL）。在室温下对混悬液搅拌20min，接着进行过滤。依次用异丙醇（2×20mL）以及乙酸乙酯（20mL）对该固体进行洗涤，接着在烘箱中在42℃下干燥过夜。获得灰白的固体（1.45g）。这一半晶态材料的XRPD图显示于图4B中。这一材料具有的结晶度低于在实例7中所分离的材料的结晶度。通过卡尔-费歇尔试验测定水含量是6.2%。MS（m/z）：705.4[M+1]+、334.2[C16H20N3O5]+、187.9（100%）。
实例9：
通过X射线粉末衍射方法的钙与D-iGlu-D-Trp的盐的百分数结晶度。
通过XRPD技术测量的总结晶度为药用材料提供了额外的有用信息，这些药用材料包含一些在合成操作中形成的无定形材料。它对于控制晶态材料中的长期变化而言也是一个有价值的测量。虽然不涉及任何结构以及组成特点，但该经测量的“百分数结晶度”作为时间的函数可以是一种具体材料的稳定性的良好指示。
百分数结晶度一般被测量成来自样品的晶态部分的衍射部分IC与来自该同一样品的总衍射IC+B的比例。在适当减去来自背景的散射部分IB后可获得IC值。
对于此类分析而言，衍射被测量为在具有以下轮廓（profile）的总面积：
-如所收集的整个图形（可以对空气散射进行校正）-I总，
-减去背景（对空气散射的校正）后的仅有这些峰（IC）,
-仅有背景（带有对空气散射的校正）-（IB）。
值得注意的是不推荐将这一测量标准化-它非常难以（几乎不可能）用于实验室内的数据以进行比较。每个衍射仪都有其自身的展示背景水平以及峰高度以及面积的刻度，这取决于许多仪器的以及样品制备因素。
以上方法最有可能用于“点-检测器”衍射仪，其中该检测器以大于该样品两倍的速度同步化而进行移动以确保θ/2θ的恒定比例。
然而，在本研究中，由于D5000点-检测器衍射系统的技术问题，所以所有样品在D8系统（装配着一个区域，2D检测器）上进行分析，并且不能应用以上提及的方法。因此，已研究了另一种技术用于在这一系统上测量所分析样品的结晶度。只选择了一个狭窄部分的2D衍射图像，该图像带有在中心区处的一个单峰以及一个周围区（将在该处对背景进行测量）。
实例8中所制备的样品具有大约18%至20%的%结晶度，而通过实例7的方法所制备的样品具有在25%至50%范围内的%结晶度。通过取一个样品并将其溶于水中可改善样品的百分数结晶度。对不溶解的微粒进行过滤并使固体从溶液中缓慢沉淀出来。
使用窄范围的21°至25°（在13°具有最强反射）对所有样品进行测量用于计算它们的结晶度。背景作为线性值被减去的，并且应用了一个2.5的经验相关系数。
如以上所指出，因此针对半晶态样品的结晶度所获得的结果不应该被认为是绝对的结果。来自这一结构类型的样品中没有一个拥有高到足以被认为是绝对的参考标准的晶序。实例7以及8产生具有不同百分数结晶度的钙与thymodepressin的盐（1:2）。
实例10：
从D-异谷氨酰基-D-色氨酸以及叔丁胺制备叔丁胺与D-异谷氨酰基-D-色氨酸的盐（1:1）。
A.在室温（RT）下将0.7mL（2.22个当量）的叔丁胺加入至25mL去离子水中的D-iGlu-D-Trp（1.00g，3.00mmol）的混悬液中。反应混合物是澄清的并且溶液的pH是大约9。在RT下搅拌1h后，加入异丙醇，并且在真空中去除挥发性材料。将剩余的固体悬浮于丙酮中，并且通过抽滤对固体进行收集。在真空条件下在40℃下将固体干燥过夜以产生1.16g（95%产量）的单胺盐。1H NMR证实该产物是单加成盐。XRPD图证实这一材料是无定形的。