TWI406872B - 賽莫得沛辛（ｔｈｙｍｏｄｅｐｒｅｓｓｉｎ）醫藥上可接受之鹽及其製造方法 - Google Patents

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Description

賽莫得沛辛(THYMODEPRESSIN)醫藥上可接受之鹽及其製造方法
本發明係關於D－異麩胺醯基－D－色胺酸之新穎結晶性與非晶質藥學上可接受之鹽。特定言之，本發明係關於D－異麩胺醯基－D－色胺酸鉀鹽(1：1)，D－異麩胺醯基－D－色胺酸鋰鹽(1：1)，D－異麩胺醯基－D－色胺酸鈣鹽(2：1)，D－異麩胺醯基－D－色胺酸鎂鹽(2：1)，及D－異麩胺醯基－D－色胺酸有機銨鹽(1：1)，其具有經改良之性質，勝過非晶質D－異麩胺醯基－D－色胺酸、結晶性D－異麩胺醯基－D－色胺酸及D－異麩胺醯基－D－色胺酸二鈉鹽。本發明亦關於製造此等新穎D－異麩胺醯基－D－色胺酸鹽之方法。
化合物D－異麩胺醯基－D－色胺酸(亦稱為H－D－iGlu－D－Trp－OH或賽莫得沛辛(Thymodepressin))為一種合成血調節二肽，具有下式：
賽莫得沛辛為自由態二酸，具有化學文摘服務(CAS)登入號為186087－26－3。US 5,736,519揭示H－D－iGlu－D－Trp－OH及其製備方法，其中其係藉離子交換層析法純化。其為免疫壓抑劑，且會選擇性地抑制造血先質細胞之增生，及刺激粒性細胞與淋巴細胞細胞凋零(Sapuntsova,S.G.等人(2002年5月),實驗生物學與醫藥公報,133(5),488－490)。
賽莫得沛辛目前係在俄國以D－異麩胺醯基－D－色胺酸之二 鈉鹽於液體配方中銷售，供注射與鼻內投藥，以治療牛皮癬與異位性皮炎。D－異麩胺醯基－D－色胺酸二鈉鹽之固體形式為非晶質粉末，其係為吸濕性且極難以處理。D－異麩胺醯基－D－色胺酸之二鈉鹽具有分子式C16 H17 N3 Na2 O5 及下列化學結構： 其係被報告於Kashirin,D.M.等人(2000),醫藥化學期刊,34(11),619－622中。
經過吾人實驗室中之研究，吾人已測定出經凍乾之D－異麩胺醯基－D－色胺酸之二鈉鹽為極端地吸濕性，會在約數分鐘內，於空氣中轉變成凝膠，且不能夠容易地處理。
欲供醫藥使用之化合物之粉狀或非晶質形式可引起製造問題，此係由於體密度問題、吸濕性及可變水含量所致，其不能藉真空乾燥改正。D－異麩胺醯基－D－色胺酸為二肽，且不建議於高溫下，例如80－100℃，在真空下乾燥非晶質形式。因此，在D－異麩胺醯基－D－色胺酸之二鈉鹽純化期間，及在製造規模下獲得純二鈉鹽，有重大困難會被經歷。再者，關於其製備沒有已發表之程序。
D－異麩胺醯基－D－色胺酸之單鈉鹽係藉由CAS登記系統確認，且以863988－88－9之CAS登入號列示於CAS REGISTRYSM 檔案中。但是，沒有引用此物質之參考資料，且因此沒有其身分、其物理及/或化學性質、其特徵鑒定或其製備程序 之刊物。肽藥物單鈉與二鈉鹽之經凍乾粉末可能不具有供調配之可控制粉末體密度範圍。其可能需要在凍乾分散技術上之可觀投資。
因此，有需要發展結晶性之D－異麩胺醯基－D－色胺酸之替代藥學上可接受鹽。此種結晶性鹽通常可比非晶質形式更容易地被純化，且可具有其他有利性質，例如關於其特定結晶形式及/或其溶解度特徵及/或其缺少吸濕性及/或其安定性特徵，包括其熱安定性質及/或其進行氧化性降解之能力。
本發明之一項目的係為提供賽莫得沛辛之多種新穎、安定及藥學上可接受之鹽，供配方發展。
並非所有D－異麩胺醯基－D－色胺酸之鹽均為化學上安定(例如，非晶質二鈉鹽)。但是，吾人已發明D－異麩胺醯基－D－色胺酸(H－D－i－Glu－D－Trp－OH)之安定新穎金屬及有機銨鹽，其係提供本發明之基礎。
於本發明之一方面，係提供新穎D－異麩胺醯基－D－色胺酸鹽。此等新穎鹽形式為式I， 其中M係選自包括鋰與鉀；式II， 其中B係選自包括鎂與鈣；及式III化合物 其中A係選自包括第三－丁基銨、參(羥甲基)甲基銨及甲基－(2,3,4,5,6－五羥基－己基)－銨。
特定言之，在新穎式I鹽中，鋰或鉀陽離子係置換化合物D－異麩胺醯基－D－色胺酸之羧部份上之一個氫原子。已在吾人實驗室中測定出本發明之新穎式I鹽，其中M為鉀(意即D－異麩胺醯基－D－色胺酸之單鉀鹽)，可以不同形式存在，特別是以非晶質或非結晶性形式及以結晶形式。亦已在吾人實驗室中測定出本發明之新穎式I鹽，其中M為鋰(意即D－異麩胺醯基－D－色胺酸之單鋰鹽)，可以不同形式存在，特別是以非晶質或非結晶性形式及以結晶形式。因此，本發明係關於呈其任何形式之D－異麩胺醯基－D－色胺酸之單鋰與單鉀鹽。
於本發明之另一方面，係提供D－異麩胺醯基－D－色胺酸之新穎鋰與鉀鹽，式I化合物。
於本發明之另一方面，係提供D－異麩胺醯基－D－色胺酸之 結晶性鉀鹽，式I化合物。
於本發明之另一方面，係提供D－異麩胺醯基－D－色胺酸之結晶性鋰鹽，式I化合物。
本發明亦關於D－異麩胺醯基－D－色胺酸鎂鹽之結晶形式，與D－異麩胺醯基－D－色胺酸鈣鹽之半結晶性形式，其中鈣或鎂陽離子係置換D－異麩胺醯基－D－色胺酸化合物之羧部份上之一個氫原子。D－異麩胺醯基－D－色胺酸鈣或鎂鹽係以比例2：1形成，如式II中所示。
已在吾人實驗室中測定出本發明之鎂鹽(意即賽莫得沛辛之鎂鹽[1：2])係以結晶形式存在，然而本發明之鈣鹽(意即賽莫得沛辛之鈣鹽[1：2])係為半結晶性，具有結晶度百分比不超過約67%。
於本發明之另一方面，係提供D－異麩胺醯基－D－色胺酸之新穎結晶性鎂鹽，式II化合物。
於本發明之另一方面，係提供D－異麩胺醯基－D－色胺酸之鈣鹽，式II化合物。
本發明亦關於式III有機胺鹽，其中A係選自包括第三－丁基銨、參(羥甲基)甲基銨及甲基－(2,3,4,5,6－五羥基－己基)－銨。已在吾人實驗室中測定出此等式III鹽為非晶質。
於本發明之另一方面，係提供D－異麩胺醯基－D－色胺酸之新穎第三－丁基銨、參(羥甲基)甲基銨、甲基－(2,3,4,5,6－五羥基－己基)－銨鹽，式III化合物。
於本發明之另一方面，係提供一種自二肽D－異麩胺醯基－D－色胺酸製備式I、II及III鹽之方法。
於本發明之另一方面，係提供一種自D－異麩胺醯基－D－色胺酸銨鹽(1：1)之鹽交換製備該D－異麩胺醯基－D－色胺酸鹽(式I與II化合物)之方法。
在加拿大於2006年11月28日提出申請之較早期專利申請案中，申請人係揭示製造D－異麩胺醯基－D－色胺酸及其單銨鹽，D－異麩胺醯基－D－色胺酸之新穎安定結晶形式及其單銨鹽之方法。於本發明中使用之D－異麩胺醯基－D－色胺酸及其單銨鹽可藉前文所提及專利申請案中所述之方法製備。
於本發明之另一方面，係提供一種醫藥組合物，其包含任何上述新穎鹽及至少一種藥學上可接受之載劑。
醫藥組合物可經由將任何上述新穎鹽與至少一種藥學上可接受之載劑合併而製成。於本發明之另一方面，係提供一種製造醫藥組合物之方法，其包括將任何上述新穎鹽與至少一種藥學上可接受之載劑合併。
於本發明之另一方面，係提供任何本文中所述之新穎鹽於藥劑製備上之用途，該藥劑係在有需要之病患中治療牛皮癬。
本發明結晶性鹽之進一步特徵係為其亦可有利地在非結晶性鹽之製造上作為中間物使用，以使得能夠單離具有適合調配之純度含量與均勻性之非結晶性鹽，以符合嚴密醫藥要求條件與規格。此等鹽之實例為鋰、鈉、鉀及銨鹽。再結晶技術通常係在其過程中移除不純物，然而非晶質肽藥物之純化係需要預備之逆相高壓液相層析法，其並不經濟。
