JP2001523695A - ギャップ結合連絡の阻害剤 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
オレアミドは、動物における睡眠誘導特性を有する内在性脂肪酸一級アミドであり、セロトニン作動性系に作用し、構造特異的な態様でギャップ結合連絡をブロックすることが示されている。ある薬剤はオレアミドアゴニスト及び脂肪酸アミド加水分解酵素の阻害剤として役立つことができる。脂肪酸アミド加水分解酵素は、インビボにおけるオレアミドの急速な不活性化の原因である。グリア細胞におけるギャップ結合媒介性化学的及び電気的伝達の阻害に必要なオレアミドの構造的特徴が定義された。有効な阻害剤は一級アミドの2つのクラスに分類され、オレアミド及びアラキドンアミドはプロトタイプメンバーである。これらの中で、オレアミドは最も効果的であり、ギャップ結合の阻害のための構造的要件が十分に定義される。 16〜24 炭素原子の鎖長 （最適には16〜18 炭素原子）、水素接合を許容することができるが水素結合を供与することは必要とされない分極した末端カルボニル基、Δ9 シス二重結合及び疎水性メチル末端が要求される。これらの制約の中で、インビボにおける特性を増強させる広範囲の修飾が可能である。
Description
【０００１】技術分野 本発明は、オレアミド（oleamide）アゴニスト及び脂肪酸アミド加水分解酵素
の阻害剤として役立つ化合物に関する。より詳細には、本発明は、グリア細胞に
おけるギャップ結合が媒介する化学的及び電気的伝達阻害用のオレアミドアゴニ
ストに関する。背景 オレアミド(1)は、睡眠回復（sleep recovery）における睡眠妨害及び睡眠消 失（disappear）の状態下において脳脊髄液中に蓄積することが示された内在性 の脂肪酸一級アミドである(Cravatt et al. (1995) Science 268, 1506-1509; L
erner et al. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 9505-9508; Cravatt et
al. (1996) J. Am. Chem. Soc. 118, 580-590)。この物質は、腹腔内又は静脈 内注射により投与したとき、構造的に特異的な態様で、動物における生理学的睡
眠を誘導することが示された。生物学的シグナル伝達分子の新規なクラスのプロ
トタイプメンバーとしての役割と一致して、オレアミドの内在濃度の酵素的調節
が報告され、提案されてきた。 脂肪酸アミド加水分解酵素（FAAH、オレアミド加水分解酵素）は、1をオレイ ン酸に分解する膜内在性タンパク質であり、睡眠誘発性を有する酵素の強力な阻
害剤（Ki = 13 μM-1 nM）であることが詳述されている。FAAHの精製、特徴付け
、クローニング、発現及びニューロン内分布が開示されており、カンナビノイド
受容体の内在性リガンドとして役立つアナンダミド（anandamide）を含む範囲の
脂肪酸アミドを加水分解する能力を有することが見いだされた。 アナンダミドとは対照的に、この新規なクラスの生物学的シグナル伝達物質の
メンバーの興味深い特徴は、一級アミドであることであり、このことは、その蓄
積及び放出が、一級アミドにおける短ペプチドホルモン及びメッセンジャーの終
結（terminating）と類似の態様で制御されることを示唆する（Patterson et al
. (1996) J. Am. Chem. Soc. 118, 5938-5945; Cravatt et al. (1996) Nature
384, 83-87; Giang et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 2238-224
2; Merkler et al. (1996) Arch. Biochem. Biophys. 330, 430-434; Devane et
al. (1992) Science 258, 1946-1949; Johnson et al. (1993) Protaglandins
, Leukot. Essent. Fatty Acids 48, 429-437; Di Marzo et al. (1995) Prosta
glandins, Leukot. Essent. Fatty Acids 53, 1-11）。
の阻害剤として役立つ化合物に関する。より詳細には、本発明は、グリア細胞に
おけるギャップ結合が媒介する化学的及び電気的伝達阻害用のオレアミドアゴニ
ストに関する。背景 オレアミド(1)は、睡眠回復（sleep recovery）における睡眠妨害及び睡眠消 失（disappear）の状態下において脳脊髄液中に蓄積することが示された内在性 の脂肪酸一級アミドである(Cravatt et al. (1995) Science 268, 1506-1509; L
erner et al. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 9505-9508; Cravatt et
al. (1996) J. Am. Chem. Soc. 118, 580-590)。この物質は、腹腔内又は静脈 内注射により投与したとき、構造的に特異的な態様で、動物における生理学的睡
眠を誘導することが示された。生物学的シグナル伝達分子の新規なクラスのプロ
トタイプメンバーとしての役割と一致して、オレアミドの内在濃度の酵素的調節
が報告され、提案されてきた。 脂肪酸アミド加水分解酵素（FAAH、オレアミド加水分解酵素）は、1をオレイ ン酸に分解する膜内在性タンパク質であり、睡眠誘発性を有する酵素の強力な阻
害剤（Ki = 13 μM-1 nM）であることが詳述されている。FAAHの精製、特徴付け
、クローニング、発現及びニューロン内分布が開示されており、カンナビノイド
受容体の内在性リガンドとして役立つアナンダミド（anandamide）を含む範囲の
脂肪酸アミドを加水分解する能力を有することが見いだされた。 アナンダミドとは対照的に、この新規なクラスの生物学的シグナル伝達物質の
メンバーの興味深い特徴は、一級アミドであることであり、このことは、その蓄
積及び放出が、一級アミドにおける短ペプチドホルモン及びメッセンジャーの終
結（terminating）と類似の態様で制御されることを示唆する（Patterson et al
. (1996) J. Am. Chem. Soc. 118, 5938-5945; Cravatt et al. (1996) Nature
384, 83-87; Giang et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 2238-224
2; Merkler et al. (1996) Arch. Biochem. Biophys. 330, 430-434; Devane et
al. (1992) Science 258, 1946-1949; Johnson et al. (1993) Protaglandins
, Leukot. Essent. Fatty Acids 48, 429-437; Di Marzo et al. (1995) Prosta
glandins, Leukot. Essent. Fatty Acids 53, 1-11）。
【０００２】発明の要旨 本発明は、ギャップ結合連絡の阻害剤に向けられる。より詳細には、本発明の
1つの側面は、グリア細胞におけるギャップ結合媒介性の化学的及び電気的伝達 を阻害するオレアミドアゴニスト活性を有する化合物に向けられる。好ましい化
合物は下記の構造により表される。
1つの側面は、グリア細胞におけるギャップ結合媒介性の化学的及び電気的伝達 を阻害するオレアミドアゴニスト活性を有する化合物に向けられる。好ましい化
合物は下記の構造により表される。
【０００３】
【０００４】 （式中、Xは下記構造により表される二価の基なかの1つであり、
【０００５】
【０００６】 （式中、Zは、 -CH 又は Oであり、 Yは、-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -O-, -NH-, -CH(SH)-, -CHSAc)-, -CH(O
H)-, -CHCl-, -C(=O)-, -C(=O)CH2-, -CH2NHC(=O)-又は-CH2N(CH3)C(=O)-から選
ばれる2価の基であり、 R1は、水素, -NH2, OH, MeNH-, Me2N-, EtNH-, Et2N-, CH2=CHCH2NH-, n-プロ
ピル-NH-, i-プロピル-NH-, シクロプロピル-NH-, i-プロピル-NMe-, ブチル-NH
-, ピロリジン-, フェニル-NH-, フェニル(CH2)3NH-, HONH-, MeONMe-, NH2NH-,
CH3O-, CH3CH2O-, CH3(CH2)2O-, Me2CHCH2O-, H-, CF3-, BrCH2-, ClCH2-, N2C
H-, HOCH2CH2NH-, (HOCH2CH2)2N-, HOCH2CH2CH2NH-又はHOCH2CH(OAc)CH2O-から 選ばれる基であり、 R2は、-CH3, -(CH2)2CH3, -(CH2)4CH3, -(CH2)6CH3, -CH2OCH3, -CH2OH, -CON
H2又は-CO2Hから選ばれる基であり、 nは0〜15の整数であり、mは0〜15の整数であり、但しn+mの合計は11〜15であ り、 但し、YがCH2、nが4、mが7及びR2がCH3であるとき、R1は-CF3及び水素からな る群より選ばれる基ではなく、 YがCH2、nが5、mが7及びR2がCH3であるとき、R1は-CF3, -CH2Cl, -NHOH, -C(O
)NH2, -CN2及び-C(O)OEtからなる群より選ばれる基ではなく、 YがCHCl、nが4、mが7及びR2がCH3であるとき、R1はNH2ではなく、 YがCH(OH)、nが4、mが7及びR2がCH3であるとき、R1はNH2ではなく、 YがC(=O)、nが4、mが7及びR2がCH3であるとき、R1はNH2及びCH3CH2O-ではなく
、 YがCH2、4≦n≦9、4≦n≦7及びR2がCH3であるとき、R1はNH2及びOHではない。
）） 本発明の別の側面は、グリア細胞と前記のオレアミドアゴニストとを接触させ
ることによる、グリア細胞におけるギャップ結合媒介性化学的及び電気的伝達を
阻害する方法に向けられる。
H)-, -CHCl-, -C(=O)-, -C(=O)CH2-, -CH2NHC(=O)-又は-CH2N(CH3)C(=O)-から選
ばれる2価の基であり、 R1は、水素, -NH2, OH, MeNH-, Me2N-, EtNH-, Et2N-, CH2=CHCH2NH-, n-プロ
ピル-NH-, i-プロピル-NH-, シクロプロピル-NH-, i-プロピル-NMe-, ブチル-NH
-, ピロリジン-, フェニル-NH-, フェニル(CH2)3NH-, HONH-, MeONMe-, NH2NH-,
CH3O-, CH3CH2O-, CH3(CH2)2O-, Me2CHCH2O-, H-, CF3-, BrCH2-, ClCH2-, N2C
H-, HOCH2CH2NH-, (HOCH2CH2)2N-, HOCH2CH2CH2NH-又はHOCH2CH(OAc)CH2O-から 選ばれる基であり、 R2は、-CH3, -(CH2)2CH3, -(CH2)4CH3, -(CH2)6CH3, -CH2OCH3, -CH2OH, -CON
H2又は-CO2Hから選ばれる基であり、 nは0〜15の整数であり、mは0〜15の整数であり、但しn+mの合計は11〜15であ り、 但し、YがCH2、nが4、mが7及びR2がCH3であるとき、R1は-CF3及び水素からな る群より選ばれる基ではなく、 YがCH2、nが5、mが7及びR2がCH3であるとき、R1は-CF3, -CH2Cl, -NHOH, -C(O
)NH2, -CN2及び-C(O)OEtからなる群より選ばれる基ではなく、 YがCHCl、nが4、mが7及びR2がCH3であるとき、R1はNH2ではなく、 YがCH(OH)、nが4、mが7及びR2がCH3であるとき、R1はNH2ではなく、 YがC(=O)、nが4、mが7及びR2がCH3であるとき、R1はNH2及びCH3CH2O-ではなく
、 YがCH2、4≦n≦9、4≦n≦7及びR2がCH3であるとき、R1はNH2及びOHではない。
）） 本発明の別の側面は、グリア細胞と前記のオレアミドアゴニストとを接触させ
ることによる、グリア細胞におけるギャップ結合媒介性化学的及び電気的伝達を
阻害する方法に向けられる。
【０００７】発明の詳細な説明 本発明は、オレアミドアゴニスト及び脂肪酸アミド加水分解酵素の阻害剤とし
て役立つ化合物に関する。より詳細には本発明は、グリア細胞におけるギャップ
結合媒介性化学的及び電気的伝達の阻害に対するオレアミドアゴニストに関する
。 オレアミドは、ラットグリア細胞において、カルシウム波伝播への影響なしに
ギャップ結合媒介性の細胞間化学的及び電気的伝達を阻害するという本発明者等
の知見は、この知見が生物学的に活性な脂質の新規なクラスについての作用の重
要な部位を構成することを示唆している。ギャップ結合の効果的な阻害剤は、オ
レアミド及びアラキドナミド（arachidonamide）がプロトタイプメンバーである
脂肪酸一級アミドの2つのクラスへ分類される。これらのなかで、オレアミドが 最も効果的であり、ギャップ結合の阻害のための構造的要求が十分に定義されて
いる。阻害には、鎖の長さが16〜24炭素原子、最適には16〜18炭素原子であり、
水素結合を許容するが、必ずしも寄与しない分極した末端カルボニル、Δ9シス 二重結合及び疎水性メチル末端が必要とされる。これらの制約の中で、ある範囲
の修飾が許容され、それらの中の多くを利用してインビボ特性が増強されるだろ
う。FAAH加水分解による不活性化を遅延又は回避する前記の物質に加えて、オレ
アミドアゴニスト及びFAAH阻害剤として役立つことが同定された特に興味深い薬
剤のセットが同定された。 オレアミドによるギャップ結合の阻害は、多数のメカニズムと一致している。
膜結合タンパク質の高次構造に作用し、ギャップ結合タンパク質と直接相互作用
する大部分のバルク（bulk）膜の流動性又は膜−タンパク質界面における摂動が
検討されている(Lars Bastiaanse et al. (1993) J. Membrane Biol. 136, 135-
145)。同様にして、本発明者等は、ギャップ結合の進行性の閉鎖（progressive
closure）及び最終的な崩壊（ultimately collapse）、更にはギャップ結合のゲ
ートされた閉鎖（gated closure）を観察した。本明細書に開示した化合物及び その特性の原因となる定義された構造的特徴は、メカニズムのなかで識別するこ
とを補助し、睡眠又は気分の障害、鎮痛及び高度な神経機能に関連する障害に適
用可能な新規な神経調節薬を提供するだろう。
て役立つ化合物に関する。より詳細には本発明は、グリア細胞におけるギャップ
結合媒介性化学的及び電気的伝達の阻害に対するオレアミドアゴニストに関する
。 オレアミドは、ラットグリア細胞において、カルシウム波伝播への影響なしに
ギャップ結合媒介性の細胞間化学的及び電気的伝達を阻害するという本発明者等
の知見は、この知見が生物学的に活性な脂質の新規なクラスについての作用の重
要な部位を構成することを示唆している。ギャップ結合の効果的な阻害剤は、オ
レアミド及びアラキドナミド（arachidonamide）がプロトタイプメンバーである
脂肪酸一級アミドの2つのクラスへ分類される。これらのなかで、オレアミドが 最も効果的であり、ギャップ結合の阻害のための構造的要求が十分に定義されて
いる。阻害には、鎖の長さが16〜24炭素原子、最適には16〜18炭素原子であり、
水素結合を許容するが、必ずしも寄与しない分極した末端カルボニル、Δ9シス 二重結合及び疎水性メチル末端が必要とされる。これらの制約の中で、ある範囲
の修飾が許容され、それらの中の多くを利用してインビボ特性が増強されるだろ
う。FAAH加水分解による不活性化を遅延又は回避する前記の物質に加えて、オレ
アミドアゴニスト及びFAAH阻害剤として役立つことが同定された特に興味深い薬
剤のセットが同定された。 オレアミドによるギャップ結合の阻害は、多数のメカニズムと一致している。
膜結合タンパク質の高次構造に作用し、ギャップ結合タンパク質と直接相互作用
する大部分のバルク（bulk）膜の流動性又は膜−タンパク質界面における摂動が
検討されている(Lars Bastiaanse et al. (1993) J. Membrane Biol. 136, 135-
145)。同様にして、本発明者等は、ギャップ結合の進行性の閉鎖（progressive
closure）及び最終的な崩壊（ultimately collapse）、更にはギャップ結合のゲ
ートされた閉鎖（gated closure）を観察した。本明細書に開示した化合物及び その特性の原因となる定義された構造的特徴は、メカニズムのなかで識別するこ
とを補助し、睡眠又は気分の障害、鎮痛及び高度な神経機能に関連する障害に適
用可能な新規な神経調節薬を提供するだろう。
【０００８】実施例1: 生物学的に活性な脂質オレアミドによるギャップ結合連絡を阻害につ いての類似体の化学的要求及び設計 動物における睡眠誘導特性に加えて、オレアミドはセロトニン作動性系に作用
すること(Huidobro-Toro et al. (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 8078
-8082)及び構造特異的な態様でギャップ結合連絡をブロックすることが示されて
いる。更に、ラットグリア細胞においてギャップ結合媒介性化学的及び電気的伝
達を阻害することが見いだされているが、機械的に刺激された又はグルタミン酸
により誘導されたカルシウム波伝播には阻害作用を及ぼさないので、これにより
以前は識別不可能であった2つのグリア細胞伝達系を分離した。CNSにおいて細胞
間の化学的及び電気的シグナル伝達の中心的役割を与えられていることを考慮す
ると、グリア細胞のギャップ結合チャンネルのオレアミド不活性化は、睡眠を含
む高次神経機能に影響するだろう。 脂肪酸一級アミド類似体 試験した化合物の第1のシリーズは、天然脂肪酸及び関連する合成類似体であ った、図2(Arafat et al. (1989) Life Sci. 45, 1679-1687; Wakamatsu et al.
(1990) Biochem. Biophys. Res. Commun. 168, 423-429; Jain et al. (1992)
J. Med. Chem. 35, 3584-3586)。本発明者等は、薬剤の長さ、二重結合の数、位
置及び立体化学について試験した。非天然脂肪酸の一級アミドの包含を補助する
これらの研究より、内在性薬剤の構造的要求の明確な描写が明らかになった。ギ
ャップ結合媒介性色素移動の効果的な阻害剤は、オレアミド及びアラキドナミド
がプロトタイプメンバーである2つのクラスに分類される(Pinto et al. (1994)
Mol. Pharmacol. 46, 516-522; Felder et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 90, 7656-7660; Abadji et al. (1994) J. Med. Chem. 37, 1889-1893; Ad
ams et al. (1995) J. Pharmacol. Exp. Therapeut. 273, 1172-1181; Adams et
al. (1995) Life Sci. 56, 2041-2048; Priller et al. (1995) Mol. Pharmaco
l. 48, 288-292; Khanolkar et al. (1996) J. Med. Chem. 39, 4515-4519; Ven
ance et al. (1995) Nature 376, 590-594)。
すること(Huidobro-Toro et al. (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 8078
-8082)及び構造特異的な態様でギャップ結合連絡をブロックすることが示されて
いる。更に、ラットグリア細胞においてギャップ結合媒介性化学的及び電気的伝
達を阻害することが見いだされているが、機械的に刺激された又はグルタミン酸
により誘導されたカルシウム波伝播には阻害作用を及ぼさないので、これにより
以前は識別不可能であった2つのグリア細胞伝達系を分離した。CNSにおいて細胞
間の化学的及び電気的シグナル伝達の中心的役割を与えられていることを考慮す
ると、グリア細胞のギャップ結合チャンネルのオレアミド不活性化は、睡眠を含
む高次神経機能に影響するだろう。 脂肪酸一級アミド類似体 試験した化合物の第1のシリーズは、天然脂肪酸及び関連する合成類似体であ った、図2(Arafat et al. (1989) Life Sci. 45, 1679-1687; Wakamatsu et al.
(1990) Biochem. Biophys. Res. Commun. 168, 423-429; Jain et al. (1992)
J. Med. Chem. 35, 3584-3586)。本発明者等は、薬剤の長さ、二重結合の数、位
置及び立体化学について試験した。非天然脂肪酸の一級アミドの包含を補助する
これらの研究より、内在性薬剤の構造的要求の明確な描写が明らかになった。ギ
ャップ結合媒介性色素移動の効果的な阻害剤は、オレアミド及びアラキドナミド
がプロトタイプメンバーである2つのクラスに分類される(Pinto et al. (1994)
Mol. Pharmacol. 46, 516-522; Felder et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 90, 7656-7660; Abadji et al. (1994) J. Med. Chem. 37, 1889-1893; Ad
ams et al. (1995) J. Pharmacol. Exp. Therapeut. 273, 1172-1181; Adams et
al. (1995) Life Sci. 56, 2041-2048; Priller et al. (1995) Mol. Pharmaco
l. 48, 288-292; Khanolkar et al. (1996) J. Med. Chem. 39, 4515-4519; Ven
ance et al. (1995) Nature 376, 590-594)。
【０００９】 1つの二重結合を含むオレアミドに関連する薬剤について、オレフィンの存在 、位置及び立体化学、更には鎖の長さが定義された関係を有することを見いだし
た。Δ9シス二重結合を含む炭素数16〜24のモノ不飽和脂肪酸一級アミドは、す べてがギャップ結合媒介性色素移動の効果的な阻害剤であることを見いだした。
Δ9二重結合(18:0)の脱離又はトランス二重結合(18:19- トランス)による置換によっ ては、試験した濃度において観察できる阻害は生じなかった。鎖の長さを14炭素
原子(14:19)に短縮することにより、活性の損失を引き起こしたが、鎖の延長は 阻害作用をわずかに低下させた。Δ9シス二重結合: 14:19 << 16:19 = 18:19 >
20:19 = 22:19 = 24:19 (すなわち、鎖の長さ：二重結合二重結合の位置) を有 するように与えられた長い脂肪酸一級アミドについて、鎖の長さにおける更なる
実質的な傾向は観察されなかった(図2)。 シス二重結合の位置は、効力に対して十分に定義された作用を有していた。Δ
9シスオレフィンは最も強力な阻害作用を示し、その位置をいずれかの方向に移 動させたときには効力は通常場合は低下した。このことは、オレアミドシリーズ
(18:1)においてなされた比較において明らかであり、特にエイコセノアミド（ei
cosenoamide）シリーズ(20:1)では明らかであり、Δ9部位からの距離が増加する
につれて効力は低下した。オレアミドにおけるこの位置は構造における中心であ
り、カルボキサミド又はメチル末端との関係を潜在的に示しているけれども、パ
ルミトレアミド(16:19)の強力な活性は、重要なアミドとの位置的な関係がある ことを示唆している。 このことを、20:1, 22:1及び24:1シリーズで確認した。ここでは、阻害活性は
、メチル末端から9炭素原子の位置にシス二重結合を有する天然異性体よりも、 合成Δ9オレフィンにおいて優先的に観察された。すなわち、20:19 = 20:111, 2
2:19 > 22:113 及び24:19 > 24:115であった。この点において、ヒトの脳脊髄液
において検出されたエルカミド（erucamide）(Hasler et al. (1991) Am. J. Ph
ysiol. 261 (Cell Physiol. 30), C161-C168)はギャップ結合の阻害剤ではなく 、ラットにおいて生理学的睡眠を誘導しないことは興味深い(図2)。 ポリ不飽和脂肪酸一級アミドについて、2つの二重結合を含むものは適度の活 性を示した。典型的には、シスΔ9二重結合を有するリノールアミド（linoleami
de）(18:2)を除くオレアミドと比較してかなり低下した。リノールアミドでさえ
も阻害効力はオレアミドよりも低く、このことは追加のΔ12シス二重結合が有益
でないことを示している（図2）。
た。Δ9シス二重結合を含む炭素数16〜24のモノ不飽和脂肪酸一級アミドは、す べてがギャップ結合媒介性色素移動の効果的な阻害剤であることを見いだした。
Δ9二重結合(18:0)の脱離又はトランス二重結合(18:19- トランス)による置換によっ ては、試験した濃度において観察できる阻害は生じなかった。鎖の長さを14炭素
原子(14:19)に短縮することにより、活性の損失を引き起こしたが、鎖の延長は 阻害作用をわずかに低下させた。Δ9シス二重結合: 14:19 << 16:19 = 18:19 >
20:19 = 22:19 = 24:19 (すなわち、鎖の長さ：二重結合二重結合の位置) を有 するように与えられた長い脂肪酸一級アミドについて、鎖の長さにおける更なる
実質的な傾向は観察されなかった(図2)。 シス二重結合の位置は、効力に対して十分に定義された作用を有していた。Δ
9シスオレフィンは最も強力な阻害作用を示し、その位置をいずれかの方向に移 動させたときには効力は通常場合は低下した。このことは、オレアミドシリーズ
(18:1)においてなされた比較において明らかであり、特にエイコセノアミド（ei
cosenoamide）シリーズ(20:1)では明らかであり、Δ9部位からの距離が増加する
につれて効力は低下した。オレアミドにおけるこの位置は構造における中心であ
り、カルボキサミド又はメチル末端との関係を潜在的に示しているけれども、パ
ルミトレアミド(16:19)の強力な活性は、重要なアミドとの位置的な関係がある ことを示唆している。 このことを、20:1, 22:1及び24:1シリーズで確認した。ここでは、阻害活性は
、メチル末端から9炭素原子の位置にシス二重結合を有する天然異性体よりも、 合成Δ9オレフィンにおいて優先的に観察された。すなわち、20:19 = 20:111, 2
2:19 > 22:113 及び24:19 > 24:115であった。この点において、ヒトの脳脊髄液
において検出されたエルカミド（erucamide）(Hasler et al. (1991) Am. J. Ph
ysiol. 261 (Cell Physiol. 30), C161-C168)はギャップ結合の阻害剤ではなく 、ラットにおいて生理学的睡眠を誘導しないことは興味深い(図2)。 ポリ不飽和脂肪酸一級アミドについて、2つの二重結合を含むものは適度の活 性を示した。典型的には、シスΔ9二重結合を有するリノールアミド（linoleami
de）(18:2)を除くオレアミドと比較してかなり低下した。リノールアミドでさえ
も阻害効力はオレアミドよりも低く、このことは追加のΔ12シス二重結合が有益
でないことを示している（図2）。
【００１０】 3つの二重結合を含む脂肪酸一級アミドはより効果が低く、特に50 μMではす べてのメンバーが無効であった。これらには、オレアミドのΔ9シス二重結合を 組み込んだα−リノレナミド(20:39,12,15)及び代替のΔ8又はΔ11シス二重結合
を組み込んだ20:38,11,14が含まれた。この一般化に対する例外は、γ−リノレ ナミド(18:36,9,12)であり、有効ではあるが、強力な阻害剤ではないことが証明
された。同様に、オレアミドのように強力ではないけれども、4つのシス二重結 合を含むアラキドナミドはギャップ結合媒介性色素移動の有効な阻害剤であった
。この作用は、5つのシス二重結合を含む脂肪酸一級アミドについても観察され たが、6つの二重結合を有するものでは失われた(図2)。 これらの結果は、ギャップ結合媒介性色素移動を阻害する脂肪酸一級アミドの
2つのクラスと一致した。第1のより強力なクラスのプロトタイプメンバーはオレ
アミドであり、第2のやや効果の低いクラスはアラキドナミドを含んでいる。(図
2)。 カルボキサミド類似体 カルボキシレート末端における要求についての広範な研究は、驚くべき耐性が
あることを明らかにした、図3。オレイン酸は試験した濃度においては不活性で あり、オレイルアルコール、オレイン酸メチル又はオレイン酸エチル及び酢酸オ
レイルは有効性が進行的に減少することを見いだした。オレイン酸 (Hirschi et
al. (1993) Am. J. Physiol. 265 (Cell Physiol. 34), C1517-C1526; Burt et
al. (1991) Am. J. Physiol. 260 (Cell Physiol. 29), C439-C448)、アラキド
ン酸(Giaume et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88, 5577-5581. Mas
sey et al. (1992) Am. J. Physiol. 263 (Cell Physiol. 32), C494-C501)及び
α−リノレン酸(Hasler et al. (1991) Am. J. Physiol. 261 (Cell Physiol. 3
0), C161-C168)は、ラットの心筋細胞、線条体の星状膠細胞及びラット肝上皮細
胞のそれぞれにおいてギャップ結合を阻害することが報告されている。ほとんど
の脂肪酸が試験されていないけれども、鎖の長さ、不飽和の程度及び部位及び二
重結合の立体化学を含むギャップ結合阻害に対する構造的要求についての限られ
た研究が本明細書に詳述されたものに続いている(Aylsworth et al. (1986) Can
cer Res. 46, 4527-4533; Spray et al. (1990) Am. J. Physiol. 258 (Cell Ph
ysiol. 27), C195-205)。
を組み込んだ20:38,11,14が含まれた。この一般化に対する例外は、γ−リノレ ナミド(18:36,9,12)であり、有効ではあるが、強力な阻害剤ではないことが証明
された。同様に、オレアミドのように強力ではないけれども、4つのシス二重結 合を含むアラキドナミドはギャップ結合媒介性色素移動の有効な阻害剤であった
。この作用は、5つのシス二重結合を含む脂肪酸一級アミドについても観察され たが、6つの二重結合を有するものでは失われた(図2)。 これらの結果は、ギャップ結合媒介性色素移動を阻害する脂肪酸一級アミドの
2つのクラスと一致した。第1のより強力なクラスのプロトタイプメンバーはオレ
アミドであり、第2のやや効果の低いクラスはアラキドナミドを含んでいる。(図
2)。 カルボキサミド類似体 カルボキシレート末端における要求についての広範な研究は、驚くべき耐性が
あることを明らかにした、図3。オレイン酸は試験した濃度においては不活性で あり、オレイルアルコール、オレイン酸メチル又はオレイン酸エチル及び酢酸オ
レイルは有効性が進行的に減少することを見いだした。オレイン酸 (Hirschi et
al. (1993) Am. J. Physiol. 265 (Cell Physiol. 34), C1517-C1526; Burt et
al. (1991) Am. J. Physiol. 260 (Cell Physiol. 29), C439-C448)、アラキド
ン酸(Giaume et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88, 5577-5581. Mas
sey et al. (1992) Am. J. Physiol. 263 (Cell Physiol. 32), C494-C501)及び
α−リノレン酸(Hasler et al. (1991) Am. J. Physiol. 261 (Cell Physiol. 3
0), C161-C168)は、ラットの心筋細胞、線条体の星状膠細胞及びラット肝上皮細
胞のそれぞれにおいてギャップ結合を阻害することが報告されている。ほとんど
の脂肪酸が試験されていないけれども、鎖の長さ、不飽和の程度及び部位及び二
重結合の立体化学を含むギャップ結合阻害に対する構造的要求についての限られ
た研究が本明細書に詳述されたものに続いている(Aylsworth et al. (1986) Can
cer Res. 46, 4527-4533; Spray et al. (1990) Am. J. Physiol. 258 (Cell Ph
ysiol. 27), C195-205)。
【００１１】 図3に詳述する比較は、ラットグリア細胞における最も効果的な脂肪酸誘導体 は一級アミドであることを示唆している。しかしながら、広範囲の二級又は三級
アミドもギャップ結合媒介性色素移動の強力な阻害剤であることが見いだされた
。したがって、一級アミドの水素結合供与体能力は、その特性の発現に必須では
ない。これらのうちのほとんどがオレアミドと等しい効力を有し、試験したシリ
ーズは小さい二級又は三級アミド置換基を好む明らかな傾向を示した。このこと
は、R = NH2 ≧ MeNH > Et2N > c-(CH2)4N > PhNHの効果の比較において明らか である。典型的には二級アミドは対応の三級アミドよりも強力であるけれども、
N-メチル及びN,N-ジメチルアミド(MeNH = Me2N)の比較可能な効力は注目すべき である。このことは、小さいアミド置換基についての要求と一致し、試験した薬
剤の中で最も強力なのはO-メチル、N-メチル ヒドロキサミド(R = MeONMe)であ った。オレイン酸のエステルは50-100 μMでは不活性であったけれども、オレイ
ルアルデヒドは驚くべきことに効果的であり、一方対応のジメチルアセタールは
不活性であることが証明された。オレイルアルデヒドはオレアミドとほぼ等しい
効力を有し、強力な求電子性かつ分極したカルボニルを有する関連する薬剤 R =
CF3はオレアミドよりも強力であることを見いだした。対照的に、関連するが求
電子性の低いケトン(R = BrCH2 > ClCH2)は実質的に効果が低かった。したがっ て、より分極した又は求電子的なカルボニルを好む滑らかな傾向が観察された。
前者の2つの薬剤(R = H, CF3)の挙動は特に有意である。なぜなら、脂肪酸アミ ド加水分解酵素の強力な阻害剤(それぞれ、Ki = 190 及び 1 nM)でもあるからで
ある。前記の薬剤は、オレアミドの有効なアゴニスト及びその分解の原因となる
酵素の強力な阻害剤として役立つ二重の活性を有する。両方とも可逆的ギャップ
結合阻害を示し、薬剤を含む培地の除去及び新鮮培地による置換により、完全な
ギャップ結合機能を回復した。 したがって、構造的に要求されないけれども、多数の効果的な置換基をカルボ
キサミドについて作成した。現在まで、有効な阻害剤は、潜在的に水素結合を許
容することができるが必ずしも供与しない分極化カルボニルをＣ末端に有してい
る。
アミドもギャップ結合媒介性色素移動の強力な阻害剤であることが見いだされた
。したがって、一級アミドの水素結合供与体能力は、その特性の発現に必須では
ない。これらのうちのほとんどがオレアミドと等しい効力を有し、試験したシリ
ーズは小さい二級又は三級アミド置換基を好む明らかな傾向を示した。このこと
は、R = NH2 ≧ MeNH > Et2N > c-(CH2)4N > PhNHの効果の比較において明らか である。典型的には二級アミドは対応の三級アミドよりも強力であるけれども、
N-メチル及びN,N-ジメチルアミド(MeNH = Me2N)の比較可能な効力は注目すべき である。このことは、小さいアミド置換基についての要求と一致し、試験した薬
剤の中で最も強力なのはO-メチル、N-メチル ヒドロキサミド(R = MeONMe)であ った。オレイン酸のエステルは50-100 μMでは不活性であったけれども、オレイ
ルアルデヒドは驚くべきことに効果的であり、一方対応のジメチルアセタールは
不活性であることが証明された。オレイルアルデヒドはオレアミドとほぼ等しい
効力を有し、強力な求電子性かつ分極したカルボニルを有する関連する薬剤 R =
CF3はオレアミドよりも強力であることを見いだした。対照的に、関連するが求
電子性の低いケトン(R = BrCH2 > ClCH2)は実質的に効果が低かった。したがっ て、より分極した又は求電子的なカルボニルを好む滑らかな傾向が観察された。
前者の2つの薬剤(R = H, CF3)の挙動は特に有意である。なぜなら、脂肪酸アミ ド加水分解酵素の強力な阻害剤(それぞれ、Ki = 190 及び 1 nM)でもあるからで
ある。前記の薬剤は、オレアミドの有効なアゴニスト及びその分解の原因となる
酵素の強力な阻害剤として役立つ二重の活性を有する。両方とも可逆的ギャップ
結合阻害を示し、薬剤を含む培地の除去及び新鮮培地による置換により、完全な
ギャップ結合機能を回復した。 したがって、構造的に要求されないけれども、多数の効果的な置換基をカルボ
キサミドについて作成した。現在まで、有効な阻害剤は、潜在的に水素結合を許
容することができるが必ずしも供与しない分極化カルボニルをＣ末端に有してい
る。
【００１２】 オレイルエタノールアミド、アナンダミド（Anandamide）及び関連構造 修飾カルボキサミドの重要なサブセットはエタノールアミド誘導体である(Bac
hur et al. (1965) J. Biol. Chem. 240, 1019-1024; Ramachandran et al. (19
92) Biochem. Arch. 8, 369-377; Schmid et al. (1990) Prog. Lipid Res. 29,
1-43; Hanus et al. (1993) J. Med. Chem. 36, 3032-3034)。前述において検 討したように、アナンダミド及びオレアミドは、カルシウム波伝達に影響するこ
となくギャップ結合連絡（色素移動及び電気的共役）を選択的に阻害することが
示された（ただし、オレアミドのほうがより強力である）。グリア細胞における
この作用は、アナンダミド及びオレイルエタノールアミドはギャップ結合媒介性
色素移動を阻害するだけではなく、機械的刺激又は局所的グルタメートの適用に
より生成したアストロサイトのカルシウム波の伝播をブロックするという報告(V
enance et al. (1995) Nature 376, 590-594)とは異なる。したがって、オレイ ン酸の対応のエタノールアミド及びオレイン酸及びアラキドン酸のビス−（エタ
ノール）アミドを図4に示されるようにして試験した。 オレアミドは、20 μMにおいてオレイルエタノールアミドよりも強力であり、
アナンダミドよりも識別可能に強力であること（但し、両方とも50 μMにおいて
は有効な阻害剤である。）が証明された。オレイルエタノールアミド(R = HOCH2 CH2NH)の有効な特性は、この物質は活性な内在性物質の別のクラスの重要なメン
バーであり、ヒドロキシル基を欠くオレアミドであるN-エチルオレアミド(R = C
H3CH2NH)及びヒドロキシル基の代わりにメチル基を含むN-プロピルオレアミド(R
= CH3CH2CH2NH)よりも強力でないことを示唆している(図3)。 更にオレイルプロパノールアミドは比較可能な特性を示した。したがって、オ
レイルエタノールアミドのヒドロキシル基はギャップ結合阻害特性に寄与せず、
実際にこの特性を減少させるだろう。同様の知見がアラキドニルアミド(R = NH2 )及びアナンダミド(R = HOCH2CH2NH)の比較においてなされた。ここでは、後者 がより強力ではなかった。比較可能な知見が、CNSカンナビノイド受容体への結 合についてのアナンダミド類似体(R = CH3CH2CH2NH > HOCH2CH2NH)の試験におい
てなされた。対照的に、ビス−（エタノール）アミドは50 μMにおいてギャップ
結合の阻害において無効であり、低活性を示すかさ高の三級アミドの挙動と一致
した。
hur et al. (1965) J. Biol. Chem. 240, 1019-1024; Ramachandran et al. (19
92) Biochem. Arch. 8, 369-377; Schmid et al. (1990) Prog. Lipid Res. 29,
1-43; Hanus et al. (1993) J. Med. Chem. 36, 3032-3034)。前述において検 討したように、アナンダミド及びオレアミドは、カルシウム波伝達に影響するこ
となくギャップ結合連絡（色素移動及び電気的共役）を選択的に阻害することが
示された（ただし、オレアミドのほうがより強力である）。グリア細胞における
この作用は、アナンダミド及びオレイルエタノールアミドはギャップ結合媒介性
色素移動を阻害するだけではなく、機械的刺激又は局所的グルタメートの適用に
より生成したアストロサイトのカルシウム波の伝播をブロックするという報告(V
enance et al. (1995) Nature 376, 590-594)とは異なる。したがって、オレイ ン酸の対応のエタノールアミド及びオレイン酸及びアラキドン酸のビス−（エタ
ノール）アミドを図4に示されるようにして試験した。 オレアミドは、20 μMにおいてオレイルエタノールアミドよりも強力であり、
アナンダミドよりも識別可能に強力であること（但し、両方とも50 μMにおいて
は有効な阻害剤である。）が証明された。オレイルエタノールアミド(R = HOCH2 CH2NH)の有効な特性は、この物質は活性な内在性物質の別のクラスの重要なメン
バーであり、ヒドロキシル基を欠くオレアミドであるN-エチルオレアミド(R = C
H3CH2NH)及びヒドロキシル基の代わりにメチル基を含むN-プロピルオレアミド(R
= CH3CH2CH2NH)よりも強力でないことを示唆している(図3)。 更にオレイルプロパノールアミドは比較可能な特性を示した。したがって、オ
レイルエタノールアミドのヒドロキシル基はギャップ結合阻害特性に寄与せず、
実際にこの特性を減少させるだろう。同様の知見がアラキドニルアミド(R = NH2 )及びアナンダミド(R = HOCH2CH2NH)の比較においてなされた。ここでは、後者 がより強力ではなかった。比較可能な知見が、CNSカンナビノイド受容体への結 合についてのアナンダミド類似体(R = CH3CH2CH2NH > HOCH2CH2NH)の試験におい
てなされた。対照的に、ビス−（エタノール）アミドは50 μMにおいてギャップ
結合の阻害において無効であり、低活性を示すかさ高の三級アミドの挙動と一致
した。
【００１３】 最近の研究は、強力な内在性カンナビノイド受容体アゴニストとしての2-アラ
キドニルグリセロールの単離について詳述し(Mechoulam et al. (1995) Biochem
. Pharmacol. 50, 83-90)、1-オレオイル-2-アセチルグリセロールを含むジアシ
ルグリセロールによるチャイニーズハムスターV79細胞におけるギャップ結合阻 害を開示している(Aylsworth et al. (1986) Cancer Res. 46, 4527-4533)。し たがって、本発明者等は、強力な阻害剤としてのラセミ化合物の及び(2S)-1-オ レオイル-2-アセチルグリセロールの両方を評価した。単純なオレイン酸エステ ルの挙動と一致して(図3)、両者ともラットグリア細胞ギャップ結合媒介性色素 移動の阻害剤ではなかった。 メチル末端 脂肪酸一級アミドの研究より、脂肪酸の鎖長はギャップ結合阻害特性を実質的
に減少させなかった（ただし、Δ9シス二重結合：18:19 > 20:19 = 22:19 = 24.
19を組み込んでいることを条件とする）。このことは、メチル末端がアゴニスト
特性を失うことなしにアルキル鎖による延長に適応することができることを示し
ている。同様に、メチルエステル(R = CH2OCH3)によるメチル末端のキャッピン グはギャップ結合阻害に影響しなかった。対照的に、この部位における極性基の
導入は阻害特性を除去した。したがって、対照的な 18:19 ジカルボキサミド及 び末端アルコール及びカルボン酸は、50 μMにおいてギャップ結合阻害を示さな
かった（図5）。
キドニルグリセロールの単離について詳述し(Mechoulam et al. (1995) Biochem
. Pharmacol. 50, 83-90)、1-オレオイル-2-アセチルグリセロールを含むジアシ
ルグリセロールによるチャイニーズハムスターV79細胞におけるギャップ結合阻 害を開示している(Aylsworth et al. (1986) Cancer Res. 46, 4527-4533)。し たがって、本発明者等は、強力な阻害剤としてのラセミ化合物の及び(2S)-1-オ レオイル-2-アセチルグリセロールの両方を評価した。単純なオレイン酸エステ ルの挙動と一致して(図3)、両者ともラットグリア細胞ギャップ結合媒介性色素 移動の阻害剤ではなかった。 メチル末端 脂肪酸一級アミドの研究より、脂肪酸の鎖長はギャップ結合阻害特性を実質的
に減少させなかった（ただし、Δ9シス二重結合：18:19 > 20:19 = 22:19 = 24.
