JP2005533840A - ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としての新規な化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
nは2〜6個の炭素原子を含む非芳香族環系であり、環系は1個又は2個の二重結合を有し;
XはC、CH又はCH2であり;
YはC、CH、CH2、S、NR、CH2−CH2、H2C−−CH、HC−−CH2、C−−CH2、H2C−−C及びC−−Cからなる群より選ばれてなり;1個以上の水素原子が置換基R’で任意に置換されていてもよく;
点線はそれぞれ一重、二重又は三重結合を意味し(ただし三重結合と三重結合、及び二重結合と三重結合の組み合わせは除く);
R’は互いに独立してH、−CN、アルキル基、シクロアルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノ基、アルコキシ基、−OH、−SH、アルキルチオ基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルキルアミノ基、ハロゲン、ハロアルキル基又はハロアルキロキシ基であり;
RはH、アルキル基又はシクロアルキル基であり;
ZはCH、C又はPであり;
pは0又は1である(ただし以下の化合物は除く)。]
3−シクロペンチル−N−ヒドロキシ−プロピオンアミド;
3−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−プロピオンアミド;
4−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−ブチルアミド;
2−シクロペプチル−N−ヒドロキシ−アセトアミド
である。
本発明の治療法を組み合わせて用いると、微小残存腫瘍病変又は腫瘍転移の治療に特に有用である。
加えて本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素活性の異常なリクルートを原因とする疾患(甲状腺抵抗性症候群等)における、又は異常な遺伝子発現に関連した他の疾患(炎症性疾患、糖尿病、サラセミア、肝硬変、原虫感染等、及び全ての種類の自己免疫疾患、特に関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、全ての種類のリウマチ、変形性関節症、痛風性関節炎、多発性硬化症、インスリン依存性糖尿病及び非インスリン依存性糖尿病、喘息、鼻炎、ぶどう膜炎、紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性大腸炎、及び他の慢性炎症、慢性下痢、全ての種類の皮膚及び/又は粘膜炎(乾癬、魚鱗癬、座瘡等))における不適当な遺伝子発現を元の状態に戻すので有益である。本発明は又、紫外線からの保護及び日焼けの処理を目的とした使用に関する。
すなわち、
−化学療法薬又は細胞毒性薬(例えば5−FU、タクソール、cis−白金、カンプトセシン、ゲムシタビン、ドキソルビシン、イリノテカン)
−分化誘導薬(例えばビタミンD、レチノイン酸、サイトカイン(II−3、II−6、SCF、G−CSF、GM−CSF、TNF等))
−放射線治療(例えばX線又はガンマ線)
−免疫学的方法(抗体治療、ワクチン接種)
−免疫療法/細胞毒の組み合わせ(例えば細胞毒性成分を結合した抗体)
−抗血管形成的方法
であるが、これらに制限されるものではない。
[化合物1(3−シクロペンチル−N−ヒドロキシ−プロピオンアミド)の合成
塩化3−シクロペンチル−プロピオニル(11.0mL、11.6g、72.0mmol)を含むジクロロメタン(50mL)溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(5.00g、72.0mmol)及び重炭酸ナトリウム(12.0g、144mmol)を添加した。室温で24時間攪拌した後、塩化アンモニウム飽和溶液(50mL)を添加して反応を停止した。混合物は複数層に分離した。水層を酢酸エチル(4×50mL)で抽出した。溶媒としての複数の有機層を真空除去した。石油エーテルを添加して酢酸エチルから粗生成物の沈殿を回収したところ、白色固形のヒドロキサム酸塩(5.25g、33.4mmol、46%)を得た。1H−NMR(300MHz、[D6−DMSO]:δ=0.74−0.91(m、2H)、1.05−1.25(m、4H)、1.36(q、J=7.4Hz、4H)、1.54−1. 71(m、5H)、1.94(t、J=7.6Hz、2H)、8.59(s、1H)及び10.28(s、1H)(NH及びOH)。13C−NMR(75MHz、[D6−DMSO]:δ=25.6、26.0、29.7、32.4、36.5、169.2(C(=O)NHOH)。MS:(C8H14NO2)[M+H]+のm/z計算値158;測定値158。