本發明之其他及進一步優點與特徵將為熟諳此藝者自其下文詳述並搭配附圖而明瞭。
本發明較佳具體實施例之詳述
如上文所提及，本發明係關於D－異麩胺醯基－D－色胺酸之新穎金屬鹽與有機胺鹽。
當於本文中使用時，D－異麩胺醯基－D－色胺酸為自由態二酸
胺基酸或簡單二肽之化學係因－NH2 基團為鹼，而－CO2 H基團為酸之事實而被複雜化。在水溶液中，H＋ 離子係因此從該分子之一端被轉移至另一端，以形成兩性離子
兩性離子係同時為帶電且電中性。其含有正與負電荷，但在分子上之淨電荷為零。雖然關於鹽形成之基礎不完全受理論所束縛，但H－D－iGlu－D－Trp－OH之iGlu胺基酸單位係以兩性離子存在，因此，當只有一當量之單價金屬氫氧化物、0.5當量之二價金屬氫氧化物B(OH)2 或一當量之有機胺被用以調整pH至中性狀態時，只有一個－CO2 H基團留下，其可用於形成鹽。單價金屬氫氧化物之實例為氫氧化鈉、氫氧化鋰及氫氧化鉀。二價金屬氫氧化物之實例為氫氧化鈣與氫氧化鎂。
當式I之H－D－iGlu－D－Trp－OH單價金屬鹽係以上文所示之格式畫出時，只有一個CO2 H基團可調節一個單價金屬，以獲得式I鹽。本發明單價鹽之實例為鉀與鋰鹽(1：1)。本發明二價金屬鹽之實例為鎂與鈣鹽。本發明有機胺鹽之實例為第三－丁基銨、參(羥甲基)甲基銨及甲基－(2,3,4,5,6－五羥基－己基)－銨鹽。
雖然先前技藝文獻已寬鬆地使用術語賽莫得沛辛(thymodepressin)，以表示D－異麩胺醯基－D－色胺酸之自由態二酸及其二鈉鹽兩者，但在本發明之內文中，賽莫得沛辛為D－異麩胺醯基－D－色胺酸之自由態二酸，具有分子式C16 H19 N3 O5 ，而其二鈉鹽為具有分子式C16 H17 N3 Na2 O5 之化合物。其係為兩種不同化學個體，具有不同物理與化學性質。
當於本文中使用時，單鋰或鉀鹽係藉由一個羧基氫被金屬離子鋰或鉀之置換而形成，具有上文式I中所示之結構。特定結構係示於下文：
當於本文中使用時，鎂或鈣鹽係藉由一個羧基氫被金屬離子鎂或鈣之置換而形成，具有上文式II中所示之結構。"D異麩胺醯基－D－色胺酸鈣鹽(2：1)"一詞於本文中係指Ca(D－異麩胺醯基－D－色胺酸)2 。同樣地，"D－異麩胺醯基－D－色胺酸鎂鹽(2：1)"一詞於本文中係指Mg(D－異麩胺醯基－D－色胺酸)2 。特定結構係示於下文：
當於本文中使用時，有機胺鹽係指得自該肽與有機胺之鹽。例如，第三-丁基胺、N-甲基-D-葡萄糖胺及丁三醇胺為有機胺類。本發明之有機胺鹽係藉由一個羧基氫被有機胺之置換而形成，具有上文式III中所示之結構。例如，由第三-丁基胺與D-異麩胺醯基-D-色胺酸所形成之有機胺鹽，於本文中係稱為D-異麩胺醯基-D-色胺酸第三-丁基銨鹽(1：1)。特定結構係示於下文：
由N-甲基-D-葡萄糖胺與D-異麩胺醯基-D-色胺酸所形成之本發明有機胺鹽，於本文中係稱為D-異麩胺醯基-D-色胺酸甲基-(2,3,4,5,6-五羥基-己基)-銨鹽(1：1)。特定結構係示於下文：
由丁三醇胺與D-異麩胺醯基-D-色胺酸所形成之本發明有機胺鹽，於本文中係稱為D-異麩胺醯基-D-色胺酸參(羥甲基)甲基銨鹽(1：1)。特定結構係示於下文：
一種藥物之藥學上可接受鹽係為化學上安定且可使用於醫藥組合物中者。不像簡單芳族烴類，賽莫得沛辛為具有多官能基之二肽。此二肽D-異麩胺醯基-D-色胺酸在相同分子內具有一個α胺、兩個羧酸及一個吲哚氮。理想鹽應為具有溶液pH接近約7，且在低鹼性pH範圍內者。經過吾人實驗室中之研究，在搜尋新穎鹽以尋求解決D-異麩胺醯基-D-色胺酸二鈉鹽之缺點上，係使用物種形成圖(圖5)以測定具有適合醫藥配方之理想溶液pH與溶解度之鹽。
根據圖5中所示之物種形成圖計算，二酸形式在溶液中具有pH值約2.7至約3。式I金屬鹽，其中M為鉀或鋰；式II二價鹽，其中B為鈣或鎂，具有溶液pH接近約7。
其他鹽，譬如式IV鹽
其中M係如上文定義，式V鹽
其中B係如上文定義，及式VI鹽
其中A係如上文定義，均為新穎鹽。
二鈉鹽(式IV，其中M=Na)係為較不安定之化學個體， 為固體。其對於配方研究係為極端地吸濕性，且極難以稱量。在溶液中，根據物種形成圖(圖5)，pH係高於9.0，且溶液pH在配方製備中必須被調整到約7.0至約7.4。
如上文所提及，已經過吾人實驗室中之研究測定出，式I鉀鹽可以非晶質或非結晶性形式及以結晶形式存在，依其被獲得下之條件而定，如更詳細地描述於下文中者。本發明係關於賽莫得沛辛之單鉀鹽，呈其任何形式。
在本發明之一項具體實施例中，式I鉀鹽係以非晶質形式提供。
在本發明之另一項具體實施例中，式I鉀鹽係以結晶形式提供。
在本發明之另一項具體實施例中，式I結晶性鉀鹽係顯示X－射線粉末繞射圖，於λ＝1.542下，且使用Cu K α放射源獲得，包括在角度2 θ為9.91,14.84,15.81,18.97,19.76,24.04,24.36,24.82,25.48,27.49,27.94,28.42,30.82,31.28,31.69,32.17,34.35,35.81及36.96∘下之吸收峰。
在本發明之另一項具體實施例中，式I結晶性鉀鹽係具有實質上根據圖1A中所示之X－射線粉末繞射圖。
如上文所提及，已經過吾人實驗室中之研究測定出，式I鋰鹽可以非晶質或非結晶性形式及以結晶性形式存在，依其被獲得下之條件而定，如更詳細地描述於下文中者。本發明係關於賽莫得沛辛之單鋰鹽，呈其任何形式。
在本發明之一項具體實施例中，式I鋰鹽係以非晶質形式提供。
在本發明之另一項具體實施例中，式I鋰鹽係以結晶形式提供。
在本發明之另一項具體實施例中，式I結晶性鋰鹽係顯示X－射線粉末繞射圖，於λ＝1.542下，且使用Cu K α放射源獲得，包括在角度2 θ為13.57,15.53,18.71,20.11,23.34,241,25.09,27.31,27.72,28.39,29.31,30.19,31.21,32.06,33.05,33.62及37.41∘下之吸收峰。
在本發明之另一項具體實施例中，式I結晶性鋰鹽係具有實質上根據圖2A中所示之X－射線粉末繞射圖。
如上文所提及，已經過吾人實驗室中之研究測定出式II鎂鹽係以結晶形式存在。
在本發明之另一項具體實施例中，式II鎂鹽係以結晶形式提供。
在本發明之另一項具體實施例中，式II結晶性鎂鹽係顯示X－射線粉末繞射圖，於λ＝1.542下，且使用Cu K α放射源獲得，包括在角度2 θ為12.2,13.74,14.84,16.16,17.96,18.52,18.94,19.49,21.05,21.56,22.56,23.36,24.12,26.27,27.65,28.42,29.14,30.55,31.77,32.62,33.26,35.05,36.34,37.22及38.05∘下之吸收峰。
在本發明之另一項具體實施例中，式II結晶性鎂鹽係具有實質上根據圖3A中所示之X－射線粉末繞射圖。
根據本發明之賽莫得沛辛鈣或式II鈣鹽之結晶度百分比係低於約67%，更佳為低於約50%，而最佳為低於約25%。
在本發明之另一項具體實施例中，式II鈣鹽係具有結晶度低於約67%。