19を組み込んでいることを条件とする）。このことは、メチル末端がアゴニスト
特性を失うことなしにアルキル鎖による延長に適応することができることを示し
ている。同様に、メチルエステル(R = CH2OCH3)によるメチル末端のキャッピン グはギャップ結合阻害に影響しなかった。対照的に、この部位における極性基の
導入は阻害特性を除去した。したがって、対照的な 18:19 ジカルボキサミド及 び末端アルコール及びカルボン酸は、50 μMにおいてギャップ結合阻害を示さな
かった（図5）。
【００１４】 推定される前駆体 オレアミドは、オレオイル-CoAからの形成がアシル-CoA：グリシンN-アシルト
ランスフェラーゼにより触媒され、グリシンのα−ヒドロキシル化の時にペプチ
ジルグリシンα−アミド化モノオキシゲナーゼ（PAM）又は密接に関連する酵素 により放出されるN-オレオイルグリシンアミド誘導体として貯蔵されるかもしれ
ないという観点について、以前にそのような過程の可能性が実験的に証明されて
いる（Merkler et al. (1996) Arch. Biochem. Biophys. 330, 430-434）が、N-
オレオイルグリシン誘導体のセットについて試験した。N-オレオイルグリシン及
びN-オレオイルグリシンアミドは、ギャップ結合媒介性色素移動の阻害剤として
無効であった（図6）。したがって、オレアミド及びN-オレオイルグリシンアミ ド（オレオイルグリシンアミドによるペプチド又はタンパク質の終了（terminat
ing）の代表である）に対する推定の貯蔵性前駆体は、ギャップ結合を阻害する ことができなかった。興味深いことに、N-オレオイルグリシンエチルエステルは
わずかに強力ではないが、効果的な阻害剤であり、ほとんどが末端カルボキサミ
ドにおいて単純な別の許容可能なN-置換を表す傾向にあった（図3参照）。 対照的に、N-オレオイルサルコシン及びそのエチルエステルは有効な阻害剤で
あることが見いだされた。最初に驚くべきことに、この知見は、N-オレオイルグ
リシンについては観察されるがN-オレオイルサルコシンについては支持されない
遊離酸又は脱保護カルボキシレートの分子内水素結合回転異性体が、ギャップ結
合阻害に要求される分子内水素結合受容体能力を崩壊するアミドカルボニルと結
合（tie up）することを示唆している。
ランスフェラーゼにより触媒され、グリシンのα−ヒドロキシル化の時にペプチ
ジルグリシンα−アミド化モノオキシゲナーゼ（PAM）又は密接に関連する酵素 により放出されるN-オレオイルグリシンアミド誘導体として貯蔵されるかもしれ
ないという観点について、以前にそのような過程の可能性が実験的に証明されて
いる（Merkler et al. (1996) Arch. Biochem. Biophys. 330, 430-434）が、N-
オレオイルグリシン誘導体のセットについて試験した。N-オレオイルグリシン及
びN-オレオイルグリシンアミドは、ギャップ結合媒介性色素移動の阻害剤として
無効であった（図6）。したがって、オレアミド及びN-オレオイルグリシンアミ ド（オレオイルグリシンアミドによるペプチド又はタンパク質の終了（terminat
ing）の代表である）に対する推定の貯蔵性前駆体は、ギャップ結合を阻害する ことができなかった。興味深いことに、N-オレオイルグリシンエチルエステルは
わずかに強力ではないが、効果的な阻害剤であり、ほとんどが末端カルボキサミ
ドにおいて単純な別の許容可能なN-置換を表す傾向にあった（図3参照）。 対照的に、N-オレオイルサルコシン及びそのエチルエステルは有効な阻害剤で
あることが見いだされた。最初に驚くべきことに、この知見は、N-オレオイルグ
リシンについては観察されるがN-オレオイルサルコシンについては支持されない
遊離酸又は脱保護カルボキシレートの分子内水素結合回転異性体が、ギャップ結
合阻害に要求される分子内水素結合受容体能力を崩壊するアミドカルボニルと結
合（tie up）することを示唆している。
【００１５】 オレフィンにおける修飾 一連の薬剤 2-8 (図7)を試験して、オレフィンの役割を定義し、活性に対する
立体配置の依存性についての洞察を提供した(図 7)。したがって、飽和した薬剤
であるオクタデカナミド及びトランス-9-オクタデセナミドは無効であった（図2
参照）が、 9-オクタデシナミド（octadecynamide） (2) はオレアミドよりわず
かに活性の低い強力な阻害剤であった。オレアミドよりも不活性な18:0 及び 18
:19-トランス体と極めて類似しているその立体配置的特徴は、シスオレフィンの
立体配置に加えてπ−系の適切な状態が重要であることを示唆している。このこ
とを一致して、エポキシド3及びシクロプロパン4ともにオレアミドの立体配置的
特徴を密接に模倣しているけれども、エポキシド3は不活性であり、シクロプロ パン4は活性が低かった。これに対する多数のもっともらしい説明が存在するけ れども、4はシクロプロパンの部分的π特性からの利益を得ているだろう。代わ りに、3におけるエポキシド酸素の組み込みは薬剤の疎水特性を変化させ、ギャ ップ結合阻害を減少させるだろう。いずれかの説明と一致して、薬剤5 及び 6 はギャップ結合媒介性色素移動についての弱い阻害剤であり、オレアミドのシス
Δ9二重結合を有する5はより強力であった。二重結合の除去により阻害特性は減
少するが完全には除去されないことは、二重結合のπ特性及びヘアピン構造につ
いての課された立体配置の優先度についての重要な役割を示唆している。このこ
とと一致して、この構造へのベンゼン環の組み込みにより、ギャップ結合媒介性
色素移動を阻害する薬剤7-10が提供された。重要なことに、8はシリーズの中で 最も強力であり、オレアミドとほぼ等しい効力を有し、オレアミドのヘアピン構
造を最も密接に模倣していることが見いだされた。このことは7によって密接に 従われ、これは8及びオレアミドの延長バージョンを示している。対照的に、9 及び 10 は効果が低く、共にオレアミドのヘアピン構造に対する代替物を模倣し
ている。
立体配置の依存性についての洞察を提供した(図 7)。したがって、飽和した薬剤
であるオクタデカナミド及びトランス-9-オクタデセナミドは無効であった（図2
参照）が、 9-オクタデシナミド（octadecynamide） (2) はオレアミドよりわず
かに活性の低い強力な阻害剤であった。オレアミドよりも不活性な18:0 及び 18
:19-トランス体と極めて類似しているその立体配置的特徴は、シスオレフィンの
立体配置に加えてπ−系の適切な状態が重要であることを示唆している。このこ
とを一致して、エポキシド3及びシクロプロパン4ともにオレアミドの立体配置的
特徴を密接に模倣しているけれども、エポキシド3は不活性であり、シクロプロ パン4は活性が低かった。これに対する多数のもっともらしい説明が存在するけ れども、4はシクロプロパンの部分的π特性からの利益を得ているだろう。代わ りに、3におけるエポキシド酸素の組み込みは薬剤の疎水特性を変化させ、ギャ ップ結合阻害を減少させるだろう。いずれかの説明と一致して、薬剤5 及び 6 はギャップ結合媒介性色素移動についての弱い阻害剤であり、オレアミドのシス
Δ9二重結合を有する5はより強力であった。二重結合の除去により阻害特性は減
少するが完全には除去されないことは、二重結合のπ特性及びヘアピン構造につ
いての課された立体配置の優先度についての重要な役割を示唆している。このこ
とと一致して、この構造へのベンゼン環の組み込みにより、ギャップ結合媒介性
色素移動を阻害する薬剤7-10が提供された。重要なことに、8はシリーズの中で 最も強力であり、オレアミドとほぼ等しい効力を有し、オレアミドのヘアピン構
造を最も密接に模倣していることが見いだされた。このことは7によって密接に 従われ、これは8及びオレアミドの延長バージョンを示している。対照的に、9 及び 10 は効果が低く、共にオレアミドのヘアピン構造に対する代替物を模倣し
ている。
【００１６】 連結鎖及び酵素阻害剤の修飾：二重の活性 脂肪酸一級アミドの試験において、カルボキサミド及びシス二重結合の間の距
離の増加又は短縮は一般的にギャップ結合阻害を減少させることが確立された。
これらの研究に加えて、オレフィン及びカルボキサミドを結合する7炭素鎖にお けるその他の修飾を試験した（図8）。第1の薬剤セットは、酵素的加水分解によ
る分解速度を遅くする修飾を含んでいる(Maurelli et al. (1995) FEBS Lett. 3
77, 82-86)。α−メチルオレアミド及びα，α−ジメチルオレアミドは共にギャ
ップ結合の強力な阻害剤であり、オレアミドよりも遅くFAAH加水分解に付される
ことが期待されるだろう。更に、末端一級カルバメート(X = O)又はウレタン(X
= NH)を含む薬剤も強力な阻害剤であった。後者は特に興味深いものであった。 なぜなら、長さにおいて2炭素分長く、末端から9ではなく11炭素に二重結合を有
するオレイルアミンの対応ウレタンは本質的に不活性であるからである(図3)。 同様に、α−ヒドロキシオレアミド(X = CHOH)、α−クロロオレアミド(X = CHC
l) 及びα−アセチルチオオレアミド(X = CHSAc)は有効な阻害剤であった。但し
、遊離のチオール(X = CHSH)は無効であった。後者の薬剤は、その無効性の原因
であるジスルフィド形成を受けている。図8における最後の2つの薬剤は、FAAHの
有効な阻害剤(それぞれ、Ki = 16 及び 17 nM)を構成する。両者共にオレアミド
アゴニスト及びその分解の原因となるFAAHの阻害剤(Koutek et al. (1994) J. B
iol. Chem. 269, 22937-22940)として役立つ。両者について、ギャップ結合阻害
は可逆的であり、新鮮培地におけるグリア細胞の懸濁後に完全活性を回復した。
離の増加又は短縮は一般的にギャップ結合阻害を減少させることが確立された。
これらの研究に加えて、オレフィン及びカルボキサミドを結合する7炭素鎖にお けるその他の修飾を試験した（図8）。第1の薬剤セットは、酵素的加水分解によ
る分解速度を遅くする修飾を含んでいる(Maurelli et al. (1995) FEBS Lett. 3
77, 82-86)。α−メチルオレアミド及びα，α−ジメチルオレアミドは共にギャ
ップ結合の強力な阻害剤であり、オレアミドよりも遅くFAAH加水分解に付される
ことが期待されるだろう。更に、末端一級カルバメート(X = O)又はウレタン(X
= NH)を含む薬剤も強力な阻害剤であった。後者は特に興味深いものであった。 なぜなら、長さにおいて2炭素分長く、末端から9ではなく11炭素に二重結合を有
するオレイルアミンの対応ウレタンは本質的に不活性であるからである(図3)。 同様に、α−ヒドロキシオレアミド(X = CHOH)、α−クロロオレアミド(X = CHC
l) 及びα−アセチルチオオレアミド(X = CHSAc)は有効な阻害剤であった。但し
、遊離のチオール(X = CHSH)は無効であった。後者の薬剤は、その無効性の原因
であるジスルフィド形成を受けている。図8における最後の2つの薬剤は、FAAHの
有効な阻害剤(それぞれ、Ki = 16 及び 17 nM)を構成する。両者共にオレアミド
アゴニスト及びその分解の原因となるFAAHの阻害剤(Koutek et al. (1994) J. B
iol. Chem. 269, 22937-22940)として役立つ。両者について、ギャップ結合阻害
は可逆的であり、新鮮培地におけるグリア細胞の懸濁後に完全活性を回復した。
【００１７】実施例2：脂質オレアミドはグリア細胞におけるギャップ結合連絡及びカルシウ ム波伝播をデコンボルーション（deconvolute）する証拠 オレアミドは、睡眠剥奪ネコ（sleep-deprived cat）の脳脊髄液から最初に単
離された睡眠誘導性脂質である。オレアミドは、ラットグリア細胞間のギャップ
結合媒介性連絡を強力かつ選択的に不活性化する。対照的に、オレアミドは同一
の細胞型において機械的に刺激したカルシウム波伝播に作用しなかった。ギャッ
プ結合連絡の阻害剤として伝統的に使用されるその他の化合物は、ヘプタノール
及び18β−グリチルレチン酸（18β−GA）と同様に、ギャップ結合連絡だけでな
く細胞間カルシウムシグナル伝達をもブロックした。中枢神経系機能において細
胞間の小分子及び電気的シグナル伝達の中心的役割を果たすので、グリア細胞ギ
ャップ結合チャンネルのオレアミド誘導性不活性化は、脳細胞間における連絡の
調節に役立ち、その場合、睡眠誘導等の高次ニューロン事象に影響するだろう。 細胞相互作用についての分子メカニズムについての研究は、細胞間連絡の特異
的形態を選択的に標的とする天然物の欠乏により伝統的に妨げられてきた。直接
の細胞間接触についてのある第1の態様は、特定の細胞表面膜構造であるギャッ プ結合におけるチャンネルを通した分子の細胞から細胞への伝達に関連している
(Kumar and Gilula, 1996)。ギャップ結合は、細胞間における主に大きさに基づ
く選択性による分子の受動拡散を許容し、1000 Daよりも小さい分子の独占的移 動を許容する。このような大きさに選択的な分子連絡は、胚形成の間の細胞間の
調節事象及び心筋における細胞の同期化を含む多細胞性機能の多数の形態に必須
である(Warner et al., 1984; Dewey and Barr, 1962)。以前に、本発明者等は 、睡眠剥奪ネコの脳脊髄液から最初に単離した新規な睡眠誘導性脂質である9(Z)
-オクタデセナミド又はオレアミドの構造決定について報告している(Cravatt et
al., 1995)。オレアミドに関連する細胞作用を同定し特徴付けるための本発明 者等の連続的な努力において、本発明者等は、オレアミドは、ラットグリア細胞
におけるカルシウム波伝播を変化させることなく、ラットグリアにおけるギャッ
プ結合連絡を強力かつ選択的にブロックすることをここに報告する。
離された睡眠誘導性脂質である。オレアミドは、ラットグリア細胞間のギャップ
結合媒介性連絡を強力かつ選択的に不活性化する。対照的に、オレアミドは同一
の細胞型において機械的に刺激したカルシウム波伝播に作用しなかった。ギャッ
プ結合連絡の阻害剤として伝統的に使用されるその他の化合物は、ヘプタノール
及び18β−グリチルレチン酸（18β−GA）と同様に、ギャップ結合連絡だけでな
く細胞間カルシウムシグナル伝達をもブロックした。中枢神経系機能において細
胞間の小分子及び電気的シグナル伝達の中心的役割を果たすので、グリア細胞ギ
ャップ結合チャンネルのオレアミド誘導性不活性化は、脳細胞間における連絡の
調節に役立ち、その場合、睡眠誘導等の高次ニューロン事象に影響するだろう。 細胞相互作用についての分子メカニズムについての研究は、細胞間連絡の特異
的形態を選択的に標的とする天然物の欠乏により伝統的に妨げられてきた。直接
の細胞間接触についてのある第1の態様は、特定の細胞表面膜構造であるギャッ プ結合におけるチャンネルを通した分子の細胞から細胞への伝達に関連している
(Kumar and Gilula, 1996)。ギャップ結合は、細胞間における主に大きさに基づ
く選択性による分子の受動拡散を許容し、1000 Daよりも小さい分子の独占的移 動を許容する。このような大きさに選択的な分子連絡は、胚形成の間の細胞間の
調節事象及び心筋における細胞の同期化を含む多細胞性機能の多数の形態に必須
である(Warner et al., 1984; Dewey and Barr, 1962)。以前に、本発明者等は 、睡眠剥奪ネコの脳脊髄液から最初に単離した新規な睡眠誘導性脂質である9(Z)
-オクタデセナミド又はオレアミドの構造決定について報告している(Cravatt et
al., 1995)。オレアミドに関連する細胞作用を同定し特徴付けるための本発明 者等の連続的な努力において、本発明者等は、オレアミドは、ラットグリア細胞
におけるカルシウム波伝播を変化させることなく、ラットグリアにおけるギャッ
プ結合連絡を強力かつ選択的にブロックすることをここに報告する。
【００１８】 結果：ギャップ結合色素結合及び電気的共役 培養ラットグリア細胞におけるギャップ結合媒介性細胞間連絡を、蛍光色素で
あるルシファーイエローの微量注入及びスクレープ−ローディング（scrape-loa
ding）(El-Fouly et al. (1987) Expl. Cell Res. 168, 422-430.)により評価し
た。対照条件下においては、細胞間ルシファーイエロー拡散によりモニターした
とき微量注入したグリア細胞は強力な色素結合を示したが(図 10A〜10C)、50 μ
M オレアミドによる 細胞の10 分間の前処理により、色素移動が完全にブロック
された(図 10D〜10F)。同様に、ルシファーイエローをスクレープローディング したグリア細胞は、オレアミドによる前処理により完全に排除される有意な色素
移動を示した(図 10G〜10I)。色素移動のオレアミド誘導性阻害の用量反応及び 時間経過の研究を行った(それぞれ、図 11J〜11K)。低容量のオレアミド (20 μ
M) は、グリア細胞の色素移動を有意に阻害したが、長時間(4時間) のプレイン キュベート時間を必要とした。ギャップ結合透過性に対するオレアミドの作用は
安定かつ完全に可逆的であることが証明された。したがって、オレアミドに24時
間まで連続的に曝露したグリア細胞においては色素結合の回復は観察されなかっ
たが、培地の変更によりオレアミドを除去すると、結合連絡は1時間以内に対照 レベルに回復した(図 10Kの「回復」を参照)。 ギャップ結合透過性に対するオレアミドの作用についての追加の測定として、
グリア細胞ギャップ結合伝導性を、オレアミドの存在下、二重の全細胞記録技術
を使用することにより測定した(図 12)。ギャップ結合媒介性色素移動と一致し て、オレアミド (50 μM) はグリア細胞における結合性電気的共役を完全にブロ
ックした。
あるルシファーイエローの微量注入及びスクレープ−ローディング（scrape-loa
ding）(El-Fouly et al. (1987) Expl. Cell Res. 168, 422-430.)により評価し
た。対照条件下においては、細胞間ルシファーイエロー拡散によりモニターした
とき微量注入したグリア細胞は強力な色素結合を示したが(図 10A〜10C)、50 μ
M オレアミドによる 細胞の10 分間の前処理により、色素移動が完全にブロック
された(図 10D〜10F)。同様に、ルシファーイエローをスクレープローディング したグリア細胞は、オレアミドによる前処理により完全に排除される有意な色素
移動を示した(図 10G〜10I)。色素移動のオレアミド誘導性阻害の用量反応及び 時間経過の研究を行った(それぞれ、図 11J〜11K)。低容量のオレアミド (20 μ
M) は、グリア細胞の色素移動を有意に阻害したが、長時間(4時間) のプレイン キュベート時間を必要とした。ギャップ結合透過性に対するオレアミドの作用は
安定かつ完全に可逆的であることが証明された。したがって、オレアミドに24時
間まで連続的に曝露したグリア細胞においては色素結合の回復は観察されなかっ
たが、培地の変更によりオレアミドを除去すると、結合連絡は1時間以内に対照 レベルに回復した(図 10Kの「回復」を参照)。 ギャップ結合透過性に対するオレアミドの作用についての追加の測定として、
グリア細胞ギャップ結合伝導性を、オレアミドの存在下、二重の全細胞記録技術
を使用することにより測定した(図 12)。ギャップ結合媒介性色素移動と一致し て、オレアミド (50 μM) はグリア細胞における結合性電気的共役を完全にブロ
ックした。
【００１９】 構造−活性の関係 オレアミドの構造−活性の関係を評価するために、幾つかの化学類似体を合成
し(Cravatt et al. (1996) J. Am. Chem. Soc. 118, 580-590)、ギャップ結合透
過性をブロックする能力について試験した(図 13)。オレアミドとは対照的に、 オレイン酸及びトランス-9-オクタデセナミドは、たとえ高用量であってもグリ ア細胞色素結合に対する作用を示さなかった。興味深いことに、オレイン酸は、
α1コネキシン(Cx43)を発現するラットグリア細胞様ラット心筋細胞においてギ ャップ結合連絡を阻害することが以前に証明されている。このことはオレアミド
に対して選択的なグリア細胞の応答は、おそらくはα1コネキシンの一次構造よ りも細胞型の機能であることを示している。オレアミドに加えて、その他のシス
−モノ不飽和脂肪酸アミドは、阻害の程度の変化を示した。50 μM シス-11-オ クタデセナミドのみが結合性カップリングにわずかに作用したが、100 μM レベ
ルにおいては、化合物は色素移動を完全にブロックした。オレイルエタノールア
ミド及びシス-8-オクタデセナミドは、50 μMレベルにおいては色素移動の有意 な阻害剤であったが、低用量ではオレアミドよりも強力でないことが証明された
。したがって、化合物に阻害特性を与えるオレアミドの鍵となる化学的特徴は、
一級アミド部分及びアルキル鎖にそったΔ9部位における不飽和の程度の位置に ついての識別可能な優先度を有するアミド基及びシス−二重結合であるらしい。
グリア細胞に対するオレアミドの作用を、ギャップ結合連絡についての確立され
たその他の阻害剤の活性と比較した。18β-GA 及びアナンダミドは、オレアミド
と比較可能な用量において色素移動をブロックしたが、結合連絡の阻害には高濃
度のヘプタノール (3 mM) を必要とした(図 13)。 β1コネキシン−トランスフェクトBHK細胞に対するオレアミドの作用 ギャップ結合を含むα1に対するオレアミドの作用がα1結合型に特異的である
か否かを評価するために、本発明者等はβ1コネキシンでトランスフェクトしギ ャップ結合含有β1を生成するBHK細胞における色素移動特性について測定した。
この分析について、ラットグリア細胞測定に使用したのと同一のアッセイ条件を
適用した。50 μM オレアミドがBHK/β1細胞間において色素移動を急速かつ完全
にブロックしたが（図14D）、オレイン酸及びトランス-9-オクタデセナミドは効
果を示さなかった(図 14E)。アナンダミド、18β-GA及びヘプタノール等のその 他の阻害性化合物は、BHK/β1細胞間において色素移動に対する阻害作用を有し 、これはラットグリア細胞において観察されたものと非常に類似していた(図 15
E 及び図 13を比較)。
し(Cravatt et al. (1996) J. Am. Chem. Soc. 118, 580-590)、ギャップ結合透
過性をブロックする能力について試験した(図 13)。オレアミドとは対照的に、 オレイン酸及びトランス-9-オクタデセナミドは、たとえ高用量であってもグリ ア細胞色素結合に対する作用を示さなかった。興味深いことに、オレイン酸は、
α1コネキシン(Cx43)を発現するラットグリア細胞様ラット心筋細胞においてギ ャップ結合連絡を阻害することが以前に証明されている。このことはオレアミド
に対して選択的なグリア細胞の応答は、おそらくはα1コネキシンの一次構造よ りも細胞型の機能であることを示している。オレアミドに加えて、その他のシス
−モノ不飽和脂肪酸アミドは、阻害の程度の変化を示した。50 μM シス-11-オ クタデセナミドのみが結合性カップリングにわずかに作用したが、100 μM レベ
ルにおいては、化合物は色素移動を完全にブロックした。オレイルエタノールア
ミド及びシス-8-オクタデセナミドは、50 μMレベルにおいては色素移動の有意 な阻害剤であったが、低用量ではオレアミドよりも強力でないことが証明された
。したがって、化合物に阻害特性を与えるオレアミドの鍵となる化学的特徴は、
一級アミド部分及びアルキル鎖にそったΔ9部位における不飽和の程度の位置に ついての識別可能な優先度を有するアミド基及びシス−二重結合であるらしい。
グリア細胞に対するオレアミドの作用を、ギャップ結合連絡についての確立され
たその他の阻害剤の活性と比較した。18β-GA 及びアナンダミドは、オレアミド
と比較可能な用量において色素移動をブロックしたが、結合連絡の阻害には高濃
度のヘプタノール (3 mM) を必要とした(図 13)。 β1コネキシン−トランスフェクトBHK細胞に対するオレアミドの作用 ギャップ結合を含むα1に対するオレアミドの作用がα1結合型に特異的である
か否かを評価するために、本発明者等はβ1コネキシンでトランスフェクトしギ ャップ結合含有β1を生成するBHK細胞における色素移動特性について測定した。
この分析について、ラットグリア細胞測定に使用したのと同一のアッセイ条件を
適用した。50 μM オレアミドがBHK/β1細胞間において色素移動を急速かつ完全
にブロックしたが（図14D）、オレイン酸及びトランス-9-オクタデセナミドは効
果を示さなかった(図 14E)。アナンダミド、18β-GA及びヘプタノール等のその 他の阻害性化合物は、BHK/β1細胞間において色素移動に対する阻害作用を有し 、これはラットグリア細胞において観察されたものと非常に類似していた(図 15
E 及び図 13を比較)。
【００２０】 ギャップ結合性細胞間連絡及びカルシウム波 脳細胞集団におけるカルシウム波はギャップ結合依存性態様で伝播することが
できるので、本発明者等は続いてグリア細胞間のカルシウム波伝達に対するオレ
アミドの作用について評価した。細胞内カルシウム指示薬であるFluo-3を使用し
てグリア細胞集団内における細胞内カルシウムレベルの変化をモニターしたとこ
ろ、本発明者等は50 μMオレアミドは機械的に誘導されたカルシウム波伝播に影
響しなかったことを見いだした(図 16D〜16F 及び図 9)。ギャップ結合連絡及び
カルシウム波伝達に対するオレアミドの対照的な作用に興味を持ち、本発明者等
はオレアミドの特性を他のギャップ結合阻害剤と比較した。18β-GA (40 μM) 及びヘプタノール (3 mM) はその阻害活性において差異を示さなかったが、グリ
ア細胞における色素移動及びカルシウム波伝播を共に完全にブロックした。 (図
16C 及び図 9)。対照的に、本発明者等は、オレアミド様アミド化脂質は活性に
おいてオレアミドに類似し、ギャップ結合連絡（色素移動及び電気的共役）をカ
ルシウム波伝達に影響することなく選択的に阻害することを見いだした(図 9)。 乳腺細胞、マスト細胞及びインシュリン分泌細胞において、カルシウム波伝播
は、刺激された細胞からのATPの細胞外放出に依存する過程により伝播すること が示されている。グリア細胞がATP依存性でカルシウム波を伝達するか否かを試 験するために、グリア細胞を P2-プリン受容体アンタゴニストであるスラミンで
処理し、続いてカルシウム波伝達について試験した。図9に示されるように、ス ラミン(200 μM) は細胞におけるギャップ結合連絡に影響することなしにカルシ
ウム波伝達をブロックした。スラミン及びオレアミドにより同時処理したグリア
細胞は、ブロックされたカルシウム波伝達及びブロックされたギャップ結合連絡
の組み合わされた表現型を示した。このことはこれらのグリア細胞間相互作用に
ついての2つの経路は異なるものであり別々のものであるとする意見を支持する 。
できるので、本発明者等は続いてグリア細胞間のカルシウム波伝達に対するオレ
アミドの作用について評価した。細胞内カルシウム指示薬であるFluo-3を使用し
てグリア細胞集団内における細胞内カルシウムレベルの変化をモニターしたとこ
ろ、本発明者等は50 μMオレアミドは機械的に誘導されたカルシウム波伝播に影
響しなかったことを見いだした(図 16D〜16F 及び図 9)。ギャップ結合連絡及び
カルシウム波伝達に対するオレアミドの対照的な作用に興味を持ち、本発明者等
はオレアミドの特性を他のギャップ結合阻害剤と比較した。18β-GA (40 μM) 及びヘプタノール (3 mM) はその阻害活性において差異を示さなかったが、グリ
ア細胞における色素移動及びカルシウム波伝播を共に完全にブロックした。 (図
16C 及び図 9)。対照的に、本発明者等は、オレアミド様アミド化脂質は活性に
おいてオレアミドに類似し、ギャップ結合連絡（色素移動及び電気的共役）をカ
ルシウム波伝達に影響することなく選択的に阻害することを見いだした(図 9)。 乳腺細胞、マスト細胞及びインシュリン分泌細胞において、カルシウム波伝播
は、刺激された細胞からのATPの細胞外放出に依存する過程により伝播すること が示されている。グリア細胞がATP依存性でカルシウム波を伝達するか否かを試 験するために、グリア細胞を P2-プリン受容体アンタゴニストであるスラミンで
処理し、続いてカルシウム波伝達について試験した。図9に示されるように、ス ラミン(200 μM) は細胞におけるギャップ結合連絡に影響することなしにカルシ
ウム波伝達をブロックした。スラミン及びオレアミドにより同時処理したグリア
細胞は、ブロックされたカルシウム波伝達及びブロックされたギャップ結合連絡
の組み合わされた表現型を示した。このことはこれらのグリア細胞間相互作用に
ついての2つの経路は異なるものであり別々のものであるとする意見を支持する 。
【００２１】 α1コネキシンリン酸化の変化 ギャップ結合に対するオレアミドの作用についての分子メカニズムを定義する
ための努力において、本発明者等はオレアミドで処理したときのグリア細胞にお
けるα1コネキシンのリン酸化プロフィールを試験した。α1コネキシンはウエス
タンブロッティングにより3つの識別可能なアイソフォーム：非リン酸化 NP (〜
42 kD)及び2つのリン酸化アイソフォーム P1 (〜44 kD)及び P2 (〜46kD)が存在
することが示されている。オレアミド(50 μM)に曝露したとき、グリア細胞は、
P1及びNPのレベルの識別可能な変化を伴わないP2アイソフォームの劇的な減少を
示した(図 17、レーン 4)。グリア細胞培地からのオレアミドの除去とP2の対照 レベルへの回復が関連していたので、α1リン酸化プロフィールに対するオレア ミドの作用は可逆的であることが証明された。(図17、レーン 5)。α1リン酸化 プロフィールにおける変化なしは、ギャップ結合連絡を阻害しない2つのオレア ミド類似体であるオレイン酸又はトランス-9-オクタデセナミドに曝露したグリ ア細胞において検出された(図17、レーン 2〜3)。 検討 睡眠誘導性脂質であるオレアミドは、グリア細胞において、細胞間カルシウム
波伝達を阻害することなく、色素移動及び電気的伝導性によりモニターされたよ
うにギャップ結合連絡をブロックするという特別の能力を示す。更に、オレアミ
ドは、α1コネキシンタンパク質のリン酸化プロフィール、グリア細胞のギャッ プ結合チャンネルの本質的成分における劇的な変化を誘導する。オレアミドの存
在下におけるギャップ結合の透過性及びα1コネキシンP2の減少は、P2コネキシ ンアイソフォームは機能性ギャップ結合プラークと関連することを示す以前の研
究と一致する。しかしながら、オレアミド誘導性のギャップ結合のブロックとコ
ネキシンリン酸化P2アイソフォームとの正確な因果関係は不明のままであり、こ
れら2つの事象間に特定の関連があるか否か決定するためにより詳細に検討する 必要がある。
ための努力において、本発明者等はオレアミドで処理したときのグリア細胞にお
けるα1コネキシンのリン酸化プロフィールを試験した。α1コネキシンはウエス
タンブロッティングにより3つの識別可能なアイソフォーム：非リン酸化 NP (〜
42 kD)及び2つのリン酸化アイソフォーム P1 (〜44 kD)及び P2 (〜46kD)が存在
することが示されている。オレアミド(50 μM)に曝露したとき、グリア細胞は、
P1及びNPのレベルの識別可能な変化を伴わないP2アイソフォームの劇的な減少を
示した(図 17、レーン 4)。グリア細胞培地からのオレアミドの除去とP2の対照 レベルへの回復が関連していたので、α1リン酸化プロフィールに対するオレア ミドの作用は可逆的であることが証明された。(図17、レーン 5)。α1リン酸化 プロフィールにおける変化なしは、ギャップ結合連絡を阻害しない2つのオレア ミド類似体であるオレイン酸又はトランス-9-オクタデセナミドに曝露したグリ ア細胞において検出された(図17、レーン 2〜3)。 検討 睡眠誘導性脂質であるオレアミドは、グリア細胞において、細胞間カルシウム
波伝達を阻害することなく、色素移動及び電気的伝導性によりモニターされたよ
うにギャップ結合連絡をブロックするという特別の能力を示す。更に、オレアミ
ドは、α1コネキシンタンパク質のリン酸化プロフィール、グリア細胞のギャッ プ結合チャンネルの本質的成分における劇的な変化を誘導する。オレアミドの存
在下におけるギャップ結合の透過性及びα1コネキシンP2の減少は、P2コネキシ ンアイソフォームは機能性ギャップ結合プラークと関連することを示す以前の研
究と一致する。しかしながら、オレアミド誘導性のギャップ結合のブロックとコ
ネキシンリン酸化P2アイソフォームとの正確な因果関係は不明のままであり、こ
れら2つの事象間に特定の関連があるか否か決定するためにより詳細に検討する 必要がある。
【００２２】 ギャップ結合連絡経路を除去したときにカルシウム波はグリア細胞を伝播する
ことができるという知見は、過去において示唆されているように、グリア細胞に
おけるカルシウム波はギャップ結合連絡に独占的に依存する必要がないことを意
味している。ギャップ結合関連カルシウム波についてのこれらの知見と過去に報
告された研究との間の詳細な関係は明らかにされている。しかしながら、P2プリ
ン受容体アンタゴニストであるスラミンは、グリア細胞においてギャップ結合連
絡に影響することなしにカルシウム波伝達をブロックするという本発明者等の知
見は、乳腺細胞、マスト細胞及びインシュリン分泌細胞についての既報に類似し
て、ATP依存性メカニズムにより細胞間カルシウムシグナルを伝達することを示 唆している。興味深いことに、グリア細胞における細胞間カルシウム波は機能性
ギャップ結合なしに持続することができるとする認識は、いままでのところカル
シウム波の伝達に関与するすべての細胞型の中で、ギャップ結合経路が決定的に
記載されていなかった網膜等の特定の組織におけるカルシウム波の存在を説明す
ることを補助するかもしれない。 ギャップ結合連絡に対するオレアミドの作用を研究する過程において、本発明
者等は、過去において同定されたギャップ結合阻害剤、例えば18β-GA及びヘプ タノール等は、ギャップ結合チャンネルに対する阻害活性においては選択的では
なく、原形質膜のより一般的な非特異的摂動及び対応の機能として作用すること
の証拠を蓄積した。中間的な鎖のアルコール及びグリセロレチニック酸（glycer
rhetinic acid）誘導体はギャップ結合の特異的な研究用のツールとしてしばし ば使用されるので、将来において、細胞全体の面においてその生物学的効果が明
らかにされることが示唆される。さもなければ、カルシウム波伝達様の複雑な細
胞現象におけるギャップ結合の役割は不明のままであろう。 オレアミドを使用してギャップ結合チャンネルに対して効果を奏する正確なメ
カニズムを決定することは未だ不可能であるけれども、この初期の分析からの結
果は、オレアミドは、異なるコネキシンである[α1]コネキシン、βコネキシン 及びα1のC末端切断変異体を含むギャップ結合チャンネルをブロックするだろう
ということを示している。これらの知見に基づいて、オレアミドは、脂質二重層
におけるコネキシンオリゴマー又はチャンネルのある一般化された構造特性に対
して効果を奏する可能性を考慮することは妥当である。このような作用のメカニ
ズムは、カルボキシル末端ドメインの完全性又はコネキシン多重遺伝子ファミリ
ーのメンバー間に存在するその他の多様性一次配列特性には依存しないだろう。
これに関連して、オレアミド及び関連する分子、例えばアナンダミドは、インビ
ボにおけるギャップ結合チャンネルの決定用の以前適用されてきた相対的に非特
異的な試薬、例えばヘプタノール及びグリセロレチニック酸等よりも特異的なプ
ローブとして役立つ非常に有用な試薬であることが証明されるだろう。更に、オ
レアミドは、異なるコネキシンから構成されるギャップ結合チャンネルをブロッ
クすることができるけれども、ギャップ結合チャンネルに対する作用の決定にお
いては細胞特異的であるだろう。例えば、予備的な分析において(Guan et al.、
未公開の知見)、本発明者等は、哺乳類の心筋細胞間のギャップ連絡特性は、ギ ャップ結合チャンネルがその他の哺乳類細胞型と同様のオレアミドの阻害作用に
対する感受性がないことを観察した。この結果は、培養したラット心筋細胞のア
ラキドンイミド処理についての既報と極めて一致する。それゆえ、オレアミド等
の生理活性脂質に対する細胞特異的応答は、インビボにおけるその分子の作用か
らの心筋の保護にとって極めて有用であろう。
ことができるという知見は、過去において示唆されているように、グリア細胞に
おけるカルシウム波はギャップ結合連絡に独占的に依存する必要がないことを意
味している。ギャップ結合関連カルシウム波についてのこれらの知見と過去に報
告された研究との間の詳細な関係は明らかにされている。しかしながら、P2プリ
ン受容体アンタゴニストであるスラミンは、グリア細胞においてギャップ結合連
絡に影響することなしにカルシウム波伝達をブロックするという本発明者等の知
見は、乳腺細胞、マスト細胞及びインシュリン分泌細胞についての既報に類似し
て、ATP依存性メカニズムにより細胞間カルシウムシグナルを伝達することを示 唆している。興味深いことに、グリア細胞における細胞間カルシウム波は機能性
ギャップ結合なしに持続することができるとする認識は、いままでのところカル
シウム波の伝達に関与するすべての細胞型の中で、ギャップ結合経路が決定的に
記載されていなかった網膜等の特定の組織におけるカルシウム波の存在を説明す
ることを補助するかもしれない。 ギャップ結合連絡に対するオレアミドの作用を研究する過程において、本発明
者等は、過去において同定されたギャップ結合阻害剤、例えば18β-GA及びヘプ タノール等は、ギャップ結合チャンネルに対する阻害活性においては選択的では
なく、原形質膜のより一般的な非特異的摂動及び対応の機能として作用すること
の証拠を蓄積した。中間的な鎖のアルコール及びグリセロレチニック酸（glycer
rhetinic acid）誘導体はギャップ結合の特異的な研究用のツールとしてしばし ば使用されるので、将来において、細胞全体の面においてその生物学的効果が明
らかにされることが示唆される。さもなければ、カルシウム波伝達様の複雑な細
胞現象におけるギャップ結合の役割は不明のままであろう。 オレアミドを使用してギャップ結合チャンネルに対して効果を奏する正確なメ
カニズムを決定することは未だ不可能であるけれども、この初期の分析からの結
果は、オレアミドは、異なるコネキシンである[α1]コネキシン、βコネキシン 及びα1のC末端切断変異体を含むギャップ結合チャンネルをブロックするだろう
ということを示している。これらの知見に基づいて、オレアミドは、脂質二重層
におけるコネキシンオリゴマー又はチャンネルのある一般化された構造特性に対
して効果を奏する可能性を考慮することは妥当である。このような作用のメカニ
ズムは、カルボキシル末端ドメインの完全性又はコネキシン多重遺伝子ファミリ
ーのメンバー間に存在するその他の多様性一次配列特性には依存しないだろう。
これに関連して、オレアミド及び関連する分子、例えばアナンダミドは、インビ
ボにおけるギャップ結合チャンネルの決定用の以前適用されてきた相対的に非特
異的な試薬、例えばヘプタノール及びグリセロレチニック酸等よりも特異的なプ
ローブとして役立つ非常に有用な試薬であることが証明されるだろう。更に、オ
レアミドは、異なるコネキシンから構成されるギャップ結合チャンネルをブロッ
クすることができるけれども、ギャップ結合チャンネルに対する作用の決定にお
いては細胞特異的であるだろう。例えば、予備的な分析において(Guan et al.、
未公開の知見)、本発明者等は、哺乳類の心筋細胞間のギャップ連絡特性は、ギ ャップ結合チャンネルがその他の哺乳類細胞型と同様のオレアミドの阻害作用に
対する感受性がないことを観察した。この結果は、培養したラット心筋細胞のア
ラキドンイミド処理についての既報と極めて一致する。それゆえ、オレアミド等
の生理活性脂質に対する細胞特異的応答は、インビボにおけるその分子の作用か
らの心筋の保護にとって極めて有用であろう。
【００２３】 最終的に、グリア細胞におけるギャップ結合透過性のブロックにより、オレア
ミドは、ギャップ結合により媒介される細胞間接触の化学的及び電気的形態の非
存在下で、脳の機能及び生理に対する複雑な調節作用を奏し、これにより特定の
カルシウム波伝達様のグリア、おそらくはグリア−神経、細胞−細胞相互作用を
維持することが期待される。オレアミドがギャップ結合チャンネルに対して及ぼ
す顕著な効果の正確なメカニズムは不明である。切断されたα1コネキシンチャ ンネルの構造はオレアミドによる処理の後変化する。最終的に、組み立てられた
ギャップ結合又はその関連タンパク質との強力な直接の相互作用に加えて、最も
興味深い可能性は、オレアミドは膜タンパク質及びオルガネラの脂質環境を摂動
させることにより機能するため、したがって、流動性伝達物質として作用する生
物学的に活性な脂質の新規なクラスを示していることである。 合成プロトコル 概略 1H 及び 13C nmr スペクトルを、Bruker AM-250、 Bruker AMX-400 又は Bruk
er AMX-500 分光計のいずれかで記録した。残留プロトン性溶媒 CHCl3 (δH = 7
.26 ppm, δC = 77.0)、 d4-メタノール (δH = 3.30 ppm, δC = 49.0) 及び D 2 O (δH = 4.80 ppm, δC ( CH3CNの) = 1.7 ppm) 又は TMS (δH = 0.00 ppm)
を内部基準として使用した。カップリング定数を ヘルツ(Hz)で測定した。 HRMS
を、NaI 又は CsIをドープしたm-ニトロベンジルアルコール (NBA) マトリック
スにおけるFAB法を使用して記録した。赤外スペクトルは Perkin-Elmer FTIR 16
20 分光計で記録した。エナンチオマー過剰率を、 Daicel Chemical Industries
CHIRALPAK AD カラムを用いたHPLC を使用して測定した。旋光度を Optical Ac
tivity AA-1000 旋光計で測定した。融点は Thomas Hoover キャピラリー融点装
置中で測定し、補正しなかった。カラムクロマトグラフィーを Merck Kieselgel
60 (230-400 メッシュ)中で行った。分析用薄層クロマトグラフィーを、プレコ
ートしたガラスバックプレート（glass-backed plates）(Merck Kieselgel F254 ) を使用して行い、モリブドリン酸セリウム又はニンヒドリンにより可視化した
。ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン (THF) 及びトルエン (PhCH3) を、水
素化カルシウムから蒸留したナトリウム-ベンゾフェノン ケチル、ジクロロメタ
ン (DCM)、アセトニトリルから蒸留した。その他の溶媒及び試薬は必要により標
準的手順により精製した。TLC をプレコートしたKieselgel 60 F254 プレート (
Merck)で行った。カラムクロマトグラフィーを、Kieselgel 60 (70-230 メッシ
ュ及び 230-400 メッシュ) 及び MCI ゲル CHP-20P (Mitsubishi Chemical, Ind
.)で行った。
ミドは、ギャップ結合により媒介される細胞間接触の化学的及び電気的形態の非
存在下で、脳の機能及び生理に対する複雑な調節作用を奏し、これにより特定の
カルシウム波伝達様のグリア、おそらくはグリア−神経、細胞−細胞相互作用を
維持することが期待される。オレアミドがギャップ結合チャンネルに対して及ぼ
す顕著な効果の正確なメカニズムは不明である。切断されたα1コネキシンチャ ンネルの構造はオレアミドによる処理の後変化する。最終的に、組み立てられた
ギャップ結合又はその関連タンパク質との強力な直接の相互作用に加えて、最も
興味深い可能性は、オレアミドは膜タンパク質及びオルガネラの脂質環境を摂動
させることにより機能するため、したがって、流動性伝達物質として作用する生
物学的に活性な脂質の新規なクラスを示していることである。 合成プロトコル 概略 1H 及び 13C nmr スペクトルを、Bruker AM-250、 Bruker AMX-400 又は Bruk
er AMX-500 分光計のいずれかで記録した。残留プロトン性溶媒 CHCl3 (δH = 7
.26 ppm, δC = 77.0)、 d4-メタノール (δH = 3.30 ppm, δC = 49.0) 及び D 2 O (δH = 4.80 ppm, δC ( CH3CNの) = 1.7 ppm) 又は TMS (δH = 0.00 ppm)
を内部基準として使用した。カップリング定数を ヘルツ(Hz)で測定した。 HRMS
を、NaI 又は CsIをドープしたm-ニトロベンジルアルコール (NBA) マトリック
スにおけるFAB法を使用して記録した。赤外スペクトルは Perkin-Elmer FTIR 16
20 分光計で記録した。エナンチオマー過剰率を、 Daicel Chemical Industries
CHIRALPAK AD カラムを用いたHPLC を使用して測定した。旋光度を Optical Ac
tivity AA-1000 旋光計で測定した。融点は Thomas Hoover キャピラリー融点装
置中で測定し、補正しなかった。カラムクロマトグラフィーを Merck Kieselgel
60 (230-400 メッシュ)中で行った。分析用薄層クロマトグラフィーを、プレコ
ートしたガラスバックプレート（glass-backed plates）(Merck Kieselgel F254 ) を使用して行い、モリブドリン酸セリウム又はニンヒドリンにより可視化した
。ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン (THF) 及びトルエン (PhCH3) を、水
素化カルシウムから蒸留したナトリウム-ベンゾフェノン ケチル、ジクロロメタ
ン (DCM)、アセトニトリルから蒸留した。その他の溶媒及び試薬は必要により標
準的手順により精製した。TLC をプレコートしたKieselgel 60 F254 プレート (
Merck)で行った。カラムクロマトグラフィーを、Kieselgel 60 (70-230 メッシ
ュ及び 230-400 メッシュ) 及び MCI ゲル CHP-20P (Mitsubishi Chemical, Ind
.)で行った。
【００２４】 特に述べない限り、すべての出発試薬はAldrich、 Acros又は Sigmaから購入 した。 図2に示す18:0 （ステアラミド(stearamide)） Aldrich から購入し、使用前に一度結晶化した。 脂肪アミド製造の一般的手順：脂肪酸 (1 当量) を、乾燥 CH2Cl2 (0.2 M) に
溶解し、N2雰囲気下で0℃に冷却した。塩化オキサリル (CH2Cl2中の2M、3 当量)
をゆっくりと添加した。溶液を 25℃に暖め、暗中で3時間攪拌した。減圧下で溶
媒を除去し、フラスコを0℃に冷却した。過剰量の濃縮した NH4OH ( 15について
: エタノールアミドを使用した) をゆっくりと添加し、粗生成物を溶離剤として
EtOAc/ヘキサンを使用したSiO2におけるクロマトグラフィーにより精製した。特
に述べない限り、脂肪酸は Sigmaより購入した。 図2に示す14:19（ミリストレアミド(Myristoleamide)） 一般的手順（前記参照）に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Ald
rich、Acros又は Sigma より購入し、得られた白色固体をクロマトグラフィー (
50%-100% EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)により精製し、 94% の所望の生成物を得 た。 融点 76-78 ℃; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 5.29-5.22 (m, 2H), 2.11 (
t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.95 (m, 4H), 1.52 (p, 2H, J = 7.3 Hz, 1.25 (m, 12H)
, 0.83 (m, 3H); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 179.3, 130.82, 130.77, 36.