[化合物2(3−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−プロピオンアミド)の合成]
塩化3−シクロヘキシル−プロピオニル(12.1mL、12.6g、72.0mmol)を含むジクロロメタン(50mL)溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(5.00g、72.0mmol)及び重炭酸ナトリウム(12.0g、144mmol)を添加した。室温で24時間攪拌した後、塩化アンモニウム飽和溶液(50mL)を添加して反応を停止した。混合物は複数層に分離した。水層を酢酸エチル(4×50mL)で抽出した。溶媒としての複数の有機層を真空除去した。石油エーテルを添加して酢酸エチルから粗生成物の沈殿を回収したところ、白色固形のヒドロキサム酸塩(7.21g、42mmol、58%)を得た。1H−NMR(300MHz、[D6−DMSO]:δ=0.95−1.12(m、2H)、1.38−1.69(m、6H)、1.62−1.77(m、3H)、1.94(t、J=7.6Hz、2H)、8.58(s、1H)及び10.28(s、1H)(NH及びOH)。13C−NMR(75MHz、[D6−DMSO]:δ=25.0、31.8、32.0、32.3、39.5、169.5(C(=)NHOH)。MS:(C9H17NO2)[M+H]+のm/z計算値172;測定値172。
[化合物3(3−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−アクリルアミド)の合成]
3−シクロヘキシル−アクリル酸エチルエステル:塩化オキサリル(11.1mL、105mmol)を含むジクロロメタン(250mL)冷却溶液に、ジメチルスルホキシド(14.6mL、206mmol)を含むジクロロメタン(250mL)溶液を−78℃で添加した。5分後、同じ温度でシクロヘキシルメタノール(10.8mL、87.5mmol)を添加し、さらに5分後トリエチルアミン(60.7mL、438mmol)を添加した。反応を−78℃で2時間維持した後、放置して室温まで暖めた。溶媒を真空除去した。得られたアルデヒドは、それ以上精製せず次の段階に用いた。粗シクロヘキサンカルバルデヒドをトルエン(200mL)及びエタノール(150mL)に溶解した。70℃で15分攪拌した後、カルボエトキシ−メチレントリフェニルホスホラン(33.6g、96.5mmol)を一度に添加した。攪拌を更に24時間継続した。溶媒を真空除去した。フラッシュクロマトグラフィーで得られた生成物の収量は78%(12.5g)であった。1H−NMR(300MHz、[D6−DMSO]:δ=1.07−1.34(m、8H、CH3及びシクロヘキシル−CH2)、1.60−1.80(m、5H、シクロヘキシル−CH2)、2.04−2.18(m、1H、シクロヘキシル−CH);4.16(q、J=7.1Hz、2H、Et−CH2)、5.74(dd、J=15.8Hz及びJ=1.5Hz、1H、C=C−H)、6.89(dd、J=15.8Hz及びJ=6.8Hz、1H、C=C−H)。
3−シクロヘキシル−アクリル酸エチルエステル(7.00g、38.4mmol)を含むジオキサン(200mL)溶液に、水(70mL)に溶解した水酸化リチウム(4.03g、96.1mmol)を添加した。LiOHは流出したので、メタノール(170mL)を反応に添加した。4時間後、70℃にて溶媒の3/4を真空除去した。2N HClをpHが3になるまで添加した。混合物を塩化アンモニウム飽和溶液(150mL)で処理した。生成物をジクロロメタン(200mL×3)で抽出した。複数の有機相を飽和ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を真空除去した。液体を48時間、室温に置いて結晶化を進行させた。