藉由粉末X－射線繞射技術度量之總結晶度，係提供關於醫藥物質之其他有用資訊，該醫藥物質含有在合成程序期間形成之一些非晶質物質。其對於控制結晶性物質中之長期變化，亦為有價值之度量方式。雖然與任何結構及組成特徵不相關，但所度量之"結晶度百分比"可為特定物質之安定性作為時間函數之良好指標。關於測定本發明化合物結晶度百分比之方法係描述於下文實例中。D－異麩胺醯基－D－色胺酸鈣鹽之代表性XRPD圖樣係示於圖4A與4B中。
在本發明之另一項具體實施例中，係提供如下文所示之式III第三－丁基銨鹽：
在本發明之另一項具體實施例中，係提供如下文所示之式III參(羥甲基)甲基銨鹽：
在本發明之另一項具體實施例中，係提供如下文所示之式III甲基－(2,3,4,5,6－五羥基－己基)－銨鹽：
在本發明之另一項具體實施例中，係提供一種製備式I鋰或鉀鹽之方法，其包括：(a)使水中之D－異麩胺醯基－D－色胺酸與氫氧化鋰或鉀反應；(b)使此溶液濃縮成油，並添加異丙醇，且攪拌，以造成鹽之沉澱；回收其沉澱物；並使產物真空乾燥，以獲得式I金屬鹽，其中M為鋰或鉀。
特定言之，式I金屬羧酸鹽係製自使H－D－iGlu－D－Trp－OH之混合物與稍低於約一當量之金屬氫氧化物(譬如氫氧化鉀或氫氧化鋰)反應，並以相同金屬氫氧化物將pH調整至pH值為約7.0。溶劑蒸發獲得油，將其以異丙醇處理，以使固體鹽沉澱。鹽係藉習用方式單離，並在真空下乾燥，而得式I產物。
在本發明之另一項具體實施例中，係提供一種製備式II鈣鹽之方法，其包括：(a)使水中之D－異麩胺醯基－D－色胺酸與氫氧化鈣反應；(b)使溶液濃縮，並攪拌，以造成鹽之沉澱；回收其沉澱物；且使產物真空乾燥，以獲得式II金屬鹽，其中B為鈣。
特定言之，鈣鹽係以下述方式製成，將二肽H－D－iGlu－D－Trp－OH與氫氧化鈣混合，較佳為每當量H－D－iGlu－D－Trp－OH，約0.48－0.49當量氫氧化鈣，在冰浴溫度下，並攪拌數小時，較佳為約2.5至約4小時，而得溶液。較佳水量為每克 H－D－iGlu－D－Trp－OH約12.5毫升水。溶液之pH值係以飽和Ca(OH)2 調整至pH約6，並過濾不溶性微粒子。使濾液蒸發至其原先體積之約14至約16%。於室溫下攪拌約14至約18小時後，形成固體，並將其過濾。使鈣鹽在真空下乾燥。
在本發明之另一項具體實施例中，係提供一種製備式II鎂鹽之方法，其包括：(a)使D－異麩胺醯基－D－色胺酸與乙醇鎂在異丙醇中反應；(b)使溶液濃縮，而得固體；將溶液與水混合；過濾不溶性微粒子；以水稀釋濾液，並攪拌，以使產物沉澱；回收其沉澱物；且使式II鹽真空乾燥，其中B為鎂。
特定言之，鎂鹽係以下述方式製成，於冰浴溫度下，將H－D－iGlu－D－Trp－OH添加至乙醇鎂在異丙醇中之混合物內，較佳為每當量H－D－iGlu－D－Trp－OH，使用約0.48－0.49當量乙醇鎂。將混合物攪拌約3至約10小時，較佳為約4至約5小時。溶液之pH值係藉由抽取試樣，並將其與數滴水混合，進行測試。添加另外之乙醇鎂，較佳為約0.1至約0.12當量乙醇鎂，並將混合物攪拌約10至約18小時，較佳為約14至約16小時。溶液之pH值係藉由抽取試樣，並將其與數滴水混合，進行測試，而pH係在約7.0下。使溶液在減壓下蒸發，而得固體，使其溶於水中。過濾不溶性微粒子，並使濾液蒸發，而得固體。將固體與水混合，以形成懸浮液，並再攪拌約3至約6小時，以獲得沉澱物。過濾鎂鹽，並在真空下乾燥。
在本發明之另一項具體實施例中，係提供一種製備式III有機胺鹽之方法，其包括：(a)使水中之D－異麩胺醯基－D－色 胺酸與水中之有機胺反應，其中有機胺為第三－丁基胺或N－甲基葡萄糖胺或丁三醇胺；與(b)藉由與異丙醇共蒸發，使溶液濃縮；添加丙酮，以造成鹽之沉澱物；回收其沉澱物；並使產物真空乾燥，以獲得式III有機銨鹽，其中A為第三－丁基銨或參(羥甲基)甲基銨或甲基－(2,3,4,5,6－五羥基－己基)－銨。
特定言之，式III化合物，其中抗衡離子為有機胺，係以下述方式製成，於環境溫度下，將有機胺與H－D－iGlu－D－Trp－OH在水中混合，並將混合物攪拌約12至約18小時。使溶劑與異丙醇共蒸發，並在真空下減體積，而得固體，將其與丙酮一起攪拌，且過濾。有機胺類之實例係選自包括參(羥甲基)胺基甲烷、N－甲基－葡萄糖胺及第三－丁基胺。
在本發明之另一項具體實施例中，係提供一種關於D－異麩胺醯基－D－色胺酸鹽之鹽交換方法，其包括：(a)使以式VII表示之銨鹽 在水溶液中，與約一當量以MOH表示之金屬氫氧化物反應，其中M為鉀或鋰；與(b)使溶劑蒸發，而得固體，將其與水及異丙醇混合，以獲得式I化合物，其中M為鉀或鋰。
在本發明之另一項具體實施例中，係提供一種關於D－異麩胺醯基－D－色胺酸鹽之鹽交換之方法，其包括：(a)使以式 VII表示之銨鹽，在水溶液中，與約0.5當量金屬氫氧化物B(OH)2 反應，其中B為鈣或鎂；(b)使溶劑蒸發，而得固體，將其與水及異丙醇混合，以獲得式II化合物，其中B為鈣或鎂。
式I化合物可藉由鹽交換製成。H-D-iGlu-D-Trp-OH之安定銨鹽係作為起始物質使用。下述為製備式I化合物之代表性方法。將H-D-iGlu-D-Trp-OH銨鹽(1：1)之溶液與水中之金屬氫氧化物混合，並攪拌約15分鐘至約2小時，較佳為約15分鐘至約45分鐘。藉由蒸發移除溶劑，並將殘留液體與異丙醇混合，而得沉澱物。金屬氫氧化物係選自包括氫氧化鋰與氫氧化鉀。D-異麩胺醯基-D-色胺酸鉀鹽(1：1)與D-異麩胺醯基-D-色胺酸鋰鹽(1：1)之X-射線粉末繞射圖樣顯示其為結晶性。
當將H-D-iGlu-D-Trp-OH銨鹽(1：1)之溶液與水中之金屬氫氧化物混合，並攪拌約15分鐘至約2小時，較佳為約15分鐘至約45分鐘，然後凍乾時，如此獲得之物質為非晶質。H-D-iGlu-D-Trp-OH之鈉、鉀或鋰鹽之非晶質形式可藉此方法製成。
式II化合物可製自銨鹽與氫氧化鈣或氫氧化鎂之交換。例如，將H-D-iGlu-D-Trp-OH與金屬氫氧化物譬如氫氧化鈣或氫氧化鎂在水中之懸浮液加熱至約50-65℃，歷經約1至約4小時。藉蒸發使溶劑減體積。將殘留液體與異丙醇混合，以使H-D-iGlu-D-Trp-OH金屬鹽(2：1)沉澱。當金屬為鎂時，所獲得之金屬鹽H-D-iGlu-D-Trp-OH鎂(2：1)為結晶性，如藉由X-射線粉末繞射圖樣所確認。當金屬為鈣時，經單離之H-D-iGlu-D-Trp-OH鈣(2：1)為半結晶性，具有結晶度低於約67%。
14 N-NMR係為關於特徵鑒定賽莫得沛辛之單銨鹽之可使用技術。藉由上述方法製成之式I與II金屬鹽係實質上不含 銨鹽，如藉由在14 N-NMR上缺少關於NH4 + 之信號所証實。
吾人已應用物種形成圖(圖5)，以計算二肽H-D-iGlu-D-Trp-OH之鹽形式之pH範圍。以實驗上所測得之pKa值製備H-D-iGlu-D-Trp-OH物種形成圖。LH2 =H-D-iGlu-D-Trp-OH，LH=單羧酸鹽，L=二羧酸鹽，LH3 =H-D-iGlu-D-Trp-OH之酸加成鹽。X軸提供溶液之pH值。Y軸報告在特定pH下所存在物種之量。從吾人之實際經驗，為達單離之目的，每克H-D-iGlu-D-Trp-OH係使用6毫升水，其係相應於0.5M溶液之濃度。如圖5中所示，式I或II或III鹽為在pH約6至約8間之主要物種，且使得彼等成為調配用途或摻入醫藥組合物中用於服藥之理想候選者。這對液體配方、舌下片劑、鼻滴劑及噴霧劑係特別理想。