6, 33.1, 30.8, 30.5, 30.3, 30.2, 28.1, 27.9, 26.9, 23.4, 14.4; IR (NaCl
, フィルム) umax 3324, 2923, 2852, 2523, 2466, 2355, 1630, 1526, 1469, 1
435, 1410, 1095, 956, 755, 723 cm-1; HRFABMS m/z (M+H+) 226.2164 (要求
値 m/z 226.2171).
溶解し、N2雰囲気下で0℃に冷却した。塩化オキサリル (CH2Cl2中の2M、3 当量)
をゆっくりと添加した。溶液を 25℃に暖め、暗中で3時間攪拌した。減圧下で溶
媒を除去し、フラスコを0℃に冷却した。過剰量の濃縮した NH4OH ( 15について
: エタノールアミドを使用した) をゆっくりと添加し、粗生成物を溶離剤として
EtOAc/ヘキサンを使用したSiO2におけるクロマトグラフィーにより精製した。特
に述べない限り、脂肪酸は Sigmaより購入した。 図2に示す14:19（ミリストレアミド(Myristoleamide)） 一般的手順（前記参照）に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Ald
rich、Acros又は Sigma より購入し、得られた白色固体をクロマトグラフィー (
50%-100% EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)により精製し、 94% の所望の生成物を得 た。 融点 76-78 ℃; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 5.29-5.22 (m, 2H), 2.11 (
t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.95 (m, 4H), 1.52 (p, 2H, J = 7.3 Hz, 1.25 (m, 12H)
, 0.83 (m, 3H); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 179.3, 130.82, 130.77, 36.
6, 33.1, 30.8, 30.5, 30.3, 30.2, 28.1, 27.9, 26.9, 23.4, 14.4; IR (NaCl
, フィルム) umax 3324, 2923, 2852, 2523, 2466, 2355, 1630, 1526, 1469, 1
435, 1410, 1095, 956, 755, 723 cm-1; HRFABMS m/z (M+H+) 226.2164 (要求
値 m/z 226.2171).
【００２５】 図2に示す16:19（パルミトレアミド(Palmitoleamide)） 一般的手順（前記参照）に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Ald
rich、Acros又は Sigma より購入し、得られた白色固体をクロマトグラフィー (
50 EtOAc/ヘキサン)により精製し、 96% の所望の生成物を得た。 融点 74-75 ℃; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 5.30 - 5.22 (m, 2H), 2.11 (t, 2H, J = 7.6
Hz), 1.94 (m, 4H), 1.53 (p, 2H, J = 7.1 Hz), 1.25 (m, 16H), 0.82 (t, 3H
, J = 6.8 Hz); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 179.3, 130.9, 130.8, 36.5,
33.0, 30.8 (2), 30.4, 30.34 (2), 30.27, 30.1, 28.2, 26.8, 23.7, 14.5; I
R (NaCl, フィルム) umax 3324, 3003, 2923, 2852, 2523, 2466, 2357, 1631,
1527, 1469, 1437, 1410, 1215, 758 cm-1; HRFABMS m/z (M+Cs+) 386.1448 (
要求値 m/z 386.1460). 図2に示す17:18 一般的手順（前記参照）に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Ald
rich、Acros又は Sigma より購入し、得られた白色固体をクロマトグラフィーに
より精製した。白色固体。 融点 68-69 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.64
(br, 1H), 5.43 (br, 1H), 5.38 - 5.26 (m, 2H), 2.19 (t, 2H, J = 7.6 Hz),
2.03 - 1.95 (m, 4H), 1.62 (m, 2H), 1.37 - 1.24 (m, 18 H), 0.85 (t, 3H,
J = 6.9 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 175.6, 130.2, 129.4, 35.9, 31.
9, 29.7, 29.5, 29.4, 29.3, 28.8, 27.2, 27.0, 25.4, 22.7, 14.1; IR (要求
値) umax 3359, 3193, 2922, 2852, 1659, 1633, 1466, 1412, 1136 cm-1; FAB
HRMS (NBA-CsI) m/z 400.1603 (C17H33NO + Cs+ 要求値 400.1616).8Z-ヘプタ デセン酸を前記(JACS, 1996, 118, 5938-5945)の様にして合成した。
rich、Acros又は Sigma より購入し、得られた白色固体をクロマトグラフィー (
50 EtOAc/ヘキサン)により精製し、 96% の所望の生成物を得た。 融点 74-75 ℃; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 5.30 - 5.22 (m, 2H), 2.11 (t, 2H, J = 7.6
Hz), 1.94 (m, 4H), 1.53 (p, 2H, J = 7.1 Hz), 1.25 (m, 16H), 0.82 (t, 3H
, J = 6.8 Hz); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 179.3, 130.9, 130.8, 36.5,
33.0, 30.8 (2), 30.4, 30.34 (2), 30.27, 30.1, 28.2, 26.8, 23.7, 14.5; I
R (NaCl, フィルム) umax 3324, 3003, 2923, 2852, 2523, 2466, 2357, 1631,
1527, 1469, 1437, 1410, 1215, 758 cm-1; HRFABMS m/z (M+Cs+) 386.1448 (
要求値 m/z 386.1460). 図2に示す17:18 一般的手順（前記参照）に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Ald
rich、Acros又は Sigma より購入し、得られた白色固体をクロマトグラフィーに
より精製した。白色固体。 融点 68-69 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.64
(br, 1H), 5.43 (br, 1H), 5.38 - 5.26 (m, 2H), 2.19 (t, 2H, J = 7.6 Hz),
2.03 - 1.95 (m, 4H), 1.62 (m, 2H), 1.37 - 1.24 (m, 18 H), 0.85 (t, 3H,
J = 6.9 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 175.6, 130.2, 129.4, 35.9, 31.
9, 29.7, 29.5, 29.4, 29.3, 28.8, 27.2, 27.0, 25.4, 22.7, 14.1; IR (要求
値) umax 3359, 3193, 2922, 2852, 1659, 1633, 1466, 1412, 1136 cm-1; FAB
HRMS (NBA-CsI) m/z 400.1603 (C17H33NO + Cs+ 要求値 400.1616).8Z-ヘプタ デセン酸を前記(JACS, 1996, 118, 5938-5945)の様にして合成した。
【００２６】 図2に示す18:16（ペトロセリナミド(Petroselinamide)） 一般的手順（前記参照）に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Ald
rich、Acros又は Sigma より購入し、得られた白色固体をクロマトグラフィーに
より精製した。白色固体。 融点 73-74 ℃; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.15
(br, 1H), 5.61 (br, 1H), 5.34 - 5.27 (m, 2H), 2.17 (t, 2H, J = 7.5 Hz),
2.01 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.96 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.60 (p, 2H, J = 7.8
Hz), 1.35 (p, 2H, J = 7.8 Hz), 1.28 - 1.21 (m, 18H), 0.83 (t, 3H, J = 7
.0 Hz); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 175.9, 130.4, 129.0, 35.8, 31.9, 29
.7, 29.62, 29.59, 29.5, 29.3, 29.2, 27.2, 26.8, 25.1, 22.6, 14.1; IR ( フィルム) umax 3366, 3203, 3000, 2917, 2848, 1647, 1465, 1415, 734 cm-1;
FABHRMS (NBA-CsI) m/z 282.2810 (C18H35NO + H+ 要求値 282.2797). 図2に示される18:17 一般的手順（前記参照）に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Ald
rich、Acros又は Sigma より購入し、得られた白色固体をクロマトグラフィーに
より精製した。白色固体。 融点 70-71 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.26
(br, 1H), 5.67 (br, 1H), 5.34 - 5.24 (m, 2H), 2.16 (t, 2H, J = 7.6 Hz),
2.00 - 1.92 (m, 4H), 1.58 (p, 2H, J = 7.5 Hz), 1.31 - 1.21 (m, 20H), 0.8
3 (t, 3H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 176.1, 130.1, 129.3,
35.9, 31.8, 29.7, 29.6 (2), 29.5, 29.4, 29.3, 29.2, 28.8, 27.1, 27.0, 2
5.4, 22.6, 14.0; IR (フィルム) umax 3392, 3179, 3013, 2920, 2848, 1647,
1468, 1416, 1312, 1115, 806, 719, 628 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 282
.2801 (C18H35NO + H+ 要求値 282.2797). 図2に示される18:18 一般的手順（前記参照）に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Ald
rich、Acros又は Sigma より購入し、得られた白色固体をクロマトグラフィーに
より精製するか、又は、既報(JACS, 1996, 118, 580-590)に正確にしたがい製造
した。
rich、Acros又は Sigma より購入し、得られた白色固体をクロマトグラフィーに
より精製した。白色固体。 融点 73-74 ℃; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.15
(br, 1H), 5.61 (br, 1H), 5.34 - 5.27 (m, 2H), 2.17 (t, 2H, J = 7.5 Hz),
2.01 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.96 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.60 (p, 2H, J = 7.8
Hz), 1.35 (p, 2H, J = 7.8 Hz), 1.28 - 1.21 (m, 18H), 0.83 (t, 3H, J = 7
.0 Hz); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 175.9, 130.4, 129.0, 35.8, 31.9, 29
.7, 29.62, 29.59, 29.5, 29.3, 29.2, 27.2, 26.8, 25.1, 22.6, 14.1; IR ( フィルム) umax 3366, 3203, 3000, 2917, 2848, 1647, 1465, 1415, 734 cm-1;
FABHRMS (NBA-CsI) m/z 282.2810 (C18H35NO + H+ 要求値 282.2797). 図2に示される18:17 一般的手順（前記参照）に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Ald
rich、Acros又は Sigma より購入し、得られた白色固体をクロマトグラフィーに
より精製した。白色固体。 融点 70-71 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.26
(br, 1H), 5.67 (br, 1H), 5.34 - 5.24 (m, 2H), 2.16 (t, 2H, J = 7.6 Hz),
2.00 - 1.92 (m, 4H), 1.58 (p, 2H, J = 7.5 Hz), 1.31 - 1.21 (m, 20H), 0.8
3 (t, 3H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 176.1, 130.1, 129.3,
35.9, 31.8, 29.7, 29.6 (2), 29.5, 29.4, 29.3, 29.2, 28.8, 27.1, 27.0, 2
5.4, 22.6, 14.0; IR (フィルム) umax 3392, 3179, 3013, 2920, 2848, 1647,
1468, 1416, 1312, 1115, 806, 719, 628 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 282
.2801 (C18H35NO + H+ 要求値 282.2797). 図2に示される18:18 一般的手順（前記参照）に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Ald
rich、Acros又は Sigma より購入し、得られた白色固体をクロマトグラフィーに
より精製するか、又は、既報(JACS, 1996, 118, 580-590)に正確にしたがい製造
した。
【００２７】 図2に示される18:19(オレアミド) 既報(JACS, 1996, 118, 580-590)に正確にしたがい製造した。 図2に示される18:19 トランス（エライダミド(Elaidamide)） 既報(JACS, 1996, 118, 580-590)に正確にしたがい製造した。 図2に示される18:111（バクセナミド(Vaccenamide)） 既報(JACS, 1996, 118, 580-590)に正確にしたがい製造した。 図2に示される18:112 一般的手順（前記参照）に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Ald
rich、Acros又は Sigma より購入し、得られた白色固体をクロマトグラフィーに
より精製した。白色固体。 融点 77-78 ℃; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.11
(br, 1H), 5.62 (br, 1H), 5.34 - 5.26 (m, 2H), 2.16 (t, 2H, J = 7.5 Hz),
1.97 (q, 4H, J = 6.0 Hz), 1.58 (p, 2H, J = 7.3 Hz), 1.32 - 1.22 (m, 20H)
, 0.84 (t, 3H, J = 7.0 Hz); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 176.1, 129.84,
129.78, 35.9, 31.5, 29.7, 29.51, 29.46, 29.42, 29.38, 29.3, 29.23, 29.18
, 27.1, 25.5, 22.5, 14.0; IR (フィルム) umax 3356, 3188, 2917, 2848, 17
27, 1661, 1633, 1469, 1410, 1135, 700, 628 cm-1; FABHRMS (NBA-CsI) m/z
282.2810 (C18H35NO + H+ 要求値 282.2797). 図2に示される18:113 一般的手順（前記参照）に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Ald
rich、Acros又は Sigma より購入し、得られた白色固体をクロマトグラフィーに
より精製した。白色固体。 融点 86-87 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.03
(br, 1H), 5.57 (br, 1H), 5.34 - 5.27 (m, 2H), 2.17 (t, 2H, J = 7.6 Hz),
1.98 (m, 4H), 1.58 (p, 2H, J = 7.2 Hz), 1.30 - 1.22 (m, 20H), 0.86 (t,
3H, J = 7.0 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 176.0, 129.82, 129.78, 35.
9, 31.9, 29.7, 29.55 (2), 29.48, 29.4, 29.3, 29.24, 29.19, 27.2, 26.8, 2
5.5, 22.3, 13.9; IR (フィルム) umax 3357, 3192, 3003, 2917, 2848, 1656,
1632, 1470, 1422, 1410, 1136, 721, 636 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 30
4.2608 (C18H35NO + Na+ 要求値 304.2616).
rich、Acros又は Sigma より購入し、得られた白色固体をクロマトグラフィーに
より精製した。白色固体。 融点 77-78 ℃; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.11
(br, 1H), 5.62 (br, 1H), 5.34 - 5.26 (m, 2H), 2.16 (t, 2H, J = 7.5 Hz),
1.97 (q, 4H, J = 6.0 Hz), 1.58 (p, 2H, J = 7.3 Hz), 1.32 - 1.22 (m, 20H)
, 0.84 (t, 3H, J = 7.0 Hz); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 176.1, 129.84,
129.78, 35.9, 31.5, 29.7, 29.51, 29.46, 29.42, 29.38, 29.3, 29.23, 29.18
, 27.1, 25.5, 22.5, 14.0; IR (フィルム) umax 3356, 3188, 2917, 2848, 17
27, 1661, 1633, 1469, 1410, 1135, 700, 628 cm-1; FABHRMS (NBA-CsI) m/z
282.2810 (C18H35NO + H+ 要求値 282.2797). 図2に示される18:113 一般的手順（前記参照）に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Ald
rich、Acros又は Sigma より購入し、得られた白色固体をクロマトグラフィーに
より精製した。白色固体。 融点 86-87 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.03
(br, 1H), 5.57 (br, 1H), 5.34 - 5.27 (m, 2H), 2.17 (t, 2H, J = 7.6 Hz),
1.98 (m, 4H), 1.58 (p, 2H, J = 7.2 Hz), 1.30 - 1.22 (m, 20H), 0.86 (t,
3H, J = 7.0 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 176.0, 129.82, 129.78, 35.
9, 31.9, 29.7, 29.55 (2), 29.48, 29.4, 29.3, 29.24, 29.19, 27.2, 26.8, 2
5.5, 22.3, 13.9; IR (フィルム) umax 3357, 3192, 3003, 2917, 2848, 1656,
1632, 1470, 1422, 1410, 1136, 721, 636 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 30
4.2608 (C18H35NO + Na+ 要求値 304.2616).
【００２８】 図2に示される18:115 一般的手順（前記参照）に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Ald
rich、Acros又は Sigma より購入し、得られた白色固体をクロマトグラフィーに
より精製した。白色固体。 融点 92-93 ℃; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 5.70
(br, 1H), 5.46 (br, 1H), 5.35 - 5.27 (m, 2H), 2.19 (t, 2H, J = 7.5 Hz),
1.99 (h, 4H, J = 6.8 Hz), 1.60 (p, 2H, J = 7.3 Hz), 1.31 - 1.22 (m, 20H
), 0.92 (t, 3H, J = 7.5 Hz); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 175.7, 131.5,
129.3, 35.9, 29.7, 29.60, 29.56, 29.5, 29.4, 29.31, 29.26, 29.2, 27.1, 2
5.5, 20.5, 14.4; IR (フィルム) umax 3356, 3189, 2918, 2848, 1659, 1632,
1470, 1420, 1410, 1137 cm-1; FABHRMS (NBA-CsI) m/z 282.2707 (C18H35NO
+ H+ 要求値 282.2797). 図2に示される19:110 一般的手順（前記参照）に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Ald
rich、Acros又は Sigma より購入し、得られた白色固体をクロマトグラフィーに
より精製した。白色固体。 融点 71-72 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.9
5 (br, 1H), 5.53 (br, 1H), 5.35 - 5.26 (m, 2H), 2.17 (t, 2H, J = 7.6 Hz)
, 1.97 (m, 4H), 1.59 (p, 2H, J = 7.2 Hz), 1.25 - 1.23 (m, 22H), 0.84 (t,
3H, J = 6.9 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 176.0, 129.9, 129.7, 35.9
, 31.9, 29.7, 29.5, 29.34, 29.27, 29.2, 27.2, 25.5, 22.6, 14.1; IR (フ ィルム) umax 3362, 3194, 2920, 2850, 1651, 1633, 1469, 1422 cm-1; FABHR
MS (NBA-CsI) m/z 296.2961 (C19H37NO + H+ 要求値 296.2953). 10Z-ノナデ セノイック酸（nonadecenoic acid）を既報(JACS, 1996, 118, 5938-5945)にし たがい製造した。
rich、Acros又は Sigma より購入し、得られた白色固体をクロマトグラフィーに
より精製した。白色固体。 融点 92-93 ℃; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 5.70
(br, 1H), 5.46 (br, 1H), 5.35 - 5.27 (m, 2H), 2.19 (t, 2H, J = 7.5 Hz),
1.99 (h, 4H, J = 6.8 Hz), 1.60 (p, 2H, J = 7.3 Hz), 1.31 - 1.22 (m, 20H
), 0.92 (t, 3H, J = 7.5 Hz); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 175.7, 131.5,
129.3, 35.9, 29.7, 29.60, 29.56, 29.5, 29.4, 29.31, 29.26, 29.2, 27.1, 2
5.5, 20.5, 14.4; IR (フィルム) umax 3356, 3189, 2918, 2848, 1659, 1632,
1470, 1420, 1410, 1137 cm-1; FABHRMS (NBA-CsI) m/z 282.2707 (C18H35NO
+ H+ 要求値 282.2797). 図2に示される19:110 一般的手順（前記参照）に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Ald
rich、Acros又は Sigma より購入し、得られた白色固体をクロマトグラフィーに
より精製した。白色固体。 融点 71-72 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.9
5 (br, 1H), 5.53 (br, 1H), 5.35 - 5.26 (m, 2H), 2.17 (t, 2H, J = 7.6 Hz)
, 1.97 (m, 4H), 1.59 (p, 2H, J = 7.2 Hz), 1.25 - 1.23 (m, 22H), 0.84 (t,
3H, J = 6.9 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 176.0, 129.9, 129.7, 35.9
, 31.9, 29.7, 29.5, 29.34, 29.27, 29.2, 27.2, 25.5, 22.6, 14.1; IR (フ ィルム) umax 3362, 3194, 2920, 2850, 1651, 1633, 1469, 1422 cm-1; FABHR
MS (NBA-CsI) m/z 296.2961 (C19H37NO + H+ 要求値 296.2953). 10Z-ノナデ セノイック酸（nonadecenoic acid）を既報(JACS, 1996, 118, 5938-5945)にし たがい製造した。
【００２９】 図2に示される20:15 一般的手順（前記参照）に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Ald
rich、Acros又は Sigma より購入し、得られた白色固体をクロマトグラフィー(5
0%-100% EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)により精製し、 86% の所望の生成物を得た
。 融点 82 ℃.; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 5.35-5.23 (m, 2H), 2.11 (t, 2
H, J = 7.6 Hz), 2.02-1.93 (m, 4H), 1.56 (p, 2H, J = 7.5 Hz), 1.28 - 1.15
(m, 24H), 0.81 (t, 3H, J= 6.9 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 175.5,
131.2, 128.4, 35.2, 31.9, 29.7, 29.7, 29.67, 29.63, 29.3, 27.3, 26.5, 25
.4, 22.7, 14.1; IR (NaCl, フィルム) umax 3371, 2917, 2849, 2535, 2361,
1632, 1511, 1471, 1423 cm-1; HRFABMS m/z (M+H+) 310.3100 (要求値 m/z
310.3110) 図2に示される20:18 一般的手順（前記参照）に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Ald
rich、Acros又は Sigma より購入し、得られた白色固体をクロマトグラフィーに
より精製した。白色固体。 融点 71-72 ℃; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 5.70
(br, 1H), 5.44 (br, 1H), 5.36 - 5.27 (m, 2H), 2.19 (t, 2H, J = 7.5 Hz),
1.99 - 1.96 (m, 4H), 1.61 (p, 2H, J = 7.0 Hz), 1.30 - 1.23 (m, 24H), 0.
85 (t, 3H, J = 7.0 Hz); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 175.7, 130.1, 129.6
, 35.9, 31.9, 29.73, 29.66, 29.62, 29.54, 29.33, 29.31, 29.1, 29.0, 27.2
, 27.1, 25.5, 22.7, 14.1; IR (フィルム) umax 3389, 3200, 3003, 2917, 28
48, 1645, 1467, 1418, 722 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 310.3125 (C20H39 NO + H+ 要求値310.3110). 図2に示される20:19 一般的手順（前記参照）に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Ald
rich、Acros又は Sigma より購入し、得られた白色固体をクロマトグラフィーに
より精製した。粗生成物をクロマトグラフィー (SiO2, 1 x 10 cm, 50 - 100% E
tOAc/ヘキサン、勾配溶離)に付し、 9 (21.4 mg, 61%) を白色固体として得た。
融点 72-73 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.56 (br, 1H), 5.41 (br, 1H)
, 5.36 - 5.27 (m, 2H), 2.19 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.99 - 1.96 (m, 4H), 1.
61 (p, 2H, J = 7.1 Hz), 1.28 - 1.23 (m, 28H), 0.85 (t, 3H, J = 6.8 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 175.6, 130.0, 129.7, 35.9, 31.9, 29.75, 29.
67, 29.64, 29.55, 29.34, 29.31, 29.22, 29.19, 29.10, 27.2, 27.1, 25.5, 2
2.7, 14.1; IR (フィルム) umax 3390, 3199, 2917, 2848, 1643, 1467, 722 c
m-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 338.3416 (C22H43NO + H+ 要求値 338.3423)。 酸を 22:19に類似の態様で製造した。
rich、Acros又は Sigma より購入し、得られた白色固体をクロマトグラフィー(5
0%-100% EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)により精製し、 86% の所望の生成物を得た
。 融点 82 ℃.; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 5.35-5.23 (m, 2H), 2.11 (t, 2
H, J = 7.6 Hz), 2.02-1.93 (m, 4H), 1.56 (p, 2H, J = 7.5 Hz), 1.28 - 1.15
(m, 24H), 0.81 (t, 3H, J= 6.9 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 175.5,
131.2, 128.4, 35.2, 31.9, 29.7, 29.7, 29.67, 29.63, 29.3, 27.3, 26.5, 25
.4, 22.7, 14.1; IR (NaCl, フィルム) umax 3371, 2917, 2849, 2535, 2361,
1632, 1511, 1471, 1423 cm-1; HRFABMS m/z (M+H+) 310.3100 (要求値 m/z
310.3110) 図2に示される20:18 一般的手順（前記参照）に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Ald
rich、Acros又は Sigma より購入し、得られた白色固体をクロマトグラフィーに
より精製した。白色固体。 融点 71-72 ℃; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 5.70
(br, 1H), 5.44 (br, 1H), 5.36 - 5.27 (m, 2H), 2.19 (t, 2H, J = 7.5 Hz),
1.99 - 1.96 (m, 4H), 1.61 (p, 2H, J = 7.0 Hz), 1.30 - 1.23 (m, 24H), 0.
85 (t, 3H, J = 7.0 Hz); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 175.7, 130.1, 129.6
, 35.9, 31.9, 29.73, 29.66, 29.62, 29.54, 29.33, 29.31, 29.1, 29.0, 27.2
, 27.1, 25.5, 22.7, 14.1; IR (フィルム) umax 3389, 3200, 3003, 2917, 28
48, 1645, 1467, 1418, 722 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 310.3125 (C20H39 NO + H+ 要求値310.3110). 図2に示される20:19 一般的手順（前記参照）に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Ald
rich、Acros又は Sigma より購入し、得られた白色固体をクロマトグラフィーに
より精製した。粗生成物をクロマトグラフィー (SiO2, 1 x 10 cm, 50 - 100% E
tOAc/ヘキサン、勾配溶離)に付し、 9 (21.4 mg, 61%) を白色固体として得た。
融点 72-73 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.56 (br, 1H), 5.41 (br, 1H)
, 5.36 - 5.27 (m, 2H), 2.19 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.99 - 1.96 (m, 4H), 1.
61 (p, 2H, J = 7.1 Hz), 1.28 - 1.23 (m, 28H), 0.85 (t, 3H, J = 6.8 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 175.6, 130.0, 129.7, 35.9, 31.9, 29.75, 29.
67, 29.64, 29.55, 29.34, 29.31, 29.22, 29.19, 29.10, 27.2, 27.1, 25.5, 2
2.7, 14.1; IR (フィルム) umax 3390, 3199, 2917, 2848, 1643, 1467, 722 c
m-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 338.3416 (C22H43NO + H+ 要求値 338.3423)。 酸を 22:19に類似の態様で製造した。
【００３０】 図2に示される20:111 一般的手順（前記参照）に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Ald
rich、Acros又は Sigma より購入し、得られた白色固体をクロマトグラフィーに
より精製した。白色固体をクロマトグラフィー (50%-66% EtOAc/ヘキサン、溶媒
溶離)に付し、 97%の所望の生成物を得た。 融点 81-82 ℃; 1H NMR (CD3OD, 4
00 MHz) δ 5.29 - 5.21 (m, 2H), 2.10 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.93 (m, 4H),
1.51 (p, 2H, J = 7.3 Hz), 1.22 (m, 24H), 0.83 (t, 3H, J = 6.9 Hz); 13C
NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 179.3, 130.8 (2), 36.6, 33.1, 30.88, 30.86, 30.6
, 30.5, 30.4, 28.2, 28.1, 26.9, 23.8, 14.5; IR (NaCl、フィルム) umax 33
24, 2918, 2849, 2522, 2353, 1629, 1527, 1468, 1437, 1410, 955, 721 cm-1;
HRFABMS m/z (M+Cs+) 442.2068 (要求値 m/z 442.2086). 図2に示される20:113 一般的手順（前記参照）に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Ald
rich、Acros又は Sigma より購入し、得られた白色固体をクロマトグラフィーに
より精製した。白色固体をクロマトグラフィー (33% EtOAc/ヘキサン)に付し、
89%の所望の生成物を得た。 融点 84-85 ℃; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 5.29
- 5.21 (m, 2H), 2.10 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.93 (m, 4H), 1.51 (p, 2H, J
= 7.2 Hz), 1.21 (m, 24H), 0.81 (t, 3H, J = 6.9 Hz); 13C NMR (CD3OD, 100
MHz) δ 179.3, 130.9 (2), 36.6, 33.0, 30.9 (2), 30.8 (2), 30.7 (2), 30.
5, 30.3 (2), 30.1, 28.2, 28.1, 26.9, 23.8, 14.5; IR (NaCl, フィルム) um ax 3324, 2917, 2849, 2523, 2347, 1630, 1526, 1470, 1430, 1410, 953, 721
cm-1; HRFABMS m/z (M+H+) 310.3099 (要求値 m/z 310.3110).
rich、Acros又は Sigma より購入し、得られた白色固体をクロマトグラフィーに
より精製した。白色固体をクロマトグラフィー (50%-66% EtOAc/ヘキサン、溶媒
溶離)に付し、 97%の所望の生成物を得た。 融点 81-82 ℃; 1H NMR (CD3OD, 4
00 MHz) δ 5.29 - 5.21 (m, 2H), 2.10 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.93 (m, 4H),
1.51 (p, 2H, J = 7.3 Hz), 1.22 (m, 24H), 0.83 (t, 3H, J = 6.9 Hz); 13C
NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 179.3, 130.8 (2), 36.6, 33.1, 30.88, 30.86, 30.6
, 30.5, 30.4, 28.2, 28.1, 26.9, 23.8, 14.5; IR (NaCl、フィルム) umax 33
24, 2918, 2849, 2522, 2353, 1629, 1527, 1468, 1437, 1410, 955, 721 cm-1;
HRFABMS m/z (M+Cs+) 442.2068 (要求値 m/z 442.2086). 図2に示される20:113 一般的手順（前記参照）に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Ald
rich、Acros又は Sigma より購入し、得られた白色固体をクロマトグラフィーに
より精製した。白色固体をクロマトグラフィー (33% EtOAc/ヘキサン)に付し、
89%の所望の生成物を得た。 融点 84-85 ℃; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 5.29
- 5.21 (m, 2H), 2.10 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.93 (m, 4H), 1.51 (p, 2H, J
= 7.2 Hz), 1.21 (m, 24H), 0.81 (t, 3H, J = 6.9 Hz); 13C NMR (CD3OD, 100
MHz) δ 179.3, 130.9 (2), 36.6, 33.0, 30.9 (2), 30.8 (2), 30.7 (2), 30.
5, 30.3 (2), 30.1, 28.2, 28.1, 26.9, 23.8, 14.5; IR (NaCl, フィルム) um ax 3324, 2917, 2849, 2523, 2347, 1630, 1526, 1470, 1430, 1410, 953, 721
cm-1; HRFABMS m/z (M+H+) 310.3099 (要求値 m/z 310.3110).
【００３１】 図2に示される22:19及び図18に示される経路 7-ブロモヘプタノールを保護 (TBDPSCl, Et3N, DMAP)し、PPh3で処理し、ホス
ホニウム塩(284.9 mg, 0.42 mmol, 1 当量)を得た。これを無水THF (2.6 mL)中 へAr下、 -78 ℃で溶解し、滴状のKHMDS (トルエン中の0.5M、 0.85 mL、 0.43
mmol、 1 当量)で処理した。オレンジ色の溶液を -78 ℃で40分間攪拌し、 トリ
デカナール(100 μL, 0.42 mmol, 1 当量) を添加した。反応物を 25 ℃ に暖め
、1時間攪拌し、飽和水性 NH4Cl (30 mL) を添加した。水性層をEtOAc (3 x 30
mL)で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成 物をクロマトグラフィー (SiO2, 2 x 8 cm, 0 - 5% EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)
に付し、アルケン(131.0 mg, 55%) を透明な油として得た。 1H NMR (CDCl3, 50
0 MHz) δ 7.69 (dd, 4H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.44 - 7.37 (m, 6H), 5.40 - 5.
34 (m, 2H), 3.67 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.03 (q, 4H, J = 6.0 Hz), 1.58 (p,
2H, J = 7.5 Hz), 1.35 - 1.28 (m, 30H), 1.07 (s, 9H), 0.90 (t, 3H, J = 7
.0 Hz); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 135.6, 134.2, 129.90, 129.86, 129.5
, 127.5, 64.0, 32.6, 31.9, 29.8, 29.70, 29.67, 29.6, 29.5, 29.4, 29.33,
29.26, 27.2, 26.9, 25.8, 22.7, 19.2, 14.1; IR (フィルム) umax 2925, 285
4, 1472, 1457, 1112, 823, 701, 608 cm-1; FABHRMS (NBA-CsI) m/z 695.364
9 (C38H62OSi + Cs+ 要求値 695.3624). アルカン (128.2 mg, 0.23 mmol, 1 当量)の THF (2.2 mL) 溶液を、 N2下、T
BAF (THF中の1M、 0.46 mL、 0.46 mmol、 2 当量)で処理し、25 ℃ で 2.5 時 間攪拌した。水(30 mL) を添加し、水性層を EtOAc (3 x 30 mL)で抽出した。有
機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフ
ィー (SiO2, 2 x 5 cm, 5 - 33% EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)に付し、アルコー ル (51.2 mg, 69%) を白色フィルムとして得た。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ
5.36 - 5.29 (m, 2H), 3.62 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.02 - 1.97 (m, 4H), 1.54
(p, 2H, J = 6.8 Hz), 1.28 - 1.24 (m, 30H), 0.86 (t, 3H, J = 6.8 Hz); 1 3 C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 129.9, 129.8, 63.1, 32.8, 31.9, 29.73, 29.67,
29.64, 29.6, 29.5, 29.39, 29.35, 29.31, 29.2, 27.2, 25.7, 22.7, 14.1;
IR (フィルム) umax 3328, 2923, 2852, 1457, 1055 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI)
m/z 325.3475 (C22H44O + H+ 要求値 325.3470).
ホニウム塩(284.9 mg, 0.42 mmol, 1 当量)を得た。これを無水THF (2.6 mL)中 へAr下、 -78 ℃で溶解し、滴状のKHMDS (トルエン中の0.5M、 0.85 mL、 0.43
mmol、 1 当量)で処理した。オレンジ色の溶液を -78 ℃で40分間攪拌し、 トリ
デカナール(100 μL, 0.42 mmol, 1 当量) を添加した。反応物を 25 ℃ に暖め
、1時間攪拌し、飽和水性 NH4Cl (30 mL) を添加した。水性層をEtOAc (3 x 30
mL)で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成 物をクロマトグラフィー (SiO2, 2 x 8 cm, 0 - 5% EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)
に付し、アルケン(131.0 mg, 55%) を透明な油として得た。 1H NMR (CDCl3, 50
0 MHz) δ 7.69 (dd, 4H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.44 - 7.37 (m, 6H), 5.40 - 5.
34 (m, 2H), 3.67 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.03 (q, 4H, J = 6.0 Hz), 1.58 (p,
2H, J = 7.5 Hz), 1.35 - 1.28 (m, 30H), 1.07 (s, 9H), 0.90 (t, 3H, J = 7
.0 Hz); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 135.6, 134.2, 129.90, 129.86, 129.5
, 127.5, 64.0, 32.6, 31.9, 29.8, 29.70, 29.67, 29.6, 29.5, 29.4, 29.33,
29.26, 27.2, 26.9, 25.8, 22.7, 19.2, 14.1; IR (フィルム) umax 2925, 285
4, 1472, 1457, 1112, 823, 701, 608 cm-1; FABHRMS (NBA-CsI) m/z 695.364
9 (C38H62OSi + Cs+ 要求値 695.3624). アルカン (128.2 mg, 0.23 mmol, 1 当量)の THF (2.2 mL) 溶液を、 N2下、T
BAF (THF中の1M、 0.46 mL、 0.46 mmol、 2 当量)で処理し、25 ℃ で 2.5 時 間攪拌した。水(30 mL) を添加し、水性層を EtOAc (3 x 30 mL)で抽出した。有
機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフ
ィー (SiO2, 2 x 5 cm, 5 - 33% EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)に付し、アルコー ル (51.2 mg, 69%) を白色フィルムとして得た。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ
5.36 - 5.29 (m, 2H), 3.62 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.02 - 1.97 (m, 4H), 1.54
(p, 2H, J = 6.8 Hz), 1.28 - 1.24 (m, 30H), 0.86 (t, 3H, J = 6.8 Hz); 1 3 C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 129.9, 129.8, 63.1, 32.8, 31.9, 29.73, 29.67,
29.64, 29.6, 29.5, 29.39, 29.35, 29.31, 29.2, 27.2, 25.7, 22.7, 14.1;
IR (フィルム) umax 3328, 2923, 2852, 1457, 1055 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI)
m/z 325.3475 (C22H44O + H+ 要求値 325.3470).
【００３２】 アルコール (48.5 mg, 0.15 mmol, 1 当量) の無水DMF (1 mL) 溶液を、 N2下
、PDC (0.28 g, 0.74 mmol, 5 当量) で処理し、25 ℃ で 3.5 時間攪拌した。 反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をク
ロマトグラフィー(SiO2, 1 x 8 cm, 10 - 20% EtOAc/ヘキサン、勾配溶離) に付
し、酸(36.2 mg, 72%) を透明の油として得た 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.3
7 - 5.28 (m, 2H), 2.33 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.01 - 1.97 (m, 4H), 1.61 (p
, 2H, J = 7.2 Hz), 1.29 - 1.24 (m, 28H), 0.86 (t, 3H, J = 6.8 Hz); 13C
NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 179.9, 130.0, 129.7, 34.0, 31.9, 29.8, 29.7, 29.
6, 29.4, 29.3, 29.14, 29.06, 29.03, 27.2, 27.1, 24.7, 22.7, 14.1; IR ( フィルム) umax 2918, 2850, 1689, 1466, 1411, 1297, 918, 722, 687 cm-1;
FABHRMS (NBA-NaI) m/z 361.3091 (C22H42O2 + Na+ 要求値 361.3083). 酸 (34.9 mg, 0.103 mmol, 1 当量) の無水CH2Cl2 (0.5 mL) 溶液を、N2下、
0 ℃下で、塩化オキサリル (CH2Cl2中の2M、0.13 mL, 0.26 mmol, 3 当量)で処 理した。反応混合物を 25 ℃に暖め、3時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。 残渣を 0 ℃ に冷却し、過剰の濃縮NH4OH (1 mL)で処理した。水(30 mL) を添加
し、水性層をEtOAc (3 x 30 mL)で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し 、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2, 1 x 10 cm, 50 - 1
00% EtOAc/ヘキサン、勾配溶離) に付し、 22:19 (21.4 mg, 61%) を白色固体と
して得た。 融点 72-73 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.56 (br, 1H), 5.4
1 (br, 1H), 5.36 - 5.27 (m, 2H), 2.19 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.99 - 1.96 (
m, 4H), 1.61 (p, 2H, J = 7.1 Hz), 1.28 - 1.23 (m, 28H), 0.85 (t, 3H, J =
6.8 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 175.6, 130.0, 129.7, 35.9, 31.9,
29.75, 29.67, 29.64, 29.55, 29.34, 29.31, 29.22, 29.19, 29.10, 27.2, 27.
1, 25.5, 22.7, 14.1; IR (フィルム) umax 3390, 3199, 2917, 2848, 1643, 1
467, 722 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 338.3416 (C22H43NO + H+ 要求値 33
8.3423).
、PDC (0.28 g, 0.74 mmol, 5 当量) で処理し、25 ℃ で 3.5 時間攪拌した。 反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をク
ロマトグラフィー(SiO2, 1 x 8 cm, 10 - 20% EtOAc/ヘキサン、勾配溶離) に付
し、酸(36.2 mg, 72%) を透明の油として得た 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.3
7 - 5.28 (m, 2H), 2.33 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.01 - 1.97 (m, 4H), 1.61 (p
, 2H, J = 7.2 Hz), 1.29 - 1.24 (m, 28H), 0.86 (t, 3H, J = 6.8 Hz); 13C
NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 179.9, 130.0, 129.7, 34.0, 31.9, 29.8, 29.7, 29.
6, 29.4, 29.3, 29.14, 29.06, 29.03, 27.2, 27.1, 24.7, 22.7, 14.1; IR ( フィルム) umax 2918, 2850, 1689, 1466, 1411, 1297, 918, 722, 687 cm-1;
FABHRMS (NBA-NaI) m/z 361.3091 (C22H42O2 + Na+ 要求値 361.3083). 酸 (34.9 mg, 0.103 mmol, 1 当量) の無水CH2Cl2 (0.5 mL) 溶液を、N2下、
0 ℃下で、塩化オキサリル (CH2Cl2中の2M、0.13 mL, 0.26 mmol, 3 当量)で処 理した。反応混合物を 25 ℃に暖め、3時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。 残渣を 0 ℃ に冷却し、過剰の濃縮NH4OH (1 mL)で処理した。水(30 mL) を添加
し、水性層をEtOAc (3 x 30 mL)で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し 、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2, 1 x 10 cm, 50 - 1
00% EtOAc/ヘキサン、勾配溶離) に付し、 22:19 (21.4 mg, 61%) を白色固体と
して得た。 融点 72-73 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.56 (br, 1H), 5.4
1 (br, 1H), 5.36 - 5.27 (m, 2H), 2.19 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.99 - 1.96 (
m, 4H), 1.61 (p, 2H, J = 7.1 Hz), 1.28 - 1.23 (m, 28H), 0.85 (t, 3H, J =
6.8 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 175.6, 130.0, 129.7, 35.9, 31.9,
29.75, 29.67, 29.64, 29.55, 29.34, 29.31, 29.22, 29.19, 29.10, 27.2, 27.
1, 25.5, 22.7, 14.1; IR (フィルム) umax 3390, 3199, 2917, 2848, 1643, 1
467, 722 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 338.3416 (C22H43NO + H+ 要求値 33
8.3423).