無色の結晶生成物が34%の収率(2.01g、13.1mmol)で得られた。1H−NMR(300MHz、[D6−DMSO]:δ=1.01−1.37(m、5H、シクロヘキシル−CH2)、1.55−1.79(m、5H、シクロヘキシル−CH2)、2.06−2.21(m、1H、シクロヘキシル−CH);5.69(dd、J=15.7Hz及びJ=1.5Hz、1H、C=C−H)、6.76(dd、J=15.7Hz及びJ=6.8Hz、1H、C=C−H)。12.01(広いs、1H、OH)。13C−NMR(75MHz、[D6−DMSO]:δ=25.1、25.4、31.1(シクロヘキシル−CH2)、39.4(シクロヘキシル−CH)、119.5及び153.4(C=C)、167.3(COOH)。MS:(C9H14O2)[M+H]+のm/z計算値155;測定値155。
3−シクロヘキシル−アクリル酸(5.30g、31.3mmol)を含むDMF(100mL)溶液に、EDC(1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカーボジイミドヒドロクロリド)(7.80g、40.7mmol)及びHOBt(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物)(5.07g、37.6mmol)を添加した。室温で30分攪拌した後、塩酸ヒドロキシルアミン(3.26g,47.0mmol)及びトリエチルアミン(6.94mL、50.1mmol)を添加した。更に18時間室温で攪拌した後、沈殿物を濾過しDMFで洗浄した。得られたDMF相を合わせた。溶媒を真空で濃縮した。1N HCl(50mL)を添加した。酢酸エチル(3×100mL)及びジクロロメタン(2×100mL)で抽出した後、有機層を合わせ、1N HCl(10mL)及び塩化ナトリウム飽和溶液(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空除去した。石油エーテルを添加して酢酸エチルから生成物を結晶化した。この工程で大量のHOBtが除去されたが、アセトニトリル/水グラジエントを用いた予備のHPLCを行って更に精製した。その結果、1.54g、9.08mmolの3−シクロヘキシル−N−ヒドロキシ−アクリルアミドを回収した。1H−NMR(300MHz、[D6−DMSO]:δ=0.99−1.35(m、5H)及び1.56−1.73(m、5H)(シクロヘキシル−CH2)、2.00−2.13(m、1H、シクロヘキシル−CH);5.67(d、J=15.7Hz、1H、C=C−H)、6.58(dd、J=15.7及びJ=6.3Hz、1H、C=C−H)、8.77(s、1H)及び10.49(s、1H)(NH及びOH)。13C−NMR(75MHz、[D6−DMSO]:δ=25.2、25.5、31.5(シクロヘキシル−CH2)、41.1(シクロヘキシル−CH)、118.8及び147.1(C=C)、162.8(C(=O)NHOH)。MS:(C9H15NO2)[M+H]+のm/z計算値170;測定値170。
化合物1、2及び3はHDAC活性を阻害し、ヒストンH4高アセチル化を誘導し、レポーター細胞系の転写抑制を緩和する(図1〜4)。ヒストンの高アセチル化はクロマチン構造の脱凝縮化及び遺伝子活性化に密接な関連があり、一方低アセチル化はクロマチンの凝縮化及び転写抑制に密接な関連がある。アセチル化はヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HAT)活性を有する一連の酵素により媒介される。一方、アセチル基は特異的ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)により除去される。これらのメカニズムが壊れると、転写の誤調節が起きる。甲状腺ホルモン受容体PPARδ、レチノイン酸受容体N−CoR及びAML/ETOといった転写因子は、HDAC酵素をリクルートし、その結果、特定のプロモーター領域への結合が起こり転写が抑制される。後者の効果はUAS要素を含む構成的プロモーターで再現することができる。このプロモーターは、上記した転写因子のいずれか一つに融合した、酵母菌Gal4蛋白質の非相同DNA結合領域を含む融合蛋白質をリクルートする。Gal4融合蛋白質が存在しない場合、チミジンキナーゼプロモーターには他の転写因子に対する結合部位が存在するので、リポーター遺伝子は高い基底転写活性を示す。