本發明之利用性與投藥
本發明D-異麩胺醯基-D-色胺酸之鉀、鋰、鈣、鎂及有機胺鹽可被調配成醫藥組合物，以治療上活性量及以適合活體內投藥之生物學上可相容形式，意即欲被投予肽之形式，供投予病患，其中任何毒性作用係被治療作用蓋過。
根據如圖5中所示之物種形成圖，在中性pH下之優勢物種為賽莫得沛辛之單羧酸鹽形式，意即，若抗衡離子為鈉，則為二肽D-異麩胺醯基-D-色胺酸之單鈉鹽。D-異麩胺醯基-D-色胺酸之二鈉鹽係為極端地吸濕性，且對於配藥目的係極難以處理。
本發明鹽之非晶質或結晶形式，在製備可用於治療賽莫得沛辛可用以治療之相同症狀及/或疾病(例如牛皮癬)之不同配方上，係為取代二鈉鹽之理想候選者。如本文中所 述本發明之新穎結晶性與非晶質鹽之投藥，可經由關於系統上活性治療藥劑之任何所接受之投藥模式。此等方法包括口腔、非經腸，及在其他情況下之系統、氣溶膠或局部形式。
依所意欲之投藥模式而定，本發明之組合物可呈固體、半固體或液體劑型之形式，例如片劑、栓劑、丸劑、膠囊、粉末、液體、氣溶膠、懸浮液或其類似物，較佳係呈適合精確劑量單一投藥之單位劑型。本發明之組合物可包含至少一種習用醫藥載劑或賦形劑，及結晶性賽莫得沛辛或其藥學上可接受之單銨鹽，且另外，可包含其他藥用劑、藥劑、載劑、佐劑等。
對於固體組合物，可使用習用無毒性固體載劑，包括例如醫藥級之甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石粉、纖維素、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂等。如上文定義之活性化合物可被調配成栓劑，使用例如聚烷二醇，例如丙二醇，作為載劑。液體藥學上可投予之組合物可例如經由使如上文定義之活性化合物與選用之醫藥佐劑在載劑中溶解、分散等而製成，該載劑例如水、鹽水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等，於是形成溶液或懸浮液。若需要則欲被投予之醫藥組合物亦可含有少量之無毒性輔助物質，譬如潤濕或乳化劑、pH緩衝劑等，例如醋酸鈉、單月桂酸花楸聚糖酯、三乙醇胺醋酸鈉、三乙醇胺油酸鹽等。製備此種劑型之實際方法係為熟諳此藝者所已知或將為其所明瞭；例如，參閱Remington：製藥科學與實務，第21版,2006,第5部 份,醫藥製造,第37,39,41－47及50章,第702－719,745－775,802－938及1000－1017頁(從前稱為Remington氏醫藥科學),David B.Troy(編著),Lipincott Williams & Wilkins,Baltimore,Maryland。欲被投予之組合物或配方無論如何係含有一數量之活性化合物，其量可有效減輕被治療病患之病徵。
一般而言，非經腸投藥之特徵為注射，無論是以皮下方式、肌內方式或靜脈內方式。可注射劑可以習用形式製成，無論是作成液體溶液或懸浮液，在注射之前適合溶解或懸浮於液體中之固體形式，或作成乳化液。適當賦形劑為例如水、鹽水、右旋糖、甘油、乙醇或其類似物。此外，若需要則欲被投予之醫藥組合物亦可含有少量之無毒性輔助物質，譬如潤濕或乳化劑、pH緩衝劑等，例如醋酸鈉、單月桂酸花楸聚糖酯、三乙醇胺油酸鹽等。
對於本發明之鹽，無論是口腔或鼻(枝氣管)投藥係為較佳，依被治療病症之性質而定。
對於口服投藥，藥學上可接受之無毒性組合物係藉由摻入任何通常所採用之賦形劑而形成，例如醫藥級之甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石粉、纖維素、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂等。此種組合物係採取溶液、懸浮液、片劑、丸劑、膠囊、粉末、持續釋出配方等之形式。此種組合物可含有1%－95%活性成份，較佳為25－70%。
對肺臟之口腔與鼻投藥亦可藉由氣溶膠傳輸形式達成。關於氣溶膠投藥，活性成份較佳係以細分形式提供，伴隨著界面活性劑與推進劑。活性成份之典型百分比為約0.01 至約20%重量比，較佳為約0.04至約1.0%。
界面活性劑當然必須是無毒性，且較佳係可溶於推進劑中。此種作用劑之代表例為以下所形成之酯類或部份酯類，含有6至22個碳原子之脂肪酸類，譬如己酸、辛酸、月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、亞麻仁油酸、亞麻脂酸、油基硬脂酸及油酸，與脂族多羥醇或其環酐，例如乙二醇、甘油、赤絲藻醇、阿拉伯糖醇、甘露醇、花楸醇、衍生自花楸醇之己糖醇酐類(以名稱SPAN銷售之花楸聚糖酯類)，及此等酯類之聚氧化乙烯與聚氧化丙烯衍生物。可採用混合酯類，譬如混合或天然甘油酯。較佳表面活性劑為油酸酯或花楸聚糖，例如以名稱ARLACELC(倍半油酸花楸聚糖酯)、SPAN80(單油酸花楸聚糖酯)及SPAN85(三油酸花楸聚糖酯)銷售者。界面活性劑可構成組合物重量之約0.1至約20%，較佳為約0.25至約5%。
組合物之其餘部份一般為推進劑。液化推進劑在環境條件下典型上為氣體，且係於壓力下經凝結。其中適當液化推進劑為含有至高五個碳之低碳烷類，譬如丁烷與丙烷；而較佳為氟化或氟氯化之烷類，譬如以名稱FREON銷售者。亦可採用上述之混合物。
在製造氣溶膠時，係將裝有適當活門之容器充填含有細分活性成份與界面活性劑之適當推進劑。因此，諸成份係被保持在高壓下，直到藉由活門之動作被釋出為止。
對於局部投藥，此等組合物係包含有效量之此類化合物，與藥學上可接受之無毒性載劑混合。組合物之適當範 圍為約0.1%至約10%活性成份，及其餘載劑，較佳為約1至約2%活性成份。活性成份在適合局部應用之醫藥組合物中之濃度，係依所使用化合物之特定活性，搭配欲被治療之症狀與病患而改變。供此等化合物局部應用之適當載劑或藥劑媒劑包括乳膏、軟膏、洗劑、乳化液、溶液等。
例如，供本發明化合物局部應用之適當軟膏含有約15至約45百分比之具有16至24個碳原子之飽和脂肪醇，譬如鯨蠟醇、硬脂醇、正廿二烷基醇等，及約45至約85重量百分比之二醇溶劑，譬如丙二醇、聚乙二醇、二丙二醇及其混合物。軟膏亦可含有約0至約15重量百分比之增塑劑，譬如聚乙二醇、1,2,6－己烷三醇、花楸醇、甘油等；約0至約15重量百分比之偶合劑，譬如具有16至24個碳原子之飽和脂肪酸，例如硬脂酸、棕櫚酸、正廿二烷酸，脂肪酸醯胺，例如油醯胺、棕櫚醯胺、硬脂醯胺、正廿二烷醯胺，及具有16至24個碳原子之脂肪酸之酯，譬如單硬脂酸花楸醇酯、單硬脂酸聚乙二醇酯，聚丙二醇，或其他脂肪酸類譬如油酸與棕櫚酸之相應單酯；及約0至約20重量百分比之浸透劑，譬如二甲亞碸或二甲基乙醯胺。
本發明鹽之治療上活性量可根據一些因素而改變，譬如疾病狀態，個人之年齡、性別及體重。可改變劑量服用法，以提供最適宜治療回應。一般而言，每日服用法應在約1至約200毫克肽之範圍內。
下述為代表性配方之實例，且絕非限制被本發明所涵蓋之醫藥組合物之範圍。
將上述成份充分混合，並壓製成單一刻劃片劑。
將上述成份混合，並引進硬殼明膠膠囊中。
將上述成份密切地混合，並壓製成單一刻劃片劑。
將上述成份混合，並引進硬殼明膠膠囊中。
將上述成份密切地混合，並引進硬殼明膠膠囊中。
經緩衝至pH值為7之可注射製劑係經製備而具有下列組 成：