【００３３】 図2に示される22:113（エルカミド(Erucamide)） 一般的手順（前記参照）に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Ald
rich、Acros又は Sigma より購入し、得られた白色固体をクロマトグラフィーに
より精製した。白色固体をクロマトグラフィー (50% EtOAc/ヘキサン)に付し、
96%の所望の生成物を得た。 融点 83-84 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.2
9 - 5.21 (m, 2H), 2.09 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.93 (m, 4H), 1.51 (p, 2H, J
= 7.3 Hz), 1.20 (m, 28H), 0.81 (t, 3H, J = 6.9 Hz); 13C NMR (CDCl3, 10
0 MHz) δ 175.8, 129.88, 129.85, 36.0, 31.9, 29.7, 29.58, 29.53, 29.50,
29.46, 29.32, 29.29, 29.18, 27.2, 25.3, 22.7, 14.1; IR (NaCl, フィルム)
umax 3375, 2920, 2847, 2544, 1633, 1511, 1468, 1417, 932, 721 cm-1; HR
FABMS m/z (M+Cs+) 470.2413 (要求値 m/z 470.2399). 図2に示される24:19 一般的手順（前記参照）に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Ald
rich、Acros又は Sigma より購入し、白色固体をクロマトグラフィー (SiO2, 1
x 10 cm, 50 - 100% EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)に付し、 13 (20.7 mg, 67%)を
白色固体として得た。 融点 74-75 ℃; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 5.49 (br
, 1H), 5.39 (br, 1H), 5.35 - 5.28 (m, 2H), 2.19 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.0
0 - 1.96 (m, 4H), 1.61 (p, 2H, J = 7.0 Hz), 1.29 - 1.23 (m, 32H), 0.85 (
t, 3H, J = 7.0 Hz); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 175.5, 130.0, 129.7, 35
.9, 31.9, 29.8, 29.68, 29.65, 29.56, 29.3, 29.23, 29.19, 29.1, 27.21, 27
.15, 25.5, 22.7, 14.1; IR (フィルム) umax 3389, 3184, 2917, 2848, 1044,
1467, 1416, 1119 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 366.3740 (C24H47NO + H+
要求値 366.3736)。酸を22:19に類似の態様で製造した。
rich、Acros又は Sigma より購入し、得られた白色固体をクロマトグラフィーに
より精製した。白色固体をクロマトグラフィー (50% EtOAc/ヘキサン)に付し、
96%の所望の生成物を得た。 融点 83-84 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.2
9 - 5.21 (m, 2H), 2.09 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.93 (m, 4H), 1.51 (p, 2H, J
= 7.3 Hz), 1.20 (m, 28H), 0.81 (t, 3H, J = 6.9 Hz); 13C NMR (CDCl3, 10
0 MHz) δ 175.8, 129.88, 129.85, 36.0, 31.9, 29.7, 29.58, 29.53, 29.50,
29.46, 29.32, 29.29, 29.18, 27.2, 25.3, 22.7, 14.1; IR (NaCl, フィルム)
umax 3375, 2920, 2847, 2544, 1633, 1511, 1468, 1417, 932, 721 cm-1; HR
FABMS m/z (M+Cs+) 470.2413 (要求値 m/z 470.2399). 図2に示される24:19 一般的手順（前記参照）に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Ald
rich、Acros又は Sigma より購入し、白色固体をクロマトグラフィー (SiO2, 1
x 10 cm, 50 - 100% EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)に付し、 13 (20.7 mg, 67%)を
白色固体として得た。 融点 74-75 ℃; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 5.49 (br
, 1H), 5.39 (br, 1H), 5.35 - 5.28 (m, 2H), 2.19 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.0
0 - 1.96 (m, 4H), 1.61 (p, 2H, J = 7.0 Hz), 1.29 - 1.23 (m, 32H), 0.85 (
t, 3H, J = 7.0 Hz); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 175.5, 130.0, 129.7, 35
.9, 31.9, 29.8, 29.68, 29.65, 29.56, 29.3, 29.23, 29.19, 29.1, 27.21, 27
.15, 25.5, 22.7, 14.1; IR (フィルム) umax 3389, 3184, 2917, 2848, 1044,
1467, 1416, 1119 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 366.3740 (C24H47NO + H+
要求値 366.3736)。酸を22:19に類似の態様で製造した。
【００３４】 図2に示される24:115（ネルボナミド(Nervonamide)） 一般的手順（前記参照）に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Ald
rich、Acros又は Sigma より購入し、得られた白色固体をクロマトグラフィーに
より精製した。白色固体をクロマトグラフィー (33%-66% EtOAc/ヘキサン、溶媒
溶離)に付し、 91%の所望の生成物を得た。 融点 87-88 ℃; 1H NMR (CDCl3, 4
00 MHz) δ 5.36-5.28 (m, 2H), 2.19 ( t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.98 (m, 4H), 1
.60 (p, 2H, J = 7.2 Hz), 1.36-1.23 (m, 32H), 0.85 (t, 3H, J = 6.8 Hz); 13 C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 175.7, 129.9 (2), 35.94, 35.91, 31.9, 29.8,
29.63, 29.56, 29.54, 29.50, 29.46, 29.33, 29.30, 29.22, 27.18, 25.5, 22
.7, 14.1; IR (NaCl, フィルム) umax 3392, 2919, 2847, 2543, 2358, 1633,
1468, 1412, 720 cm-1; HRFABMS m/z (M+H+) 366.3727 (要求値 m/z 366.373
6). 図2に示される18:29,12（リノールアミド(Linoleamide)） 既報(JACS, 1996, 118, 580-590)にしたがい製造した。 図2に示される18:29,12- トランス（リノエライダミド(Linoelaidamide)） 一般的手順（前記参照）に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Ald
rich、Acros又は Sigma より購入し、得られた白色固体をクロマトグラフィー(5
0% EtOAc/ヘキサン)により精製し、 88%の所望の生成物を得た。 融点 83-84 ℃
.; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 5.35 - 5.24 (m, 4H), 2.59 (m, 2H), 2.10 (
t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.90 (m, 4H), 1.51 (p, 2H, J = 7.2 Hz), 1.33 - 1.13
(m, 14H), 0.81 (t, 3H, J = 7.0 Hz); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 179.3,
131.99, 131.92, 130.0, 129.9, 36.6, 36.5, 33.6 (2), 32.5, 30.7, 30.4, 30
.3 (2), 30.1, 26.9, 23.6, 14.5; IR (NaCl, フィルム) umax 3371, 2917, 28
47, 2540, 2345, 1622, 1470, 1420, 964, 716 cm-1; HRFABMS m/z (M+Cs+) 4
12.1598 (要求値 m/z 412.1616)
rich、Acros又は Sigma より購入し、得られた白色固体をクロマトグラフィーに
より精製した。白色固体をクロマトグラフィー (33%-66% EtOAc/ヘキサン、溶媒
溶離)に付し、 91%の所望の生成物を得た。 融点 87-88 ℃; 1H NMR (CDCl3, 4
00 MHz) δ 5.36-5.28 (m, 2H), 2.19 ( t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.98 (m, 4H), 1
.60 (p, 2H, J = 7.2 Hz), 1.36-1.23 (m, 32H), 0.85 (t, 3H, J = 6.8 Hz); 13 C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 175.7, 129.9 (2), 35.94, 35.91, 31.9, 29.8,
29.63, 29.56, 29.54, 29.50, 29.46, 29.33, 29.30, 29.22, 27.18, 25.5, 22
.7, 14.1; IR (NaCl, フィルム) umax 3392, 2919, 2847, 2543, 2358, 1633,
1468, 1412, 720 cm-1; HRFABMS m/z (M+H+) 366.3727 (要求値 m/z 366.373
6). 図2に示される18:29,12（リノールアミド(Linoleamide)） 既報(JACS, 1996, 118, 580-590)にしたがい製造した。 図2に示される18:29,12- トランス（リノエライダミド(Linoelaidamide)） 一般的手順（前記参照）に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Ald
rich、Acros又は Sigma より購入し、得られた白色固体をクロマトグラフィー(5
0% EtOAc/ヘキサン)により精製し、 88%の所望の生成物を得た。 融点 83-84 ℃
.; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 5.35 - 5.24 (m, 4H), 2.59 (m, 2H), 2.10 (
t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.90 (m, 4H), 1.51 (p, 2H, J = 7.2 Hz), 1.33 - 1.13
(m, 14H), 0.81 (t, 3H, J = 7.0 Hz); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 179.3,
131.99, 131.92, 130.0, 129.9, 36.6, 36.5, 33.6 (2), 32.5, 30.7, 30.4, 30
.3 (2), 30.1, 26.9, 23.6, 14.5; IR (NaCl, フィルム) umax 3371, 2917, 28
47, 2540, 2345, 1622, 1470, 1420, 964, 716 cm-1; HRFABMS m/z (M+Cs+) 4
12.1598 (要求値 m/z 412.1616)
【００３５】 図2に示される20:211,14 一般的手順（前記参照）に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は A
ldrich、Acros又は Sigma より購入し、得られた白色固体をクロマトグラフィー
(50%-100% EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)により精製し、 92%の所望の生成物を得 た。 融点 47-49 ℃; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 5.31-5.20 (m, 4H), 2.67
(t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.12 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.97 (q, 4H, J = 6.8 Hz),
1.52 (p, 2H, J = 7.3 Hz), 1.32 - 1.17 (m, 18H), 0.82 (t, 3H, J = 6.9);
13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 179.2, 130.9 (2), 129.1 (2), 36.5, 32.7, 30
.8 (2), 30.7 (2), 30.5 (2), 30.41, 30.36, 28.2, 26.9, 26.6, 23.7, 14.5;
IR (NaCl, フィルム) umax 3324, 3009, 2919, 2849, 2513, 2466, 2400, 1733
, 1634, 1528, 1469, 1410, 1250, 1048, 758 cm-1; LRFABMS m/z (M+H+) 308
. 図2に示される18:39,12,15: （α−リノレナミド(a-linolenamide)） 一般的手順（前記参照）に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Ald
rich、Acros又は Sigma より購入し、得られた黄色のゲルをクロマトグラフィー
(33%-100% EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)により精製し、 99%の所望の生成物を得 た。 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 5.33-5.18 (m, 6H), 2.76 (t, 4H, J = 6.0
Hz), 2.11 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.00 (m, 4H), 1.52 (p, 2H, J = 7.1 Hz),
1.26 (m, 8H), 0.89 (t, 3H, J = 7.5 Hz); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 179
.2, 132.7, 131.1, 129.2 (2), 128.8, 128.2, 36.5, 30.7, 30.4, 30.31, 30.2
6, 28.2, 26.9, 26.5, 26.4, 21.5, 14.7; IR (NaCl, フィルム) umax 3326, 3
009, 2924, 2851, 2526, 2356, 1629, 1527, 1469, 1436, 1410, 955, 723 cm-1 ; HRFABMS m/z (M+Cs+) 410.1452 (要求値 m/z 410.1460). 図2に示される20:38,11,14 一般的手順（前記参照）に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Ald
rich、Acros又は Sigma より購入し、得られた黄色のゲルをクロマトグラフィー
(50%-100% EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)により精製し、 78%の所望の生成物を得 た。 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 5.32-5.21 (m, 6H), 2.73 (m, 4H), 2.11 (t
, 2H, J = 7.6 Hz), 1.98 (m, 4H), 1.51 (p, 2H, J = 7.2 Hz), 1.34-1.20 (m,
12H), 0.81 (t, 3H, J = 6.9 Hz); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 179.3, 131
.1, 131.0, 129.22, 129.16, 128.9, 128.8, 36.5, 32.7 30.7, 30.5, 30.3, 30
.1, 28.2 (2), 26.9, 26.6 (2), 23.7, 14.5; IR (NaCl, フィルム) umax 3328
, 3009, 2925, 2852, 2525, 2468, 2402, 1634, 1527, 1466, 1411, 1330, 1202
, 959 cm-1; HRFABMS m/z (M+Cs+) 438.1756 (要求値 m/z 438.1773).
ldrich、Acros又は Sigma より購入し、得られた白色固体をクロマトグラフィー
(50%-100% EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)により精製し、 92%の所望の生成物を得 た。 融点 47-49 ℃; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 5.31-5.20 (m, 4H), 2.67
(t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.12 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.97 (q, 4H, J = 6.8 Hz),
1.52 (p, 2H, J = 7.3 Hz), 1.32 - 1.17 (m, 18H), 0.82 (t, 3H, J = 6.9);
13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 179.2, 130.9 (2), 129.1 (2), 36.5, 32.7, 30
.8 (2), 30.7 (2), 30.5 (2), 30.41, 30.36, 28.2, 26.9, 26.6, 23.7, 14.5;
IR (NaCl, フィルム) umax 3324, 3009, 2919, 2849, 2513, 2466, 2400, 1733
, 1634, 1528, 1469, 1410, 1250, 1048, 758 cm-1; LRFABMS m/z (M+H+) 308
. 図2に示される18:39,12,15: （α−リノレナミド(a-linolenamide)） 一般的手順（前記参照）に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Ald
rich、Acros又は Sigma より購入し、得られた黄色のゲルをクロマトグラフィー
(33%-100% EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)により精製し、 99%の所望の生成物を得 た。 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 5.33-5.18 (m, 6H), 2.76 (t, 4H, J = 6.0
Hz), 2.11 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.00 (m, 4H), 1.52 (p, 2H, J = 7.1 Hz),
1.26 (m, 8H), 0.89 (t, 3H, J = 7.5 Hz); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 179
.2, 132.7, 131.1, 129.2 (2), 128.8, 128.2, 36.5, 30.7, 30.4, 30.31, 30.2
6, 28.2, 26.9, 26.5, 26.4, 21.5, 14.7; IR (NaCl, フィルム) umax 3326, 3
009, 2924, 2851, 2526, 2356, 1629, 1527, 1469, 1436, 1410, 955, 723 cm-1 ; HRFABMS m/z (M+Cs+) 410.1452 (要求値 m/z 410.1460). 図2に示される20:38,11,14 一般的手順（前記参照）に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Ald
rich、Acros又は Sigma より購入し、得られた黄色のゲルをクロマトグラフィー
(50%-100% EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)により精製し、 78%の所望の生成物を得 た。 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 5.32-5.21 (m, 6H), 2.73 (m, 4H), 2.11 (t
, 2H, J = 7.6 Hz), 1.98 (m, 4H), 1.51 (p, 2H, J = 7.2 Hz), 1.34-1.20 (m,
12H), 0.81 (t, 3H, J = 6.9 Hz); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 179.3, 131
.1, 131.0, 129.22, 129.16, 128.9, 128.8, 36.5, 32.7 30.7, 30.5, 30.3, 30
.1, 28.2 (2), 26.9, 26.6 (2), 23.7, 14.5; IR (NaCl, フィルム) umax 3328
, 3009, 2925, 2852, 2525, 2468, 2402, 1634, 1527, 1466, 1411, 1330, 1202
, 959 cm-1; HRFABMS m/z (M+Cs+) 438.1756 (要求値 m/z 438.1773).
【００３６】 図2に示される20:311,14,17 一般的手順（前記参照）に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Ald
rich、Acros又は Sigma より購入し、得られた黄色のゲルをクロマトグラフィー
(50%-100% EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)により精製し、 84%の所望の生成物を得 た。 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 5.32-5.17 (m, 6H), 2.71 (t, 4H, J = 5.9
Hz), 2.10 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.01-1.92 (m, 4H), 1.51 (p, 2H, J = 7.3 H
z), 1.29 - 1.23 (m, 12H), 0.88 (t, 3H, J = 7.6 Hz); 13C NMR (CD3OD, 100
MHz) δ 179.3, 132.7, 131.1, 129.21, 129.17, 128.8, 128.2, 36.5, 30.8,
30.64, 30.62, 30.5, 30.4, 30.3, 28.2, 26.9, 26.5, 26.4, 21.5, 14.7; IR (
NaCl, フィルム) umax 3324, 3010, 2963, 2919, 2849, 2525, 2351, 1627, 152
9, 1469, 1439, 1410, 956, 721 cm-1; HRFABMS m/z (M+Cs+) 438.1765 (要求
値 m/z 438.1773). 図2に示される20:45,8,11,14 Sigmaより購入した。 図2に示される20:55,8,11,14,17 一般的手順（前記参照）に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Ald
rich、Acros又は Sigma より購入し、透明のオイルゲルをクロマトグラフィーに
より精製した。 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 5.38 - 5.35 (m, 10H), 2.83 - 2
.78 (m, 8H), 2.21 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.11 (q, 2H, J = 6.5 Hz), 2.06 (p
, 2H, J = 7.5 Hz), 1.71 (p, 2H, J = 7.5 Hz), 0.95 (t, 3H, J = 7.5 Hz); 13 C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 175.1, 132.1, 129.0, 128.9, 128.6, 128.3, 12
8.19, 128.16, 128.07, 127.8, 35.1, 26.5, 25.6, 25.5, 25.2, 20.6, 14.3;
IR (フィルム) umax 3354, 3192, 3011, 2961, 1660, 1614, 1441, 1410, 1264
cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 302.2489 (C20H31NO + H+ 要求値 302.2484).
rich、Acros又は Sigma より購入し、得られた黄色のゲルをクロマトグラフィー
(50%-100% EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)により精製し、 84%の所望の生成物を得 た。 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 5.32-5.17 (m, 6H), 2.71 (t, 4H, J = 5.9
Hz), 2.10 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.01-1.92 (m, 4H), 1.51 (p, 2H, J = 7.3 H
z), 1.29 - 1.23 (m, 12H), 0.88 (t, 3H, J = 7.6 Hz); 13C NMR (CD3OD, 100
MHz) δ 179.3, 132.7, 131.1, 129.21, 129.17, 128.8, 128.2, 36.5, 30.8,
30.64, 30.62, 30.5, 30.4, 30.3, 28.2, 26.9, 26.5, 26.4, 21.5, 14.7; IR (
NaCl, フィルム) umax 3324, 3010, 2963, 2919, 2849, 2525, 2351, 1627, 152
9, 1469, 1439, 1410, 956, 721 cm-1; HRFABMS m/z (M+Cs+) 438.1765 (要求
値 m/z 438.1773). 図2に示される20:45,8,11,14 Sigmaより購入した。 図2に示される20:55,8,11,14,17 一般的手順（前記参照）に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Ald
rich、Acros又は Sigma より購入し、透明のオイルゲルをクロマトグラフィーに
より精製した。 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 5.38 - 5.35 (m, 10H), 2.83 - 2
.78 (m, 8H), 2.21 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.11 (q, 2H, J = 6.5 Hz), 2.06 (p
, 2H, J = 7.5 Hz), 1.71 (p, 2H, J = 7.5 Hz), 0.95 (t, 3H, J = 7.5 Hz); 13 C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 175.1, 132.1, 129.0, 128.9, 128.6, 128.3, 12
8.19, 128.16, 128.07, 127.8, 35.1, 26.5, 25.6, 25.5, 25.2, 20.6, 14.3;
IR (フィルム) umax 3354, 3192, 3011, 2961, 1660, 1614, 1441, 1410, 1264
cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 302.2489 (C20H31NO + H+ 要求値 302.2484).
【００３７】 図2に示される22:64,7,10,13,16,19 一般的手順（前記参照）に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Ald
rich、Acros又は Sigma より購入し、透明のオイルゲルをクロマトグラフィー(5
0%-100% EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)により精製し、55%の所望の生成物を得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 5.33 - 5.17 (m, 12H), 2.80 - 2.71 (m, 10H),
2.31 (m, 2H), 2.14 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.98 (p, 2H, J = 7.4 Hz), 0.87
(t, 3H, J = 7.6 Hz); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 178.4, 132.8, 130.1, 1
29.4, 129.23, 129.19, 129.16, 129.09, 128.9, 128.2, 36.3, 26.54, 26.49,
26.42, 24.5, 21.5, 14.7; IR (NaCl, フィルム) umax 3341, 3198, 3012, 295
5, 1661, 1393, 1262, 923 cm-1; HRFABMS m/z (M+Cs+) 460.1640 (要求値 m/
z 460.1616). 図3に示す、カルボキサミドについて変化させたオレイン酸アミド誘導体の製造 についての一般的手順（特に述べない限り） 1当量のオレイン酸を乾燥 CH2Cl2 (0.2 M) に溶解し、N2雰囲気下、0℃に冷却
した。塩化オキサリル(CH2Cl2中の2M、 3 当量) をゆっくりと添加した。溶液を
25℃に暖め、暗中で3時間攪拌した。次いで溶媒を減圧下で除去し、フラスコを0
℃に冷却した。過剰量の遊離アミン(塩酸塩として利用可能なアミンを、使用前 に、50% NaOH溶液からEtOAcへ抽出した) 又はアルコールをゆっくりと添加した 。粗生成物を、溶離剤としてEtOAc/ヘキサンを使用したSiO2のクロマトグラフィ
ーにより精製した。 オレイン酸 試薬はAldrichから購入した。
rich、Acros又は Sigma より購入し、透明のオイルゲルをクロマトグラフィー(5
0%-100% EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)により精製し、55%の所望の生成物を得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 5.33 - 5.17 (m, 12H), 2.80 - 2.71 (m, 10H),
2.31 (m, 2H), 2.14 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.98 (p, 2H, J = 7.4 Hz), 0.87
(t, 3H, J = 7.6 Hz); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 178.4, 132.8, 130.1, 1
29.4, 129.23, 129.19, 129.16, 129.09, 128.9, 128.2, 36.3, 26.54, 26.49,
26.42, 24.5, 21.5, 14.7; IR (NaCl, フィルム) umax 3341, 3198, 3012, 295
5, 1661, 1393, 1262, 923 cm-1; HRFABMS m/z (M+Cs+) 460.1640 (要求値 m/
z 460.1616). 図3に示す、カルボキサミドについて変化させたオレイン酸アミド誘導体の製造 についての一般的手順（特に述べない限り） 1当量のオレイン酸を乾燥 CH2Cl2 (0.2 M) に溶解し、N2雰囲気下、0℃に冷却
した。塩化オキサリル(CH2Cl2中の2M、 3 当量) をゆっくりと添加した。溶液を
25℃に暖め、暗中で3時間攪拌した。次いで溶媒を減圧下で除去し、フラスコを0
℃に冷却した。過剰量の遊離アミン(塩酸塩として利用可能なアミンを、使用前 に、50% NaOH溶液からEtOAcへ抽出した) 又はアルコールをゆっくりと添加した 。粗生成物を、溶離剤としてEtOAc/ヘキサンを使用したSiO2のクロマトグラフィ
ーにより精製した。 オレイン酸 試薬はAldrichから購入した。
【００３８】 図3に示されるMeNH カルボキサミドについて変化させた誘導体についての一般的手順（前記参照）
に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Aldrich、Acros又は Sigma よ
り購入し、白色固体をクロマトグラフィー(50% EtOAc/ヘキサン)により精製し、
95%の所望の生成物を得た。 融点 34-35 ℃; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 5.
29 - 5.21 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.07 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.93 (m, 4H),
1.50 (p, 2H, J = 7.0 Hz), 1.23 - 1.21 (m, 20H), 0.81 (t, 3H, J = 6.9 Hz
); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 176.7, 130.9, 130.8, 37.0, 33.1, 30.87,
30.85, 30.7, 30.5, 30.4, 30.34, 30.27, 28.2, 27.0, 26.3, 23.8, 14.5; IR
(NaCl, フィルム) umax 3301, 3005, 2921, 2853, 2418, 1651, 1557, 1463, 1
403, 1164, 723 cm-1; HRFABMS m/z (M+H+) 296.2940 (要求値 m/z 296.2953
). 図3に示されるMe2N カルボキサミドについて変化させた誘導体についての一般的手順（前記参照）
に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Aldrich、Acros又は Sigma よ
り購入し、淡黄色の油をクロマトグラフィー(33% EtOAc/ヘキサン)により精製し
、 99%の所望の生成物を得た。 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 5.32 - 5.24 (m ,
2H), 2.99 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.29 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.97 (m, 4H),
1.53 (p, 2H, J = 7.3 Hz), 1.28 - 1.24 (m, 20H), 0.85 (t, 3H, J = 6.8 Hz
); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 175.4, 130.82 130.77, 37.8, 35.7, 34.2,
33.1, 30.90, 30.87, 30.7, 30.5, 30.4, 30.3, 28.2, 26.3, 23.8, 14.6; IR
(NaCl, フィルム) umax 2923, 2853, 1652, 1463, 1394, 1267, 1141, 723 cm-1 ; HRFABMS m/z (M+H+) 310.3101 (要求値 m/z 310.3110). 図3に示されるEtNH 誘導体 カルボキサミドについて変化させた誘導体についての一般的手順（前記参照）
に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Aldrich、Acros又は Sigma よ
り購入し、白色固体をクロマトグラフィー(33% EtOAc/ヘキサン)により精製し、
99%の所望の生成物を得た。 融点 34-35 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.
53 (br, 1H), 5.35 - 5.26 (m, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 2.11 (t, 2H, J =
7.7 Hz), 2.01 - 1.92 (m, 4H), 1.58 (p, 2H, J = 7.4 Hz), 1.30 - 1.23 (m,
20H), 1.09 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 0.83 (t, 3H, J = 6.9 Hz); 13C NMR (CDC
l3, 100 MHz) δ 173.0, 130.0, 129.7, 36.8, 34.2, 31.9, 29.73, 29.67, 29.
5, 29.29 (2), 29.25 (2), 29.1, 27.2, 27.1, 25.8, 22.7, 14.9, 14.1; IR (
NaCl, フィルム) umax 3304, 3084, 2918, 2850, 1641, 1551, 1466, 938, 721
cm-1; HRFABMS m/z (M+H+) 310.3099 (要求値 m/z 310.3110).
に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Aldrich、Acros又は Sigma よ
り購入し、白色固体をクロマトグラフィー(50% EtOAc/ヘキサン)により精製し、
95%の所望の生成物を得た。 融点 34-35 ℃; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 5.
29 - 5.21 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.07 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.93 (m, 4H),
1.50 (p, 2H, J = 7.0 Hz), 1.23 - 1.21 (m, 20H), 0.81 (t, 3H, J = 6.9 Hz
); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 176.7, 130.9, 130.8, 37.0, 33.1, 30.87,
30.85, 30.7, 30.5, 30.4, 30.34, 30.27, 28.2, 27.0, 26.3, 23.8, 14.5; IR
(NaCl, フィルム) umax 3301, 3005, 2921, 2853, 2418, 1651, 1557, 1463, 1
403, 1164, 723 cm-1; HRFABMS m/z (M+H+) 296.2940 (要求値 m/z 296.2953
). 図3に示されるMe2N カルボキサミドについて変化させた誘導体についての一般的手順（前記参照）
に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Aldrich、Acros又は Sigma よ
り購入し、淡黄色の油をクロマトグラフィー(33% EtOAc/ヘキサン)により精製し
、 99%の所望の生成物を得た。 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 5.32 - 5.24 (m ,
2H), 2.99 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.29 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.97 (m, 4H),
1.53 (p, 2H, J = 7.3 Hz), 1.28 - 1.24 (m, 20H), 0.85 (t, 3H, J = 6.8 Hz
); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 175.4, 130.82 130.77, 37.8, 35.7, 34.2,
33.1, 30.90, 30.87, 30.7, 30.5, 30.4, 30.3, 28.2, 26.3, 23.8, 14.6; IR
(NaCl, フィルム) umax 2923, 2853, 1652, 1463, 1394, 1267, 1141, 723 cm-1 ; HRFABMS m/z (M+H+) 310.3101 (要求値 m/z 310.3110). 図3に示されるEtNH 誘導体 カルボキサミドについて変化させた誘導体についての一般的手順（前記参照）
に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Aldrich、Acros又は Sigma よ
り購入し、白色固体をクロマトグラフィー(33% EtOAc/ヘキサン)により精製し、
99%の所望の生成物を得た。 融点 34-35 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.
53 (br, 1H), 5.35 - 5.26 (m, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 2.11 (t, 2H, J =
7.7 Hz), 2.01 - 1.92 (m, 4H), 1.58 (p, 2H, J = 7.4 Hz), 1.30 - 1.23 (m,
20H), 1.09 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 0.83 (t, 3H, J = 6.9 Hz); 13C NMR (CDC
l3, 100 MHz) δ 173.0, 130.0, 129.7, 36.8, 34.2, 31.9, 29.73, 29.67, 29.
5, 29.29 (2), 29.25 (2), 29.1, 27.2, 27.1, 25.8, 22.7, 14.9, 14.1; IR (
NaCl, フィルム) umax 3304, 3084, 2918, 2850, 1641, 1551, 1466, 938, 721
cm-1; HRFABMS m/z (M+H+) 310.3099 (要求値 m/z 310.3110).
【００３９】 図3に示されるEt2N 誘導体 カルボキサミドについて変化させた誘導体についての一般的手順（前記参照）
に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Aldrich、Acros又は Sigma よ
り購入し、淡いオレンジ色の油をクロマトグラフィー(20%-50% EtOAc/ヘキサン 、勾配溶離)により精製し、 99%の所望の生成物を得た。 1H NMR (CD3OD, 400 M
Hz) δ 5.32 - 5.25 (m, 2H), 3.31 (p, 4H, J = 7.2 Hz), 2.28 (t, 2H, J =
7.6 Hz), 1.97 (m, 4H), 1.55 (p, 2H, J = 7.3 Hz), 1.29-1.24 (m, 20H), 1.
13 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.04 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 0.85 (t, 3H, J = 6.9 H
z); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 174.4, 130.81, 130.77, 43.4, 41.4, 33.9
, 33.1, 30.91, 30.87, 30.7, 30.5, 30.4, 30.3, 28.3, 26.7, 23.8, 14.7, 14
.6, 13.4; IR (NaCl, フィルム) umax 2925, 2853, 1651, 1462, 1427, 1379,
1309, 1261, 1223, 1139, 1096, 944, 791, 722 cm-1; HRFABMS m/z (M+H+) 3
38.3430 (要求値 m/z 338.3423). 図3に示されるPrNH 誘導体 カルボキサミドについて変化させた誘導体についての一般的手順（前記参照）
に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Aldrich、Acros又は Sigma よ
り購入した。白色固体。 融点 28-29 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.01 (
br, 1H), 5.29 - 5.21 (m, 2H), 3.12 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 2.08 (t, 2H, J =
7.6 Hz), 1.95 - 1.90 (m, 4H), 1.54 (p, 2H, J = 7.4 Hz), 1.43 (s, 2H, J
= 7.2 Hz), 1.21 - 1.19 (m, 20H), 0.89 - 0.78 (m, 6H); 13C NMR (CDCl3, 1
00 MHz) δ 173.1, 129.8, 129.6, 41.0, 36.6, 31.7, 29.60, 29.56, 29.4, 29
.2 (4), 29.0, 27.04, 27.01, 25.7, 22.7, 22.5, 13.9, 11.2; IR (フィルム)
umax 3298, 2924, 2854, 1648, 1552, 1464, 1378, 1253, 1153, 757 cm-1; E
SI (M + H+) 324.
に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Aldrich、Acros又は Sigma よ
り購入し、淡いオレンジ色の油をクロマトグラフィー(20%-50% EtOAc/ヘキサン 、勾配溶離)により精製し、 99%の所望の生成物を得た。 1H NMR (CD3OD, 400 M
Hz) δ 5.32 - 5.25 (m, 2H), 3.31 (p, 4H, J = 7.2 Hz), 2.28 (t, 2H, J =
7.6 Hz), 1.97 (m, 4H), 1.55 (p, 2H, J = 7.3 Hz), 1.29-1.24 (m, 20H), 1.
13 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.04 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 0.85 (t, 3H, J = 6.9 H
z); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 174.4, 130.81, 130.77, 43.4, 41.4, 33.9
, 33.1, 30.91, 30.87, 30.7, 30.5, 30.4, 30.3, 28.3, 26.7, 23.8, 14.7, 14
.6, 13.4; IR (NaCl, フィルム) umax 2925, 2853, 1651, 1462, 1427, 1379,
1309, 1261, 1223, 1139, 1096, 944, 791, 722 cm-1; HRFABMS m/z (M+H+) 3
38.3430 (要求値 m/z 338.3423). 図3に示されるPrNH 誘導体 カルボキサミドについて変化させた誘導体についての一般的手順（前記参照）
に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Aldrich、Acros又は Sigma よ
り購入した。白色固体。 融点 28-29 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.01 (
br, 1H), 5.29 - 5.21 (m, 2H), 3.12 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 2.08 (t, 2H, J =
7.6 Hz), 1.95 - 1.90 (m, 4H), 1.54 (p, 2H, J = 7.4 Hz), 1.43 (s, 2H, J
= 7.2 Hz), 1.21 - 1.19 (m, 20H), 0.89 - 0.78 (m, 6H); 13C NMR (CDCl3, 1
00 MHz) δ 173.1, 129.8, 129.6, 41.0, 36.6, 31.7, 29.60, 29.56, 29.4, 29
.2 (4), 29.0, 27.04, 27.01, 25.7, 22.7, 22.5, 13.9, 11.2; IR (フィルム)
umax 3298, 2924, 2854, 1648, 1552, 1464, 1378, 1253, 1153, 757 cm-1; E
SI (M + H+) 324.
【００４０】 図3に示されるi-PrNH 誘導体 カルボキサミドについて変化させた誘導体についての一般的手順（前記参照）
に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Aldrich、Acros又は Sigma よ
り購入した。白色固体。 融点 25 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.46 - 5.4
5 (br, 1H), 5.33 - 5.24 (m, 2H), 4.07 - 3.96 (m, 1H), 2.07 (t, 2H, J = 7
.6 Hz), 1.97 - 1.93 (m, 4H), 1.56 (p, 2H, J = 7.1 Hz), 1.24 - 1.15 (m, 2
0H), 1.08 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 0.83 (t, 3H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (CDCl3 , 100 MHz) δ 172.2, 129.9, 129.7, 41.0, 36.9, 31.8, 29.7, 29.6, 29.4, 2
9.23, 29.19, 29.1, 27.11, 27.08, 25.7, 22.7, 22.6, 14.0; IR (フィルム)
umax 3291, 2925, 2854, 1645, 1558, 1540, 1457, 1174, 1130, 722 cm-1; FA
BHRMS (NBA-NaI) m/z 324.3259 (C21H41NO + H+ 要求値 324.3266). 図3に示されるCH2=CHCH2NH 誘導体 文献(Synth. Comm. 1996, 26, 2341-2348)にしたがい製造した。 図3に示されるi-PrNMe 誘導体 カルボキサミドについて変化させた誘導体についての一般的手順（前記参照）
に正確にしたがい、i-プロピル-N-メチル-アミンを使用して合成した。すべての
出発試薬は Aldrich、Acros又は Sigma より購入した。 図3に示されるシクロプロピルアミン 誘導体 カルボキサミドについて変化させた誘導体についての一般的手順（前記参照）
に正確にしたがい、シクロプロピルアミンを使用して合成した。すべての出発試
薬は Aldrich、Acros又は Sigma より購入した。
に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Aldrich、Acros又は Sigma よ
り購入した。白色固体。 融点 25 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.46 - 5.4
5 (br, 1H), 5.33 - 5.24 (m, 2H), 4.07 - 3.96 (m, 1H), 2.07 (t, 2H, J = 7
.6 Hz), 1.97 - 1.93 (m, 4H), 1.56 (p, 2H, J = 7.1 Hz), 1.24 - 1.15 (m, 2
0H), 1.08 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 0.83 (t, 3H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (CDCl3 , 100 MHz) δ 172.2, 129.9, 129.7, 41.0, 36.9, 31.8, 29.7, 29.6, 29.4, 2
9.23, 29.19, 29.1, 27.11, 27.08, 25.7, 22.7, 22.6, 14.0; IR (フィルム)
umax 3291, 2925, 2854, 1645, 1558, 1540, 1457, 1174, 1130, 722 cm-1; FA
BHRMS (NBA-NaI) m/z 324.3259 (C21H41NO + H+ 要求値 324.3266). 図3に示されるCH2=CHCH2NH 誘導体 文献(Synth. Comm. 1996, 26, 2341-2348)にしたがい製造した。 図3に示されるi-PrNMe 誘導体 カルボキサミドについて変化させた誘導体についての一般的手順（前記参照）
に正確にしたがい、i-プロピル-N-メチル-アミンを使用して合成した。すべての
出発試薬は Aldrich、Acros又は Sigma より購入した。 図3に示されるシクロプロピルアミン 誘導体 カルボキサミドについて変化させた誘導体についての一般的手順（前記参照）
に正確にしたがい、シクロプロピルアミンを使用して合成した。すべての出発試
薬は Aldrich、Acros又は Sigma より購入した。
【００４１】 図3に示されるPh(CH2)3NH 誘導体 カルボキサミドについて変化させた誘導体についての一般的手順（前記参照）
に正確にしたがい、市販のPh(CH2)3NHアミンを使用して合成した。すべての出発
試薬は Aldrich、Acros又は Sigma より購入した。 図3に示されるBuNH 誘導体 カルボキサミドについて変化させた誘導体についての一般的手順（前記参照）
に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Aldrich、Acros又は Sigma よ
り購入した。白色固体。 融点 30-31 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.13 (b
r, 1H), 5.29 - 5.20 (m, 2H), 3.14 (q, 2H, J = 5.9 Hz), 2.07 (t, 2H, J =
7.6 Hz), 1.92 - 1.89 (m, 4H), 1.53 (p, 2H, J = 6.8 Hz), 1.43 - 1.18 (m,
24H), 0.85 - 0.77 (m, 6H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.1, 129.8, 12
9.5, 39.0, 36.6, 31.7, 31.6, 29.59, 29.55, 29.4, 29.2, 29.0, 27.03, 27.0
0, 25.7, 22.6, 19.9, 13.9, 13.5; IR (フィルム) umax 3301, 3084, 3001, 2
954, 2918, 2849, 1639, 1559, 1466, 1231, 720 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/
z 338.3428 (C22H43NO + H+ 要求値 338.3423). 図3に示されるピロール誘導体 カルボキサミドについて変化させた誘導体についての一般的手順（前記参照）
に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Aldrich、Acros又は Sigma よ
り購入した。淡黄色の油をクロマトグラフィー(33% EtOAc/ヘキサン)により精製
し、所望の生成物を定量的収率で得た。 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 5.29 - 5
.21 (m, 2H), 3.39 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.31 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.22 (t
, 2H, J = 7.6 Hz), 1.94 (m, 4H), 1.88 (p, 2H, J = 6.7 Hz), 1.78 (p, 2H,
J = 6.9 Hz), 1.52 (p, 2H, J = 7.2 Hz), 1.25 - 1.20 (m, 20H), 0.81 (t,
3H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 173.9, 130.83, 130.79, 47
.9, 46.8, 35.5, 33.1, 30.94, 30.90, 30.7, 30.54, 30.46, 30.3, 28.2, 27.0
, 26.1, 25.4, 23.8, 14.7; IR (NaCl, フィルム) umax 2924, 2853, 1651, 14
28, 1342, 1226, 1194, 723 cm-1; HRFABMS m/z (M+Cs+) 468.2225 (要求値 m
/z 468.2242).
に正確にしたがい、市販のPh(CH2)3NHアミンを使用して合成した。すべての出発
試薬は Aldrich、Acros又は Sigma より購入した。 図3に示されるBuNH 誘導体 カルボキサミドについて変化させた誘導体についての一般的手順（前記参照）
に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Aldrich、Acros又は Sigma よ
り購入した。白色固体。 融点 30-31 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.13 (b
r, 1H), 5.29 - 5.20 (m, 2H), 3.14 (q, 2H, J = 5.9 Hz), 2.07 (t, 2H, J =
7.6 Hz), 1.92 - 1.89 (m, 4H), 1.53 (p, 2H, J = 6.8 Hz), 1.43 - 1.18 (m,
24H), 0.85 - 0.77 (m, 6H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.1, 129.8, 12
9.5, 39.0, 36.6, 31.7, 31.6, 29.59, 29.55, 29.4, 29.2, 29.0, 27.03, 27.0
0, 25.7, 22.6, 19.9, 13.9, 13.5; IR (フィルム) umax 3301, 3084, 3001, 2
954, 2918, 2849, 1639, 1559, 1466, 1231, 720 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/
z 338.3428 (C22H43NO + H+ 要求値 338.3423). 図3に示されるピロール誘導体 カルボキサミドについて変化させた誘導体についての一般的手順（前記参照）
に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Aldrich、Acros又は Sigma よ
り購入した。淡黄色の油をクロマトグラフィー(33% EtOAc/ヘキサン)により精製
し、所望の生成物を定量的収率で得た。 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 5.29 - 5
.21 (m, 2H), 3.39 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.31 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.22 (t
, 2H, J = 7.6 Hz), 1.94 (m, 4H), 1.88 (p, 2H, J = 6.7 Hz), 1.78 (p, 2H,
J = 6.9 Hz), 1.52 (p, 2H, J = 7.2 Hz), 1.25 - 1.20 (m, 20H), 0.81 (t,
3H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 173.9, 130.83, 130.79, 47
.9, 46.8, 35.5, 33.1, 30.94, 30.90, 30.7, 30.54, 30.46, 30.3, 28.2, 27.0
, 26.1, 25.4, 23.8, 14.7; IR (NaCl, フィルム) umax 2924, 2853, 1651, 14
28, 1342, 1226, 1194, 723 cm-1; HRFABMS m/z (M+Cs+) 468.2225 (要求値 m
/z 468.2242).
【００４２】 図3に示すPhNH 誘導体 文献 (Synth. Comm. 1995, 25, 959-968)にしたがい製造した。 図3に示すNHOH 誘導体 既報 (JACS, 1996, 118, 5938-5945)にしたがい製造した。 図3に示されるMeONMe 誘導体 カルボキサミドについて変化させた誘導体についての一般的手順（前記参照）
に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Aldrich、Acros又は Sigma よ
り購入した。淡黄色の油をクロマトグラフィー(33% EtOAc/ヘキサン)により精製
し、所望の生成物を定量的収率で得た。 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 5.34 - 5
.26 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.39 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.99
(m, 4H), 1.56 (p, 2H, J = 6.8 Hz), 1.30 - 1.26 (m, 20H), 0.86 (t, 3H, J
= 6.1 Hz); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 176.2, 130.9, 130.8, 61.8, 33.1,
32.7, 30.92, 30.88, 30.77, 30.54, 30.49, 30.45, 30.3, 28.2, 25.8,. 23.8,
14.6; IR (NaCl, フィルム) umax 2923, 2853, 1673, 1463, 1413, 1383, 117
7, 1116, 998, 722 cm-1; HRFABMS m/z (M+H+) 326.3072 (要求値 m/z 326.3
059). 図3に示されるNH2NH 誘導体 既報 (JACS, 1996, 118, 5938-5945)にしたがい製造した。 図3に示されるMeO (オレイン酸メチル)誘導体 カルボキサミドについて変化させた誘導体についての一般的手順（前記参照）
に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Aldrich、Acros又は Sigma よ
り購入した。粗混合物をクロマトグラフィー(SiO2, 5 x 15 cm, 1% EtOAc/ヘキ サン)により精製し、透明な油を定量的収率で得た。 1H NMR スペクトルは、 Sa
dtler Handbook of NMR dataのスペクトルと一致した。追加のデータ: 13C NMR
(CD3OD, 100 MHz) δ 176.0, 130.9, 130.8, 52.0, 34.8, 33.1, 30.9, 30.8,
30.6, 30.5, 30.4, 30.3, 30.20, 30.17, 28.14, 28.11, 26.1, 23.8, 14.5; I
R (NaCl, フィルム) umax 2924, 2854, 1743, 1653, 1558, 1540, 1506, 1457,
1260, 1093, 1018, 801 cm-1.
に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Aldrich、Acros又は Sigma よ
り購入した。淡黄色の油をクロマトグラフィー(33% EtOAc/ヘキサン)により精製
し、所望の生成物を定量的収率で得た。 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 5.34 - 5
.26 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.39 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.99
(m, 4H), 1.56 (p, 2H, J = 6.8 Hz), 1.30 - 1.26 (m, 20H), 0.86 (t, 3H, J
= 6.1 Hz); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 176.2, 130.9, 130.8, 61.8, 33.1,
32.7, 30.92, 30.88, 30.77, 30.54, 30.49, 30.45, 30.3, 28.2, 25.8,. 23.8,
14.6; IR (NaCl, フィルム) umax 2923, 2853, 1673, 1463, 1413, 1383, 117
7, 1116, 998, 722 cm-1; HRFABMS m/z (M+H+) 326.3072 (要求値 m/z 326.3
059). 図3に示されるNH2NH 誘導体 既報 (JACS, 1996, 118, 5938-5945)にしたがい製造した。 図3に示されるMeO (オレイン酸メチル)誘導体 カルボキサミドについて変化させた誘導体についての一般的手順（前記参照）
に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Aldrich、Acros又は Sigma よ
り購入した。粗混合物をクロマトグラフィー(SiO2, 5 x 15 cm, 1% EtOAc/ヘキ サン)により精製し、透明な油を定量的収率で得た。 1H NMR スペクトルは、 Sa
dtler Handbook of NMR dataのスペクトルと一致した。追加のデータ: 13C NMR
(CD3OD, 100 MHz) δ 176.0, 130.9, 130.8, 52.0, 34.8, 33.1, 30.9, 30.8,
30.6, 30.5, 30.4, 30.3, 30.20, 30.17, 28.14, 28.11, 26.1, 23.8, 14.5; I
R (NaCl, フィルム) umax 2924, 2854, 1743, 1653, 1558, 1540, 1506, 1457,
1260, 1093, 1018, 801 cm-1.
【００４３】 図3に示されるEtO (オレイン酸エチル) 誘導体 カルボキサミドについて変化させた誘導体についての一般的手順（前記参照）
に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Aldrich、Acros又は Sigma よ
り購入した。透明な油。1H NMR スペクトルは、 Sadtler Handbook of NMR data
のスペクトルと一致した。追加のデータ: 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 173.8
, 129.9, 129,7, 60.1, 34.3, 31.9, 29.7, 29.6, 29.5, 29.3, 29.12, 29.08,
29.05, 27.2, 27.1, 24.9, 22.6, 14.2, 14.1; IR (NaCl, フィルム) umax 292
5, 2854, 1739, 1465, 1373, 1244, 1180, 1036, 723 cm-1. 図3に示されるMe2CHCH2O 誘導体 カルボキサミドについて変化させた誘導体についての一般的手順（前記参照）
に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Aldrich、Acros又は Sigma よ
り購入した。淡黄色の油。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.35 - 5.27 (m, 2H),
3.82 (d, 2H, J = 3.4 Hz), 2.27 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.98 - 1.95 (m, 4H)
, 1.89 (七重項, 1H, J = 6.7 Hz), 1.59 (五重項, 2H, J = 6.9 Hz), 1.27 - 1
.23 (m, 20H), 0.90 (d, 6H, J = 3.4 Hz), 0.85 (t, 3H, J = 6.6 Hz); 13C N
MR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.97, 129.92, 129.72, 70.36, 34.36, 31.89, 29.7
5, 29.67, 29.51, 29.31 (2), 29.15, 29.13, 29.09, 27.70, 27.19, 27.14, 25
.02, 22.67, 19.07 (2), 14.10; IR (NaCl, フィルム) umax 2925.2, 2853.9,
1739.7, 1466.2, 1378.6, 1172.6, 1012.6; FABMS m/z (M+H+) 339. 図3に示されるH(オレイルアルデヒド) 文献(JOC 1978, 43,2480-2482)にしたがい製造した。 図3に示されるCF3 既報 (JACS, 1996, 118, 5938-5945)にしたがい製造した。 図3に示されるClCH2 既報 (JACS, 1996, 118, 5938-5945)にしたがい製造した。
に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Aldrich、Acros又は Sigma よ
り購入した。透明な油。1H NMR スペクトルは、 Sadtler Handbook of NMR data
のスペクトルと一致した。追加のデータ: 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 173.8
, 129.9, 129,7, 60.1, 34.3, 31.9, 29.7, 29.6, 29.5, 29.3, 29.12, 29.08,
29.05, 27.2, 27.1, 24.9, 22.6, 14.2, 14.1; IR (NaCl, フィルム) umax 292
5, 2854, 1739, 1465, 1373, 1244, 1180, 1036, 723 cm-1. 図3に示されるMe2CHCH2O 誘導体 カルボキサミドについて変化させた誘導体についての一般的手順（前記参照）
に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Aldrich、Acros又は Sigma よ
り購入した。淡黄色の油。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.35 - 5.27 (m, 2H),
3.82 (d, 2H, J = 3.4 Hz), 2.27 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.98 - 1.95 (m, 4H)
, 1.89 (七重項, 1H, J = 6.7 Hz), 1.59 (五重項, 2H, J = 6.9 Hz), 1.27 - 1
.23 (m, 20H), 0.90 (d, 6H, J = 3.4 Hz), 0.85 (t, 3H, J = 6.6 Hz); 13C N
MR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.97, 129.92, 129.72, 70.36, 34.36, 31.89, 29.7
5, 29.67, 29.51, 29.31 (2), 29.15, 29.13, 29.09, 27.70, 27.19, 27.14, 25
.02, 22.67, 19.07 (2), 14.10; IR (NaCl, フィルム) umax 2925.2, 2853.9,
1739.7, 1466.2, 1378.6, 1172.6, 1012.6; FABMS m/z (M+H+) 339. 図3に示されるH(オレイルアルデヒド) 文献(JOC 1978, 43,2480-2482)にしたがい製造した。 図3に示されるCF3 既報 (JACS, 1996, 118, 5938-5945)にしたがい製造した。 図3に示されるClCH2 既報 (JACS, 1996, 118, 5938-5945)にしたがい製造した。
【００４４】 図3に示されるN2CH 既報 (JACS, 1996, 118, 5938-5945)にしたがい製造した。 図3に示されるオレイルアルコール 文献(JOC 1978, 43,2480-2482)にしたがい製造した。 酢酸オレイル Sigmaより購入した。 オレイルアミン Pfaltz and Bauerより購入した。 図3に示されるオレイルアルデヒドジメチルアセタール 文献 (J Med Chem, 1989, 32, 1319-1322)にしたがい製造した。 図3に示されるCoA-SCO 誘導体 Sigmaより購入した。 図4に示されるHOCH2CH2NH 誘導体 既報 (JACS, 1996, 118, 580-590)にしたがい製造した。 図4に示される(HOCH2CH2)2NH誘導体 Pfaltz and Bauerより購入した。 図4に示されるHOCH2CH2CH2NH 誘導体 カルボキサミドについて変化させた誘導体についての一般的手順（前記参照）
に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Aldrich、Acros又は Sigma よ
り購入した。白色固体。 融点 55-56 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.87 (t
, 1H, J = 5.8 Hz), 5.28 - 5.19 (m, 2H), 4.25 (br, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.2
7 (q, 2H, J = 6.2 Hz), 2.09 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.91 - 1.88 (m, 4H), 1.