転写リポーター遺伝子アッセイ
Gal4依存性リポーター遺伝子の活性化及び抑制解除を利用して、リプレッサー活性についての転写アッセイを行った(Hildebrandら, 2001, J Biol Chem 276, 9889-95;Maurerら, 2002, Blood 99, 2647-52)。このアッセイには特異的に作製した永久細胞系を用いた。293T細胞をUAS TKルシフェラーゼリポータープラスミド(Heinzelら, 1997 Nature 387, pp43-48)及びHDAC依存性抑制分子に融合したGal4DNA結合領域を発現するプラスミドで確実にトランスフェクションした。Gal4融合蛋白質はこの活性を抑制するのに対し、HDAC阻害剤はこの抑制を緩和する。この緩和はリポーター遺伝子活性の増加として(例えばルシフェラーゼ活性検出アッセイで)検出することができる。
アセチル化したヒストンは、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤で処理した293T細胞の全細胞抽出物を、ヒストンH4のアセチル化N末端リジン残基に特異的な抗体を用いてウエスタンブロット解析することで検出できる(Gottlicherら, 2001, EMBO J 20, 6969-78)。
ヒーラ核抽出物又は昆虫細胞High5由来の組換えHDAC蛋白質におけるヒストン脱アセチル化酵素活性を調べるために、人工基質(Fluor de Lys, Biomol)の特異的脱アセチル化を行う。基質の変化は蛍光光度法で検出及び定量することができる。HDAC阻害剤と考えられるものを添加すると、基質の加水分解が抑圧され蛍光シグナルが減少する。用量反応曲線からIC50の値を計算することができる。
図1から分かるように、Gal4融合蛋白質はTKプロモーターが最低限示す活性とそれに続くルシフェラーゼ発現を抑制するが、化合物1、2及び3を添加するとこの抑制が緩和され、24時間後に処理細胞溶解物のルシフェラーゼ発現及び活性の増加として測定される。化合物1及び2は共に、24時間細胞を刺激した後で、8μM(2〜3倍)から200μM(最大で20倍以上)の濃度でルシフェラーゼリポーター遺伝子発現を誘導した。しかし化合物3は、リポーター遺伝子の発現を1.6μMの濃度から誘導し始め、40μMでは約40倍という最大の誘導を示した。
癌細胞を化合物1、2及び3で処理した後のBCL−XLの成長停止、アポトーシス及び発現低下の誘導。腫瘍細胞系をヒストン脱アセチル化酵素阻害剤で処理すると、ヒストンが高アセチル化し、標的遺伝子の転写調節が起こる。一般に行われている癌治療では様々な作用メカニズムが用いられているが、いずれも最終的に癌細胞にアポトーシスを起こさせることで治療を行う。HDAC阻害剤は、抗アポトーシス分子(BCL−XL、BCL−2等)の発現低下を通じて特定の癌細胞にアポトーシスを起こすことがこれまでに示されている。抗アポトーシス分子BCL2ファミリーは、アポトーシスに対する癌細胞の耐性に深く関わっていると考えられる。例えば多くのヒト癌においてBCL−XLが大量に発現することが分かっており、しばしば予後不良因子として用いられている。従って、特定の癌細胞におけるBCL−XL発現を低下させることで、細胞にアポトーシスを直接誘導するか、あるいは細胞がアポトーシス刺激による影響を受けやすくなるようにする。
従ってHDAC阻害剤を用いることで、癌治療におけるアポトーシス誘導の利用が可能になる。
蛋白質発現の分析
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤により誘導される発現パターンは、p21及びBCL−XLに対する抗体と図示する濃度のそれぞれの化合物で処理した細胞の全細胞抽出とを用いたウエスタンブロット解析でモニターすることができる。蛋白質発現の変調は、細胞周期阻害剤/腫瘍抑制剤p21の発現誘導と、抗アポトーシス分子BCL−XLの発現抑制により実証する。
SRBアッセイを行って、細胞バイオマスの減少を測定した。具体的には、まず細胞を96ウェル培養皿に入れた(3000〜8000個/ウェル)。24時間のリカバリー(Recovery)後、図示の濃度の化合物の存在下又は非存在下で細胞を48〜72時間培養した。図示の濃度で化合物を培養基に添加し更に48時間培養を行い、SRBアッセイで全細胞バイオマスの相乗的な減少を検定した。