經緩衝至pH值為7之可注射製劑係經製備而具有下列組成：
口服懸浮液係經製備而具有下列組成：
局部配方
合併所有上述成份，惟水除外，並加熱至約45℃，且攪拌。然後添加約45℃下之足量水，並激烈攪拌，以使諸成份乳化，接著添加水，足量至100克。
在下文中，係詳細參考實例解釋本發明，但本發明並不藉任何方式受其限制。
本發明係提供一種醫藥組合物，其包含式I鋰或鉀鹽，呈其任何形式，及一或多種藥學上可接受之賦形劑。
本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含式II鈣或鎂鹽，呈其任何形式，及一或多種藥學上可接受之賦形劑。
本發明係進一步提供一種醫藥組合物，其包含式III有機胺鹽，呈其任何形式，及一或多種藥學上可接受之賦形劑。
本發明較佳具體實施例之進一步細節係說明於下述實例中，應明瞭其對於隨文所附之請求項為非限制性。
 實例 實例1：
自D－異麩胺醯基－D－色胺酸與氫氧化鉀製備D－異麩胺醯基－D－色胺酸之鉀鹽(1：1) 於裝有磁攪拌棒之100－毫升圓底燒瓶中，放置5毫升氫氧化鉀溶液(0.5N)。使溶液在冰水浴中冷卻至0℃，並添加固體H－D－iGlu－D－Trp－OH(1.00克，3毫莫耳)。將混合物攪拌，同時藉由添加數滴氫氧化鉀溶液(0.5N)將溶液之pH值調整至約6.0。將溶液過濾，以移除任何固體微粒子。使濾液在約30℃之浴溫下蒸發至乾涸，而得固體。於真空下，在室溫下乾燥過夜後，以定量產率獲得鹽，具有HPLC純度(吸收峰面積百分比)為98.3%。HPLC方法；管柱：XTerra MS C18；5微米，4.6 x 250毫米；流動相：A＝水相：4 mM Tris,2 mM EDTA,pH 7.4；B＝有機相：CH3 CN梯度液：B%：0分鐘5%，15分鐘55%，30分鐘55%，32分鐘5%，35分鐘5%；流率：1毫升/分鐘；注射體積：5微升；λ：222,254,282,450毫微米；產物之滯留時間：6.41分鐘。此結晶性物質之XRPD圖樣係示於圖1A中；藉由Karl－Fischer試驗之水含量為0.7%；UV(水，c＝23.8 μM，λ極大值 毫微米)：221(ε 33270),280(ε 5417)；MS(m/z)：372.0[M]＋ ,334.2[C16 H20 N3 O5 ]＋ ,187.9(100%)。FT－IR(KBr)光譜係示於圖1B中。
實例2：
A.自D－異麩胺醯基－D－色胺酸之單銨鹽(1：1)製備D－異麩胺醯基－D－色胺酸之單鉀鹽(1：1)將H－D－iGlu－D－Trp－OH單銨鹽(1：1)(1.66克，4.05毫莫耳)與氫氧化鉀(253毫克，4.50毫莫耳)在水(20毫升)中之溶液於室溫下攪拌15分鐘。溶液之pH值為約9。使反應混合物在減壓下蒸發至體積為約1毫升。於冷卻至室溫後，添加異丙醇， 直到固體沉澱析出為止。將所形成之懸浮液於室溫下攪拌15分鐘，然後過濾。將固體以異丙醇(2 x 20毫升)與醋酸乙酯(20毫升)洗滌，接著在真空下，於烘箱中，在42℃下乾燥過夜。獲得灰白色固體(1.49克，99%產率)。藉由Karl－Fischer試驗之水含量為2.5%。分析數據(XRPD圖樣、FT－IR及MS光譜)係類似實例1中所述者。
B.自D－異麩胺醯基－D－色胺酸之單銨鹽(1：1)製備D－異麩胺醯基－D－色胺酸鉀鹽之非晶質形式(1：1)將H－D－iGlu－D－Trp－OH單銨鹽(1：1)(517毫克，1.40毫莫耳)與氫氧化鉀(82毫克，1.46毫莫耳)在水(10毫升)中之溶液於室溫下攪拌30分鐘。使所形成之混合物凍乾過夜。以定量產率獲得灰白色固體。XRPD圖樣光譜係確認此物質為非晶質。1 H NMR(D2 O)δ：7.69(d,J＝7.9 Hz,1H),7.48(d,J＝8.2 Hz,1H),7.23(t,J＝7.6 Hz,1H),7.22(s,1H),7.16(t,J＝7.4 Hz,1H),4.59(dd,J＝8.7,4.8 Hz,1H),3.51(dd,J＝6.8,5.8 Hz,1H),3.38(dd,J＝14.8,4.8 Hz,1H),3.11(dd,J＝14.8,8.8 Hz,1H),2.20－2.49(m,2H)及1.85－194(m,2H)；13 C NMR(D2 O)δ：181.4,177.0,176.6,138.8,129.9,126.9,124.5,121.9,121.4,114.5,113.2,58.6,57.0,34.6(CH2 ),30.2(CH2 )及29.3(CH2 )；藉由Karl－Fischer試驗之水含量為5.4%；FT－IR(KBr)光譜係示於圖1C中；MS(m/z)：371.7[M]＋ ,334.2[C16 H20 N3 O5 ]＋ ,187.9(100%)；HPLC純度(吸收峰面積百分比)：99.8%，滯留時間：5.04分鐘；HPLC條件：管柱Waters Symmetry C18，3.9 x 150毫米，5微米；流動相：0.035% HClO4 ,pH 2/CH3 CN,85/15，恒定組成，流率：1毫升/分鐘；λ：220,254,280毫微米。
實例3：
A.自D－異麩胺醯基－D－色胺酸之單銨鹽(1：1)與氫氧化鋰單水合物製備D－異麩胺醯基－D－色胺酸之鋰鹽(1：1)將H－D－iGlu－D－Trp－OH單銨鹽(1：1)(1.40克，3.80毫莫耳)與氫氧化鋰單水合物(159毫克，3.80毫莫耳)在水(20毫升)中之溶液於室溫下攪拌20分鐘。溶液之pH值為約9。使反應混合物在減壓下蒸發成約2毫升溶劑。於冷卻至室溫後，添加異丙醇，直到固體沉澱析出為止。將所形成之懸浮液於室溫下攪拌20分鐘，然後過濾。將固體以異丙醇(2 x 20毫升)與醋酸乙酯(20毫升)洗滌，接著在真空下，於烘箱中，在42℃下乾燥過夜。產物係以定量產率獲得，為灰白色固體。此結晶性物質之XRPD圖樣係示於圖2A中。藉由Karl－Fischer試驗之水含量為10.7%。MS(m/z)：340.1[M＋1]＋ ,334.3[C16 H20 N3 O5 ]＋ ,187.9(100%)。FTIR(KBr)光譜係示於圖2B中。
B.將H－D－iGlu－D－Trp－OH單銨鹽(1：1)(480毫克，1.30毫莫耳)與氫氧化鋰單水合物(57毫克，1.36毫莫耳)在水(10毫升)中之溶液於室溫下攪拌30分鐘。使所形成之混合物凍乾過夜。產物係以定量產率獲得，為灰白色固體。XRPD圖樣係確認此物質為非晶質。1 H NMR(D2 O)δ：7.69(d,J＝7.8 Hz,1H),7.50(d,J＝8.2 Hz,1H),7.23(t,J＝7.1 Hz,1H),7.22(s,1H),7.16(t,J＝7.5 Hz,1H),4.57(dd,J＝8.7,4.8 Hz,1H),3.36－3.43(m,重疊t與dd,2H),3.12(dd,J＝14.7,8.7 Hz,1H),2.20－2.35(m,2H)及1.78192(m,2H)；13 C NMR(D2 O)δ：181.4,1781,176.7,138.8,129.9,126.9,124.5,121.9,121.4,114.5,113.2,58.6,57134.7(CH2 ),30.2(CH2 )及29.3 (CH2 )；FT－IR(KBr)光譜係示於圖2C中；藉由Karl－Fischer試驗之水含量為11.5%。MS光譜係類似實例3A；HPLC純度(吸收峰面積百分比)：99.8%，滯留時間：5.10分鐘。使用實例2B中所述之HPLC條件。