58 (p, 4H, J = 6.0 Hz), 1.51 (p, 2H, J = 7.1 Hz), 1.20 - 1.17 (m, 20H),
0.78 (t, 3H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 174.6, 129.8, 129
.4, 58.9, 36.4, 36.0, 31.9, 31.7, 29.5, 29.3, 29.1, 29.0, 27.00, 26.96,
25.7, 22.5, 13.9; IR (フィルム) umax 3290, 2917, 2848, 1634, 1550, 1462
, 1412, 1216, 1052, 762 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 340.3226 (C21H41NO 2 + H+ 要求値 340.3216).
に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Aldrich、Acros又は Sigma よ
り購入した。白色固体。 融点 55-56 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.87 (t
, 1H, J = 5.8 Hz), 5.28 - 5.19 (m, 2H), 4.25 (br, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.2
7 (q, 2H, J = 6.2 Hz), 2.09 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.91 - 1.88 (m, 4H), 1.
58 (p, 4H, J = 6.0 Hz), 1.51 (p, 2H, J = 7.1 Hz), 1.20 - 1.17 (m, 20H),
0.78 (t, 3H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 174.6, 129.8, 129
.4, 58.9, 36.4, 36.0, 31.9, 31.7, 29.5, 29.3, 29.1, 29.0, 27.00, 26.96,
25.7, 22.5, 13.9; IR (フィルム) umax 3290, 2917, 2848, 1634, 1550, 1462
, 1412, 1216, 1052, 762 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 340.3226 (C21H41NO 2 + H+ 要求値 340.3216).
【００４５】 図4に示されるHOCH2CH(OAc)CH2O誘導体 Sigmaより購入。 図4に示されるHOCH2CH2NH誘導体 Sigmaより購入。 図4に示される(HOCH2CH2)2NH 誘導体 カルボキサミドについて変化させた誘導体についての一般的手順（前記参照）
に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Aldrich、Acros又は Sigma よ
り購入した。オレンジ色の油。 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.68 (br, 1H), 7
.50 (br, 1H), 5.38 - 5.29 (m, 8H), 3.78 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 3.73 (t, 2H
, J = 5.3 Hz), 3.50 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 3.45 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 2.81
- 2.77 (m, 6H), 2.36 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.09 (q, 2H, J = 6.0 Hz), 2.02
(q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.67 (p, 2H, J = 7.5 Hz), 1.34 - 1.22 (m, 6H), 0.8
5 (t, 3H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 175.3, 130.5, 129.2,
128.7, 128.5, 128.1 (2), 127.8, 127.4, 61.3, 60.7, 52.2, 50.5, 32.8, 31
.4, 29.3, 27.2, 26.6, 25.6 (3), 25.0, 22.5, 14.0; IR (フィルム) umax 33
75, 3011, 2956, 2926, 2857, 1727, 1621, 1455, 1270, 1072 cm-1; FABHRMS
(NBA-CsI) m/z 524.2152 (C24H41NO3 + Cs+ 要求値 524.2141). 図5に示されるCH2OCH3 誘導体及び図19に示されるスキーム（左側） 18-TBDPS-酸 (JACS, 1996, 118, 580-590にしたがい製造)(390.1 mg, 0.58 mm
ol, 1 当量) のTHF (2 mL) 溶液を、N2下、25 ℃で、TBAF (THF中の1M 、 1.2 m
L, 1.2 mmol, 2 当量) により 2時間処理した。水 (30 mL) を添加し、水性層を
EtOAc (3 x 30 mL)で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃
縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2, 2 x 8 cm, 20 - 100% EtOAc/ヘ キサン、勾配溶離) に付し、 18-OH-酸 (149.1 mg, 86%) を白色固体として得た
。 25 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.47 (br, 1H), 5.35 - 5.26 (m, 2H
), 3.60 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 2.29 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.98 - 1.95 (m, 4
H), 1.60 - 1.49 (m, 4H), 1.27 (s, 18H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 179
.2, 129.9, 129.8, 62.8, 34.1, 32.5, 29.7, 29.6, 29.4, 29.3, 29.2, 29.1,
29.0 (2), 27.11, 27.07, 25.7, 24.7; IR (フィルム) umax 3355, 2926, 2853
, 1710, 1462, 1409, 1246, 1054, 722 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 321.24
15 (C18H34O3 + Na+ 要求値 321.2406).
に正確にしたがい合成した。すべての出発試薬は Aldrich、Acros又は Sigma よ
り購入した。オレンジ色の油。 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.68 (br, 1H), 7
.50 (br, 1H), 5.38 - 5.29 (m, 8H), 3.78 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 3.73 (t, 2H
, J = 5.3 Hz), 3.50 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 3.45 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 2.81
- 2.77 (m, 6H), 2.36 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.09 (q, 2H, J = 6.0 Hz), 2.02
(q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.67 (p, 2H, J = 7.5 Hz), 1.34 - 1.22 (m, 6H), 0.8
5 (t, 3H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 175.3, 130.5, 129.2,
128.7, 128.5, 128.1 (2), 127.8, 127.4, 61.3, 60.7, 52.2, 50.5, 32.8, 31
.4, 29.3, 27.2, 26.6, 25.6 (3), 25.0, 22.5, 14.0; IR (フィルム) umax 33
75, 3011, 2956, 2926, 2857, 1727, 1621, 1455, 1270, 1072 cm-1; FABHRMS
(NBA-CsI) m/z 524.2152 (C24H41NO3 + Cs+ 要求値 524.2141). 図5に示されるCH2OCH3 誘導体及び図19に示されるスキーム（左側） 18-TBDPS-酸 (JACS, 1996, 118, 580-590にしたがい製造)(390.1 mg, 0.58 mm
ol, 1 当量) のTHF (2 mL) 溶液を、N2下、25 ℃で、TBAF (THF中の1M 、 1.2 m
L, 1.2 mmol, 2 当量) により 2時間処理した。水 (30 mL) を添加し、水性層を
EtOAc (3 x 30 mL)で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃
縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2, 2 x 8 cm, 20 - 100% EtOAc/ヘ キサン、勾配溶離) に付し、 18-OH-酸 (149.1 mg, 86%) を白色固体として得た
。 25 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.47 (br, 1H), 5.35 - 5.26 (m, 2H
), 3.60 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 2.29 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.98 - 1.95 (m, 4
H), 1.60 - 1.49 (m, 4H), 1.27 (s, 18H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 179
.2, 129.9, 129.8, 62.8, 34.1, 32.5, 29.7, 29.6, 29.4, 29.3, 29.2, 29.1,
29.0 (2), 27.11, 27.07, 25.7, 24.7; IR (フィルム) umax 3355, 2926, 2853
, 1710, 1462, 1409, 1246, 1054, 722 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 321.24
15 (C18H34O3 + Na+ 要求値 321.2406).
【００４６】 18-OH-酸 (67.7 mg, 0.23 mmol, 1 当量) の無水THF (2.2 mL) 溶液を、 N2下
、 0 ℃ で、NaH (60%, 28.1 mg, 0.70 mmol, 3 当量) により15 分間処理した 。 MeI (72 μL, 1.16 mmol, 5 当量) を添加し、反応物を 25 ℃ に暖め、 5 時間攪拌した。MeI (140 μL, 2.25 mmol, 10 当量) の第2の部分を添加し、反 応物を更に 14時間攪拌した。水 (30 mL) を添加し、水性層を EtOAc (3 x 30 m
L)で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物
をクロマトグラフィー (SiO2, 2 x 8 cm, 20 - 100% EtOAc/ヘキサン、勾配溶離
) に付し、 18-メトキシ-酸 (41.0 mg, 58%) を透明な油として得た。 1H NMR (
CDCl3, 400 MHz) δ 5.35 - 5.27 (m, 2H), 3.35 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.31 (
s, 3H), 2.31 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.99 - 1.96 (m, 4H), 1.64 - 1.50 (m, 4
H), 1.28 - 1.27 (m, 18H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 179.7, 129.9, 129
.7, 73.0, 58.4, 34.0, 29.7, 29.6, 29.5, 29.4, 29.2, 29.1, 29.0, 27.2, 27
.1, 26.1, 24.7; IR (フィルム) umax 2926, 2854, 1710, 1458, 1119 cm-1;
FABHRMS (NBA-NaI) m/z 335.2568 (C19H36O3 + Na+ 要求値 335.2562). 18-メトキシ-酸 (37.7 mg, 0.12 mmol, 1 当量) の無水 CH2Cl2 (0.6 mL) 溶 液を、N2下、 0 ℃で、塩化オキサリル (CH2Cl2中2M, 0.18 mL, 0.36 mmol, 3 当量)で処理した。反応混合物を 25 ℃ に暖め、 3 時間攪拌し、溶媒を減圧下 で除去した。残渣を 0 ℃ に冷却し、過剰量の濃縮 NH4OH (1 mL)で処理した。 水 (30 mL)を添加し、水性層を EtOAc (3 x 30 mL)で抽出した。有機層を乾燥(N
a2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2, 2
x 5 cm, 50 - 100% EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)に付し、 CH2OCH3 (34.6 mg, 9
2%) を白色固体として得た。 融点 59-60 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.
71 (br, 1H), 5.52 (br, 1H), 5.35 - 5.27 (m, 2H), 3.33 (t, 2H, J = 6.7 Hz
), 3.29 (s, 3H), 2.18 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.98 - 1.96 (m, 4H), 1.61 - 1
.49 (m, 4H), 1.27 - 1.26 (m, 18H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 175.8, 1
29.9, 129.8, 72.9, 58.5, 35.9, 29.7, 29.64, 29.60, 29.4, 29.20, 29.18, 2
9.07, 27.14, 27.12, 26.1, 25.5; IR (フィルム) umax 3356, 3191, 2922, 28
51, 2358, 1660, 1633, 1469, 1410, 1120 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 334
.2730 (C19H37O2N + Na+ 要求値 334.2722).
、 0 ℃ で、NaH (60%, 28.1 mg, 0.70 mmol, 3 当量) により15 分間処理した 。 MeI (72 μL, 1.16 mmol, 5 当量) を添加し、反応物を 25 ℃ に暖め、 5 時間攪拌した。MeI (140 μL, 2.25 mmol, 10 当量) の第2の部分を添加し、反 応物を更に 14時間攪拌した。水 (30 mL) を添加し、水性層を EtOAc (3 x 30 m
L)で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物
をクロマトグラフィー (SiO2, 2 x 8 cm, 20 - 100% EtOAc/ヘキサン、勾配溶離
) に付し、 18-メトキシ-酸 (41.0 mg, 58%) を透明な油として得た。 1H NMR (
CDCl3, 400 MHz) δ 5.35 - 5.27 (m, 2H), 3.35 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.31 (
s, 3H), 2.31 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.99 - 1.96 (m, 4H), 1.64 - 1.50 (m, 4
H), 1.28 - 1.27 (m, 18H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 179.7, 129.9, 129
.7, 73.0, 58.4, 34.0, 29.7, 29.6, 29.5, 29.4, 29.2, 29.1, 29.0, 27.2, 27
.1, 26.1, 24.7; IR (フィルム) umax 2926, 2854, 1710, 1458, 1119 cm-1;
FABHRMS (NBA-NaI) m/z 335.2568 (C19H36O3 + Na+ 要求値 335.2562). 18-メトキシ-酸 (37.7 mg, 0.12 mmol, 1 当量) の無水 CH2Cl2 (0.6 mL) 溶 液を、N2下、 0 ℃で、塩化オキサリル (CH2Cl2中2M, 0.18 mL, 0.36 mmol, 3 当量)で処理した。反応混合物を 25 ℃ に暖め、 3 時間攪拌し、溶媒を減圧下 で除去した。残渣を 0 ℃ に冷却し、過剰量の濃縮 NH4OH (1 mL)で処理した。 水 (30 mL)を添加し、水性層を EtOAc (3 x 30 mL)で抽出した。有機層を乾燥(N
a2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2, 2
x 5 cm, 50 - 100% EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)に付し、 CH2OCH3 (34.6 mg, 9
2%) を白色固体として得た。 融点 59-60 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.
71 (br, 1H), 5.52 (br, 1H), 5.35 - 5.27 (m, 2H), 3.33 (t, 2H, J = 6.7 Hz
), 3.29 (s, 3H), 2.18 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.98 - 1.96 (m, 4H), 1.61 - 1
.49 (m, 4H), 1.27 - 1.26 (m, 18H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 175.8, 1
29.9, 129.8, 72.9, 58.5, 35.9, 29.7, 29.64, 29.60, 29.4, 29.20, 29.18, 2
9.07, 27.14, 27.12, 26.1, 25.5; IR (フィルム) umax 3356, 3191, 2922, 28
51, 2358, 1660, 1633, 1469, 1410, 1120 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 334
.2730 (C19H37O2N + Na+ 要求値 334.2722).
【００４７】 図5に示されるCH2OH誘導体はAldrichから市販されている。 図5に示されるCONH2 誘導体及び図19に示されるスキーム（左側） CO2H (73.8 mg, 0.24 mmol, 1 当量) の無水 CH2Cl2 (1.2 mL) 溶液を、 N2下
、 0 ℃ で、塩化オキサリル (CH2Cl2中2M, 0.36 mL, 0.72 mmol, 3 当量)で処 理した。反応混合物を 25 ℃ に暖め、暗中で 3 時間攪拌し、溶媒を減圧下で除
去した。残渣を 0 ℃ に冷却し、過剰量の濃縮 NH4OH (3 mL)で処理した。水 (3
0 mL)を添加し、水性層を EtOAc (3 x 30 mL) 及び CHCl3(3 x 30 mL)で抽出し た。有機層を乾燥 (Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマ トグラフィー (SiO2, 2 x 15 cm, 0 - 10% MeOH/EtOAc, 勾配溶離)に付し、 CON
H2 (27.8 mg, 38%) を白色固体として得た。 融点 128-129 ℃; 1H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 5.47 (br, 4H), 5.35 - 5.28 (m, 2H), 2.20 (t, 4H, J = 7.6 H
z), 1.98 (q, 4H, J = 5.6 Hz), 1.61 (p, 4H, J = 7.3 Hz), 1.29 (s, 12H); 13 C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 175.6 (2), 129.9 (2), 35.9 (2), 29.6 (2), 29
.2 (4), 29.0 (2), 27.1 (2), 25.5 (2); IR (フィルム) umax 3385, 3186, 29
21, 2848, 1647, 1419 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 311.2691 (C18H34N2O2
+ H+ 要求値 311.2699). 図5に示されるCO2H 誘導体 18-ヒドロキシ-アミド (JACS, 1996, 118, 580-590にしたがい製造)(101.2 mg
, 0.34 mmol, 1 eq) の無水 DMF (3.4 mL)溶液を、N2下、25 ℃ 下で、PDC (644
.0 mg, 1.71 mmol, 5 当量) で5 時間処理した。水(30 mL)を添加し、混合物を
EtOAc (3 x 30 mL)で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃 縮した。粗生成物をクロマトグラフィー (SiO2, 2.5 x 15 cm, 5 - 10% EtOAc/ ヘキサン、勾配溶離) に付し、CO2H (85.0 mg, 80%) を白色固体として得た。 融点 74-76 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.71 (br, 1H), 5.74 (br, 1H),
5.34 - 5.27 (m, 2H), 2.29 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.19 (t, 2H, J = 7.6 Hz)
, 1.97 (m, 4H), 1.59 (m, 4H), 1.27 (s, 16H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 178.6, 177.5, 129.9, 129.8, 35.9, 34.2, 29.6, 29.5, 29.2, 29.10, 29.0
8, 29.02 (2), 28.9, 27.1, 27.0, 25.5, 24.8; IR (フィルム) umax 3389, 31
91, 3008, 2917, 2848, 1704, 1645, 1466, 1417 cm-1; FABHRMS (NBA-CsI) m/
z 444.1524 (C18H33NO3 + Cs+ 要求値 444.1515).
、 0 ℃ で、塩化オキサリル (CH2Cl2中2M, 0.36 mL, 0.72 mmol, 3 当量)で処 理した。反応混合物を 25 ℃ に暖め、暗中で 3 時間攪拌し、溶媒を減圧下で除
去した。残渣を 0 ℃ に冷却し、過剰量の濃縮 NH4OH (3 mL)で処理した。水 (3
0 mL)を添加し、水性層を EtOAc (3 x 30 mL) 及び CHCl3(3 x 30 mL)で抽出し た。有機層を乾燥 (Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマ トグラフィー (SiO2, 2 x 15 cm, 0 - 10% MeOH/EtOAc, 勾配溶離)に付し、 CON
H2 (27.8 mg, 38%) を白色固体として得た。 融点 128-129 ℃; 1H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 5.47 (br, 4H), 5.35 - 5.28 (m, 2H), 2.20 (t, 4H, J = 7.6 H
z), 1.98 (q, 4H, J = 5.6 Hz), 1.61 (p, 4H, J = 7.3 Hz), 1.29 (s, 12H); 13 C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 175.6 (2), 129.9 (2), 35.9 (2), 29.6 (2), 29
.2 (4), 29.0 (2), 27.1 (2), 25.5 (2); IR (フィルム) umax 3385, 3186, 29
21, 2848, 1647, 1419 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 311.2691 (C18H34N2O2
+ H+ 要求値 311.2699). 図5に示されるCO2H 誘導体 18-ヒドロキシ-アミド (JACS, 1996, 118, 580-590にしたがい製造)(101.2 mg
, 0.34 mmol, 1 eq) の無水 DMF (3.4 mL)溶液を、N2下、25 ℃ 下で、PDC (644
.0 mg, 1.71 mmol, 5 当量) で5 時間処理した。水(30 mL)を添加し、混合物を
EtOAc (3 x 30 mL)で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃 縮した。粗生成物をクロマトグラフィー (SiO2, 2.5 x 15 cm, 5 - 10% EtOAc/ ヘキサン、勾配溶離) に付し、CO2H (85.0 mg, 80%) を白色固体として得た。 融点 74-76 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.71 (br, 1H), 5.74 (br, 1H),
5.34 - 5.27 (m, 2H), 2.29 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.19 (t, 2H, J = 7.6 Hz)
, 1.97 (m, 4H), 1.59 (m, 4H), 1.27 (s, 16H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 178.6, 177.5, 129.9, 129.8, 35.9, 34.2, 29.6, 29.5, 29.2, 29.10, 29.0
8, 29.02 (2), 28.9, 27.1, 27.0, 25.5, 24.8; IR (フィルム) umax 3389, 31
91, 3008, 2917, 2848, 1704, 1645, 1466, 1417 cm-1; FABHRMS (NBA-CsI) m/
z 444.1524 (C18H33NO3 + Cs+ 要求値 444.1515).
【００４８】 図6に示すOH 誘導体 オレイックグリシンエチルエステル（Oleic glycine ethyl ester） (OEt) (
725.5 mg, 1.97 mmol, 1 当量)を 6 mL の THF/MeOH/H-2O (3:1:1)に溶解した。
溶液をLiOH・H-2O (236.6 mg, 5.63 mmol, 2.9 当量) で処理し、 25 ℃ で15 分間攪拌した。溶液を 1N HCl (30 mL) で希釈し、 EtOAc (3 x 30 mL)で抽出し
た。有機層を Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、OH (611.2 mg, 91%)
を白色固体として得た。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.04 (br, 1H), 6.26 (t
, 1H, J = 4.8 Hz), 5.36 - 5.27 (m, 2H), 4.04 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 2.24 (
t, 3H, J = 7.7 Hz), 1.97 (m, 4H), 1.61 (p, 2H, J = 7.2 Hz), 1.27 - 1.24
(m, 20H), 0.85 (t, 3H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 174.6,
172.7, 130.0, 129.7, 41.5, 36.3, 31.9, 29.74, 29.68, 29.5, 29.3 (2), 29.
19, 29.15, 29.1, 27.20, 27.15, 25.5, 22.7, 14.1; IR (NaCl, フィルム) um ax 3429, 3304, 2918, 2849, 1699, 1645, 1552, 1469, 1410, 1239, 718, 677
cm-1; HRFABMS m/z (M+H+) 340.2861 (要求値 m/z 340.2852); 融点 90-91 ℃. 図6に示すNH2 誘導体 オレイックグリシン (OH) (325.6 mg, .96 mmol, 1 当量)、乾燥 CH2Cl2 (16
mL)及び濃縮水酸化アンモニウム (225 μL) を N2 雰囲気下で組合せ、0 ℃に冷
却した。EDCI (573.1 mg, 1.93 mmol, 1 当量) 及び DMAP (24.4 mg, 0.20 mmol
, 0.2 当量) を添加し、反応物を 25 ℃ で 2.5 時間攪拌した。溶媒を減圧下で
除去し、粗生成物をクロマトグラフィー (SiO2, 3 x 18 cm, 0-10% メタノール/
EtOAc、勾配溶離)により精製し、 231.1 mg (71%) の NH2を白色固体として得た
。 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.03 (br, 1H), 5.28 - 5.20 (m, 2H), 3.72 (
d, 2H, J = 1.4 Hz), 2.16 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.92 (m, 4H), 1.52 (p, 2H,
J = 7.2 Hz), 1.23 - 1.19 (m, 20H), 0.80 (t, 3H, J = 6.9 Hz); 13C NMR (
CDCl3, 100 MHz) δ 173.8, 171.0, 130.0, 129.7, 42.8, 36.4, 31.9, 29.8, 2
9.7, 29.5, 29.3, 29.2, 29.1, 27.21, 27.16, 25.6, 22.7, 14.1; IR (NaCl, フィルム) umax 3385, 3307, 3195, 2918, 2849, 1661, 1643, 1549, 1468, 141
5 cm-1; HRFABMS m/z (M+H+) 339.3020 (要求値 m/z 339.3012); 融点 124-12
5 ℃.
725.5 mg, 1.97 mmol, 1 当量)を 6 mL の THF/MeOH/H-2O (3:1:1)に溶解した。
溶液をLiOH・H-2O (236.6 mg, 5.63 mmol, 2.9 当量) で処理し、 25 ℃ で15 分間攪拌した。溶液を 1N HCl (30 mL) で希釈し、 EtOAc (3 x 30 mL)で抽出し
た。有機層を Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、OH (611.2 mg, 91%)
を白色固体として得た。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.04 (br, 1H), 6.26 (t
, 1H, J = 4.8 Hz), 5.36 - 5.27 (m, 2H), 4.04 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 2.24 (
t, 3H, J = 7.7 Hz), 1.97 (m, 4H), 1.61 (p, 2H, J = 7.2 Hz), 1.27 - 1.24
(m, 20H), 0.85 (t, 3H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 174.6,
172.7, 130.0, 129.7, 41.5, 36.3, 31.9, 29.74, 29.68, 29.5, 29.3 (2), 29.
19, 29.15, 29.1, 27.20, 27.15, 25.5, 22.7, 14.1; IR (NaCl, フィルム) um ax 3429, 3304, 2918, 2849, 1699, 1645, 1552, 1469, 1410, 1239, 718, 677
cm-1; HRFABMS m/z (M+H+) 340.2861 (要求値 m/z 340.2852); 融点 90-91 ℃. 図6に示すNH2 誘導体 オレイックグリシン (OH) (325.6 mg, .96 mmol, 1 当量)、乾燥 CH2Cl2 (16
mL)及び濃縮水酸化アンモニウム (225 μL) を N2 雰囲気下で組合せ、0 ℃に冷
却した。EDCI (573.1 mg, 1.93 mmol, 1 当量) 及び DMAP (24.4 mg, 0.20 mmol
, 0.2 当量) を添加し、反応物を 25 ℃ で 2.5 時間攪拌した。溶媒を減圧下で
除去し、粗生成物をクロマトグラフィー (SiO2, 3 x 18 cm, 0-10% メタノール/
EtOAc、勾配溶離)により精製し、 231.1 mg (71%) の NH2を白色固体として得た
。 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.03 (br, 1H), 5.28 - 5.20 (m, 2H), 3.72 (
d, 2H, J = 1.4 Hz), 2.16 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.92 (m, 4H), 1.52 (p, 2H,
J = 7.2 Hz), 1.23 - 1.19 (m, 20H), 0.80 (t, 3H, J = 6.9 Hz); 13C NMR (
CDCl3, 100 MHz) δ 173.8, 171.0, 130.0, 129.7, 42.8, 36.4, 31.9, 29.8, 2
9.7, 29.5, 29.3, 29.2, 29.1, 27.21, 27.16, 25.6, 22.7, 14.1; IR (NaCl, フィルム) umax 3385, 3307, 3195, 2918, 2849, 1661, 1643, 1549, 1468, 141
5 cm-1; HRFABMS m/z (M+H+) 339.3020 (要求値 m/z 339.3012); 融点 124-12
5 ℃.
【００４９】 図6に示すOEt 誘導体 オレイン酸 (100 μL, .32 mmol, 1 当量)、グリシンエチルエステル塩酸塩 (
45.9 mg, .33 mmol, 1 当量)、乾燥トリエチルアミン (66 μL ,47 mmol, 1.5 当量) 及び乾燥塩化メチレン(5 mL) をN2雰囲気下で組合せ、0 ℃に冷却した。E
DCI (107.0 mg, 0.36 mmol, 1.1 当量) 及び DMAP (8.1 mg, 0.07 mmol, 0.2 当
量) を添加し、反応物を 25 ℃ で 4 時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗
生成物をクロマトグラフィー(SiO2, 2 x 15 cm, 20% - 33% EtOAc/ヘキサン、勾
配溶離)に付し、 OEtを白色固体 (109.5 mg, 94%)として得た。 1H NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 5.95 (br, 1H), 5.36 - 5.27 (m, 2H), 4.19 (四重項, 2H, J = 7
.1 Hz), 4.00 (d, 2H, J = 5.1 Hz), 2.21 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.99 (m, 4H)
, 1.62 (p, 2H, J = 7.2 Hz), 1.28 - 1.24 (m, 23H), 0.85 (t, 3H, J = 6.8 H
z); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.2, 170.1, 130.0, 129.7, 61.5, 41.3,
36.4, 31.9, 29.73, 29.67, 29.5, 29.3, 29.2, 29.1, 27.2, 27.1, 25.5, 22.
7, 14.1; IR (NaCl, フィルム) umax 3311, 2918, 2849, 1739, 1647, 1552, 1
465, 1413, 1375, 1213, 1032, 700 cm-1; HRFABMS m/z (M+H+) 368.3175 (要 求値 m/z 368.3165); 融点 32-33 ℃. OH/ R1 = 図6に示すMe 誘導体 Sigmaより購入した。 OEt/ R1 = 図6に示すMe 誘導体(共に異性体) オレオイルサルコシン(OH) (200.7 mg, 0.57 mmol, 1 当量) の無水THF (6 mL
)溶液に、DCC (158.9 mg, 0.77 mmol, 1.4 当量) 及び無水 EtOH (50 μL, 0.85
mmol, 1.5 当量)を添加した。反応混合物を 25 ℃ で 22 時間攪拌した。白色 の沈殿物をろ別し、水(30 mL) を溶離液に添加した。水性層をEtOAc (3 x 30 mL
)で抽出した。有機層を乾燥 (Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物
をクロマトグラフィー(SiO2, 3 x 15 cm, 10 - 50% EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)
に付し、透明な油状の OEt (150.8 mg, 70%) を異性体混合物として得た。 1H
NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.30 - 5.27 (m, 2H), 4.19 - 4.09 (m, 2H), 4.05
+ 3.97 (s, 2H), 3.01 + 2.91 (s, 3H), [2.31(t, J = 7.5 Hz) + 2.16 (t, J =
7.4 Hz)][2H], 1.96 - 1.94 (m, 4H), 1.59 (p, 2H, J = 6.6 Hz), 1.26 - 1.2
0 (m, 23 H), 0.82 (t, 3H, J = 6.0 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) メジャ ー異性体 (マイナー異性体) δ 173.7 (173.3), 169.3 (169.0), 129.8, 129.7,
(127.9, 127.8), (61.4), 60.9, (51.6), 49.3, 36.4, (34.7), 33.0, (32.8,
32.5), 31.8, (31.4), 29.64, 29.60, 29.4, 29.23, 29.19, 29.0, 27.1, (24.9
), 24.8, 22.6, 14.03, 13.99; IR (フィルム) umax 2924, 2853, 1750, 1655,
1465, 1400, 1373, 1197, 1113, 1035 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 404.31
28 (C23H43O3N + Na+ 要求値 404.3141).
45.9 mg, .33 mmol, 1 当量)、乾燥トリエチルアミン (66 μL ,47 mmol, 1.5 当量) 及び乾燥塩化メチレン(5 mL) をN2雰囲気下で組合せ、0 ℃に冷却した。E
DCI (107.0 mg, 0.36 mmol, 1.1 当量) 及び DMAP (8.1 mg, 0.07 mmol, 0.2 当
量) を添加し、反応物を 25 ℃ で 4 時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗
生成物をクロマトグラフィー(SiO2, 2 x 15 cm, 20% - 33% EtOAc/ヘキサン、勾
配溶離)に付し、 OEtを白色固体 (109.5 mg, 94%)として得た。 1H NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 5.95 (br, 1H), 5.36 - 5.27 (m, 2H), 4.19 (四重項, 2H, J = 7
.1 Hz), 4.00 (d, 2H, J = 5.1 Hz), 2.21 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.99 (m, 4H)
, 1.62 (p, 2H, J = 7.2 Hz), 1.28 - 1.24 (m, 23H), 0.85 (t, 3H, J = 6.8 H
z); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.2, 170.1, 130.0, 129.7, 61.5, 41.3,
36.4, 31.9, 29.73, 29.67, 29.5, 29.3, 29.2, 29.1, 27.2, 27.1, 25.5, 22.
7, 14.1; IR (NaCl, フィルム) umax 3311, 2918, 2849, 1739, 1647, 1552, 1
465, 1413, 1375, 1213, 1032, 700 cm-1; HRFABMS m/z (M+H+) 368.3175 (要 求値 m/z 368.3165); 融点 32-33 ℃. OH/ R1 = 図6に示すMe 誘導体 Sigmaより購入した。 OEt/ R1 = 図6に示すMe 誘導体(共に異性体) オレオイルサルコシン(OH) (200.7 mg, 0.57 mmol, 1 当量) の無水THF (6 mL
)溶液に、DCC (158.9 mg, 0.77 mmol, 1.4 当量) 及び無水 EtOH (50 μL, 0.85
mmol, 1.5 当量)を添加した。反応混合物を 25 ℃ で 22 時間攪拌した。白色 の沈殿物をろ別し、水(30 mL) を溶離液に添加した。水性層をEtOAc (3 x 30 mL
)で抽出した。有機層を乾燥 (Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物
をクロマトグラフィー(SiO2, 3 x 15 cm, 10 - 50% EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)
に付し、透明な油状の OEt (150.8 mg, 70%) を異性体混合物として得た。 1H
NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.30 - 5.27 (m, 2H), 4.19 - 4.09 (m, 2H), 4.05
+ 3.97 (s, 2H), 3.01 + 2.91 (s, 3H), [2.31(t, J = 7.5 Hz) + 2.16 (t, J =
7.4 Hz)][2H], 1.96 - 1.94 (m, 4H), 1.59 (p, 2H, J = 6.6 Hz), 1.26 - 1.2
0 (m, 23 H), 0.82 (t, 3H, J = 6.0 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) メジャ ー異性体 (マイナー異性体) δ 173.7 (173.3), 169.3 (169.0), 129.8, 129.7,
(127.9, 127.8), (61.4), 60.9, (51.6), 49.3, 36.4, (34.7), 33.0, (32.8,
32.5), 31.8, (31.4), 29.64, 29.60, 29.4, 29.23, 29.19, 29.0, 27.1, (24.9
), 24.8, 22.6, 14.03, 13.99; IR (フィルム) umax 2924, 2853, 1750, 1655,
1465, 1400, 1373, 1197, 1113, 1035 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 404.31
28 (C23H43O3N + Na+ 要求値 404.3141).
【００５０】 図7に示す2(9-オクタデシナミド（octadecynamide）) 誘導体 6に類似の態様で、一般的手順（前記参照）に正確にしたがい合成した。すべ ての出発試薬は Aldrich、Acros又は Sigma より購入した。 融点 91-92 ℃; 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.14 (br, 1H), 5.62 (br, 1H), 2.15 (t, 2H, J =
7.6 Hz), 2.07 (t, 4H, J = 7.0 Hz), 1.57 (p, 2H, J = 7.1 Hz), 1.41 (p, 4
H, J = 7.4 Hz), 1.35 - 1.21 (m, 16H), 0.82 (t, 3H, J = 6.9 Hz); 13C NMR
(CDCl3, 100 MHz) δ 176.0, 80.2, 80.0, 35.9, 31.8, 29.1, 29.04 (3), 28.
98, 28.8 (2), 28.6, 25.4, 22.6, 18.7, 18.6, 14.0; IR (フィルム) umax 34
09, 2928, 2850, 1647, 1471, 1419, 712 cm-1; FABHRMS (NBA-CsI) m/z 412.
1636 (C18H33NO + Cs+ 要求値 412.1616). 図7に示す3誘導体 既報（JACS, 1996, 118, 580-590）に従い製造した。 図7に示す4誘導体 文献（JACS, 1959, 81, 4256）にしたがい製造した。 図7に示す5 誘導体 6に類似の態様で、一般的手順（前記参照）に正確にしたがい合成した。す べての出発試薬は Aldrich、Acros又は Sigma より購入した。 融点 47-48 ℃;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.13 - 7.07 (m, 4H), 5.53 (br, 1H), 5.41 (br
, 1H), 2.57 (td, 4H, J = 7.9, 1.5 Hz), 2.20 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.62 (p
, 2H, J = 7.1 Hz), 1.55 (p, 4H, J = 7.8 Hz), 1.34 - 1.26 (m, 16H), 0.86
(t, 3H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 175.6, 140.5, 140.4, 1
29.1, 129.0, 125.70, 125.66, 35.9, 32.7, 32.6, 31.9, 31.3, 31.2, 29.8, 2
9.6, 29.5, 29.3 (2), 29.2, 25.5, 22.7, 14.1; IR (フィルム) umax 3392, 3
194, 2924, 2853, 1647, 1464, 1415, 746 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 354
.2776 (C22H37NO 要求値 354.2773).
7.6 Hz), 2.07 (t, 4H, J = 7.0 Hz), 1.57 (p, 2H, J = 7.1 Hz), 1.41 (p, 4
H, J = 7.4 Hz), 1.35 - 1.21 (m, 16H), 0.82 (t, 3H, J = 6.9 Hz); 13C NMR
(CDCl3, 100 MHz) δ 176.0, 80.2, 80.0, 35.9, 31.8, 29.1, 29.04 (3), 28.
98, 28.8 (2), 28.6, 25.4, 22.6, 18.7, 18.6, 14.0; IR (フィルム) umax 34
09, 2928, 2850, 1647, 1471, 1419, 712 cm-1; FABHRMS (NBA-CsI) m/z 412.
1636 (C18H33NO + Cs+ 要求値 412.1616). 図7に示す3誘導体 既報（JACS, 1996, 118, 580-590）に従い製造した。 図7に示す4誘導体 文献（JACS, 1959, 81, 4256）にしたがい製造した。 図7に示す5 誘導体 6に類似の態様で、一般的手順（前記参照）に正確にしたがい合成した。す べての出発試薬は Aldrich、Acros又は Sigma より購入した。 融点 47-48 ℃;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.13 - 7.07 (m, 4H), 5.53 (br, 1H), 5.41 (br
, 1H), 2.57 (td, 4H, J = 7.9, 1.5 Hz), 2.20 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.62 (p
, 2H, J = 7.1 Hz), 1.55 (p, 4H, J = 7.8 Hz), 1.34 - 1.26 (m, 16H), 0.86
(t, 3H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 175.6, 140.5, 140.4, 1
29.1, 129.0, 125.70, 125.66, 35.9, 32.7, 32.6, 31.9, 31.3, 31.2, 29.8, 2
9.6, 29.5, 29.3 (2), 29.2, 25.5, 22.7, 14.1; IR (フィルム) umax 3392, 3
194, 2924, 2853, 1647, 1464, 1415, 746 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 354
.2776 (C22H37NO 要求値 354.2773).
【００５１】 図7に示す6 誘導体及び図20に示すスキーム 1-ブロモペンタン (1.0 mL, 8.1 mmol, 1 当量) 及び Ph3P (2.32 g, 8.8 mmo
l, 1.1 当量) の無水CH3CN (6 mL) 溶液を、N2下、 20 時間還流した。反応混合
物を減圧下で濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィー (SiO2, 3 x 20 cm, 10% E
tOAc/ヘキサン - 50% iPrOH/EtOAc、勾配溶離)に付し、ホスホニウム塩(3.27 g,
98%) を白色のフォームとして得た。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.84 - 7.
73 (m, 9H), 7.69 - 7.65 (m, 6H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 1.58 - 1.57 (m, 4H
), 1.25 (s, 2H, J = 7.2 Hz), 0.78 (t, 3H, J = 7.3 Hz); 13C NMR (CDCl3,
100 MHz) δ 134.9 (3, d, J = 2 Hz), 133.6 (6, d, J = 10 Hz), 130.4 (6, d
, J = 12 Hz), 118.3 (3, d, J = 86 Hz), 32.3 (d, J = 15 Hz), 22.9, 22.3,
22.2 (d, J = 3 Hz), 13.6; IR (フィルム) umax 3405, 2921, 2864, 1438, 11
12, 996, 749, 723, 690 cm-1; ESI (M - Br+) 333.ホスホニウム塩(3.2 g, 7.
74 mmol, 1.1 当量) の無水 THF (60 mL) 溶液を、N2下、-78 ℃で、n-BuLi (2.
0M, 7.0 mL, 14.0 mmol, 2.0 当量)で処理した。反応混合物を 25 ℃ に暖め、
10 分間攪拌した。反応物を -78 ℃ に再冷却し、2-シアノベンズアルデヒド (0
.9119 g, 6.95 mmol, 1 当量) の無水 THF (15 mL)溶液で処理した。次いで反応
混合物を 25 ℃ に暖め、1 時間攪拌し、飽和 NH4Cl (100 mL) 水溶液を添加し た。水性層を EtOAc (3 x 100 mL) で抽出し、有機層を乾燥 (Na2SO4)し、ろ過 し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2, 6 x 20 cm, 0-5%
EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)に付し、 CN-アルケン (0.9796 g, 76%) を透明な 油 ( E/Z 異性体の混合物)として得た。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.64 - 7
.22 (m, 4H), [6.72 (d, J = 15.7 Hz) + 6.59 (d, J = 11.6 Hz)][1H], [6.41
(dt, J = 15.7, 7.0 Hz) + 5.90 (dt, J = 11.6, 7.5 Hz)][1H], [2.27 (qd, J
= 7.6, 1.4 Hz) + 2.21 (qd, J = 7.3, 1.7 Hz)][2H], 1.50 - 1.20 (m, 4H),
[0.91 (t, J = 7.2 Hz) + 0.84 (t, J = 7.2 Hz)][3H]; 13C NMR (CDCl3, 100
MHz) δ 141.3, 141.2, 137.4, 136.8, 132.8, 132.7, 132.6, 132.2, 129.4, 1
26.8, 125.8, 125.3, 125.0, 118.1, 118.0, 112.2, 110.4, 32.8, 31.6, 31.1,
28.4, 22.2, 13.9, 13.8; IR (フィルム) umax 2957, 2928, 2858, 2224, 164
7, 1596, 1478, 1466, 1448, 966, 759 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 186.12
85 (C13H15N + H+ 要求値 186.1283).
l, 1.1 当量) の無水CH3CN (6 mL) 溶液を、N2下、 20 時間還流した。反応混合
物を減圧下で濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィー (SiO2, 3 x 20 cm, 10% E
tOAc/ヘキサン - 50% iPrOH/EtOAc、勾配溶離)に付し、ホスホニウム塩(3.27 g,
98%) を白色のフォームとして得た。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.84 - 7.
73 (m, 9H), 7.69 - 7.65 (m, 6H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 1.58 - 1.57 (m, 4H
), 1.25 (s, 2H, J = 7.2 Hz), 0.78 (t, 3H, J = 7.3 Hz); 13C NMR (CDCl3,
100 MHz) δ 134.9 (3, d, J = 2 Hz), 133.6 (6, d, J = 10 Hz), 130.4 (6, d
, J = 12 Hz), 118.3 (3, d, J = 86 Hz), 32.3 (d, J = 15 Hz), 22.9, 22.3,
22.2 (d, J = 3 Hz), 13.6; IR (フィルム) umax 3405, 2921, 2864, 1438, 11
12, 996, 749, 723, 690 cm-1; ESI (M - Br+) 333.ホスホニウム塩(3.2 g, 7.
74 mmol, 1.1 当量) の無水 THF (60 mL) 溶液を、N2下、-78 ℃で、n-BuLi (2.
0M, 7.0 mL, 14.0 mmol, 2.0 当量)で処理した。反応混合物を 25 ℃ に暖め、
10 分間攪拌した。反応物を -78 ℃ に再冷却し、2-シアノベンズアルデヒド (0
.9119 g, 6.95 mmol, 1 当量) の無水 THF (15 mL)溶液で処理した。次いで反応
混合物を 25 ℃ に暖め、1 時間攪拌し、飽和 NH4Cl (100 mL) 水溶液を添加し た。水性層を EtOAc (3 x 100 mL) で抽出し、有機層を乾燥 (Na2SO4)し、ろ過 し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2, 6 x 20 cm, 0-5%
EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)に付し、 CN-アルケン (0.9796 g, 76%) を透明な 油 ( E/Z 異性体の混合物)として得た。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.64 - 7
.22 (m, 4H), [6.72 (d, J = 15.7 Hz) + 6.59 (d, J = 11.6 Hz)][1H], [6.41
(dt, J = 15.7, 7.0 Hz) + 5.90 (dt, J = 11.6, 7.5 Hz)][1H], [2.27 (qd, J
= 7.6, 1.4 Hz) + 2.21 (qd, J = 7.3, 1.7 Hz)][2H], 1.50 - 1.20 (m, 4H),
[0.91 (t, J = 7.2 Hz) + 0.84 (t, J = 7.2 Hz)][3H]; 13C NMR (CDCl3, 100
MHz) δ 141.3, 141.2, 137.4, 136.8, 132.8, 132.7, 132.6, 132.2, 129.4, 1
26.8, 125.8, 125.3, 125.0, 118.1, 118.0, 112.2, 110.4, 32.8, 31.6, 31.1,
28.4, 22.2, 13.9, 13.8; IR (フィルム) umax 2957, 2928, 2858, 2224, 164
7, 1596, 1478, 1466, 1448, 966, 759 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 186.12
85 (C13H15N + H+ 要求値 186.1283).