1H NMR（D2O）δ：7.71（d,J=8.6Hz,1H）、7.39（d,J=8.1Hz,1H）、7.13-7.16（m,2H）、7.07（t,J=7.6Hz,1H）、4.48（dd,J=8.3,4.9Hz,1H）、3.44（t,J=6.4Hz,1H）、3.28（dd,J=14.8,4.7Hz,1H）、3.02（dd,J=14.7,8.7Hz,1H）、2.18-2.26（m,2H）、1.76-1.97（m,2H）以及1.26（s,9H）。14N NMR（D2O）δ（ppm）：40.2（br）以及56.3（s），*使用NH4NO3作为外标，其中将参考信号设置在20.689ppm。通过卡尔-费歇尔试验测定水含量是4.0%。MS（m/z）：407.3[M+1]+（弱）、334.2[C16H20N3O5]+、187.9（100%）。IR光谱显示于图6中。UV（水、c=34.8μM、λmax nm）：220（ε31067）、280（ε5112）。
B.在室温（RT）下将0.31mL（1.0个当量）的叔丁胺加入至25mL去离子水中的D-iGlu-D-Trp（1.00g，3.00mmol）的混悬液中。反应混合物是澄清的并且溶液的pH是大约9。在RT下搅拌1h后，加入异丙醇，并且在真空中去除挥发性材料。将剩余的固体悬浮于丙酮中，并且通过抽滤对固体进行收集。在真空条件下在40℃下将固体干燥过夜以产生1.16g（95%产量）的胺盐。针对这一化合物所获得分析数据（XRPD、1H NMR、MS、FT-IR）类似于在以上实例10A中说明的那些数据。
实例11：
从D-异谷氨酰基-D-色氨酸以及三(羟甲基)氨基甲烷（TRIS）制备D-异谷氨酰基-D-色氨酸的单三(羟甲基)氨基甲烷盐（1:1）。
在RT下将15mL去离子水中的363mg（1.0个当量）的三(羟甲基)氨基甲烷（TRIS）的溶液加入到20mL去离子水中的D-iGlu-D-Trp（1.00g，3.00mmol）的混悬液中。反应混合物是澄清的并且溶液的pH是大约7。在RT下搅拌过夜后，加入异丙醇，并且在真空中去除挥发性材料。使用异丙醇/水或甲醇/乙醚的混合物对该化合物进行重结晶的尝试失败了。将剩余的固体悬浮于丙酮中，并且在RT下搅拌1h，并通过抽滤对固体进行收集。在真空条件下在40℃下将固体干燥过夜以产生1.33g的产物（97.5%产量）。1H NMR（D2O）δ：7.61（d,J=7.9Hz,1H）、7.41（d,J=8.1Hz,1H）、7.14-7.17（m,2H）、7.08（t,J=7.4Hz,1H）、4.48（dd,J=8.5,4.8Hz,1H）、3.64（s,6H）、3.46（t,J=6.0Hz,1H）、3.28（dd,J=14.8,4.7Hz,1H）、3.02（dd,J=14.7,8.7Hz,1H）、2.17-2.28（m,2H）以及1.74-1.90（m,2H）。通过卡尔-费歇尔试验测定水含量是3.3%。MS（m/z）：454.9[M+1]+（弱）、334.0[C16H20N3O5]+、187.9（100%）。IR光谱显示于图7中；UV（水，c=36.4μM，λmax nm）：220（ε28373）、280（ε4537）。
实例12：
从D-异谷氨酰基-D-色氨酸以及N-甲基-D-葡糖胺制备单N-甲基-D-葡糖胺与D-异谷氨酰基-D-色氨酸的盐（1:1）。