實例4：
自D－異麩胺醯基－D－色胺酸與氫氧化鋰單水合物製備D－異麩胺醯基－D－色胺酸之鋰鹽(1：1)A.於裝有磁攪拌棒之100毫升圓底燒瓶中，使氫氧化鋰單水合物(125.8毫克，2.99毫莫耳)溶解於10毫升水中。使用冰浴，使溶液冷卻至0℃。使H－D－iGlu－D－Trp－OH(1.00克，3毫莫耳)懸浮於溶液中。固體慢慢地溶解，歷經2.5小時，獲得透明淡粉紅色溶液。於再攪拌30分鐘後，使混合物溫熱至室溫。過濾溶液，並小心地濃縮至體積為約4毫升。慢慢添加異丙醇(25毫升)，直到固體開始形成為止。過濾溶液，並將固體分成兩等份。
B.將得自段落A之一部份固體以異丙醇(2 x 15毫升)洗滌。首先使固體風乾，然後在真空下，於烘箱(35℃)中乾燥過夜。藉由Karl－Fischer試驗之水含量為10.6%。此化合物之XRPD圖樣及MS與FT－IR(KBr)光譜係類似實例3A中所述者。
C.將第二部份之固體以異丙醇(2 x 15毫升)，然後以醋酸乙酯(2 x 10毫升)洗滌。首先使固體風乾，然後在真空下，於烘箱(35℃)中乾燥過夜。此化合物之XRPD圖樣與FT－IR(KBr)光譜係類似實例3A中所述者。
得自段落B與C之合併物質為0.99克(97.6%產率)。
實例5：
自D－異麩胺醯基－D－色胺酸製備D－異麩胺醯基－D－色胺酸之鎂鹽(1：2)於裝有磁攪拌棒之100－毫升圓底燒瓶中，放置乙醇鎂(Aldrich，98%，0.206克，1.76毫莫耳)與異丙醇(15毫升)。使溶液在冰水浴中冷卻至0℃，並添加固體H－D－iGlu－D－Trp－OH(1.20克，3.60毫莫耳)。使白色懸浮液於室溫下攪拌4小時。將2至3滴反應混合物放置在試管中，並添加數滴去離子水。使混合物渦旋，而得透明溶液。溶液之pH值為4.0至4.5。於反應混合物中，添加乙醇鎂(Aldrich，98%，0.050克，0.43毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌過夜。將2－3滴白色懸浮液放置在試管中，並添加數滴去離子水。使混合物渦旋，而得透明溶液。溶液之pH值為約7.0。使混合物在30℃之浴溫下蒸發至乾涸，而得白色固體。使殘留物溶於15毫升去離子水中，而得黃色溶液。將後者過濾，以移除任何固體微粒子。使濾液在30℃之浴溫下蒸發至乾涸，而得固體。使固體懸浮於去離子水(20毫升)中，並將混合物攪拌3小時。藉過濾收集固體，並以冰冷去離子水(2 x 6毫升)洗滌。首先使固體風乾，然後於42℃下放置在真空烘箱中過夜。因此，獲得0.88克(72%產率，HPLC純度(吸收峰面積百分比)：99.1%)產物。使用實例1中所述之HPLC方法。關於此產物之滯留時間為6.39分鐘。此結晶性物質之XRPD圖樣光譜係示於圖3A中。藉由Karl－Fischer試驗之水含量為12.2%。MS(m/z)：689.3[M]＋ ,334.2[C16 H20 N3 O5 ]＋ ,187.9(100%)。UV (水，c＝11.7 μM，λ極大值 毫微米)：221(ε 57906),280(ε 9449)。FT－IR(KBr)光譜係示於圖3B中。
實例6：
自D－異麩胺醯基－D－色胺酸之單銨鹽(1：1)製備D－異麩胺醯基－D－色胺酸之鎂鹽(1：2)將D－異麩胺醯基－D－色胺酸單銨鹽(1：1)(1.53克，4.15毫莫耳)與氫氧化鎂在H2 O(20毫升)中之懸浮液於55℃至60℃之間加熱3小時。使所形成之帶黃色懸浮液在減壓下蒸發至約1－2毫升。然後添加異丙醇(30毫升)。將此懸浮液在室溫下攪拌20分鐘，接著過濾。將固體連續以異丙醇(2 x 20毫升)與醋酸乙酯(20毫升)洗滌，然後於真空烘箱中，在42℃下乾燥過夜。獲得帶黃色固體(1.5克)。藉由Karl－Fischer試驗之水含量為8.8%。分析數據(XRPD圖樣及FT－IR與MS光譜)係類似實例5中所述者。
實例7：
自D－異麩胺醯基－D－色胺酸(1：1)與氫氧化鈣製備D－異麩胺醯基－D－色胺酸之鈣鹽(1：2)於裝有磁攪拌棒之100－毫升圓底燒瓶中，放置氫氧化鈣(Aldrich，99.99%，低於3%碳酸鈣，0.2603克，3.51毫莫耳)與去離子水(30毫升)。使混濁溶液在冰水浴中冷卻至0℃，並添加固體H－D－iGlu－D－Trp－OH(2.404克，7.2毫莫耳)。將混合物攪拌2.5小時，而得透明稍微帶粉紅色溶液。藉由添加飽和氫氧化鈣溶液，將溶液之pH值調整至6.0。將溶液過濾，以移除任何固體微粒子。將濾液分成兩份相等體積(各約20 毫升)：溶液A與溶液B。
使溶液A藉迴轉式蒸發減體積至約4－5毫升，使用經設定至約30℃之水浴。其仍然為透明溶液。將此濃溶液在室溫下激烈攪拌17小時，而得固體。藉由過濾，將固體過濾，並以冰冷去離子水(3 x 6毫升)洗滌。首先使固體風乾，然後於真空烘箱中，在40℃下乾燥過夜，而得固體0.70克(55%，HPLC純度面積%：97.7)。使用實例1中所述之HPLC方法。關於此產物之滯留時間為6.39分鐘。此物質之XRPD圖樣係示於圖4A中。藉由Karl－Fischer試驗之水含量為5.4%。MS(m/z)：705.6[M＋1]＋ ,334.2[C16 H20 N3 O5 ]＋ ,187.9(100%)。UV(水，c＝10.8 μM，λ極大值 毫微米)：221(ε 61014),280(ε 9943)。FT－IR(KBr)光譜係示於圖4C中。
使溶液B蒸發至乾涸。添加去離子水(6毫升)，並將混合物攪拌16小時。將不溶性固體過濾，並於35℃下，在高真空下乾燥48小時(0.53克)。XRPD圖樣係類似圖4A中所報告者。
實例8：
自D－異麩胺醯基－D－色胺酸之單銨鹽(1：1)與氫氧化鈣製備D－異麩胺醯基－D－色胺酸之鈣鹽(1：2)將D－異麩胺醯基－D－色胺酸之單銨鹽(1：1)(1.49克，4.06毫莫耳)與氫氧化鈣(150毫克，2.03毫莫耳)在水(20毫升)中之懸浮液於55℃至60℃之間加熱1小時。使所形成之溶液在減壓下蒸發至約1－2毫升。添加異丙醇(30毫升)。將此懸浮液在室溫下攪拌20分鐘，然後過濾。將固體連續以異丙醇(2 x 20毫升)與醋酸乙酯(20毫升)洗滌，接著於烘箱中，在42℃下乾燥過夜。獲得灰白色固體(1.45克)。此半結晶性物質之XRPD圖樣係示於圖4B中。此物質具有比實例7中所單離者較低之結晶度。藉由Karl－Fischer試驗之水含量為6.2%。MS(m/z)：705.4[M＋1]＋ ,334.2[C16 H20 N3 O5 ]＋ ,187.9(100%)。
實例9：
藉由x－射線粉末繞射方法之D－iGlu－D－Trp鈣鹽之結晶度百分比藉由XRPD技術所度量之總結晶度，係提供其他有用資訊，關於醫藥物質含有在合成程序期間形成之一些非晶質物質。其對於控制結晶性物質上之長期變化，亦為有價值之度量方式。雖然與任何結構及組成特徵不相關，但所度量之"結晶度百分比"可為關於特定物質之安定性作為時間函數之良好指標。
結晶度百分比通常係以得自試樣結晶性部份之繞射部份(IC )與得自相同試樣之總繞射(IC＋B )間之比例度量。IC 之數值可於適當減去得自背景之散射部份(IB )後獲得。