【００５２】 CN-アルケン (0.9394 g, 5.1 mmol, 1 当量) の無水トルエン (10 mL) 溶液を
、N2下、0 ℃下、 DIBAL (1M, 5.6 mL, 5.6 mmol, 1.1 当量)で処理した。反応 混合物を5分間攪拌し、 NH4Cl (60 mL)の水性飽和溶液を添加した。混合物を 25
℃ で 15 分間攪拌し、水性層を EtOAc (3 x 60 mL)で抽出した。有機層を乾燥
(Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2,
4 x 20 cm, 0-4% EtOAc/ヘキサン、勾配溶離) に付し、CHO-アルケン (0.86 g,
91%) を透明な油 ( E/Z 異性体の混合物)として得た。 1H NMR (CDCl3, 400 MH
z) δ [10.26 + 10.22][s, 1H], [7.87 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz) + 7.77 (dt, J
= 7.6, 0.9 Hz)][1H], 7.54 - 7.23 (m, 3H), [7.15 (dt, J = 15.6, 1.5 Hz) +
6.77 (d, J = 11.5 Hz)][1H], [6.13 (dt, J = 15.6, 6.9 Hz) + 5.90 (dt, J
= 11.5, 7.5 Hz)][1H], [2.26 (qd, J = 7.5, 1.5 Hz) + 2.03 (qd, J = 7.3,
1.6 Hz)][2H], 1.50 - 1.18 (m, 4H), [0.91 (t, J = 7.3 Hz) + 0.79 (t, J =
7.3 Hz)][3H]; 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 192.4, 141.0, 137.5, 136.2, 1
33.6, 133.5, 132.5, 130.5, 130.4, 128.4, 127.4, 127.1, 126.9, 125.6, 125
.1, 33.0, 31.4, 31.2, 28.1, 22.21, 22.16, 13.9, 13.8; IR (フィルム) uma x 2957, 2928, 2871, 1695, 1597, 1566, 1480, 1466, 1451, 1389, 1289, 1196
, 968, 762 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 189.1280 (C13H16O + H+ 要求値 1
89.1279). 5-ブロモ-ペンタノール (0.9889 g, 5.9 mmol, 1 当量) の無水CH2Cl2 (20 mL
) 溶液を、 N2下、25 ℃下、無水 Et3N (1.0 mL, 7.2 mmol, 1.2 当量)、TBDPSC
l (1.7 mL, 6.5 mmol, 1.1 当量)及び DMAP (0.23 g, 1.9 mmol, 0.3 当量)で処
理した。反応混合物を2時間攪拌し、飽和 NH4Cl 水性液(100 mL) を添加した。 水性層を EtOAc (3 x 100 mL) で抽出し、有機層を乾燥 (Na2SO4)し、ろ過し、 減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー (SiO2, 5 x 20 cm, 0-20% E
tOAc/ヘキサン、勾配溶離) に付し、 TBDPSOH (2.35 g, 98%) を透明な油として
得た。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.66 - 7.60 (m, 4H), 7.44 - 7.33 (m, 6
H), 3.64 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.37 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 1.82 (p, 2H, J =
7.3 Hz), 1.59 - 1.45 (m, 4H), 1.03 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 135.6, 129.6, 127.6, 127.5, 63.5, 33.9, 32.5, 31.6, 26.8, 24.5, 19.2;
IR (フィルム) umax 3069, 2930, 2856, 2359, 1470, 1427, 1389, 1106, 822
, 738, 700 cm-1; FABHRMS (NBA-CsI) m/z 537.0235 (C21H29OSiBr + Cs+ 要 求値 537.0225).
、N2下、0 ℃下、 DIBAL (1M, 5.6 mL, 5.6 mmol, 1.1 当量)で処理した。反応 混合物を5分間攪拌し、 NH4Cl (60 mL)の水性飽和溶液を添加した。混合物を 25
℃ で 15 分間攪拌し、水性層を EtOAc (3 x 60 mL)で抽出した。有機層を乾燥
(Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2,
4 x 20 cm, 0-4% EtOAc/ヘキサン、勾配溶離) に付し、CHO-アルケン (0.86 g,
91%) を透明な油 ( E/Z 異性体の混合物)として得た。 1H NMR (CDCl3, 400 MH
z) δ [10.26 + 10.22][s, 1H], [7.87 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz) + 7.77 (dt, J
= 7.6, 0.9 Hz)][1H], 7.54 - 7.23 (m, 3H), [7.15 (dt, J = 15.6, 1.5 Hz) +
6.77 (d, J = 11.5 Hz)][1H], [6.13 (dt, J = 15.6, 6.9 Hz) + 5.90 (dt, J
= 11.5, 7.5 Hz)][1H], [2.26 (qd, J = 7.5, 1.5 Hz) + 2.03 (qd, J = 7.3,
1.6 Hz)][2H], 1.50 - 1.18 (m, 4H), [0.91 (t, J = 7.3 Hz) + 0.79 (t, J =
7.3 Hz)][3H]; 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 192.4, 141.0, 137.5, 136.2, 1
33.6, 133.5, 132.5, 130.5, 130.4, 128.4, 127.4, 127.1, 126.9, 125.6, 125
.1, 33.0, 31.4, 31.2, 28.1, 22.21, 22.16, 13.9, 13.8; IR (フィルム) uma x 2957, 2928, 2871, 1695, 1597, 1566, 1480, 1466, 1451, 1389, 1289, 1196
, 968, 762 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 189.1280 (C13H16O + H+ 要求値 1
89.1279). 5-ブロモ-ペンタノール (0.9889 g, 5.9 mmol, 1 当量) の無水CH2Cl2 (20 mL
) 溶液を、 N2下、25 ℃下、無水 Et3N (1.0 mL, 7.2 mmol, 1.2 当量)、TBDPSC
l (1.7 mL, 6.5 mmol, 1.1 当量)及び DMAP (0.23 g, 1.9 mmol, 0.3 当量)で処
理した。反応混合物を2時間攪拌し、飽和 NH4Cl 水性液(100 mL) を添加した。 水性層を EtOAc (3 x 100 mL) で抽出し、有機層を乾燥 (Na2SO4)し、ろ過し、 減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー (SiO2, 5 x 20 cm, 0-20% E
tOAc/ヘキサン、勾配溶離) に付し、 TBDPSOH (2.35 g, 98%) を透明な油として
得た。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.66 - 7.60 (m, 4H), 7.44 - 7.33 (m, 6
H), 3.64 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.37 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 1.82 (p, 2H, J =
7.3 Hz), 1.59 - 1.45 (m, 4H), 1.03 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 135.6, 129.6, 127.6, 127.5, 63.5, 33.9, 32.5, 31.6, 26.8, 24.5, 19.2;
IR (フィルム) umax 3069, 2930, 2856, 2359, 1470, 1427, 1389, 1106, 822
, 738, 700 cm-1; FABHRMS (NBA-CsI) m/z 537.0235 (C21H29OSiBr + Cs+ 要 求値 537.0225).
【００５３】 TBDPSOH(2.35 g, 5.8 mmol, 1 当量) 及び Ph3P (1.67 g, 6.4 mmol, 1.1 当 量) の無水 CH3CN (6 mL) 溶液を、 N2下、 22 時間還流した。反応混合物を減 圧下で濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィー (SiO2, 5 x 20 cm, 20% EtOAc/ ヘキサン - 50% iPrOH/EtOAc, 勾配溶離) に付し、 TBDPSホスホニウム塩 (2.82
g, 73%) を白色のフォームとして得た。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.84 -
7.72 (m, 9H), 7.67 - 7.62 (m, 6H), 7.58 - 7.55 (m, 4H), 7.38 - 7.29 (m,
6H), 3.84 (m, 2H), 3.57 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.75 - 1.51 (m, 6H), 0.95 (
s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 135.4 (4), 134.9 (3, d, J = 3 Hz),
133.8 (2), 133.7 (6, d, J = 10 Hz), 130.4 (6, d, J = 13 Hz), 129.5 (2),
127.6 (4), 118.3 (3, d, J = 85 Hz), 63.4, 31.9, 26.8 (3), 25.3, 23.0, 22
.4 (d, J = 3 Hz), 19.1; IR (フィルム) umax 3394, 2928, 2856, 2359, 1438
, 1111, 996, 743, 703, 689 cm-1; ESI (M - Br+) 587. TBDPSホスホニウム塩 (2.5783 g, 3.9 mmol, 1.1 当量) の無水 THF (25 mL)
溶液を、 N2下、 -78 ℃下、 n-BuLi (2.0M, 3.5 mL, 7.0 mmol, 2 当量)で処 理した。反応混合物を 25 ℃に暖め、 10 分間攪拌した。反応物を -78 ℃ に再
冷却し、CHO-アルケン (0.66 g, 3.5 mmol, 1 当量) の無水THF (10 mL)溶液で 処理した。次いで反応混合物を 25 ℃ に暖め、1時間攪拌し、飽和NH4Cl 水性溶
液(60 mL)を添加した。水性層をEtOAc (3 x 60 mL)で抽出し、有機層を乾燥(Na2 SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー (SiO2, 3
x 20 cm, 0-20% EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)し、アルケン−アルケン (0.57 g,
33%) を透明な油 ( E/Z 異性体の混合物)として得た。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz
) δ 7.67 - 7.57 (m, 4H), 7.45 - 7.33 (m, 7H), 7.24 - 7.09 (m, 3H), 6.63
- 6.35 (m, 2H), 6.14 - 5.61 (m, 2H), 3.70 - 3.58 (m, 2H), 2.21 - 2.06 (
m, 4H), 1.64 - 1.23 (m, 8H), 1.04 - 1.01 (m, 9H), 0.94 - 0.80 (m, 3H); 13 C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 136.6, 136.5, 135.5, 134.1, 133.2, 133.0, 13
2.8, 129.5, 129.1, 129.0, 128.0, 127.8, 127.6, 126.8, 126.2, 125.3, 63.7
, 33.0, 32.2, 32.1, 32.0, 28.19, 28.15, 26.8, 26.0, 25.9, 25.7, 22.3, 19
.2, 13.9; IR (フィルム) umax 2929, 2857, 1473, 1428, 1111, 823, 740, 70
1 cm-1; FABHRMS (NBA-CsI) m/z 629.2226 (C34H44OSi + Cs+ 要求値 629.221
6).アルケン-アルケン(0.4311 g, 0.87 mmol, 1 当量) を 10% Pd/C (0.33 g) と Ar下で組み合わせた。無水 EtOH (8 mL) を添加し、雰囲気をH2にパージした
。反応物を 25 ℃ で 24 時間攪拌した。粗生成物をセライトを通してろ過し、 アルカン (347.3 mg, 80%) を透明な油として得た。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)
δ 7.84 - 7.78 (m, 4H), 7.56 - 7.44 (m, 6H), 7.27 - 7.21 (m, 4H), 3.80 (
t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.73 (td, 4H, J = 7.9, 2.4 Hz), 1.70 (m, 6H), 1.58 -
1.42 (m, 10H), 1.19 (s, 9H), 1.02 (t, 3H, J = 7.0 Hz); 13C NMR (CDCl3,
100 MHz) δ 140.5, 140.4, 135.6, 134.1, 129.5, 129.1, 127.6, 125.7, 63.
9, 32.7, 32.6, 32.5, 31.7, 31.3, 29.50, 29.46, 26.9, 25.7, 22.6, 19.2, 1
4.1; IR (フィルム) umax 3070, 2928, 2856, 1956, 1888, 1823, 1589, 1471,
1427, 1389, 1361, 1188, 1111, 1007, 939, 910, 823, 740, 701, 614 cm-1;
FABHRMS (NBA-CsI) m/z 633.2525 (C34H48OSi + Cs+ 要求値 633.2529).
g, 73%) を白色のフォームとして得た。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.84 -
7.72 (m, 9H), 7.67 - 7.62 (m, 6H), 7.58 - 7.55 (m, 4H), 7.38 - 7.29 (m,
6H), 3.84 (m, 2H), 3.57 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.75 - 1.51 (m, 6H), 0.95 (
s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 135.4 (4), 134.9 (3, d, J = 3 Hz),
133.8 (2), 133.7 (6, d, J = 10 Hz), 130.4 (6, d, J = 13 Hz), 129.5 (2),
127.6 (4), 118.3 (3, d, J = 85 Hz), 63.4, 31.9, 26.8 (3), 25.3, 23.0, 22
.4 (d, J = 3 Hz), 19.1; IR (フィルム) umax 3394, 2928, 2856, 2359, 1438
, 1111, 996, 743, 703, 689 cm-1; ESI (M - Br+) 587. TBDPSホスホニウム塩 (2.5783 g, 3.9 mmol, 1.1 当量) の無水 THF (25 mL)
溶液を、 N2下、 -78 ℃下、 n-BuLi (2.0M, 3.5 mL, 7.0 mmol, 2 当量)で処 理した。反応混合物を 25 ℃に暖め、 10 分間攪拌した。反応物を -78 ℃ に再
冷却し、CHO-アルケン (0.66 g, 3.5 mmol, 1 当量) の無水THF (10 mL)溶液で 処理した。次いで反応混合物を 25 ℃ に暖め、1時間攪拌し、飽和NH4Cl 水性溶
液(60 mL)を添加した。水性層をEtOAc (3 x 60 mL)で抽出し、有機層を乾燥(Na2 SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー (SiO2, 3
x 20 cm, 0-20% EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)し、アルケン−アルケン (0.57 g,
33%) を透明な油 ( E/Z 異性体の混合物)として得た。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz
) δ 7.67 - 7.57 (m, 4H), 7.45 - 7.33 (m, 7H), 7.24 - 7.09 (m, 3H), 6.63
- 6.35 (m, 2H), 6.14 - 5.61 (m, 2H), 3.70 - 3.58 (m, 2H), 2.21 - 2.06 (
m, 4H), 1.64 - 1.23 (m, 8H), 1.04 - 1.01 (m, 9H), 0.94 - 0.80 (m, 3H); 13 C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 136.6, 136.5, 135.5, 134.1, 133.2, 133.0, 13
2.8, 129.5, 129.1, 129.0, 128.0, 127.8, 127.6, 126.8, 126.2, 125.3, 63.7
, 33.0, 32.2, 32.1, 32.0, 28.19, 28.15, 26.8, 26.0, 25.9, 25.7, 22.3, 19
.2, 13.9; IR (フィルム) umax 2929, 2857, 1473, 1428, 1111, 823, 740, 70
1 cm-1; FABHRMS (NBA-CsI) m/z 629.2226 (C34H44OSi + Cs+ 要求値 629.221
6).アルケン-アルケン(0.4311 g, 0.87 mmol, 1 当量) を 10% Pd/C (0.33 g) と Ar下で組み合わせた。無水 EtOH (8 mL) を添加し、雰囲気をH2にパージした
。反応物を 25 ℃ で 24 時間攪拌した。粗生成物をセライトを通してろ過し、 アルカン (347.3 mg, 80%) を透明な油として得た。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)
δ 7.84 - 7.78 (m, 4H), 7.56 - 7.44 (m, 6H), 7.27 - 7.21 (m, 4H), 3.80 (
t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.73 (td, 4H, J = 7.9, 2.4 Hz), 1.70 (m, 6H), 1.58 -
1.42 (m, 10H), 1.19 (s, 9H), 1.02 (t, 3H, J = 7.0 Hz); 13C NMR (CDCl3,
100 MHz) δ 140.5, 140.4, 135.6, 134.1, 129.5, 129.1, 127.6, 125.7, 63.
9, 32.7, 32.6, 32.5, 31.7, 31.3, 29.50, 29.46, 26.9, 25.7, 22.6, 19.2, 1
4.1; IR (フィルム) umax 3070, 2928, 2856, 1956, 1888, 1823, 1589, 1471,
1427, 1389, 1361, 1188, 1111, 1007, 939, 910, 823, 740, 701, 614 cm-1;
FABHRMS (NBA-CsI) m/z 633.2525 (C34H48OSi + Cs+ 要求値 633.2529).
【００５４】 アルカン(325.7 mg, 0.65 mmol, 1 当量) の無水THF (6 mL)溶液を、 N2下、T
BAF (THF中の1M、 1.3 mL, 1.3 mmol, 2 当量) で処理し、 25 ℃ で 1.5 時間 攪拌した。水 (30 mL) を添加し、水性層をEtOAc (3 x 30 mL)で抽出した。有機
層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ
ー (SiO2, 2.5 x 15 cm, 10-33% EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)し、アルコール(14
2.7 mg, 84%) を透明な油として得た。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.18 - 7.
11 (m, 4H), 3.64 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.66 - 2.61 (m, 4H), 1.64 - 1.57 (
m, 6H), 1.45 - 1.32 (m, 10H), 0.94 (t, 3H, J = 6.9 Hz); 13C NMR (CDCl3,
100 MHz) δ 140.4, 140.2, 129.02, 128.98, 125.7, 125.6, 62.7, 32.6 (2),
32.5, 31.7, 31.22, 31.20, 29.5, 29.4, 25.6, 22.6, 14.0; IR (フィルム)
umax 3340, 2928, 2856, 1489, 1463, 1055, 750 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/
z 262.2308 (C18H30O + .+要求値 262.2297). アルコール (128.9 mg, 0.49 mmol, 1 当量) の無水 DMF (1 mL) 溶液を、N2 下、25 ℃下、 PDC (0.91 g, 2.4 mmol, 5 当量) で 8 時間処理した。水 (30 m
L) を添加し、水性層を EtOAc (3 x 30 mL)で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4) し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー (SiO2, 2.5 x
15 cm, 20 - 50% EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)に付し、酸 (88.1 mg, 65%) を透 明な油として得た。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.16 - 7.10 (m, 4H), 2.61
(q, 4H, J = 7.2 Hz), 2.37 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.70 (p, 2H, J = 7.7 Hz),
1.59 (七重項, 4H, J = 7.7 Hz), 1.48 - 1.30 (m, 8H), 0.90 (t, 3H, J = 7.
0 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 180.3, 140.5, 140.0, 129.1, 129.0, 1
25.8, 125.7, 34.0, 32.7, 32.4, 31.7, 31.3, 30.9, 29.4, 29.1, 24.6, 22.6,
14.0; IR (フィルム) umax 2928, 2858, 2359, 1709, 1489, 1462, 1412, 128
7, 1242, 941, 751 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 299.1976 (C18H28O2 + Na+ 要求値 299.1987). 酸(62.3 mg, 0.23 mmol, 1 当量) の無水 CH2Cl2 (1.2 mL) 溶液を、 N2下、
0 ℃ 下、塩化オキサリル (CH2Cl2中の2M, 0.34 mL, 0.68 mmol, 3 当量)で処理
した。反応混合物を 25 ℃ に暖め、3時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。残
渣を 0 ℃ に冷却し、過剰量の濃縮 NH4OH (5 mL)で処理した。水 (30 mL) を添
加し、水性層を EtOAc (3 x 30 mL)で抽出した。有機層を乾燥 (Na2SO4)し、ろ 過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2, 2.5 x 15 cm,
33-66% EtOAc/ヘキサン、勾配溶離) に付し、 6 (36.9 mg, 59%) を白色固体と して得た。 融点 58 - 59 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.14 - 7.08 (m,
4H), 5.91 (br, 1H), 5.49 (br, 1H), 2.58 (q, 4H, J = 6.4 Hz), 2.20 (t, 2H
, J = 7.6 Hz), 1.66 (hextet, 2H, J = 7.7 Hz), 1.55 (hex, 4H, J = 8.4 Hz)
, 1.45 - 1.28 (m, 8H), 0.88 (t, 3H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MH
z) δ 175.7, 140.5, 140.0, 129.1, 129.0, 125.8, 125.7, 35.8, 32.6, 32.4,
31.7, 31.2, 30.9, 29.4, 29.2, 25.4, 22.6, 14.1; IR (フィルム) umax 336
6, 3195, 2925, 2855, 1664, 1629, 1491, 1465, 1412, 750 cm-1; FABHRMS (N
BA-NaI) m/z 276.2329 (C18H29ON + H+ 要求値 276.2327).
BAF (THF中の1M、 1.3 mL, 1.3 mmol, 2 当量) で処理し、 25 ℃ で 1.5 時間 攪拌した。水 (30 mL) を添加し、水性層をEtOAc (3 x 30 mL)で抽出した。有機
層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ
ー (SiO2, 2.5 x 15 cm, 10-33% EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)し、アルコール(14
2.7 mg, 84%) を透明な油として得た。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.18 - 7.
11 (m, 4H), 3.64 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.66 - 2.61 (m, 4H), 1.64 - 1.57 (
m, 6H), 1.45 - 1.32 (m, 10H), 0.94 (t, 3H, J = 6.9 Hz); 13C NMR (CDCl3,
100 MHz) δ 140.4, 140.2, 129.02, 128.98, 125.7, 125.6, 62.7, 32.6 (2),
32.5, 31.7, 31.22, 31.20, 29.5, 29.4, 25.6, 22.6, 14.0; IR (フィルム)
umax 3340, 2928, 2856, 1489, 1463, 1055, 750 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/
z 262.2308 (C18H30O + .+要求値 262.2297). アルコール (128.9 mg, 0.49 mmol, 1 当量) の無水 DMF (1 mL) 溶液を、N2 下、25 ℃下、 PDC (0.91 g, 2.4 mmol, 5 当量) で 8 時間処理した。水 (30 m
L) を添加し、水性層を EtOAc (3 x 30 mL)で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4) し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー (SiO2, 2.5 x
15 cm, 20 - 50% EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)に付し、酸 (88.1 mg, 65%) を透 明な油として得た。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.16 - 7.10 (m, 4H), 2.61
(q, 4H, J = 7.2 Hz), 2.37 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.70 (p, 2H, J = 7.7 Hz),
1.59 (七重項, 4H, J = 7.7 Hz), 1.48 - 1.30 (m, 8H), 0.90 (t, 3H, J = 7.
0 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 180.3, 140.5, 140.0, 129.1, 129.0, 1
25.8, 125.7, 34.0, 32.7, 32.4, 31.7, 31.3, 30.9, 29.4, 29.1, 24.6, 22.6,
14.0; IR (フィルム) umax 2928, 2858, 2359, 1709, 1489, 1462, 1412, 128
7, 1242, 941, 751 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 299.1976 (C18H28O2 + Na+ 要求値 299.1987). 酸(62.3 mg, 0.23 mmol, 1 当量) の無水 CH2Cl2 (1.2 mL) 溶液を、 N2下、
0 ℃ 下、塩化オキサリル (CH2Cl2中の2M, 0.34 mL, 0.68 mmol, 3 当量)で処理
した。反応混合物を 25 ℃ に暖め、3時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。残
渣を 0 ℃ に冷却し、過剰量の濃縮 NH4OH (5 mL)で処理した。水 (30 mL) を添
加し、水性層を EtOAc (3 x 30 mL)で抽出した。有機層を乾燥 (Na2SO4)し、ろ 過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2, 2.5 x 15 cm,
33-66% EtOAc/ヘキサン、勾配溶離) に付し、 6 (36.9 mg, 59%) を白色固体と して得た。 融点 58 - 59 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.14 - 7.08 (m,
4H), 5.91 (br, 1H), 5.49 (br, 1H), 2.58 (q, 4H, J = 6.4 Hz), 2.20 (t, 2H
, J = 7.6 Hz), 1.66 (hextet, 2H, J = 7.7 Hz), 1.55 (hex, 4H, J = 8.4 Hz)
, 1.45 - 1.28 (m, 8H), 0.88 (t, 3H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MH
z) δ 175.7, 140.5, 140.0, 129.1, 129.0, 125.8, 125.7, 35.8, 32.6, 32.4,
31.7, 31.2, 30.9, 29.4, 29.2, 25.4, 22.6, 14.1; IR (フィルム) umax 336
6, 3195, 2925, 2855, 1664, 1629, 1491, 1465, 1412, 750 cm-1; FABHRMS (N
BA-NaI) m/z 276.2329 (C18H29ON + H+ 要求値 276.2327).
【００５５】 図7に示す7 誘導体 6に類似の態様で、一般的手順（前記参照）に正確にしたがい合成した。 すべての出発試薬は Aldrich、Acros又は Sigma より購入した。白色固体。 融 点 95-96 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.06 (s, 4H), 5.58 (br, 1H), 5.
40 (br, 1H), 2.54 (t, 4H, J = 7.8 Hz), 2.18 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.57 (m
, 6H), 1.35 - 1.25 (m, 12H), 0.86 (t, 3H, J = 6.9 Hz); 13C NMR (CDCl3,
100 MHz) δ 175.6, 140.2, 139.7, 128.22 (2), 128.19 (2), 35.9, 35.5, 35.
4, 31.8, 31.6, 31.3, 29.3, 29.2, 29.0, 28.9, 25.4, 22.7, 14.1; IR (フィ
ルム) umax 3388, 3187, 2923, 2851, 1645, 1514, 1463, 1416, 1121, 810 cm- 1 ; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 304.2651 (C20H33ON + H+ 要求値 304.2640). 図7に示す8 誘導体及び図20に示すスキーム 6に類似の態様で、一般的手順（前記参照）に正確にしたがい合成した。すべ ての出発試薬は Aldrich、Acros又は Sigma より購入した。白色固体。 融点 87
-88 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.16 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 6.96 (t, 3
H, J = 6.6 Hz), 5.66 (br, 1H), 5.42 (br, 1H), 2.55 (t, 4H, J = 7.8 Hz),
2.19 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.60 (七重項, 6H, J = 8.0 Hz), 1.37 - 1.28 (m,
10H), 0.86 (t, 3H, J = 6.9 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 175.8, 142
.8, 142.5, 128.5, 128.0, 125.6, 125.5, 35.92, 35.85, 35.81, 31.7, 31.5,
31.3 29.02 (2), 29.00, 25.3, 22.5, 14.1; IR (フィルム) umax 3352, 3191,
2925, 2854, 1660, 1630, 1466, 1409, 1341, 1311, 1253, 1202, 1138, 896,
777, 702 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 312.2312 (C19H31ON + Na+ 要求値 3
12.2303).
40 (br, 1H), 2.54 (t, 4H, J = 7.8 Hz), 2.18 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.57 (m
, 6H), 1.35 - 1.25 (m, 12H), 0.86 (t, 3H, J = 6.9 Hz); 13C NMR (CDCl3,
100 MHz) δ 175.6, 140.2, 139.7, 128.22 (2), 128.19 (2), 35.9, 35.5, 35.
4, 31.8, 31.6, 31.3, 29.3, 29.2, 29.0, 28.9, 25.4, 22.7, 14.1; IR (フィ
ルム) umax 3388, 3187, 2923, 2851, 1645, 1514, 1463, 1416, 1121, 810 cm- 1 ; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 304.2651 (C20H33ON + H+ 要求値 304.2640). 図7に示す8 誘導体及び図20に示すスキーム 6に類似の態様で、一般的手順（前記参照）に正確にしたがい合成した。すべ ての出発試薬は Aldrich、Acros又は Sigma より購入した。白色固体。 融点 87
-88 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.16 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 6.96 (t, 3
H, J = 6.6 Hz), 5.66 (br, 1H), 5.42 (br, 1H), 2.55 (t, 4H, J = 7.8 Hz),
2.19 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.60 (七重項, 6H, J = 8.0 Hz), 1.37 - 1.28 (m,
10H), 0.86 (t, 3H, J = 6.9 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 175.8, 142
.8, 142.5, 128.5, 128.0, 125.6, 125.5, 35.92, 35.85, 35.81, 31.7, 31.5,
31.3 29.02 (2), 29.00, 25.3, 22.5, 14.1; IR (フィルム) umax 3352, 3191,
2925, 2854, 1660, 1630, 1466, 1409, 1341, 1311, 1253, 1202, 1138, 896,
777, 702 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 312.2312 (C19H31ON + Na+ 要求値 3
12.2303).
【００５６】 図8に示すCH(CH3) 誘導体及び図21に示すスキーム LDAの新鮮溶液を、無水ジイソプロピルアミン (0.47 mL, 3.35 mmol, 2.2 当 量) 及び n-BuLi (ヘキサン中の2.2M, 1.4 mL, 3.1 mmol, 2 当量) から、無水
THF (6 mL)中、-78 ℃ 下、 Ar下で製造した。オレイン酸メチル ( 0.4556 g, 1
.54 mmol, 1 当量) の THF (1 mL) 溶液を -78 ℃下で滴下した。追加の攪拌 50
分後、MeI (0.96 mL, 15.4 mmol, 10 当量) を添加し、反応混合物を 25 ℃ に
暖め、12 時間攪拌した。飽和水性 NH4Cl (30 mL) を暗オレンジ色溶液に添加し
、水性層を EtOAc (3 x 30 mL)で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、
減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー (SiO2, 2 x 15 cm, 0 - 5%
EtOAc/ヘキサン、勾配溶離) に付し、α-Me-エステル (0.4276 g, 90%) を透明 な油として得た。 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 5.33 - 5.30 (m, 2H), 3.64 (s
, 3H), 2.40 (s, 1H, J = 7.0 Hz), 2.00 - 1.96 (m, 4H), 1.64 - 1.60 (m, 1H
), 1.39 - 1.24 (m, 21H), 1.11 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 0.85 (t, 3H, J = 6.8
Hz); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 177.4, 130.0, 129.7, 51.4, 39.4, 33.8,
31.9, 29.8, 29.7, 29.5, 29.4, 29.3, 29.1, 27.2, 27.1, 22.7, 17.0, 14.1;
IR (フィルム) umax 2925, 2854, 1741, 1462, 1195, 1157, 723 cm-1; FABH
RMS (NBA-CsI) m/z 443.1938 (C20H38O2 + Cs+ 要求値 443.1926). α-Me-エステル (150.5 mg, 0.48 mmol, 1 当量) の THF/MEOH/H2O (3:1:1; 5
mL) 溶液を、 LiOH (67.1 mg, 1.6 mmol, 3.3 当量) で処理し、 25 ℃ で15 時間攪拌した。 LiOH (66.1 mg, 1.58 mmol, 3.3 当量) の第2の部分を添加し、
反応物を更に7時間攪拌した。水性 HCl (1N, 30 mL) を添加し、水性層を EtOAc
(3 x 30 mL)で抽出した。有機層を乾燥 (Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮し た。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2, 2 x 15 cm, 5 - 20% EtOAc/ヘキサン
、勾配溶離) に付し、α-Me-酸 (111.6 mg, 78%) を透明な油として得た。 1H N
MR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.37 - 5.29 (m, 2H), 2.43 (s, 1H, J = 6.9 Hz), 1.
99 (m, 4H), 1.66 (p, 1H, J = 7.2 Hz), 1.43 - 1.25 (m, 21H), 1.15 (d, 3H,
J = 7.0 Hz), 0.86 (t, 3H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 183
.5, 130.0, 129.7, 39.4, 33.5, 31.9, 29.8, 29.7, 29.5, 29.4, 29.3, 29.1,
27.2, 27.14, 27.10, 22.7, 16.8, 14.1; IR (フィルム) umax 2925, 2854, 17
08, 1466, 1291, 1239, 941, 723 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 297.2797 (C 19 H36O2 + H+ 要求値 297.2794).
THF (6 mL)中、-78 ℃ 下、 Ar下で製造した。オレイン酸メチル ( 0.4556 g, 1
.54 mmol, 1 当量) の THF (1 mL) 溶液を -78 ℃下で滴下した。追加の攪拌 50
分後、MeI (0.96 mL, 15.4 mmol, 10 当量) を添加し、反応混合物を 25 ℃ に
暖め、12 時間攪拌した。飽和水性 NH4Cl (30 mL) を暗オレンジ色溶液に添加し
、水性層を EtOAc (3 x 30 mL)で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、
減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー (SiO2, 2 x 15 cm, 0 - 5%
EtOAc/ヘキサン、勾配溶離) に付し、α-Me-エステル (0.4276 g, 90%) を透明 な油として得た。 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 5.33 - 5.30 (m, 2H), 3.64 (s
, 3H), 2.40 (s, 1H, J = 7.0 Hz), 2.00 - 1.96 (m, 4H), 1.64 - 1.60 (m, 1H
), 1.39 - 1.24 (m, 21H), 1.11 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 0.85 (t, 3H, J = 6.8
Hz); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 177.4, 130.0, 129.7, 51.4, 39.4, 33.8,
31.9, 29.8, 29.7, 29.5, 29.4, 29.3, 29.1, 27.2, 27.1, 22.7, 17.0, 14.1;
IR (フィルム) umax 2925, 2854, 1741, 1462, 1195, 1157, 723 cm-1; FABH
RMS (NBA-CsI) m/z 443.1938 (C20H38O2 + Cs+ 要求値 443.1926). α-Me-エステル (150.5 mg, 0.48 mmol, 1 当量) の THF/MEOH/H2O (3:1:1; 5
mL) 溶液を、 LiOH (67.1 mg, 1.6 mmol, 3.3 当量) で処理し、 25 ℃ で15 時間攪拌した。 LiOH (66.1 mg, 1.58 mmol, 3.3 当量) の第2の部分を添加し、
反応物を更に7時間攪拌した。水性 HCl (1N, 30 mL) を添加し、水性層を EtOAc
(3 x 30 mL)で抽出した。有機層を乾燥 (Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮し た。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2, 2 x 15 cm, 5 - 20% EtOAc/ヘキサン
、勾配溶離) に付し、α-Me-酸 (111.6 mg, 78%) を透明な油として得た。 1H N
MR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.37 - 5.29 (m, 2H), 2.43 (s, 1H, J = 6.9 Hz), 1.
99 (m, 4H), 1.66 (p, 1H, J = 7.2 Hz), 1.43 - 1.25 (m, 21H), 1.15 (d, 3H,
J = 7.0 Hz), 0.86 (t, 3H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 183
.5, 130.0, 129.7, 39.4, 33.5, 31.9, 29.8, 29.7, 29.5, 29.4, 29.3, 29.1,
27.2, 27.14, 27.10, 22.7, 16.8, 14.1; IR (フィルム) umax 2925, 2854, 17
08, 1466, 1291, 1239, 941, 723 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 297.2797 (C 19 H36O2 + H+ 要求値 297.2794).
【００５７】 α-Me-酸 (94.4 mg, 0.32 mmol, 1 当量) の無水 CH2Cl2 (1.6 mL) 溶液を、
N2下、 0 ℃下、塩化オキサリル (CH2Cl2中の2M, 0.48 mL, 0.96 mmol, 3 当量)
で処理した。反応混合物を 25 ℃ に暖め、3時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去し
た。残渣を 0 ℃ に冷却し、過剰量の濃縮 NH4OH (1 mL)で処理した。水 (30 mL
) を添加し、水性層を EtOAc (3 x 30 mL)で抽出した。有機層を乾燥 (Na2SO4) し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー (SiO2, 2 x 5
cm, 33 - 50% EtOAc/ヘキサン、勾配溶離) に付し、 CH(CH3) (70.3 mg, 75%) を白色固体として得た。 融点 43-44 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.20 (b
r, 1H), 5.59 (br, 1H), 5.33 - 5.24 (m, 2H), 2.20 (s, 1H, J = 6.8 Hz), 1.
98 - 1.93 (m, 4H), 1.61 - 1.54 (m, 1H), 1.36 - 1.22 (m, 21H), 1.10 (d, 3
H, J = 6.9 Hz), 0.83 (t, 3H, J = 6.9 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 1
79.7, 129.9, 129.7, 40.8, 34.2, 31.8, 29.7, 29.6, 29.5, 29.2, 29.1, 27.3
, 27.13, 27.08, 22.6, 17.7, 14.0; IR (フィルム) umax 3360, 3186, 2922,
2852, 1654, 1628, 1466, 1414, 1376, 1140, 722, 697 cm-1; FABHRMS (NBA)
m/z 296.2959 (C19H37NO + H+ 要求値 296.2953). 図8に示すC(CH3)2 誘導体及び図21に示すスキーム LDAの新鮮溶液を、無水ジイソプロピルアミン (0.20 mL, 1.4 mmol, 2.2 当量
) 及び n-BuLi (ヘキサン中の2.2M, 0.6 mL, 1.3 mmol, 2 当量) から、無水 TH
F (2.6 mL)中、-78 ℃ 下、 Ar下で製造した。α-Me-エステル (0.2024 g, 0.65
mmol, 1 当量) のTHF (0.4 mL)溶液を -78 ℃で滴下した。更に 50 分間攪拌し
た後、MeI (0.41 mL, 6.6 mmol, 10 当量) を添加し、反応混合物を25 ℃ に暖 め、 17 時間攪拌した。飽和水性 NH4Cl (30 mL) を添加し、水性層を EtOAc (3
x 30 mL)で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。 粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2, 2 x 8 cm, 0 - 5% EtOAc/ヘキサン、勾配
溶離) に付し、α,α-ジMe-エステル (170.9 mg, 81%) を透明な油として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.34 - 5.25 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 1.99 - 1.
94 (m, 4H), 1.48 - 1.44 (m, 2H), 1.27 - 1.23 (m, 20H), 1.11 (s, 6H), 0.8
4 (t, 3H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 178.5, 129.9, 129.7,
51.5, 42.2, 40.8, 31.9, 30.0, 29.7, 29.6, 29.5, 29.3, 29.1, 27.14, 27.1
1, 25.1, 24.9, 22.6, 14.0; IR (フィルム) umax 2926, 2854, 1736, 1464, 1
192, 1152 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 325.3101 (C21H40O2 + H+ 要求値 3
25.3107).
N2下、 0 ℃下、塩化オキサリル (CH2Cl2中の2M, 0.48 mL, 0.96 mmol, 3 当量)
で処理した。反応混合物を 25 ℃ に暖め、3時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去し
た。残渣を 0 ℃ に冷却し、過剰量の濃縮 NH4OH (1 mL)で処理した。水 (30 mL
) を添加し、水性層を EtOAc (3 x 30 mL)で抽出した。有機層を乾燥 (Na2SO4) し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー (SiO2, 2 x 5
cm, 33 - 50% EtOAc/ヘキサン、勾配溶離) に付し、 CH(CH3) (70.3 mg, 75%) を白色固体として得た。 融点 43-44 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.20 (b
r, 1H), 5.59 (br, 1H), 5.33 - 5.24 (m, 2H), 2.20 (s, 1H, J = 6.8 Hz), 1.
98 - 1.93 (m, 4H), 1.61 - 1.54 (m, 1H), 1.36 - 1.22 (m, 21H), 1.10 (d, 3
H, J = 6.9 Hz), 0.83 (t, 3H, J = 6.9 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 1
79.7, 129.9, 129.7, 40.8, 34.2, 31.8, 29.7, 29.6, 29.5, 29.2, 29.1, 27.3
, 27.13, 27.08, 22.6, 17.7, 14.0; IR (フィルム) umax 3360, 3186, 2922,
2852, 1654, 1628, 1466, 1414, 1376, 1140, 722, 697 cm-1; FABHRMS (NBA)
m/z 296.2959 (C19H37NO + H+ 要求値 296.2953). 図8に示すC(CH3)2 誘導体及び図21に示すスキーム LDAの新鮮溶液を、無水ジイソプロピルアミン (0.20 mL, 1.4 mmol, 2.2 当量
) 及び n-BuLi (ヘキサン中の2.2M, 0.6 mL, 1.3 mmol, 2 当量) から、無水 TH
F (2.6 mL)中、-78 ℃ 下、 Ar下で製造した。α-Me-エステル (0.2024 g, 0.65
mmol, 1 当量) のTHF (0.4 mL)溶液を -78 ℃で滴下した。更に 50 分間攪拌し
た後、MeI (0.41 mL, 6.6 mmol, 10 当量) を添加し、反応混合物を25 ℃ に暖 め、 17 時間攪拌した。飽和水性 NH4Cl (30 mL) を添加し、水性層を EtOAc (3
x 30 mL)で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。 粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2, 2 x 8 cm, 0 - 5% EtOAc/ヘキサン、勾配
溶離) に付し、α,α-ジMe-エステル (170.9 mg, 81%) を透明な油として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.34 - 5.25 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 1.99 - 1.
94 (m, 4H), 1.48 - 1.44 (m, 2H), 1.27 - 1.23 (m, 20H), 1.11 (s, 6H), 0.8
4 (t, 3H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 178.5, 129.9, 129.7,
51.5, 42.2, 40.8, 31.9, 30.0, 29.7, 29.6, 29.5, 29.3, 29.1, 27.14, 27.1
1, 25.1, 24.9, 22.6, 14.0; IR (フィルム) umax 2926, 2854, 1736, 1464, 1
192, 1152 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 325.3101 (C21H40O2 + H+ 要求値 3
25.3107).
【００５８】 α,α-ジMe-エステル (157.6 mg, 0.49 mmol, 1 当量) の THF/MEOH/H2O (3:1
:1; 5 mL) 溶液を、 LiOH (408.5 mg, 9.74 mmol, 20 当量) で処理し、 25 ℃
で 19 時間攪拌した。第2の部分のLiOH (408.7 mg, 9.74 mmol, 20 当量) を添 加し、反応混合物を更に26時間攪拌した。第3の部分の LiOH (392.0 mg, 9.34 m
mol, 19 当量) を添加し、反応物を25℃で 47 時間、 70 ℃で23時間攪拌した。
水性 HCl (1N, 30 mL) を添加し、水性層を EtOAc (3 x 30 mL)で抽出した。有 機層を乾燥 (Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラ フィー (SiO2, 2 x 8 cm, 5 - 50% EtOAc/ヘキサン、勾配溶離) に付し、α,α-
ジMe-酸 (123.4 mg, 82%) を透明な油として得た。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.37 - 5.28 (m, 2H), 2.00 - 1.97 (m, 4H), 1.53 - 1.49 (m, 2H), 1.32 -
1.25 (m, 20H), 1.17 (s, 6H), 0.86 (t, 3H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (CDCl3,
100 MHz) δ 185.3, 130.0, 129.8, 42.1, 40.5, 31.9, 30.0, 29.8, 29.7, 29
.5, 29.3, 29.1, 27.20, 27.16, 24.9, 24.8, 22.7, 14.1; IR (フィルム) uma x 2925, 2854, 1701, 1467, 1277, 1200, 938 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z
333.2778 (C20H38O2 + Na+ 要求値 333.2770). α,α-ジMe-酸 (101.5 mg, 0.33 mmol, 1 当量) の無水 CH2Cl2 (1.6 mL) 溶 液を、 N2下、 0 ℃ 下、塩化オキサリル ( CH2Cl2中の2M, 0.49 mL, 0.98 mmol
, 3 当量)で処理した。反応混合物を 25 ℃ に暖め、3時間攪拌し、溶媒を減圧 下で除去した。残渣を 0 ℃ に冷却し、過剰量の濃縮 NH4OH (1 mL)で処理した 。水 (30 mL) を添加し、水性層を EtOAc (3 x 30 mL)で抽出した。有機層を乾 燥 (Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー (S
iO2, 2 x 5 cm, 33 - 50% EtOAc/ヘキサン、勾配溶離) に付し、 C(CH3)2 (90.5
mg, 89%) を白色固体として得た。 融点 61-62 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)
δ 6.10 (br, 1H), 5.61 (br, 1H), 5.34 - 5.26 (m, 2H), 1.97 - 1.94 (m, 4H
), 1.47 - 1.42 (m, 2H), 1.30 - 1.23 (m, 20H), 1.13 (s, 6H), 0.84 (t, 3H,
J = 6.8 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 181.0, 129.9, 129.7, 41.9, 41
.3, 31.8, 30.0, 29.70, 29.67, 29.5, 29.3, 29.1, 27.2, 27.1, 25.4, 24.7,
22.7, 14.1; IR (フィルム) 〜max 3396, 3213, 3002, 2923, 2851, 1650, 162
0, 1466, 1401, 1364, 1109 cm-1; FABHRMS (NBA-CsI) m/z 310.3115 (C20H39 NO + H+ 要求値 310.3110).