在RT下将15mL去离子水中的586mg（1.0个当量）的N-甲基-D-葡糖胺的溶液加入到20mL去离子水中的D-iGlu-D-Trp（1.00g，3mmol）的混悬液中。在RT下将反应混合物搅拌一个周末。反应混合物是澄清的并且溶液的pH是大约7。加入异丙醇，并且在真空条件下去除挥发性材料。将剩余的固体悬浮于丙酮中并且通过抽滤对固体进行收集。在真空条件下在40℃下将固体干燥过夜以产生定量产量的产物。XRPD图证实这一材料是无定形的。1H NMR（D2O）δ：7.61（d,J=7.9Hz,1H）、7.41（d,J=8.1Hz,1H）、7.15-7.18（m,2H）、7.08（t,J=7.5Hz,1H）、4.47（dd,J=8.6,4.8Hz,1H）、3.99-4.02（m,1H）、3.70-3.75（m,2H）、3.65-3.68（m,1H）、3.54-3.60（m,2H）、3.45（t,J=6.2Hz,1H）、3.27（dd,J=14.8,4.7Hz,1H）、3.02-3.13（m,3H）、2.68（s,3H）、2.19-2.26（m,2H）以及1.75-1.95（m,2H）。14N NMR（D2O）δ（ppm）：29.6以及39.2（br.重叠），*使用NH4NO3作为外标，其中将参考信号设置在20.689ppm。通过卡尔-费歇尔试验测定水含量是3.1%。MS（m/z）：529.5[M+1]+、334.2[C16H20N3O5]+、187.9（100%）。IR光谱显示于图8中。UV（水，c=41.2μM，λmax nm）：220（ε27341）、280（ε4419）。
实例13
从H-D-iGlu-D-Trp-OH制备D-异谷氨酰基-D-色氨酸、单铵盐（1:1）的代表性操作
将H-D-iGlu-D-Trp-OH（1g）与氢氧化铵（0.55M，6mL）进行混合。对混合物进行搅拌并且经测量pH是大约4.5。逐滴加入氢氧化铵（0.55M）直到溶液的pH达到在7.0至7.5之间。在真空中去除挥发性材料，并且将剩余的油与异丙醇进行混合。出现白色沉淀。2h后，通过抽滤对固体铵盐进行收集。在高真空条件下持续12h将该固体干燥至恒重（1g）以给出D-异谷氨酰基-D-色氨酸、铵盐（1:1）。
尽管在此已经说明了本发明的优选的实施方案，但本领域的那些普通技术人员将理解可对其进行变化而不须偏离本发明的精神或所附权利要求的范围。
Claims (7)
1.具有化学式I的D-异谷氨酰基-D-色氨酸的药学上可接受的盐
其中M是钾并且其中该盐是处于无定形的形式并且其特征为在图1C中提供的傅里叶变换红外光谱(FTIR)的光谱。
2.具有化学式I的D-异谷氨酰基-D-色氨酸的药学上可接受的盐
其中M是钾并且其中该盐是处于无定形的形式并且其特征为具有的下列KBr的峰(±2cm-1)的傅里叶变换红外光谱(FTIR)的光谱：1394、1355、1095、1010以及936cm-1。
3.药物组合物，包括权利要求1或2所述的药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体。
4.权利要求1或2所述的药学上可接受的盐在作为免疫抑制剂的药物组合物中的用途。
5.权利要求1或2所述的药学上可接受的盐在作为抗银屑病药剂的药物组合物中的用途。
6.权利要求1或2所述的药学上可接受的盐在作为抗特异性皮炎药剂的药物组合物中的用途。
7.用于制备通式I所表示的D-异谷氨酰基-D-色氨酸的药学上可接受的盐的盐交换的方法，
其中M是钾并且其中该盐是处于无定形的形式并且其特征为在图1C中提供的傅里叶变换红外光谱(FTIR)的光谱或者具有的下列KBr的峰(±2cm-1)的傅里叶变换红外光谱(FTIR)的光谱：1394、1355、1095、1010以及936cm-1，所述方法包括：
(a)将水溶液中的由式VII表示的铵盐与一个当量的金属氢氧化物进行反应，该金属氢氧化物由MOH表示，其中M是如以上所定义；并且
(b)搅拌所述溶液30min；以及
(c)将所述溶液冷冻干燥以获得具有化学式I的药学上可接受的盐。
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