關於此種類之分析，繞射係以下述分佈形態下之總面積度量：－整個圖樣，當其被收集時(吾人可針對空氣散射校正)－I總計 ，－於減去背景後之僅有吸收峰(IC )(針對空氣散射校正)，－只有背景，且針對空氣散射校正－(IB )。,其中：I 總計 ＝I c ＋I b 。
值得注意的是，不建議將此度量法標準化－對於欲被比較之實驗室內結果，其極為困難(幾乎不可能)。每一繞射計係具有其自有顯示背景程度及吸收峰高度與面積之尺度，依許多儀器與試樣製備因素而定。
上述途徑主要對"點偵測器"繞射計為可行，其中偵測器係以比試樣同步之兩倍較大速度移動，以確保θ/2 θ恒定比例。
但是，在此項研究中，由於伴隨著D5000點偵測器繞射系統之技術問題，故所有試樣係於裝有面積2D偵測器之D8系統上分析，且不能應用上文所提及之途徑。因此，另一種技術已被發展，以度量此種系統上所分析試樣之結晶度。只有2D繞射影像之狹窄部份係經選擇，具有在中心與相鄰區域下之單一吸收峰，其中背景將被度量。
在實例8中製成之試樣係具有%結晶度為約18－20%，然而藉由實例7之方法製成之試樣係具有%結晶度範圍在25至50%之間。
試樣之結晶度百分比可經改良，其方式是取得試樣，並使其溶於水中。將不溶性微粒子過濾，並允許固體慢慢地自溶液沉澱析出。
所有試樣均在13∘下，使用21∘－25∘之狹窄範圍，以最強反射度量，以計算其結晶度。背景係以線性減去，且應用2.5之實驗相關係數。
如上文所指出，關於半結晶性試樣之結晶度所如此獲得 之結果，不應被認為是絕對者。得自此結構類型之試樣均未具有足夠高之晶序以被認為是絕對參考標準物。實例7與8係產生賽莫得沛辛之鈣鹽(1：2)，具有不同結晶度百分比。
實例10：
自D－異麩胺醯基－D－色胺酸與第三－丁基胺製備D－異麩胺醯基－D－色胺酸之單第三－丁基胺鹽(1：1)A.在室溫(RT)下，於D－iGlu－D－Trp(1.00克，3.00毫莫耳)在25毫升去離子水中之懸浮液內，添加0.7毫升(2.22當量)第三－丁基胺。反應混合物為透明，且溶液之pH值為約9。於室溫下攪拌1小時後，添加異丙醇，並在真空中移除揮發性物質。使殘留固體懸浮於丙酮中，並藉抽氣過濾收集固體。使固體在真空下，於40℃下乾燥過夜，而得1.16克(95%產率)單胺鹽。1 H NMR係確認產物為單加成鹽。XRPD圖樣係確認此物質為非晶質。1 H NMR(D2 O)δ：7.71(d,J＝8.6 Hz,1H),7.39(d,J＝8.1 Hz,1H),7.13－7.16(m,2H),7.07(t,J＝7.6 Hz,1H),4.48(dd,J＝8.3,4.9 Hz,1H),3.44(t,J＝6.4 Hz,1H),3.28(dd,J＝14.8,4.7 Hz,1H),3.02(dd,J＝14.7,8.7 Hz,1H),2.18－2.26(m,2H),1.76197(m,2H)及1.26(s,9H)。14 N NMR(D2 O)δ(ppm)：40.2(br)與56.3(s)，＊ 使用NH4 NO3 作為外標準物，其中參考信號設定在20.689 ppm下。藉由Karl－Fischer試驗之水含量為4.0%。MS(m/z)：407.3[M＋1]＋ (弱),334.2[C16 H20 N3 O5 ]＋ ,187.9(100%)。IR光譜係示於圖6中。UV(水，c＝34.8 μM，λ極大值 毫微米)：220(ε 31067),280(ε 5112)。
B.在室溫(RT)下，於D－iGlu－D－Trp(1.00克，3.00毫莫耳)在25毫升去離子水中之懸浮液內，添加0.31毫升(1.0當量)第三－丁基胺。反應混合物為透明，且溶液之pH值為約9。於室溫下攪拌1小時後，添加異丙醇，並在真空中移除揮發性物質。使殘留固體懸浮於丙酮中，並藉抽氣過濾收集固體。使固體在真空下，於40℃下乾燥過夜，而得1.16克(95%產率)胺鹽。關於此化合物所獲得之分析數據(XRPD、1 H NMR、MS、FT－IR)係類似上文實例10A中所述者。
實例11：
自D－異麩胺醯基－D－色胺酸與參(羥甲基)胺基甲烷(TRIS)製備D－異麩胺醯基－D－色胺酸之單參(羥甲基)胺基甲烷鹽(1：1)在室溫下，於D－iGlu－D－Trp(1.00克，3.00毫莫耳)在20毫升去離子水中之懸浮液內，添加363毫克(1.0當量)參(羥甲基)胺基甲烷(TRIS)在15毫升去離子水中之溶液。反應混合物為透明，且溶液之pH值為約7。於室溫下攪拌過夜後，添加異丙醇，並在真空中移除揮發性物質。使用異丙醇/水或甲醇/乙醚之混合物，嘗試使化合物再結晶失敗。使殘留固體懸浮於丙酮中，並於室溫下攪拌1小時，且藉抽氣過濾收集固體。使固體在真空下，於40℃下乾燥過夜，而得1.33克產物(97.5%產率)。1 H NMR(D2 O)δ：7.61(d,J＝7.9 Hz,1H),7.41(d,J＝8.1 Hz,1H),7.14－7.17(m,2H),7.08(t,J＝7.4 Hz,1H),4.48(dd,J＝8.5,4.8 Hz,1H),3.64(s,6H),3.46(t,J＝6.0 Hz,1H),3.28(dd,J＝14.8,4.7 Hz,1H),3.02(dd,J＝14.7,8.7 Hz,1H),2.17－2.28(m,2H)及1.74190(m,2H)。藉由Karl－Fischer試驗之水含量為3.3%。MS(m/z)：454.9 [M＋1]＋ (弱),334.0[C16 H20 N3 O5 ]＋ ,187.9(100%)。IR光譜係示於圖7中；UV(水，c＝36.4 μM，λ極大值 毫微米)：220(ε 28373),280(ε 4537)。
實例12：
自D－異麩胺醯基－D－色胺酸與N－甲基－D－葡萄糖胺製備D－異麩胺醯基－D－色胺酸之單N－甲基－D－葡萄糖胺鹽(1：1)在室溫下，於D－iGlu－D－Trp(1.00克，3毫莫耳)在20毫升去離子水中之懸浮液內，添加586毫克(1.0當量)N－甲基－D－葡萄糖胺在15毫升去離子水中之溶液。將反應混合物於室溫下攪拌度過週末。反應混合物為透明，且溶液之pH值為約7。添加異丙醇，並於真空中移除揮發性物質。使殘留固體懸浮於丙酮中，並藉抽氣過濾收集固體。使固體在真空下，於40℃下乾燥過夜，以定量產率獲得產物。XRPD圖樣確認此物質為非晶質。1 H NMR(D2 O)δ：7.61(d,J＝7.9 Hz,1H),7.41(d,J＝8.1 Hz,1H),7.15－7.18(m,2H),7.08(t,J＝7.5 Hz,1H),4.47(dd,J＝8.6,4.8 Hz,1H),3.99－4.02(m,1H),3.70－3.75(m,2H),3.65－3.68(m,1H),3.54－3.60(m,2H),3.45(t,J＝6.2 Hz,1H),3.27(dd,J＝14.8,4.7 Hz,1H),3.02－3.13(m,3H),2.68(s,3H),2.19－2.26(m,2H)及1.75－195(m,2H)。14 N NMR(D2 O)δ(ppm)：29.6與39.2(寬廣重疊)，＊ 使用NH4 NO3 作為外標準物，其中參考信號設定在20.689 ppm下。藉由Karl－Fischer試驗之水含量為3.1%。MS(m/z)：529.5[M＋1]＋ ,334.2[C16 H20 N3 O5 ]＋ ,187.9(100%)。IR光譜係示於圖8中。UV(水，c＝41.2 μM，λ極大值 毫微米)：220(ε 27341),280(ε 4419)。