:1; 5 mL) 溶液を、 LiOH (408.5 mg, 9.74 mmol, 20 当量) で処理し、 25 ℃
で 19 時間攪拌した。第2の部分のLiOH (408.7 mg, 9.74 mmol, 20 当量) を添 加し、反応混合物を更に26時間攪拌した。第3の部分の LiOH (392.0 mg, 9.34 m
mol, 19 当量) を添加し、反応物を25℃で 47 時間、 70 ℃で23時間攪拌した。
水性 HCl (1N, 30 mL) を添加し、水性層を EtOAc (3 x 30 mL)で抽出した。有 機層を乾燥 (Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラ フィー (SiO2, 2 x 8 cm, 5 - 50% EtOAc/ヘキサン、勾配溶離) に付し、α,α-
ジMe-酸 (123.4 mg, 82%) を透明な油として得た。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.37 - 5.28 (m, 2H), 2.00 - 1.97 (m, 4H), 1.53 - 1.49 (m, 2H), 1.32 -
1.25 (m, 20H), 1.17 (s, 6H), 0.86 (t, 3H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (CDCl3,
100 MHz) δ 185.3, 130.0, 129.8, 42.1, 40.5, 31.9, 30.0, 29.8, 29.7, 29
.5, 29.3, 29.1, 27.20, 27.16, 24.9, 24.8, 22.7, 14.1; IR (フィルム) uma x 2925, 2854, 1701, 1467, 1277, 1200, 938 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z
333.2778 (C20H38O2 + Na+ 要求値 333.2770). α,α-ジMe-酸 (101.5 mg, 0.33 mmol, 1 当量) の無水 CH2Cl2 (1.6 mL) 溶 液を、 N2下、 0 ℃ 下、塩化オキサリル ( CH2Cl2中の2M, 0.49 mL, 0.98 mmol
, 3 当量)で処理した。反応混合物を 25 ℃ に暖め、3時間攪拌し、溶媒を減圧 下で除去した。残渣を 0 ℃ に冷却し、過剰量の濃縮 NH4OH (1 mL)で処理した 。水 (30 mL) を添加し、水性層を EtOAc (3 x 30 mL)で抽出した。有機層を乾 燥 (Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー (S
iO2, 2 x 5 cm, 33 - 50% EtOAc/ヘキサン、勾配溶離) に付し、 C(CH3)2 (90.5
mg, 89%) を白色固体として得た。 融点 61-62 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)
δ 6.10 (br, 1H), 5.61 (br, 1H), 5.34 - 5.26 (m, 2H), 1.97 - 1.94 (m, 4H
), 1.47 - 1.42 (m, 2H), 1.30 - 1.23 (m, 20H), 1.13 (s, 6H), 0.84 (t, 3H,
J = 6.8 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 181.0, 129.9, 129.7, 41.9, 41
.3, 31.8, 30.0, 29.70, 29.67, 29.5, 29.3, 29.1, 27.2, 27.1, 25.4, 24.7,
22.7, 14.1; IR (フィルム) 〜max 3396, 3213, 3002, 2923, 2851, 1650, 162
0, 1466, 1401, 1364, 1109 cm-1; FABHRMS (NBA-CsI) m/z 310.3115 (C20H39 NO + H+ 要求値 310.3110).
【００５９】 図8及び図21に示すスキームに示す「O」誘導体 Aldrichより市販されている。 図8及び図21に示すスキームに示す「NH」誘導体 Aldrichより市販されている。 図8及び図22に示すスキームに示すCH(SH)誘導体 CH(SAc) (72.3 mg, 0.20 mmol, 1 当量) の無水 CH2Cl2 (4 mL) 溶液、 N2 下
、 -78 ℃下、DIBAL (トルエン中の1M, 0.61 mL, 0.61 mmol, 3 当量)で処理し た。反応混合物を 1.5 時間攪拌し、第2の部分の DIBAL (トルエン中1M, 0.61 m
L, 0.61 mmol, 3 当量) を添加した。30 分後、反応物を 25 ℃ に暖め、 MeOH
(2 mL) 及び水性 HCl (5%, 30 mL) を添加した。反応混合物を 15 分間攪拌した
。水性層を CH2Cl2 (3 x 30 mL)で抽出した。有機層を乾燥 (Na2SO4)し、ろ過し
、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー (SiO2, 1 x 8 cm, 20 - 5
0% EtOAc/ヘキサン、勾配溶離) に付し、 CH(SH) (31.5 mg, 49%) を透明な油と
して得た。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.22 (br, 1H), 5.46 (br, 1H), 5.37
- 5.28 (m, 2H), 3.28 (q, 1H, J = 6.5 Hz), 2.00 - 1.91 (m, 4H), 1.74 - 1
.64 (m, 1H), 1.29 - 1.24 (m, 21H), 0.86 (t, 3H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (C
DCl3, 100 MHz) δ 175.0, 130.1, 129.7, 43.0, 35.5, 32.0, 29.8, 29.6, 29.
5, 29.3, 29.0, 27.2, 27.1, 22.7, 14.1; IR (フィルム) umax 3363, 3186, 2
923, 2853, 2362, 1662, 1458 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 336.2341 (C18H 35 ONS + Na+ 要求値 336.2337).
、 -78 ℃下、DIBAL (トルエン中の1M, 0.61 mL, 0.61 mmol, 3 当量)で処理し た。反応混合物を 1.5 時間攪拌し、第2の部分の DIBAL (トルエン中1M, 0.61 m
L, 0.61 mmol, 3 当量) を添加した。30 分後、反応物を 25 ℃ に暖め、 MeOH
(2 mL) 及び水性 HCl (5%, 30 mL) を添加した。反応混合物を 15 分間攪拌した
。水性層を CH2Cl2 (3 x 30 mL)で抽出した。有機層を乾燥 (Na2SO4)し、ろ過し
、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー (SiO2, 1 x 8 cm, 20 - 5
0% EtOAc/ヘキサン、勾配溶離) に付し、 CH(SH) (31.5 mg, 49%) を透明な油と
して得た。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.22 (br, 1H), 5.46 (br, 1H), 5.37
- 5.28 (m, 2H), 3.28 (q, 1H, J = 6.5 Hz), 2.00 - 1.91 (m, 4H), 1.74 - 1
.64 (m, 1H), 1.29 - 1.24 (m, 21H), 0.86 (t, 3H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (C
DCl3, 100 MHz) δ 175.0, 130.1, 129.7, 43.0, 35.5, 32.0, 29.8, 29.6, 29.
5, 29.3, 29.0, 27.2, 27.1, 22.7, 14.1; IR (フィルム) umax 3363, 3186, 2
923, 2853, 2362, 1662, 1458 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 336.2341 (C18H 35 ONS + Na+ 要求値 336.2337).
【００６０】 図8及び図22に示すスキームに示すCH(SAc)誘導体 Ph3P (182.2 mg, 0.69 mmol, 2 当量) の無水 THF (3.5 mL) 溶液を、 N2 下 、 0 ℃ 下、 DEAD (110 μL, 0.70 mmol, 2 当量) で処理し、 30 分間攪拌し た。チオール酢酸 (50 μL, 0.70 mmol, 2 当量) を添加し、次いで 2-ヒドロキ
シ-9Z-オクタデセナミド (CH(OH); 103.0 mg, 0.35 mmol, 1 当量) の THF (2.2
mL)溶液を添加した。反応混合物を 0 ℃ で 2 時間攪拌し、飽和水性 NaHCO3 (
30 mL)を添加した。水性層を EtOAc (3 x 30 mL)で抽出した。有機層を乾燥 (Na 2 SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー (SiO2, 2
x 10 cm, 10 - 50% EtOAc/ヘキサン、勾配溶離) に付し、 CH(SAc) (96.7 mg,
79%) を透明な油として得た。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.12 (br, 1H), 5.
63 (br, 1H), 5.35 - 5.26 (m, 2H), 3.91 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 2.35 (s, 3H)
, 2.02 - 1.90 (m, 5H), 1.67 - 1.58 (m, 1H), 1.42 - 1.24 (m, 20H), 0.85 (
t, 3H, J = 6.9 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 196.6, 173.4, 130.0, 12
9.6, 45.6, 31.9, 30.3, 29.9, 29.7, 29.6, 29.5, 29.3, 29.1, 29.0, 27.2, 2
7.1, 22.7, 14.1; IR (フィルム) umax 3448, 3352, 3186, 2923, 2853, 1682,
1457, 1396, 1353, 1259, 1116, 954 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 378.243
3 (C20H37O2NS + Na+ 要求値 378.2443). 図8に示すCH(OH)誘導体 既報 (JACS, 1996, 118, 5938-5945)にしたがい製造した。 図8に示すCHCl誘導体 既報 (JACS, 1996, 118, 5938-5945)にしたがい製造した。 図8に示すC(=O)誘導体 既報 (JACS, 1996, 118, 5938-5945)にしたがい製造した。 図8に示すC(=O)CH2誘導体 既報 (JACS, 1996, 118, 5938-5945)にしたがい製造した。
シ-9Z-オクタデセナミド (CH(OH); 103.0 mg, 0.35 mmol, 1 当量) の THF (2.2
mL)溶液を添加した。反応混合物を 0 ℃ で 2 時間攪拌し、飽和水性 NaHCO3 (
30 mL)を添加した。水性層を EtOAc (3 x 30 mL)で抽出した。有機層を乾燥 (Na 2 SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー (SiO2, 2
x 10 cm, 10 - 50% EtOAc/ヘキサン、勾配溶離) に付し、 CH(SAc) (96.7 mg,
79%) を透明な油として得た。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.12 (br, 1H), 5.
63 (br, 1H), 5.35 - 5.26 (m, 2H), 3.91 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 2.35 (s, 3H)
, 2.02 - 1.90 (m, 5H), 1.67 - 1.58 (m, 1H), 1.42 - 1.24 (m, 20H), 0.85 (
t, 3H, J = 6.9 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 196.6, 173.4, 130.0, 12
9.6, 45.6, 31.9, 30.3, 29.9, 29.7, 29.6, 29.5, 29.3, 29.1, 29.0, 27.2, 2
7.1, 22.7, 14.1; IR (フィルム) umax 3448, 3352, 3186, 2923, 2853, 1682,
1457, 1396, 1353, 1259, 1116, 954 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 378.243
3 (C20H37O2NS + Na+ 要求値 378.2443). 図8に示すCH(OH)誘導体 既報 (JACS, 1996, 118, 5938-5945)にしたがい製造した。 図8に示すCHCl誘導体 既報 (JACS, 1996, 118, 5938-5945)にしたがい製造した。 図8に示すC(=O)誘導体 既報 (JACS, 1996, 118, 5938-5945)にしたがい製造した。 図8に示すC(=O)CH2誘導体 既報 (JACS, 1996, 118, 5938-5945)にしたがい製造した。
【００６１】 図3に示す1-ブロモ-10Z-ノナデセン-2-オン 1-ジアゾ-10Z-ノナデセン-2-オン (15, 92 mg, 0.30 mmol, 1 当量、本明細書
の記載にしたがい製造) を、HBr (1.5 mL)で飽和したEtOAc溶液で処理した。反 応混合物を 25 ℃ で25 分間攪拌した。溶媒を N2 流により除去し、粗生成物を
クロマトグラフィー (SiO2, 2 〜 8 cm, 0-5% EtOAc-ヘキサン勾配溶離) に付し
、 41 (99 mg, 92%) を透明な油として得た。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.3
7-5.28 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.62 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.02-1.96 (m, 4H
), 1.59 (m, 2H), 1.28-1.24 (m, 20H), 0.86 (t, 3H, J = 6.9 Hz); 13C NMR
(CDCl3, 100 MHz) δ 202.0, 130.0, 129.7, 39.8, 34.3, 31.9, 29.7, 29.6, 2
9.5, 29.3(2), 29.2, 29.04, 28.99, 27.2, 27.1, 23.8, 22.7, 14.1; IR (フ ィルム) nmax 2924, 2853, 1718, 1560, 1262, 1103, 1026 cm-1; FABHRMS (NB
A-NaI) m/z 381.1760 (C19H35BrO + Na+ 要求値 381.1769). 図3に示す9Z-ドコセン（Docosen）-1-オール 9-ブロモノナノールを保護 (TBDPSCl, 1.1 当量, Et3N, 1.2 当量, DMAP, 0.3
当量, 25 ℃, 2.5 時間) し、 PPh3 (1.3 当量, CH3CN, 85 ℃, 12 時間) で処
理し、ホスホニウム塩 (285 mg, 0.42 mmol, 1 当量) を生成した。これをAr 下
、 -78 ℃下、無水THF (2.6 mL)に溶解した。溶液を、滴下したKHMDS (トルエン
中0.5 M, 0.85 mL, 0.43 mmol, 1 当量) で処理し、 -78 ℃で40分間攪拌し、ト
リデカナール(100 mL, 0.42 mmol, 1 当量) を添加した。反応物を 25 ℃ に暖 め、 1 時間攪拌し、飽和水性 NH4Cl (30 mL) を添加した。水性層を EtOAc (3
〜30 mL)で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥 (Na2SO4)し、ろ過し、減圧下 で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーに付した。次に、前記生成物 (128
mg, 0.23 mmol, 1 当量) のTHF (2.2 mL) 溶液を、 N2下、 Bu4NF (THF中の1 M,
0.46 mL, 0.46 mmol, 2 当量) で処理し、 25 ℃ で 2.5 時間攪拌した。水 (3
0 mL) を添加し、水性層を EtOAc (3 〜 30 mL)で抽出した。組み合わせた有機 層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ
ー (SiO2, 2 〜 5 cm, 5-33% EtOAc-ヘキサン勾配溶離) に付し、 72 (51 mg, 6
9%) を白色のフィルムとして得た。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.36-5.29 (m
, 2H), 3.62 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.02-1.97 (m, 4H), 1.54 (m, 2H), 1.28-1
.24 (m, 30H), 0.86 (t, 3H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 129
.9, 129.8, 63.1, 32.8, 31.9, 29.73 (2), 29.67 (2), 29.64 (3), 29.6, 29.5
, 29.39, 29.35, 29.31, 29.2, 27.2, 25.7, 22.7, 14.1; IR (フィルム) nmax
3328, 2923, 2852, 1457, 1055 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 325.3475 (C2 2 H44O + H+ 要求値 325.3470).
の記載にしたがい製造) を、HBr (1.5 mL)で飽和したEtOAc溶液で処理した。反 応混合物を 25 ℃ で25 分間攪拌した。溶媒を N2 流により除去し、粗生成物を
クロマトグラフィー (SiO2, 2 〜 8 cm, 0-5% EtOAc-ヘキサン勾配溶離) に付し
、 41 (99 mg, 92%) を透明な油として得た。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.3
7-5.28 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.62 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.02-1.96 (m, 4H
), 1.59 (m, 2H), 1.28-1.24 (m, 20H), 0.86 (t, 3H, J = 6.9 Hz); 13C NMR
(CDCl3, 100 MHz) δ 202.0, 130.0, 129.7, 39.8, 34.3, 31.9, 29.7, 29.6, 2
9.5, 29.3(2), 29.2, 29.04, 28.99, 27.2, 27.1, 23.8, 22.7, 14.1; IR (フ ィルム) nmax 2924, 2853, 1718, 1560, 1262, 1103, 1026 cm-1; FABHRMS (NB
A-NaI) m/z 381.1760 (C19H35BrO + Na+ 要求値 381.1769). 図3に示す9Z-ドコセン（Docosen）-1-オール 9-ブロモノナノールを保護 (TBDPSCl, 1.1 当量, Et3N, 1.2 当量, DMAP, 0.3
当量, 25 ℃, 2.5 時間) し、 PPh3 (1.3 当量, CH3CN, 85 ℃, 12 時間) で処
理し、ホスホニウム塩 (285 mg, 0.42 mmol, 1 当量) を生成した。これをAr 下
、 -78 ℃下、無水THF (2.6 mL)に溶解した。溶液を、滴下したKHMDS (トルエン
中0.5 M, 0.85 mL, 0.43 mmol, 1 当量) で処理し、 -78 ℃で40分間攪拌し、ト
リデカナール(100 mL, 0.42 mmol, 1 当量) を添加した。反応物を 25 ℃ に暖 め、 1 時間攪拌し、飽和水性 NH4Cl (30 mL) を添加した。水性層を EtOAc (3
〜30 mL)で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥 (Na2SO4)し、ろ過し、減圧下 で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーに付した。次に、前記生成物 (128
mg, 0.23 mmol, 1 当量) のTHF (2.2 mL) 溶液を、 N2下、 Bu4NF (THF中の1 M,
0.46 mL, 0.46 mmol, 2 当量) で処理し、 25 ℃ で 2.5 時間攪拌した。水 (3
0 mL) を添加し、水性層を EtOAc (3 〜 30 mL)で抽出した。組み合わせた有機 層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ
ー (SiO2, 2 〜 5 cm, 5-33% EtOAc-ヘキサン勾配溶離) に付し、 72 (51 mg, 6
9%) を白色のフィルムとして得た。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.36-5.29 (m
, 2H), 3.62 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.02-1.97 (m, 4H), 1.54 (m, 2H), 1.28-1
.24 (m, 30H), 0.86 (t, 3H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 129
.9, 129.8, 63.1, 32.8, 31.9, 29.73 (2), 29.67 (2), 29.64 (3), 29.6, 29.5
, 29.39, 29.35, 29.31, 29.2, 27.2, 25.7, 22.7, 14.1; IR (フィルム) nmax
3328, 2923, 2852, 1457, 1055 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 325.3475 (C2 2 H44O + H+ 要求値 325.3470).
【００６２】 4-[(6R*,1R*)-6-ブトキシメチル-3-シクロヘキシル-1-メトキシ]ブチルアミド (
化合物#5, 図7のトランス異性体)の合成（注：この化合物は図7には示されない が、請求の範囲には含まれる。) ブチルアルデヒド (2.0 mL, 22.2 mmol, 3 当量) 及びピリジニウム p-トルエ
ンスルホン酸 (191 mg, 0.76 mmol, 0.1 当量) を、市販の [1(R*)6(R*)-ヒドロ
キシメチル-3-シクロヘキセニル](1.07 g, 7.5 mmol, 1 当量; Aldrich) の無水
ベンゼン (25 mL) 溶液へ、 N2 雰囲気下で添加した。反応物をDean-Starkトラ ップを用いて1.5時間加熱して還流した。飽和水性 NaHCO3 (60 mL) を添加し、 水性層を EtOAc (3 〜 60 mL)で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥 (Na2SO4)
し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー (SiO2, 3 〜 1
5 cm, 0-10% EtOAc-ヘキセン勾配溶離)に付し、 147 (1.12 g, 76%) を透明な油
として得た(低 Rfのジアステレオマー): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.59 (s
, 2H), 4.70 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 3.78 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J =
6.1 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.15-2
.02 (m, 6H), 1.54-1.48 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 0.89 (t, 3H, J = 7.3 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 125.2(2), 102.1, 68.4 (2), 37.0 (2), 36.7,
26.1 (2), 18.0, 13.9; IR (フィルム) nmax 3024, 2959, 2931, 2873, 1732,
1462, 1378, 1271, 1143, 991, 825 cm-1; FABHRMS はアセタールを開けた（op
en up）。次いで、前記物質 (98 mg, 0.50 mmol, 1 当量) の無水 CH2Cl2 (5 mL
) 溶液を、N2 雰囲気下、 0 ℃ 下、 DIBAL (トルエン中1 M, 2.5 mL, 2.5 mmol
, 5 当量) で 15 分間処理した。反応物を 25 ℃ で 3.5 時間暖めた。反応混合
物を 0 ℃ に再冷却し、 CH3OH (2 mL) 及び 1 N 水性 HCl (30 mL)を添加した 。 15 分後、水性層を EtOAc (3 〜30 mL)で抽出した。組み合わせた有機層を乾
燥 (Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー (S
iO2, 2 〜 8 cm, 10-20% EtOAc-ヘキサン勾配溶離) に付し、148 (86.7 mg, 88%
) を透明な油として得た。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.60-5.54 (m, 2H), 3
.61-3.28 (m, 7H), 2.16-1.92 (m, 6H), 1.53 (m, 2H), 1.34 (hex, 2H, J = 7.
6 Hz), 0.88 (t, 3H, J = 7.4 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 125.7, 125
.3, 72.3, 71.2, 64.4, 38.2, 35.1, 31.5, 28.0, 26.2, 19.3, 13.8; IR (フ ィルム) nmax 3395, 3022, 2957, 2571, 1463, 1439, 1378, 1112 1037, 622 cm -1 ; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 199.1694 (C12H22O2 + H+ 要求値 199.1698). 次に、前記化合物(91 mg, 0.46 mmol, 1 当量) の無水 DMF (2.5 mL) 溶液を、N 2 雰囲気下、 0 ℃ 下、 NaH (39 mg, 0.99 mmol, 2 当量)で処理した。反応物 を25 ℃ で 15 分間攪拌し、次いで 0 ℃に再冷却した。 4-ブロモブチロニトリ
ル(230 mL, 2.3 mmol, 5 当量) を滴下し、反応混合物を 90 ℃ で 24 時間、 1
40 ℃ で 17 時間攪拌した。水 (30 mL) を添加し、水性層をEtOAc (3 X 30 mL)
で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥 (Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮し た。粗生成物をクロマトグラフィー (SiO2, 2 \ 10 cm, 2-20% EtOAc-ヘキサン 勾配溶離) に付し、149 (25 mg, 20%) を透明な油として得た。 1H NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 5.60 (s, 2H), 3.52-3.25 (m, 8H), 2.44 (t, 2H, J = 7.1 Hz),
2.15-2.08 (m, 4H), 1.91-1.84 (m, 4H), 1.52 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 0.89
(t, 3H, J = 7.4 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 125.7, 125.4, 119.6, 7
2.0, 71.6, 70.9, 68.2, 34.7, 34.6, 31.8, 27.0, 26.8, 25.8, 19.4, 14.1, 1
3.9; IR (フィルム) nmax 3020, 2930, 2866, 1726, 1463, 1438, 1377, 1113,
662 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 266.2125 (C16H27NO2 + H+ 要求値 266.
2120).更に 150 (28 mg, 27%) を透明な油として分離した。 1H NMR (CDCl3, 40
0 MHz) δ 8.05 (s, 1H), 5.65-5.57 (m, 2H), [4.22 及び 4.20][d, 1H, J =
5.8 Hz], [4.10 (d, J = 8.6 Hz) 及び 4.08 (d, J = 9.0 Hz)][1H], 3.43-3.28
(m, 4H), 2.27-2.09 (m, 4H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.34 (m,
2H), 0.89 (t, 3H, J = 7.3 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 161.2, 125.8
, 124.9, 71.5, 71.0, 64.9, 34.5, 33.8, 31.8, 26.8, 26.5, 19.3, 13.9; IR
(フィルム) nmax 3024, 2958, 2928, 2862, 1727, 1466, 1439, 1378, 1167, 1
113, 663 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 227.1655 (C13H22O3 + H+ 要求値 2
27.1647).
化合物#5, 図7のトランス異性体)の合成（注：この化合物は図7には示されない が、請求の範囲には含まれる。) ブチルアルデヒド (2.0 mL, 22.2 mmol, 3 当量) 及びピリジニウム p-トルエ
ンスルホン酸 (191 mg, 0.76 mmol, 0.1 当量) を、市販の [1(R*)6(R*)-ヒドロ
キシメチル-3-シクロヘキセニル](1.07 g, 7.5 mmol, 1 当量; Aldrich) の無水
ベンゼン (25 mL) 溶液へ、 N2 雰囲気下で添加した。反応物をDean-Starkトラ ップを用いて1.5時間加熱して還流した。飽和水性 NaHCO3 (60 mL) を添加し、 水性層を EtOAc (3 〜 60 mL)で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥 (Na2SO4)
し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー (SiO2, 3 〜 1
5 cm, 0-10% EtOAc-ヘキセン勾配溶離)に付し、 147 (1.12 g, 76%) を透明な油
として得た(低 Rfのジアステレオマー): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.59 (s
, 2H), 4.70 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 3.78 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J =
6.1 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.15-2
.02 (m, 6H), 1.54-1.48 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 0.89 (t, 3H, J = 7.3 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 125.2(2), 102.1, 68.4 (2), 37.0 (2), 36.7,
26.1 (2), 18.0, 13.9; IR (フィルム) nmax 3024, 2959, 2931, 2873, 1732,
1462, 1378, 1271, 1143, 991, 825 cm-1; FABHRMS はアセタールを開けた（op
en up）。次いで、前記物質 (98 mg, 0.50 mmol, 1 当量) の無水 CH2Cl2 (5 mL
) 溶液を、N2 雰囲気下、 0 ℃ 下、 DIBAL (トルエン中1 M, 2.5 mL, 2.5 mmol
, 5 当量) で 15 分間処理した。反応物を 25 ℃ で 3.5 時間暖めた。反応混合
物を 0 ℃ に再冷却し、 CH3OH (2 mL) 及び 1 N 水性 HCl (30 mL)を添加した 。 15 分後、水性層を EtOAc (3 〜30 mL)で抽出した。組み合わせた有機層を乾
燥 (Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー (S
iO2, 2 〜 8 cm, 10-20% EtOAc-ヘキサン勾配溶離) に付し、148 (86.7 mg, 88%
) を透明な油として得た。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.60-5.54 (m, 2H), 3
.61-3.28 (m, 7H), 2.16-1.92 (m, 6H), 1.53 (m, 2H), 1.34 (hex, 2H, J = 7.
6 Hz), 0.88 (t, 3H, J = 7.4 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 125.7, 125
.3, 72.3, 71.2, 64.4, 38.2, 35.1, 31.5, 28.0, 26.2, 19.3, 13.8; IR (フ ィルム) nmax 3395, 3022, 2957, 2571, 1463, 1439, 1378, 1112 1037, 622 cm -1 ; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 199.1694 (C12H22O2 + H+ 要求値 199.1698). 次に、前記化合物(91 mg, 0.46 mmol, 1 当量) の無水 DMF (2.5 mL) 溶液を、N 2 雰囲気下、 0 ℃ 下、 NaH (39 mg, 0.99 mmol, 2 当量)で処理した。反応物 を25 ℃ で 15 分間攪拌し、次いで 0 ℃に再冷却した。 4-ブロモブチロニトリ
ル(230 mL, 2.3 mmol, 5 当量) を滴下し、反応混合物を 90 ℃ で 24 時間、 1
40 ℃ で 17 時間攪拌した。水 (30 mL) を添加し、水性層をEtOAc (3 X 30 mL)
で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥 (Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮し た。粗生成物をクロマトグラフィー (SiO2, 2 \ 10 cm, 2-20% EtOAc-ヘキサン 勾配溶離) に付し、149 (25 mg, 20%) を透明な油として得た。 1H NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 5.60 (s, 2H), 3.52-3.25 (m, 8H), 2.44 (t, 2H, J = 7.1 Hz),
2.15-2.08 (m, 4H), 1.91-1.84 (m, 4H), 1.52 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 0.89
(t, 3H, J = 7.4 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 125.7, 125.4, 119.6, 7
2.0, 71.6, 70.9, 68.2, 34.7, 34.6, 31.8, 27.0, 26.8, 25.8, 19.4, 14.1, 1
3.9; IR (フィルム) nmax 3020, 2930, 2866, 1726, 1463, 1438, 1377, 1113,
662 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 266.2125 (C16H27NO2 + H+ 要求値 266.
2120).更に 150 (28 mg, 27%) を透明な油として分離した。 1H NMR (CDCl3, 40
0 MHz) δ 8.05 (s, 1H), 5.65-5.57 (m, 2H), [4.22 及び 4.20][d, 1H, J =
5.8 Hz], [4.10 (d, J = 8.6 Hz) 及び 4.08 (d, J = 9.0 Hz)][1H], 3.43-3.28
(m, 4H), 2.27-2.09 (m, 4H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.34 (m,
2H), 0.89 (t, 3H, J = 7.3 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 161.2, 125.8
, 124.9, 71.5, 71.0, 64.9, 34.5, 33.8, 31.8, 26.8, 26.5, 19.3, 13.9; IR
(フィルム) nmax 3024, 2958, 2928, 2862, 1727, 1466, 1439, 1378, 1167, 1
113, 663 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 227.1655 (C13H22O3 + H+ 要求値 2
27.1647).
【００６３】 前記化合物 (320 mg, 1.61 mmol, 1 当量) の無水 DMF (8 mL) 溶液を、 N2 雰囲気下、 0 ℃ 下、 NaH (77 mg, 1.93 mmol, 1.2 当量) で 15 分間処理した
。 151 (0.95 g, 2.31 mmol, 1.4 当量) の DMF (3 mL) 溶液を添加し、反応混 合物を 25 ℃ で 17 時間攪拌した。Bu4NI (0.60 g, 1 当量) を添加し、反応物
を7 時間攪拌し、 60 ℃ で 19 時間加熱した。水 (30 mL) を添加し、水性層を
EtOAc (3 〜30 mL)で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し
、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー (SiO2, 2 〜 10 cm, 0-20
% EtOAc-ヘキサン勾配溶離) に付し、生成物 (123 mg, 15%) を透明な油として 得た。次に、前記化合物 (111 mg, 0.22 mmol, 1 当量) の無水 THF (2 mL) 溶 液を、 N2 雰囲気下、 25 ℃ 下、 Bu4NF (THF中1 M, 0.44 mL, 0.44 mmol, 2 当量) で 3 時間処理した。水 (30 mL) を添加し、水性層を EtOAc (3 X 30 mL)
で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥 (Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮し た。粗生成物をクロマトグラフィーに付した。次に、前記化合物 (33 mg, 0.12
mmol, 1 当量) の無水 DMF (0.6 mL) 溶液を、 N2 雰囲気下、 PDC (0.23 g, 0.
61 mmol, 5 当量)で処理した。反応物を 25 ℃ で 4.5 時間攪拌し、セライトを
通してろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、前記化合物 (41 mg, 0.14 mmol, 1
当量) の無水 CH2Cl2 (0.8 mL) 溶液を、 N2 下 0 ℃ 下、塩化オキサリル ( CH 2 Cl2中2 M, 0.21 mL, 0.42 mmol, 3 当量)で処理した。反応混合物を 25 ℃ に 暖め、暗中で 3 時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を 0 ℃に冷却し、
EtOAcで希釈し、過剰量の NH4OH (1 mL)で処理した。水 (30 mL) を添加し、 E
tOAc (3 X 30 mL)で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥 (Na2SO4)し、ろ過し 、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー (SiO2, 1 X 10 cm, 50-10
0% EtOAc-ヘキサン勾配溶離) に付し、生成物 (21 mg, 52%) を透明な油として 得た。次に、前記シクロヘキセン化合物 (21 mg, 0.074 mmol, 1 当量) の溶液 と 10% Pd/C (11 mg) とを Ar 雰囲気下で組み合わせた。無水 EtOH (1 mL) を 添加し、雰囲気を H2で置換した。反応物を 25 ℃ で 21 時間続けた。第2の部 分の10% Pd/C (20 mg) を添加し、反応物を更に16時間攪拌した。粗混合物をセ ライトを通してろ過し、溶媒を減圧下で除去し、生成物 (19 mg, 89%) を透明な
油として得た。
。 151 (0.95 g, 2.31 mmol, 1.4 当量) の DMF (3 mL) 溶液を添加し、反応混 合物を 25 ℃ で 17 時間攪拌した。Bu4NI (0.60 g, 1 当量) を添加し、反応物
を7 時間攪拌し、 60 ℃ で 19 時間加熱した。水 (30 mL) を添加し、水性層を
EtOAc (3 〜30 mL)で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し
、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー (SiO2, 2 〜 10 cm, 0-20
% EtOAc-ヘキサン勾配溶離) に付し、生成物 (123 mg, 15%) を透明な油として 得た。次に、前記化合物 (111 mg, 0.22 mmol, 1 当量) の無水 THF (2 mL) 溶 液を、 N2 雰囲気下、 25 ℃ 下、 Bu4NF (THF中1 M, 0.44 mL, 0.44 mmol, 2 当量) で 3 時間処理した。水 (30 mL) を添加し、水性層を EtOAc (3 X 30 mL)
で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥 (Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮し た。粗生成物をクロマトグラフィーに付した。次に、前記化合物 (33 mg, 0.12
mmol, 1 当量) の無水 DMF (0.6 mL) 溶液を、 N2 雰囲気下、 PDC (0.23 g, 0.
61 mmol, 5 当量)で処理した。反応物を 25 ℃ で 4.5 時間攪拌し、セライトを
通してろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、前記化合物 (41 mg, 0.14 mmol, 1
当量) の無水 CH2Cl2 (0.8 mL) 溶液を、 N2 下 0 ℃ 下、塩化オキサリル ( CH 2 Cl2中2 M, 0.21 mL, 0.42 mmol, 3 当量)で処理した。反応混合物を 25 ℃ に 暖め、暗中で 3 時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を 0 ℃に冷却し、
EtOAcで希釈し、過剰量の NH4OH (1 mL)で処理した。水 (30 mL) を添加し、 E
tOAc (3 X 30 mL)で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥 (Na2SO4)し、ろ過し 、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー (SiO2, 1 X 10 cm, 50-10
0% EtOAc-ヘキサン勾配溶離) に付し、生成物 (21 mg, 52%) を透明な油として 得た。次に、前記シクロヘキセン化合物 (21 mg, 0.074 mmol, 1 当量) の溶液 と 10% Pd/C (11 mg) とを Ar 雰囲気下で組み合わせた。無水 EtOH (1 mL) を 添加し、雰囲気を H2で置換した。反応物を 25 ℃ で 21 時間続けた。第2の部 分の10% Pd/C (20 mg) を添加し、反応物を更に16時間攪拌した。粗混合物をセ ライトを通してろ過し、溶媒を減圧下で除去し、生成物 (19 mg, 89%) を透明な
油として得た。
【００６４】 最終的に、4-[(6R*,1R*)-6-ブトキシメチル-3-シクロヘキセニル-1-メトキシ]
ブチルアミドを、前記化合物（ 31 mg, 0.12 mmol, 1 当量) 及び粉末化 KOH (6
2 mg, 1.1 mmol, 9 当量) の t-ブタノール (0.12 mL) 溶液を 100 ℃ で 30 分間加熱した。粗反応物を 25 ℃に冷却し、塩水 (2 mL)で希釈し、 EtOAc (5 〜 2 mL)で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥 (Na2SO4)し、ろ過し、減圧下 で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー (SiO2, 1 〜 6 cm, 50-80% EtOAc-
ヘキサン勾配溶離) に付し、最終生成物 (25 mg, 76%) を透明な油として得た。 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.79 (br, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.31 (br, 1H), 3
.46-3.25 (m, 8H), 2.32 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.16-2.06 (m, 4H), 1.93-1.85
(m, 4H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.38-1.28 (m, 2H), 0.89 (t, 3H, J = 7.3 Hz)
; 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 175.4, 125.7, 125.5, 71.8, 71.4, 70.9, 69
.8, 34.7, 34.5, 32.8, 31.8, 27.1, 26.8, 25.4, 19.4, 13.9; IR (フィルム)
nmax 3341, 3203, 3022, 2929, 2860, 1667, 1435, 1404, 1377, 1110, 661 cm -1 ; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 284.2235 (C16H29NO3 + H+ 要求値 284.2226). 4-[(1R*,2R*)-6-ブトキシメチル-3-シクロヘキシル-1-メトキシ]ブチルアミド (
化合物 #5、図 7のトランス異性体) の合成（注：この化合物は図7には示されな
いが、請求の範囲には含まれる。) シクロヘキセン (19 mg, 0.068 mmol, 1 当量、前出) と、 10% Pd/C (21 mg)
とを、 Ar 雰囲気下で組み合わせた。無水 EtOH (1 mL) を添加し、雰囲気をH2 で置換した。反応物を 25 ℃ で 24 時間攪拌した。粗混合物をセライトを通し てろ過し、溶媒を減圧下で除去し、 164 (18 mg, 91%) を透明な油として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.83 (br, 1H), 5.34 (br, 1H), 3.44-3.25 (m,
8H), 2.32 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 1.95-1.85 (m, 4H), 1.55-1.29 (m, 12H), 0.
89 (t, 3H, J = 7.4 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 175.4, 71.7, 71.3,
70.8, 69.8, 37.5, 37.2, 32.8, 31.8, 26.9, 26.6, 25.5, 23.7, 23.5, 19.4,
13.9; IR (フィルム) nmax 3351, 3194, 2916, 2855, 1667, 1614, 1446, 137
7, 1261, 1104, 667 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 308.2194 (C16H31NO3 + N
a+ 要求値 308.2202).
ブチルアミドを、前記化合物（ 31 mg, 0.12 mmol, 1 当量) 及び粉末化 KOH (6
2 mg, 1.1 mmol, 9 当量) の t-ブタノール (0.12 mL) 溶液を 100 ℃ で 30 分間加熱した。粗反応物を 25 ℃に冷却し、塩水 (2 mL)で希釈し、 EtOAc (5 〜 2 mL)で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥 (Na2SO4)し、ろ過し、減圧下 で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー (SiO2, 1 〜 6 cm, 50-80% EtOAc-
ヘキサン勾配溶離) に付し、最終生成物 (25 mg, 76%) を透明な油として得た。 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.79 (br, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.31 (br, 1H), 3
.46-3.25 (m, 8H), 2.32 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.16-2.06 (m, 4H), 1.93-1.85
(m, 4H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.38-1.28 (m, 2H), 0.89 (t, 3H, J = 7.3 Hz)
; 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 175.4, 125.7, 125.5, 71.8, 71.4, 70.9, 69
.8, 34.7, 34.5, 32.8, 31.8, 27.1, 26.8, 25.4, 19.4, 13.9; IR (フィルム)
nmax 3341, 3203, 3022, 2929, 2860, 1667, 1435, 1404, 1377, 1110, 661 cm -1 ; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 284.2235 (C16H29NO3 + H+ 要求値 284.2226). 4-[(1R*,2R*)-6-ブトキシメチル-3-シクロヘキシル-1-メトキシ]ブチルアミド (
化合物 #5、図 7のトランス異性体) の合成（注：この化合物は図7には示されな
いが、請求の範囲には含まれる。) シクロヘキセン (19 mg, 0.068 mmol, 1 当量、前出) と、 10% Pd/C (21 mg)
とを、 Ar 雰囲気下で組み合わせた。無水 EtOH (1 mL) を添加し、雰囲気をH2 で置換した。反応物を 25 ℃ で 24 時間攪拌した。粗混合物をセライトを通し てろ過し、溶媒を減圧下で除去し、 164 (18 mg, 91%) を透明な油として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.83 (br, 1H), 5.34 (br, 1H), 3.44-3.25 (m,
8H), 2.32 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 1.95-1.85 (m, 4H), 1.55-1.29 (m, 12H), 0.
89 (t, 3H, J = 7.4 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 175.4, 71.7, 71.3,
70.8, 69.8, 37.5, 37.2, 32.8, 31.8, 26.9, 26.6, 25.5, 23.7, 23.5, 19.4,
13.9; IR (フィルム) nmax 3351, 3194, 2916, 2855, 1667, 1614, 1446, 137
7, 1261, 1104, 667 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 308.2194 (C16H31NO3 + N
a+ 要求値 308.2202).
【００６５】 メタンスルホン酸 7Z-ヘキサデセニルエステルの合成、請求の範囲には含まれな
いが、図3に示す化合物に類似している。 7Z-ヘキサデセノール (42 mg, 0.18 mmol, 1 当量) 及び無水 Et3N (55 mL, 0
.39 mmol, 2.2 当量) の無水 CH2Cl2 (0.8 mL) 溶液を、 N2 雰囲気下、MsCl (3
0 mL, 0.39 mmol, 2.2 当量)で処理した。反応物を 25 ℃ で 4 時間攪拌し、水
(2 mL)を添加した。水性層を EtOAc (5 〜2 mL) で抽出し、組み合わせた有機 層を乾燥 (Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフ ィー (SiO2, 2 〜 8 cm, 10-20% EtOAc-ヘキサン勾配溶離) に付し、 175 (56 m
g, 100%) を透明な油として得た。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.37-5.27 (m,
2H), 4.19 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.97 (s, 3H), 1.99 (m, 4H), 1.72 (m, 2H)
, 1.41-1.24 (m, 18H), 0.85 (t, 3H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz
) δ 130.2, 129.3, 70.1, 37.3, 31.8, 29.7, 29.5 (2), 29.3 (2), 29.1, 28.
6, 27.2, 26.9, 25.3, 22.6, 14.1; IR (フィルム) nmax 2924, 2854, 1463, 1
356, 1176, 954, 816, 719 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 341.2135 (C17H34O 3 S + Na+ 要求値 341.2126). 1-アジド-7Z-ヘキサデセンの合成、請求の範囲には含まれないが、図3に示す化 合物に類似している。 メタンスルホン酸 7Z-ヘキサデセニルエステル (49 mg, 0.15 mmol, 1 当量、
前出) の無水 DMF (1.0 mL) 溶液を、 N2 雰囲気下、NaN3 (21 mg, 0.32 mmol,
2.2 当量)で処理した。反応物を 25 ℃ で 23 時間攪拌し、水 (2 mL)を添加し た。水性層を EtOAc (5 X 2 mL) で抽出し、組み合わせた有機層を乾燥 (Na2SO4 )し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー (SiO2, 2 〜
5 cm, 0-2% EtOAc-ヘキサン勾配溶離) に付し、 176 (37 mg, 90%) を透明な油 として得た。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.38-5.28 (m, 2H), 3.24 (t, 2H
, J = 7.0 Hz), 2.00 (m, 4H), 1.58 (m, 2H), 1.39-1.25 (m, 18H), 0.86 (t,
3H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 130.2, 129.5, 51.5, 31.9,
29.7, 29.6, 29.5, 29.3 (2), 28.80, 28.76, 27.2, 27.0, 26.6, 22.7, 14.1;
IR (フィルム) nmax 2925, 2854, 2094, 1460, 1260 cm-1; ESMS (NBA-NaI) m
/z 288 (M + Na+ ).
いが、図3に示す化合物に類似している。 7Z-ヘキサデセノール (42 mg, 0.18 mmol, 1 当量) 及び無水 Et3N (55 mL, 0
.39 mmol, 2.2 当量) の無水 CH2Cl2 (0.8 mL) 溶液を、 N2 雰囲気下、MsCl (3
0 mL, 0.39 mmol, 2.2 当量)で処理した。反応物を 25 ℃ で 4 時間攪拌し、水
(2 mL)を添加した。水性層を EtOAc (5 〜2 mL) で抽出し、組み合わせた有機 層を乾燥 (Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフ ィー (SiO2, 2 〜 8 cm, 10-20% EtOAc-ヘキサン勾配溶離) に付し、 175 (56 m
g, 100%) を透明な油として得た。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.37-5.27 (m,
2H), 4.19 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.97 (s, 3H), 1.99 (m, 4H), 1.72 (m, 2H)
, 1.41-1.24 (m, 18H), 0.85 (t, 3H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz
) δ 130.2, 129.3, 70.1, 37.3, 31.8, 29.7, 29.5 (2), 29.3 (2), 29.1, 28.
6, 27.2, 26.9, 25.3, 22.6, 14.1; IR (フィルム) nmax 2924, 2854, 1463, 1
356, 1176, 954, 816, 719 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z 341.2135 (C17H34O 3 S + Na+ 要求値 341.2126). 1-アジド-7Z-ヘキサデセンの合成、請求の範囲には含まれないが、図3に示す化 合物に類似している。 メタンスルホン酸 7Z-ヘキサデセニルエステル (49 mg, 0.15 mmol, 1 当量、
前出) の無水 DMF (1.0 mL) 溶液を、 N2 雰囲気下、NaN3 (21 mg, 0.32 mmol,
2.2 当量)で処理した。反応物を 25 ℃ で 23 時間攪拌し、水 (2 mL)を添加し た。水性層を EtOAc (5 X 2 mL) で抽出し、組み合わせた有機層を乾燥 (Na2SO4 )し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー (SiO2, 2 〜
5 cm, 0-2% EtOAc-ヘキサン勾配溶離) に付し、 176 (37 mg, 90%) を透明な油 として得た。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.38-5.28 (m, 2H), 3.24 (t, 2H
, J = 7.0 Hz), 2.00 (m, 4H), 1.58 (m, 2H), 1.39-1.25 (m, 18H), 0.86 (t,
3H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 130.2, 129.5, 51.5, 31.9,
29.7, 29.6, 29.5, 29.3 (2), 28.80, 28.76, 27.2, 27.0, 26.6, 22.7, 14.1;
IR (フィルム) nmax 2925, 2854, 2094, 1460, 1260 cm-1; ESMS (NBA-NaI) m
/z 288 (M + Na+ ).