ヨウ化プロピジウム(PI)染色による細胞周期のFACS解析。細胞周期は4つに分割することができる。G0/1期にある細胞では老化又は増殖が進行し、S期にある細胞はDNAの複製を開始し、G2及びM期では細胞分裂が起こる。細胞周期がどの段階にあるかによって、細胞のDNA量は異なる。G0/1期の細胞は染色体が1組であるのに対し、G2及びM期の細胞は染色体が2組存在する。S期の細胞ではDNAの複製が進行しているので、DNA量は染色体1組と2組との間の値をとる。DNAの分解はアポトーシスの一つの指標となる。sub−G1領域は、DNAの断片化したアポトーシス細胞に相当する低二倍体DNAピークを示す。DNA染料(ヨウ化プロピジウムPI等)を用いて、細胞DNA量を調べた。5×105〜1×106個の細胞を細胞培養皿に入れ、任意量の試験化合物で任意の時間、処理した。細胞を保温してから回収し、冷却PBSで洗浄し、細胞ペレットを1mlの70%エタノール(−20℃)に再懸濁した。得られた細胞ペレットを数ヶ月静置した。3mlの冷却クエン酸ナトリウム溶液(38mM、pH7.4)を添加し、細胞をペレット化し、50μg/mlのPI及び5μg/mlのリボヌクレアーゼを含む500μlのクエン酸ナトリウム溶液(38mM、pH7.4)でPI染色した。暗所にて37℃で30分間保温した後、細胞をFACS解析にて調べた。SubG1ピークはアポトーシス細胞の量を表す。
化合物1、2及び3で処理を行い、成長停止シグナル発信腫瘍抑制蛋白質p21(p21/waf)及び抗アポトーシス蛋白質BCL−XL発現を解析した。後者の発現低下はアポトーシス誘導の必須条件と考えられる。図5は、化合物1、2及び3の使用がp21の蛋白質発現量を実際に増加させ、同時にBCL−XL蛋白質発現量を低下させたことを示す。化合物2及び3は8μMでp21発現とBCL−XL発現低下とを誘導し、化合物1は40μMでp21発現を、200μMでBCL−XL発現低下を誘導した。
Claims (17)
- nがシクロペンチル又はシクロヘキシルである請求項1に記載の化合物。
- nがシクロペンチル又はシクロヘキシルであり、ZがCHである請求項1に記載の化合物。
- 請求項1から請求項3のいずれか1項に記載の化合物を遊離形態あるいはその薬学的に認容可能な塩あるいはその生理学的機能性の誘導体の形態で含むことを特徴とする薬学的組成物。
- 医薬品として使用するための請求項1で除外した化合物を含む請求項1から請求項3のいずれか1項に記載の化合物。
- ヒストン脱アセチル化活性を有する酵素の抑制剤として疾病の治療又は療法に使用する医薬品の製造に請求項5に記載の化合物を使用する使用方法。
- ヒストン脱アセチル化活性の抑制が有効である疾病の治療又は療法に使用する医薬品の製造に請求項5に記載の化合物を使用する使用方法。
- ヒトヒストン脱アセチル化がHDAC1〜10又はSIR蛋白質属の構成要因から選択される請求項に記載の化合物を使用する使用方法。
- 細胞の分化の誘導に対する医薬品の製造に用いる記載の化合物を使用する使用方法。
- 形質転換細胞の分化の誘導に対する医薬品の製造に用いるに記載の化合物を使用する使用方法。
- 形質転換細胞のアポトーシスの誘導用の医薬品の製造に請求項5に記載の化合物を使用する使用方法。
- 形質転換細胞の増殖の抑制用の医薬品の製造に請求項5に記載の化合物を使用する使用方法。
- ヒストン脱アセチル化の抑制に請求項1に記載の化合物を使用する使用方法。
- ヒストンのハイパーアセチレーションの誘導が有利な効果を有する医薬品の製造に請求項5に記載の化合物を使用する使用方法。
- 皮膚ガン、色素細胞腫、エストゲンレセプタ−依存及び非依存線維芽ガン、卵巣ガン、前立腺ガン、腎臓ガン、大腸ガン及び直腸ガン、脾臓ガン、頭部及び頸部のガン、微小細胞及び非微小細胞肺ガン、白血病及びその他の種類の血液細胞ガン及び甲状腺対抗症候群等のヒストンデアシラーゼの異常補充に基づく内分泌疾患からなる群より選択された疾患の治療及び療法に使用する医薬品の製造に請求項5に記載の化合物を使用する使用方法。
- 炎症性の疾患、糖尿病、サラセミア、肝硬変又は原生動物感染等の異常遺伝子発現の抑制に使用するための医薬品の製造に請求項5に記載の化合物を使用する使用方法。
Applications Claiming Priority (2)
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