實例13
關於自H－D－iGlu－D－Trp－OH製備D－異麩胺醯基－D－色胺酸單銨鹽(1：1)之代表性程序將H－D－iGlu－D－Trp－OH(1克)與氫氧化銨(0.55M，6毫升)混合。將混合物攪拌，並度量pH為約4.5。逐滴添加氫氧化銨(0.55M)，直到溶液之pH值達到7.0至7.5之間為止。於真空中移除揮發性物質，並將殘留油與異丙醇混合。白色沉澱物出現。於2小時後，藉抽氣過濾收集固體銨鹽。使固體在高真空下乾燥至恒重(1克)，歷經12小時，而得D－異麩胺醯基－D－色胺酸銨鹽(1：1)。
雖然本發明之較佳具體實施例已被描述於本文中，但熟諳此藝者應明瞭的是，變異可在未偏離本發明之精神或隨文所附請求項之範圍下對其施行。
在附圖中：圖1A為D－異麩胺醯基－D－色胺酸之鉀鹽(1：1)之X－射線粉末繞射(XRPD)圖樣。
圖1B為D－異麩胺醯基－D－色胺酸之結晶性鉀鹽(1：1)之Fourier變換紅外線(FTIR)光譜。
圖1C為D－異麩胺醯基－D－色胺酸之非晶質鉀鹽(1：1)之FTIR光譜。
圖2A為D－異麩胺醯基－D－色胺酸之鋰鹽(1：1)之XRPD圖樣。
圖2B為D－異麩胺醯基－D－色胺酸之結晶性鋰鹽(1：1)之FTIR光譜。
圖2C為D－異麩胺醯基－D－色胺酸之非晶質鋰鹽(1：1)之FTIR 光譜。
圖3A為D－異麩胺醯基－D－色胺酸之鎂鹽(1：2)之XRPD圖樣。
圖3B為D－異麩胺醯基－D－色胺酸之鎂鹽(1：2)之FTIR光譜。
圖4A為D－異麩胺醯基－D－色胺酸之鈣鹽(1：2)之PXRD圖樣。
圖4B為D－異麩胺醯基－D－色胺酸之鈣鹽(1：2)之PXRD圖樣。
圖4C為D－異麩胺醯基－D－色胺酸之鈣鹽(1：2)之FTIR光譜，使用得自圖4A之物質。
圖5為二肽D－異麩胺醯基－D－色胺酸在不同pH下之物種形成圖。
圖6為第三－丁基胺與D－異麩胺醯基－D－色胺酸(1：1)非晶質鹽之FTIR光譜。
圖7為D－異麩胺醯基－D－色胺酸之非晶質單參(羥甲基)胺基甲烷鹽(1：1)之FTIR光譜。
圖8為D－異麩胺醯基－D－色胺酸之非晶質單N－甲基－D－葡萄糖胺鹽(1：1)之FTIR光譜。
(無元件符號說明)

Claims (12)

  1. 一種式I之D-異麩胺醯基-D-色胺酸之藥學上可接受鹽， 其中M為鉀，且其中該鹽係呈結晶形式且特徵為在X-射線粉末繞射圖樣中之吸收峰具有下列2-θ值：9.91,14.84,15.81,18.97,19.76,24.04,24.36,24.82,25.48,27.49,27.94,28.42,30.82,31.28,31.69,32.17,34.35,35.81及36.96°。
  2. 如請求項1之藥學上可接受鹽，其特徵為在圖1A中所提供之X-射線粉末繞射圖樣。
  3. 一種式II之D-異麩胺醯基-D-色胺酸之藥學上可接受鹽， 其中B為鎂，且其中該鹽係呈結晶形式且特徵為在X-射線粉末繞射圖樣中之吸收峰具有下列2-θ值：12.2,13.74,14.84,16.16,17.96,18.52,18.94,19.49,21.05,21.56,22.56,23.36,24.12,26.27,27.65,28.42,29.14,30.55,31.77,32.62,33.26,35.05,36.34,37.22及38.05°。
  4. 如請求項3之藥學上可接受鹽，其特徵為圖3A中所提供之X-射線粉末繞射圖樣。
  5. 一種製備式I之D-異麩胺醯基-D-色胺酸之金屬鹽之方法， 其中M為鉀，且其中該鹽係呈結晶形式且特徵為在X-射線粉末繞射圖樣中之吸收峰具有下列2-θ值：9.91,14.84,15.81,18.97,19.76,24.04,24.36,24.82,25.48,27.49,27.94,28.42,30.82,31.28,31.69,32.17,34.35,35.81及36.96°，該方法包括：(a)在水中使D-異麩胺醯基-D-色胺酸與氫氧化鉀反應，藉此形成一溶液；(b)使該溶液濃縮成油，並添加異丙醇，且攪拌，以使產物沉澱；(c)回收該產物；並(d)使該產物真空乾燥，以獲得式I之金屬鹽。
  6. 一種製備式II之D-異麩胺醯基-D-色胺酸之金屬鹽之方法， 其中B為鎂，且其中該鹽係呈結晶形式且特徵為在X-射線粉末繞射圖樣中之吸收峰具有下列2-θ值：12.2,13.74,14.84,16.16,17.96,18.52,18.94,19.49,21.05,21.56,22.56,23.36,24.12,26.27,27.65,28.42,29.14,30.55,31.77,32.62,33.26,35.05,36.34,37.22及 38.05°，該方法包括：(a)使D-異麩胺醯基-D-色胺酸與乙醇鎂在異丙醇中反應，藉此形成一溶液；(b)使該溶液濃縮，而得固體；(c)將該固體與水混合；(d)過濾不溶性微粒子，藉此形成一濾液；(e)將該濾液以水稀釋，並攪拌，以使產物沉澱；(f)回收該產物；且(g)使該產物真空乾燥，以獲得式II之金屬鹽。
  7. 一種製造以通式I表示之D-異麩胺醯基-D-色胺酸之藥學上可接受鹽之鹽交換方法， 其中M為鉀，且其中該鹽係呈結晶形式且特徵為在X-射線粉末繞射圖樣中之吸收峰具有下列2-θ值：9.91,14.84,15.81,18.97,19.76,24.04,24.36,24.82,25.48,27.49,27.94,28.42,30.82,31.28,31.69,32.17,34.35,35.81及36.96°，該方法包括：(a)使以式VII表示之銨鹽 在水溶液中，與一當量以MOH表示之金屬氫氧化物 反應，其中M係如上文定義；(b)使溶劑蒸發，而得固體；及(c)將該固體與水及異丙醇混合，以獲得式I之藥學上可接受鹽。
  8. 一種製造以通式II表示之D-異麩胺醯基-D-色胺酸之藥學上可接受鹽之鹽交換方法， 其中B為鎂，且其中該鹽係呈結晶形式且特徵為在X-射線粉末繞射圖樣中之吸收峰具有下列2-θ值：12.2,13.74,14.84,16.16,17.96,18.52,18.94,19.49,21.05,21.56,22.56,23.36,24.12,26.27,27.65,28.42,29.14,30.55,31.77,32.62,33.26,35.05,36.34,37.22及38.05°，該方法包括：(a)使以式VII表示之銨鹽 在水溶液中，與約0.5當量之金屬氫氧化物B(OH)2 反應，其中B係如上文定義；(b)使溶劑蒸發，而得固體；及(c)將該固體與水及異丙醇混合，以獲得式II之藥學上可接受鹽。
  9. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至4中任一項之藥學上可接受鹽，及至少一種藥學上可接受之載劑。
  10. 一種如請求項1至4中任一項之藥學上可接受鹽於製備作為免疫壓抑劑之藥物之用途。
  11. 一種如請求項1至4中任一項之藥學上可接受鹽於製備作為抗牛皮癬劑之藥物之用途。
  12. 一種如請求項1至4中任一項之藥學上可接受鹽於製備作為抗異位性皮炎劑之藥物之用途。
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