【００６６】 7Z-ヘキサデセンアミンの合成、請求の範囲には含まれないが、図3に示す化合物
に類似している。 アジド (57 mg, 0.22 mmol, 1 当量、前出) の無水 Et2O (1.0 mL) 溶液を、N 2 雰囲気下、 0 ℃ に冷却し、 LiAlH4 (19 mg, 0.50 mmol, 2.3 当量)で処理し た。反応物を25 ℃ で 20 分間攪拌した。次いで混合物を 0 ℃ に再冷却し、飽
和水性 Na2SO4 を添加し、すべての過剰量の LiAlH4 をクエンチした。固体 Na2 SO4 を添加し、混合物をろ過し、溶媒を減圧下で除去して、 177 (44 mg, 86%)
を透明な油として得た。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.36-5.28 (m, 2H), 2.6
7 (br, 2H), 2.00-1.96 (m, 4H), 1.45-1.24 (m, 20H), 0.85 (t, 3H, J = 6.7
Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 130.0, 129.7, 42.2, 31.9, 29.8, 29.7 (
2), 29.5, 29.3 (2), 29.1, 27.2, 27.1, 26.8, 22.7, 14.1; IR (フィルム) n
max 2923, 2853, 1570, 1464, 1312, 818, 724 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z
240.2698 (C16H33N + H+ 要求値 240.2691). 材料 脂肪酸一級アミド (図 2) を、対応のカルボン酸及び塩化オキサリルから生成
した酸クロライドを、水性NH4OHで、 Cravatt et al. (1996) J. Am. Chem. Soc
. 118, 580-590; Patterson et al. (1996) J. Am. Chem. Soc. 118, 5938-5945
)の記載にしたがい処理することにより製造した。多数の脂肪酸が市販されてお り (Sigma, Aldrich, Fluka)、残りの脂肪酸は、下記のようにして合成した。図
3におけるほとんどの試薬は、塩化オレオイルを適切なアミン又はアルコールを 用いて、Cravatt et al. (1996) J. Am. Chem. Soc. 118, 580-590; Patterson
et al. (1996) J. Am. Chem. Soc. 118, 5938-5945; Roe et al. J. Am. Chem.
Soc. 71, 2215-2218; Roe et al. (1952) J. Am. Chem. Soc. 74, 3442-3443に したがい縮合させることにより製造した。図3における残りの薬剤は市販されて いる (Sigma, Pfaltz & Bauer) 、又は、下記のようにして製造した。エタノー ルアミド (図 4) は同様にして製造するか、又は、購入した (Pfaltz & Bauer) 。18-ヒドロキシオレアミドの合成は、 Cravatt et al. (1996) J. Am. Chem. S
oc. 118, 580-590 に記載されており、本明細書において詳述するプロトコルに したがう標準的な変換を使用して、図5に示す残りの薬剤を製造した。N-オレオ イル グリシン(図 6) は、EDCIを用いてグリシンエチルエステルをオレイン酸に
カップリングし (Cravatt et al. (1996) J. Am. Chem. Soc. 118, 580-590; Pa
tterson et al. (1996) J. Am. Chem. Soc. 118, 5938-5945) 、カルボン酸(LiO
H)及びグリシンアミド(EDCI, NH4OH;)に連続的に変換することにより製造した。
N-オレオイルサルコシンは購入し (Pfaltz and Bauer)、 EtOH (DCC)とのカップ
リングによりエチルエステルに変換した。図7の薬剤は、 Cravatt et al. (1996
) J. Am. Chem. Soc. 118, 580-590; Simmons et al. (1959) J. Am. Chem. Soc
. 81, 4256-4264)にしたがい、又は、適切な o、 m又は p-シアノベンズアルデ ヒドへの一連のウィテッヒカップリングにより製造した。α−炭素における置換
(Figure 8) は、Patterson et al. (1996) J. Am. Chem. Soc. 118, 5938-5945
)の詳述な記載にしたがい、オレイン酸のエノラート又はオレイン酸メチル（LDA
により生成）を適切な求電子試薬で処理することにより導入した。一級カルバメ
ート及びウレタンは、対応のアルコール又はアミンから製造した (HCl, NaOCN) 。
に類似している。 アジド (57 mg, 0.22 mmol, 1 当量、前出) の無水 Et2O (1.0 mL) 溶液を、N 2 雰囲気下、 0 ℃ に冷却し、 LiAlH4 (19 mg, 0.50 mmol, 2.3 当量)で処理し た。反応物を25 ℃ で 20 分間攪拌した。次いで混合物を 0 ℃ に再冷却し、飽
和水性 Na2SO4 を添加し、すべての過剰量の LiAlH4 をクエンチした。固体 Na2 SO4 を添加し、混合物をろ過し、溶媒を減圧下で除去して、 177 (44 mg, 86%)
を透明な油として得た。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.36-5.28 (m, 2H), 2.6
7 (br, 2H), 2.00-1.96 (m, 4H), 1.45-1.24 (m, 20H), 0.85 (t, 3H, J = 6.7
Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 130.0, 129.7, 42.2, 31.9, 29.8, 29.7 (
2), 29.5, 29.3 (2), 29.1, 27.2, 27.1, 26.8, 22.7, 14.1; IR (フィルム) n
max 2923, 2853, 1570, 1464, 1312, 818, 724 cm-1; FABHRMS (NBA-NaI) m/z
240.2698 (C16H33N + H+ 要求値 240.2691). 材料 脂肪酸一級アミド (図 2) を、対応のカルボン酸及び塩化オキサリルから生成
した酸クロライドを、水性NH4OHで、 Cravatt et al. (1996) J. Am. Chem. Soc
. 118, 580-590; Patterson et al. (1996) J. Am. Chem. Soc. 118, 5938-5945
)の記載にしたがい処理することにより製造した。多数の脂肪酸が市販されてお り (Sigma, Aldrich, Fluka)、残りの脂肪酸は、下記のようにして合成した。図
3におけるほとんどの試薬は、塩化オレオイルを適切なアミン又はアルコールを 用いて、Cravatt et al. (1996) J. Am. Chem. Soc. 118, 580-590; Patterson
et al. (1996) J. Am. Chem. Soc. 118, 5938-5945; Roe et al. J. Am. Chem.
Soc. 71, 2215-2218; Roe et al. (1952) J. Am. Chem. Soc. 74, 3442-3443に したがい縮合させることにより製造した。図3における残りの薬剤は市販されて いる (Sigma, Pfaltz & Bauer) 、又は、下記のようにして製造した。エタノー ルアミド (図 4) は同様にして製造するか、又は、購入した (Pfaltz & Bauer) 。18-ヒドロキシオレアミドの合成は、 Cravatt et al. (1996) J. Am. Chem. S
oc. 118, 580-590 に記載されており、本明細書において詳述するプロトコルに したがう標準的な変換を使用して、図5に示す残りの薬剤を製造した。N-オレオ イル グリシン(図 6) は、EDCIを用いてグリシンエチルエステルをオレイン酸に
カップリングし (Cravatt et al. (1996) J. Am. Chem. Soc. 118, 580-590; Pa
tterson et al. (1996) J. Am. Chem. Soc. 118, 5938-5945) 、カルボン酸(LiO
H)及びグリシンアミド(EDCI, NH4OH;)に連続的に変換することにより製造した。
N-オレオイルサルコシンは購入し (Pfaltz and Bauer)、 EtOH (DCC)とのカップ
リングによりエチルエステルに変換した。図7の薬剤は、 Cravatt et al. (1996
) J. Am. Chem. Soc. 118, 580-590; Simmons et al. (1959) J. Am. Chem. Soc
. 81, 4256-4264)にしたがい、又は、適切な o、 m又は p-シアノベンズアルデ ヒドへの一連のウィテッヒカップリングにより製造した。α−炭素における置換
(Figure 8) は、Patterson et al. (1996) J. Am. Chem. Soc. 118, 5938-5945
)の詳述な記載にしたがい、オレイン酸のエノラート又はオレイン酸メチル（LDA
により生成）を適切な求電子試薬で処理することにより導入した。一級カルバメ
ート及びウレタンは、対応のアルコール又はアミンから製造した (HCl, NaOCN) 。
【００６７】 細胞培養 Dr. Trosko's laboratoryより入手したラットグリア細胞 (Suter et al., 198
7) を、標準プラスチック組織カルチャーウェア（cultureware）中、10% ウシ胎
仔血清及び 50 μg/ml 硫酸ゲンタマイシンを補充した Richter's 改変最小基本
培地 (Irvine Scientific, Santa Ana, CA)中で培養し、95% 空気/5% CO2 の加 湿雰囲気中、 37℃でインキュベートした。細胞をトリプシン処理により継代し 、 4-8世代を使用した。β1 コネキシンcDNA (Kumar et al., 1995)を安定にト ランスフェクトしたBHK (ハムスター仔の腎臓) 細胞を、5% ウシ胎仔血清及び 5
0 μg/ml 硫酸ゲンタマイシンを補充したDMEM培地中で培養し、95% 空気/5% CO2 加湿雰囲気中、 37℃でインキュベートした。BHK細胞におけるβ1 コネキシン 発現を誘導するために、 細胞培養が薬90%コンフルエントになったとき、100 μ
M 酢酸亜鉛を8〜18時間かけて培地に添加した。 ギャップ結合色素結合アッセイ グリア細胞及び BHK/β1 細胞培養におけるギャップ結合連絡を、 5% ルシフ ァーイエロー CH 色素 の 0.1 M LiCl 溶液の微量注入によりアッセイし、色素 を受け取った（色素結合）直接隣接する隣接細胞の数を測定することにより定量
化した。充填により色素をマイクロピペットに入れた。細胞を、 Nikon Diaphot
倒立対照/ エピフルオレセント（epifluorescent）顕微鏡を使用して可視化し 、 Eppendorf microinjector (model 5246)を使用して色素が入ったマイクロピ ペットを突き刺した。色素注入5分後、直接隣接する細胞への色素の移動を エピ
フルオレセント照明を使用して測定した。各処理条件について、3つの皿のそれ ぞれにおいて、10細胞を微量注入し、色素結合した隣接細胞の全数を計算し、比
較して、色素結合%を決定した。スクレープローディング測定のために、鋭いメ スを用いて単層の細胞を切断又はスクレープ（scrape）することにより、ルシフ
ァーイエロー CH (PBS中に0.05% 色素) を細胞内に入れた。色素溶液を皿中に 9
0 秒間残し、次いで皿を PBSで洗浄した。倒立型エピフルオレセント顕微鏡を用
いて細胞を色素移動について試験し、ルシファーイエローの近接細胞への移動の
程度を測定することにより連絡の程度を試験した。
7) を、標準プラスチック組織カルチャーウェア（cultureware）中、10% ウシ胎
仔血清及び 50 μg/ml 硫酸ゲンタマイシンを補充した Richter's 改変最小基本
培地 (Irvine Scientific, Santa Ana, CA)中で培養し、95% 空気/5% CO2 の加 湿雰囲気中、 37℃でインキュベートした。細胞をトリプシン処理により継代し 、 4-8世代を使用した。β1 コネキシンcDNA (Kumar et al., 1995)を安定にト ランスフェクトしたBHK (ハムスター仔の腎臓) 細胞を、5% ウシ胎仔血清及び 5
0 μg/ml 硫酸ゲンタマイシンを補充したDMEM培地中で培養し、95% 空気/5% CO2 加湿雰囲気中、 37℃でインキュベートした。BHK細胞におけるβ1 コネキシン 発現を誘導するために、 細胞培養が薬90%コンフルエントになったとき、100 μ
M 酢酸亜鉛を8〜18時間かけて培地に添加した。 ギャップ結合色素結合アッセイ グリア細胞及び BHK/β1 細胞培養におけるギャップ結合連絡を、 5% ルシフ ァーイエロー CH 色素 の 0.1 M LiCl 溶液の微量注入によりアッセイし、色素 を受け取った（色素結合）直接隣接する隣接細胞の数を測定することにより定量
化した。充填により色素をマイクロピペットに入れた。細胞を、 Nikon Diaphot
倒立対照/ エピフルオレセント（epifluorescent）顕微鏡を使用して可視化し 、 Eppendorf microinjector (model 5246)を使用して色素が入ったマイクロピ ペットを突き刺した。色素注入5分後、直接隣接する細胞への色素の移動を エピ
フルオレセント照明を使用して測定した。各処理条件について、3つの皿のそれ ぞれにおいて、10細胞を微量注入し、色素結合した隣接細胞の全数を計算し、比
較して、色素結合%を決定した。スクレープローディング測定のために、鋭いメ スを用いて単層の細胞を切断又はスクレープ（scrape）することにより、ルシフ
ァーイエロー CH (PBS中に0.05% 色素) を細胞内に入れた。色素溶液を皿中に 9
0 秒間残し、次いで皿を PBSで洗浄した。倒立型エピフルオレセント顕微鏡を用
いて細胞を色素移動について試験し、ルシファーイエローの近接細胞への移動の
程度を測定することにより連絡の程度を試験した。
【００６８】 ギャップ結合電気的共役アッセイ 接合部の伝導性を、 Kaspartate 160, EGTA 10, CaC12 2, HEPES 10 (pH 7.2)
, ATP 4（nM）からなるピペット溶液を用い、文献(Miller et al., (1992) J Me
m. Biol. 128, 91-102)にしたがい、ラットグリア細胞の対に対して行った二重 の細胞全体のパッチの記録（double whole cell patch recording）を使用して 測定した。外液は、 NaCl 160, KCl 4.5, CaCl2 2, MgCl2 1, HEPES 10 mM）, p
H 7.4を含んでいた。両方の細胞を -40 mV に維持し、 -20 mV へのパルスを各
細胞に適用した。示された記録において保持電流を減算した。試験した細胞は一
般的にその他の細胞と接触していた。電気的伝導性を、 20 mVにより分けられる
接合部電流として計算した。すべての色素結合及び伝導性研究は、室温下で行っ
た。 カルシウム波イメージ ラットグリア細胞に、 25 mM HEPES 緩衝液 (HBSS/HEPES) を含むHank's 平衡
塩類溶液中の5 μM Fluo-3/AM (Calbiochem)を1時間かけて入れた。この時点で ローディング緩衝液を新しい HBSS/HEPES 緩衝液に交換した。次いで細胞培養を
少なくとも30分間室温下に放置した。単一細胞の機械的刺激は下記のようにして
行った。ガラス製マイクロピペット (約0.5 μmの先端径) を単一細胞に対して 下方にマイクロマニピュレートし、細胞膜の一過性の変形を引き起こした。次い
で倒立蛍光顕微鏡を用いてカルシウムイメージについて試験し、デジタル蛍光顕
微鏡を用いて写真を撮影した (励起 = 506 nm, 放射 = 526 nm)。カルシウム波 伝播の程度を、刺激した細胞から一直線方向に離れた伝達細胞の数を異なる時間
時点で計数することにより定量化した。接合部の色素移動速度を、同一の皿にお
けるルシファーイエローCH の微量注入により同時に測定した。色素移動アッセ イ方法は、アッセイ手順、ギャップ結合色相結合アッセイに記載されている。カ
ルシウム波及び色素移動研究について、薬剤をグリア細胞と共に10分間プレイン
キュベートし、試験中、薬剤を実験溶液中に残した。すべての測定は室温下で行
った。
, ATP 4（nM）からなるピペット溶液を用い、文献(Miller et al., (1992) J Me
m. Biol. 128, 91-102)にしたがい、ラットグリア細胞の対に対して行った二重 の細胞全体のパッチの記録（double whole cell patch recording）を使用して 測定した。外液は、 NaCl 160, KCl 4.5, CaCl2 2, MgCl2 1, HEPES 10 mM）, p
H 7.4を含んでいた。両方の細胞を -40 mV に維持し、 -20 mV へのパルスを各
細胞に適用した。示された記録において保持電流を減算した。試験した細胞は一
般的にその他の細胞と接触していた。電気的伝導性を、 20 mVにより分けられる
接合部電流として計算した。すべての色素結合及び伝導性研究は、室温下で行っ
た。 カルシウム波イメージ ラットグリア細胞に、 25 mM HEPES 緩衝液 (HBSS/HEPES) を含むHank's 平衡
塩類溶液中の5 μM Fluo-3/AM (Calbiochem)を1時間かけて入れた。この時点で ローディング緩衝液を新しい HBSS/HEPES 緩衝液に交換した。次いで細胞培養を
少なくとも30分間室温下に放置した。単一細胞の機械的刺激は下記のようにして
行った。ガラス製マイクロピペット (約0.5 μmの先端径) を単一細胞に対して 下方にマイクロマニピュレートし、細胞膜の一過性の変形を引き起こした。次い
で倒立蛍光顕微鏡を用いてカルシウムイメージについて試験し、デジタル蛍光顕
微鏡を用いて写真を撮影した (励起 = 506 nm, 放射 = 526 nm)。カルシウム波 伝播の程度を、刺激した細胞から一直線方向に離れた伝達細胞の数を異なる時間
時点で計数することにより定量化した。接合部の色素移動速度を、同一の皿にお
けるルシファーイエローCH の微量注入により同時に測定した。色素移動アッセ イ方法は、アッセイ手順、ギャップ結合色相結合アッセイに記載されている。カ
ルシウム波及び色素移動研究について、薬剤をグリア細胞と共に10分間プレイン
キュベートし、試験中、薬剤を実験溶液中に残した。すべての測定は室温下で行
った。
【００６９】 イムノブロット ギャップ結合を含む原形質膜画分は、グリア細胞の低浸透圧性アルカリ抽出後
に得られた。抽出したタンパク質を 2% SDS に溶解し、全タンパク質を Bio-Rad
DC Protein Assay kit (Bio-Rad Corp.)を使用して測定した。10 μg のタンパ
ク質を 10% SDS-PAGEにより電気泳動し、続いてイモビロン-P 膜 (Millipore Co
rp.)へ電気泳動的にブロットした。ギャップ結合タンパク質を、抗−α1コネキ シンポリクローナルウサギ抗体及びHRP/Chemiluminescence 検出キット(Amersha
m Corp.)を製造者の指示にしたがい使用して検出した。
に得られた。抽出したタンパク質を 2% SDS に溶解し、全タンパク質を Bio-Rad
DC Protein Assay kit (Bio-Rad Corp.)を使用して測定した。10 μg のタンパ
ク質を 10% SDS-PAGEにより電気泳動し、続いてイモビロン-P 膜 (Millipore Co
rp.)へ電気泳動的にブロットした。ギャップ結合タンパク質を、抗−α1コネキ シンポリクローナルウサギ抗体及びHRP/Chemiluminescence 検出キット(Amersha
m Corp.)を製造者の指示にしたがい使用して検出した。
【図１】 図1は、睡眠誘発性脂質、オレアミド(シス-9-オクタデセナミド, 18:19)の構 造を示している。
【図２】 図2は、ギャップ結合媒介性色素移動の阻害%を有する脂肪酸一級アミド類似体
を示している。示した注釈は下記の通りである。(a)鎖長：二重結合の数、二重 結合の位置、特に述べない限り二重結合の立体化学はシスである。(b)示した薬 剤濃度における、ラットグリア細胞のギャップ結合によるルシファーイエロー色
素移動の阻害%。(c)低溶解性が高濃度における試験を不可能にした。(d)移動せ ず (22:19について、合成については図18を参照)。
を示している。示した注釈は下記の通りである。(a)鎖長：二重結合の数、二重 結合の位置、特に述べない限り二重結合の立体化学はシスである。(b)示した薬 剤濃度における、ラットグリア細胞のギャップ結合によるルシファーイエロー色
素移動の阻害%。(c)低溶解性が高濃度における試験を不可能にした。(d)移動せ ず (22:19について、合成については図18を参照)。
【図３】 図3は、ギャップ結合媒介性色素移動の阻害%を有するカルボキサミド末端類似
体を示している。示した脚注は下記の通りである。(a)ギャップ結合媒介性色素 移動の阻害、図2参照。(b)移動せず。(c)試験した濃度においては細胞に対して 毒性であった。(d)25 mMで試験。(e)試験した濃度では不溶性。(f)可逆性阻害。
体を示している。示した脚注は下記の通りである。(a)ギャップ結合媒介性色素 移動の阻害、図2参照。(b)移動せず。(c)試験した濃度においては細胞に対して 毒性であった。(d)25 mMで試験。(e)試験した濃度では不溶性。(f)可逆性阻害。
【図４】 図4は、ギャップ結合媒介性色素移動の阻害%を有するエタノールアミド置換類
似体を示している。示した脚注は下記の通りである。(a)ギャップ結合媒介性色 素移動の阻害、図2参照。(b)移動せず。(c)ラセミ及び(2S)-1-オレイル-2-アセ チルグリセロール。
似体を示している。示した脚注は下記の通りである。(a)ギャップ結合媒介性色 素移動の阻害、図2参照。(b)移動せず。(c)ラセミ及び(2S)-1-オレイル-2-アセ チルグリセロール。
【図５】 図5は、ギャップ結合媒介性色素移動の阻害%を有するメチル末端置換類似体を
示している。示した脚注は下記の通りである。(a)ギャップ結合媒介性色素移動 の阻害、これらの化合物のいくつかについての更なるデータ及び合成経路につい
ては図2及び図19参照。
示している。示した脚注は下記の通りである。(a)ギャップ結合媒介性色素移動 の阻害、これらの化合物のいくつかについての更なるデータ及び合成経路につい
ては図2及び図19参照。
【図６】 図6は、ギャップ結合媒介性色素移動の阻害%を有するＮ−オレイルグリシン置
換類似体を示している。示した脚注は下記の通りである。(a)ギャップ結合媒介 性色素移動の阻害、図2参照。(b)移動せず。(c)低溶解性。
換類似体を示している。示した脚注は下記の通りである。(a)ギャップ結合媒介 性色素移動の阻害、図2参照。(b)移動せず。(c)低溶解性。
【図７】 図7は、ギャップ結合媒介性色素移動の阻害%を有するオレフィン修飾類似体を
示している。示した脚注は下記の通りである。(a)ギャップ結合媒介性色素移動 の阻害%、図2参照。(b)移動せず。(c)低溶解性が高投与量における試験を不可能
にした。これらの化合物のうちのいくつかについての合成経路は図20を参照。
示している。示した脚注は下記の通りである。(a)ギャップ結合媒介性色素移動 の阻害%、図2参照。(b)移動せず。(c)低溶解性が高投与量における試験を不可能
にした。これらの化合物のうちのいくつかについての合成経路は図20を参照。
【図８】 図8は、ギャップ結合媒介性色素移動の阻害%を有するリンカー修飾置換類似体
を示している。示した脚注は下記の通りである。(a)ギャップ結合媒介性色素移 動の阻害、図2参照。(b)移動せず。(c)150 mMで試験。(d)可逆性。これらの化合
物のうちのいくつかについての合成経路は図21及び22を参照。
を示している。示した脚注は下記の通りである。(a)ギャップ結合媒介性色素移 動の阻害、図2参照。(b)移動せず。(c)150 mMで試験。(d)可逆性。これらの化合
物のうちのいくつかについての合成経路は図21及び22を参照。
【図９】 図9は、カルシウム波伝播（calcium wave propagation）及びギャップ結合連 絡に対する異なる薬剤の作用を示している。カルシウム波伝播に関係する細胞数
を、刺激した細胞から1方向において反応した細胞の数を計数することにより定 量化した。カルシウムシグナル伝達の開始後、示される時間点に分析した。反応
細胞数は平均±標準偏差として表した。ギャップ結合色素移動は、色素結合の百
分率（平均±標準偏差）として表した（アッセイ手順の欄に記載）。各処理は3 つの皿において行い、各皿において10の独立したフィールドを試験した。N = 30
。
を、刺激した細胞から1方向において反応した細胞の数を計数することにより定 量化した。カルシウムシグナル伝達の開始後、示される時間点に分析した。反応
細胞数は平均±標準偏差として表した。ギャップ結合色素移動は、色素結合の百
分率（平均±標準偏差）として表した（アッセイ手順の欄に記載）。各処理は3 つの皿において行い、各皿において10の独立したフィールドを試験した。N = 30
。
【図１０】 図10は、ラットグリア細胞間のギャップ結合媒介性色素移動のオレアミド阻害
を示している。培養したラットグリア細胞 (A 及び D、相)に、ルシファーイエ ロー(B 及び E)を微量注入したところ、(C) 対照条件(培地中に0.1% エタノール
が存在)下において隣接細胞への効率的な色素移動を示した。(F) グリア細胞の
50 μM オレアミドによる 10 分間の処理により、色素移動は完全にブロックさ れた。グリア細胞を、ルシファーイエローとともにスクレープロート（scrape l
oad）したところ（G、相）、対照条件下で色素が色素をロードした細胞から隣接
細胞（H）へ効率的に移動した。オレアミド（I）で処理したとき、色素は隣接細
胞へ伝播しなかった。スケールバー = 50 μm。
を示している。培養したラットグリア細胞 (A 及び D、相)に、ルシファーイエ ロー(B 及び E)を微量注入したところ、(C) 対照条件(培地中に0.1% エタノール
が存在)下において隣接細胞への効率的な色素移動を示した。(F) グリア細胞の
50 μM オレアミドによる 10 分間の処理により、色素移動は完全にブロックさ れた。グリア細胞を、ルシファーイエローとともにスクレープロート（scrape l
oad）したところ（G、相）、対照条件下で色素が色素をロードした細胞から隣接
細胞（H）へ効率的に移動した。オレアミド（I）で処理したとき、色素は隣接細
胞へ伝播しなかった。スケールバー = 50 μm。
【図１１】 図11は、(J) 色素移動のオレアミド誘導性ブロックの用量反応研究を、ルシフ
ァーイエロー注入前にグリア細胞を種々の濃度のオレアミド(5〜100 μM)で4時 間処理し、色素移動をモニターすることにより行ったことを示している。色素移
動の約50%の阻害が、20 μM オレアミドを用いたときに観察された。(K) ギャッ
プ結合性色素移動のオレアミド誘導性ブロックの時間経過を、ルシファーイエロ
ー注入前にグリア細胞を50 μM オレアミドで示された時間処理することにより 測定した。ギャップ結合に対するオレアミドの可逆性の作用は、オレアミド含有
培地を培養皿から除去し、オレアミドを含まない新鮮培地中で再培養し、引き続
き色素移動をモニターすることにより確立した。色素移動の対照レベルへの完全
な回復が、オレアミド除去後1時間以内に観察された。
ァーイエロー注入前にグリア細胞を種々の濃度のオレアミド(5〜100 μM)で4時 間処理し、色素移動をモニターすることにより行ったことを示している。色素移
動の約50%の阻害が、20 μM オレアミドを用いたときに観察された。(K) ギャッ
プ結合性色素移動のオレアミド誘導性ブロックの時間経過を、ルシファーイエロ
ー注入前にグリア細胞を50 μM オレアミドで示された時間処理することにより 測定した。ギャップ結合に対するオレアミドの可逆性の作用は、オレアミド含有
培地を培養皿から除去し、オレアミドを含まない新鮮培地中で再培養し、引き続
き色素移動をモニターすることにより確立した。色素移動の対照レベルへの完全
な回復が、オレアミド除去後1時間以内に観察された。
【図１２】 図12は、色素の伝播の観察を組み合わせた2重の細胞全体のパッチ記録（patch
recording）を使用して、培養したラットグリア細胞におけるギャップ結合部の
伝導性を評価したことを示している。(A) 各細胞に印加した電圧の時間経過。細
胞を -40 mV で維持し、第1の細胞、次いで第2の細胞を -20 mVにステップ（ste
p）した。太線は細胞1に印加した電圧を示し、細線は細胞2に印加した電圧を示 している。(B) 及び (C)は、(A)に示す電圧プロトコルに対する細胞応答を示し ている。太線は細胞1における電流を示し、細線は細胞2における電流を示してい
る。上向きの電流の偏向（deflection）は、電位が-40 mV 〜 -20 mVに変化した
細胞における表面膜及び接合部の電流の合計を示している。50 ミリ秒〜 150 ミ
リ秒の上向きの偏向は細胞1における電流であり、 200 〜 300 ミリ秒の偏向は 細胞2における電流である。下向きの偏向は、-40 mVに維持した細胞において記 録された接合部電流のみからなる。(B)において、大きな下向きの電流の偏向は 、十分に共役した対照細胞の対を示している。第1のセルをパルス（pulse）し、
次いで他方をパルスすることにより誘発された上向きの偏向は大きさが異なるけ
れども、20 mVのトランスジャンクショナル電流（transjunctional voltage）に
より誘発された下向きの電流の偏向は同じ大きさであり、このことは、20 mVの 駆動力（driving force）は、細胞がパルスされるにもかかわらず、一定の接合 部電流を生成することを証明していることに留意すべきである。(C)において、2
0 mVのパルスに反応する下向きの電流の偏向の欠如は、50 μM オレアミドに曝 露した細胞の異なる対が完全に脱共役されたことを示している。パネル(D)は、(
B)及び(C)に示される測定の最初の150ミリ秒の間の対照及び実験細胞対の接合部
電流を比較している。オレアミドに曝露した細胞対からは、検出可能な下向きの
電流の偏向は、痕跡において存在しなかったことに留意すべきである。この場合
、データは、50 pSより小さい残留接合部伝導性に上限を設定した。したがって 、接合は完全に脱共役された。8つの細胞対について行った測定において、対照 対の平均結合伝導性は13 ± 7 nS (n=3)であり、50 μM オレアミドに曝露した 細胞対の平均結合伝導性は0.5± 0.7 nS (n=5)であった。
recording）を使用して、培養したラットグリア細胞におけるギャップ結合部の
伝導性を評価したことを示している。(A) 各細胞に印加した電圧の時間経過。細
胞を -40 mV で維持し、第1の細胞、次いで第2の細胞を -20 mVにステップ（ste
p）した。太線は細胞1に印加した電圧を示し、細線は細胞2に印加した電圧を示 している。(B) 及び (C)は、(A)に示す電圧プロトコルに対する細胞応答を示し ている。太線は細胞1における電流を示し、細線は細胞2における電流を示してい
る。上向きの電流の偏向（deflection）は、電位が-40 mV 〜 -20 mVに変化した
細胞における表面膜及び接合部の電流の合計を示している。50 ミリ秒〜 150 ミ
リ秒の上向きの偏向は細胞1における電流であり、 200 〜 300 ミリ秒の偏向は 細胞2における電流である。下向きの偏向は、-40 mVに維持した細胞において記 録された接合部電流のみからなる。(B)において、大きな下向きの電流の偏向は 、十分に共役した対照細胞の対を示している。第1のセルをパルス（pulse）し、
次いで他方をパルスすることにより誘発された上向きの偏向は大きさが異なるけ
れども、20 mVのトランスジャンクショナル電流（transjunctional voltage）に
より誘発された下向きの電流の偏向は同じ大きさであり、このことは、20 mVの 駆動力（driving force）は、細胞がパルスされるにもかかわらず、一定の接合 部電流を生成することを証明していることに留意すべきである。(C)において、2
0 mVのパルスに反応する下向きの電流の偏向の欠如は、50 μM オレアミドに曝 露した細胞の異なる対が完全に脱共役されたことを示している。パネル(D)は、(
B)及び(C)に示される測定の最初の150ミリ秒の間の対照及び実験細胞対の接合部
電流を比較している。オレアミドに曝露した細胞対からは、検出可能な下向きの
電流の偏向は、痕跡において存在しなかったことに留意すべきである。この場合
、データは、50 pSより小さい残留接合部伝導性に上限を設定した。したがって 、接合は完全に脱共役された。8つの細胞対について行った測定において、対照 対の平均結合伝導性は13 ± 7 nS (n=3)であり、50 μM オレアミドに曝露した 細胞対の平均結合伝導性は0.5± 0.7 nS (n=5)であった。
【図１３】 図13は、ギャップ結合色素移動のオレアミド誘導性ブロックの構造−活性研究
を行うことにより、オレアミドの化学的特徴のどれがその阻害作用に必要である
かを評価したことを示している。オレイン酸及びトランス-9-オクタデセナミド は色素移動に対して作用しなかったが、残りのシス-モノ不飽和脂肪酸アミド、 オレアミドは最も強力な阻害剤であることが証明された。オレアミドの効力の順
番は下記の通りである。シス-8-オクタデセナミド > オレイル エタノールアミ ド > シス-11-オクタデセナミド。更にオレアミドを、その他のギャップ結合阻 害剤であるアナンダミド、18β-GA 及びヘプタノールと比較した。
を行うことにより、オレアミドの化学的特徴のどれがその阻害作用に必要である
かを評価したことを示している。オレイン酸及びトランス-9-オクタデセナミド は色素移動に対して作用しなかったが、残りのシス-モノ不飽和脂肪酸アミド、 オレアミドは最も強力な阻害剤であることが証明された。オレアミドの効力の順
番は下記の通りである。シス-8-オクタデセナミド > オレイル エタノールアミ ド > シス-11-オクタデセナミド。更にオレアミドを、その他のギャップ結合阻 害剤であるアナンダミド、18β-GA 及びヘプタノールと比較した。
【図１４】 図14は、BHK/β1細胞間のギャップ結合色素移動に対するオレアミドの作用を 示している。亜鉛誘導の存在下、BHK/β1 細胞(A 及び C、相) にルシファーイ エローを微量注入したところ、対照条件下(B) (培地中、0.1% エタノールと共に
)においては隣接細胞への効率的な色素移動を示したが、オレアミドで処理した 細胞(D) (50 μM オレアミドで10分間)では色素移動は示さなかった。
)においては隣接細胞への効率的な色素移動を示したが、オレアミドで処理した 細胞(D) (50 μM オレアミドで10分間)では色素移動は示さなかった。
【図１５】 図15は、(E) 異なる処理条件下におけるBHK/β1 細胞間の色素移動速度の比較
を示している。亜鉛誘導なしのBHK/β1 細胞は、色素移動の発生率は低かった(1
0.2+4.2%)。亜鉛を培地へ8〜18時間添加した後、色素移動は有意に増加した(95+
4.5%)。50 μM オレアミドは、亜鉛誘導サンプルにおいて色素移動を完全にブロ
ックした(0.31+0.24%)。アナンダミド(50 μM)、18β-GA (50 μM)及びヘプタノ
ール(3 mM)は、同様の阻害を示した。一方、オレイン酸(50 μM)及びトランス-9
-オクタデセナミド (50 μM)は色素移動に作用しなかった(E)。すべての測定は 処理4時間後に行った。スケールバー = 50 μM。
を示している。亜鉛誘導なしのBHK/β1 細胞は、色素移動の発生率は低かった(1
0.2+4.2%)。亜鉛を培地へ8〜18時間添加した後、色素移動は有意に増加した(95+
4.5%)。50 μM オレアミドは、亜鉛誘導サンプルにおいて色素移動を完全にブロ
ックした(0.31+0.24%)。アナンダミド(50 μM)、18β-GA (50 μM)及びヘプタノ
ール(3 mM)は、同様の阻害を示した。一方、オレイン酸(50 μM)及びトランス-9
-オクタデセナミド (50 μM)は色素移動に作用しなかった(E)。すべての測定は 処理4時間後に行った。スケールバー = 50 μM。
【図１６】 図16は、ラットグリア細胞におけるカルシウム波伝播に対するオレアミド及び
18β-GAの作用を示している。ラットグリア(相、A)に、カルシウム−指示薬色素
であるFluo-3をロードし、細胞内の遊離のカルシウム濃度([Ca2+]i)の変化を、 機械的刺激前(B)及び機械的刺激後(C-F)の両方における蛍光色素強度の変化とし
て記録した。蛍光の変化を倒立蛍光顕微鏡でモニターした。40 μM 18β-GAの存
在下 (機械的刺激前に10分前グリア細胞と共にインキュベート)、機械的刺激に より刺激細胞においては[Ca2+]iが増加したが、この[Ca2+]i 変化はその他すべ ての細胞へは伝播しなかった(C)。対照的に、50 μM オレアミドで処理したグリ
ア細胞(10分間〜4時間のプレインキュベート)では、機械的刺激により[Ca2+]i が増加し、これは対照細胞集団と区別することができない態様で長距離の細胞へ
伝播した(D-F、波伝播の時間経過、D、2秒間、E、4秒間、F、8秒間)。スケール バー = 30 μm。異なる薬剤で処理した細胞及び対照細胞集団におけるカルシウ ム波伝播を定量的比較については、図9を参照のこと。
18β-GAの作用を示している。ラットグリア(相、A)に、カルシウム−指示薬色素
であるFluo-3をロードし、細胞内の遊離のカルシウム濃度([Ca2+]i)の変化を、 機械的刺激前(B)及び機械的刺激後(C-F)の両方における蛍光色素強度の変化とし
て記録した。蛍光の変化を倒立蛍光顕微鏡でモニターした。40 μM 18β-GAの存
在下 (機械的刺激前に10分前グリア細胞と共にインキュベート)、機械的刺激に より刺激細胞においては[Ca2+]iが増加したが、この[Ca2+]i 変化はその他すべ ての細胞へは伝播しなかった(C)。対照的に、50 μM オレアミドで処理したグリ
ア細胞(10分間〜4時間のプレインキュベート)では、機械的刺激により[Ca2+]i が増加し、これは対照細胞集団と区別することができない態様で長距離の細胞へ
伝播した(D-F、波伝播の時間経過、D、2秒間、E、4秒間、F、8秒間)。スケール バー = 30 μm。異なる薬剤で処理した細胞及び対照細胞集団におけるカルシウ ム波伝播を定量的比較については、図9を参照のこと。
【図１７】 図17は、オレアミド及びその不活性構造類似体で処理したグリア由来のα1コ ネキシンタンパク質のウエスタンブロット分析を示している。レーン1は、0.1%
エタノールで4時間処理した対照細胞のサンプルを含んでいる。レーン2〜4は、 それぞれ50 μM オレイン酸、50 μMトランス-9-オクタデセナミド及び50 μM オレアミドでそれぞれ4時間処理した細胞のサンプルを含んでいる。オレアミド で処理したグリアにおける P2 α1 の減少は可逆的であった。なぜなら、P2はオ
レアミドを培養皿から除去し、正常培地で4時間培養した後に、対照レベルで存 在したからである（レーン5）。非リン酸化(NP)及びリン酸化(P1 及び P2) α1
コネキシンアイソフォーム及び分子量標準はブロットに右側に示した。
エタノールで4時間処理した対照細胞のサンプルを含んでいる。レーン2〜4は、 それぞれ50 μM オレイン酸、50 μMトランス-9-オクタデセナミド及び50 μM オレアミドでそれぞれ4時間処理した細胞のサンプルを含んでいる。オレアミド で処理したグリアにおける P2 α1 の減少は可逆的であった。なぜなら、P2はオ
レアミドを培養皿から除去し、正常培地で4時間培養した後に、対照レベルで存 在したからである（レーン5）。非リン酸化(NP)及びリン酸化(P1 及び P2) α1
コネキシンアイソフォーム及び分子量標準はブロットに右側に示した。
【図１８】 図18は、オレアミド及び類似体の一般的合成を示している。
【図１９】 図19は、類似体合成のウィティッヒ型アプローチを含む種々の類似体合成を示
している(これらの化合物のデータはスキーム5を参照)。
している(これらの化合物のデータはスキーム5を参照)。
【図２０】 図20は、オレフィン誘導体の一般的合成を示している(これらの化合物のデー タはスキーム7を参照)。
【図２１】 図21は、α−メチル誘導体の合成を示している(これらの化合物のデータはス キーム8を参照)。
【図２２】 図22は、種々のα−スルフヒドリル誘導体の合成を示している(これらの化合 物のデータはスキーム8を参照)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/40 Ａ６１Ｋ 31/40 Ｃ０７Ｃ 49/227 Ｃ０７Ｃ 49/227 57/12 57/12 69/58 69/58 233/09 233/09 Ｚ 233/10 233/10 233/11 233/11 233/20 233/20 233/49 233/49 235/06 235/06 235/28 235/28 235/76 235/76 237/22 237/22 243/30 243/30 245/14 245/14 259/06 259/06 271/10 271/10 275/20 275/20 323/60 323/60 327/32 327/32 Ｃ０７Ｄ 207/00 Ｃ０７Ｄ 207/00 295/18 295/18 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ギルラー ノートン ビー アメリカ合衆国 カリフォルニア州 92037 ラ ジョラ イースト ローズラ ンド ドライヴ 11 (72)発明者 ラーナー リチャード エイ アメリカ合衆国 カリフォルニア州 92037 ラ ジョラ イースト ローズラ ンド ドライヴ 7750 (72)発明者 クラヴァット ベンジャミン エフ アメリカ合衆国 カリフォルニア州 92037 ラ ジョラ ラ ジョラ ハーモ サ アベニュー 5555 Ｆターム(参考） 4C069 AA02 4C086 AA01 BC07 NA14 ZA02 ZA05 4C206 AA01 DA03 DA04 GA03 HA22 NA14 ZA02 ZA05 4H006 AA01 AA05 AB21 BV21
Claims (2)
- 【請求項１】 下記の構造により示される、グリア細胞におけるギャップ結
合媒介性化学的及び電気的伝達を阻害するためのオレアミドアゴニスト活性を有
する化合物。 （式中、 Xは下記の構造により示される基から選ばれる二価の基であり、 （式中、Zは-CH2 及び Oからなる群より選ばれる基であり、 Yは、 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -O-, -NH-, -CH(SH)-, -CHSAc)-, -CH(
OH)-, -CHCl-, -C(=O)-, -C(=O)CH2-, -CH2NHC(=O)-及び -CH2N(CH3)C(=O)-から
なる群より選ばれる基であり、 R1は、水素、 -NH2, OH, MeNH-, Me2N-, EtNH-, Et2N-, CH2=CHCH2NH-, n-プ ロピル-NH-, i-プロピル-NH-, シクロプロピル-NH-, i-プロピル-NMe-, ブチル-
NH-, ピロリジン-, フェニル-NH-, フェニル(CH2)3NH-, HONH-, MeONMe-, NH2NH
-, CH3O-, CH3CH2O-, CH3(CH2)2O-, Me2CHCH2O-, H-, CF3-, BrCH2-, ClCH2-, N 2 CH-, HOCH2CH2NH-, (HOCH2CH2)2N-, HOCH2CH2CH2NH- 及び HOCH2CH(OAc)CH2O- からなる群より選ばれる基であり、 R2は、-CH3, -(CH2)2CH3, -(CH2)4CH3, -(CH2)6CH3, -CH2OCH3, -CH2OH, -CON
H2 及び -CO2Hからなる群より選ばれる基であり、 nは 0 〜 15の整数であり、 m は 0 〜 15 の整数であり、但し、n+m の合計 は 11 〜 15であり、 但し、 Y が CH2であり、 n が 4であり、 m が 7であり、 R2 が CH3であるとき、 R 1 は -CF3 及び水素からなる群より選ばれる基ではなく、 Y がCH2であり、 n が 5であり、 m が 7であり、 R2 が CH3であるとき、 R1 は -CF3, -CH2Cl, -NHOH, -C(O)NH2, -CN2, 及び -C(O)OEtからなる群より選ば
れる基ではなく、 Y が CHClであり、n が 4であり、 m が 7であり、 R2 が CH3であるとき、 R 1 は NH2ではなく、 Y が CH(OH)であり、 n が 4であり、 m が 7であり、 R2 が CH3であるとき
R1 は NH2ではなく、 Y が C(=O)であり n が 4であり、 m が 7であり、 R2 が CH3であるとき、 R 1 は NH2 及び CH3CH2O-ではなく、 Y がCH2であり、 4 ≦ n ≦ 9であり、 4 ≦ n ≦ 7であり、 R2 が CH3であ るとき、 R1 は NH2 及び OHではない。）） - 【請求項２】 グリア細胞を下記の構造により示されるオレアミドアゴニス
トと接触させることによる、グリア細胞におけるギャップ結合媒介性化学的及び
電気的伝達を阻害するため方法。 （式中、 Xは下記の構造により示される基から選ばれる二価の基であり、 （式中、Zは-CH2 及び Oからなる群より選ばれる基であり、 Yは、 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -O-, -NH-, -CH(SH)-, -CHSAc)-, -CH(
OH)-, -CHCl-, -C(=O)-, -C(=O)CH2-, -CH2NHC(=O)-及び -CH2N(CH3)C(=O)-から
なる群より選ばれる基であり、 R1は、水素、 -NH2, OH, MeNH-, Me2N-, EtNH-, Et2N-, CH2=CHCH2NH-, n-プ ロピル-NH-, i-プロピル-NH-, シクロプロピル-NH-, i-プロピル-NMe-, ブチル-
NH-, ピロリジン-, フェニル-NH-, フェニル(CH2)3NH-, HONH-, MeONMe-, NH2NH
-, CH3O-, CH3CH2O-, CH3(CH2)2O-, Me2CHCH2O-, H-, CF3-, BrCH2-, ClCH2-, N 2 CH-, HOCH2CH2NH-, (HOCH2CH2)2N-, HOCH2CH2CH2NH- 及び HOCH2CH(OAc)CH2O- からなる群より選ばれる基であり、 R2は、-CH3, -(CH2)2CH3, -(CH2)4CH3, -(CH2)6CH3, -CH2OCH3, -CH2OH, -CON
H2 及び -CO2Hからなる群より選ばれる基であり、 nは 0 〜 15の整数であり、 m は 0 〜 15 の整数であり、但し、n+m の合計 は 11 〜 15であり、 但し、 Y が CH2であり、 n が 4であり、 m が 7であり、 R2 が CH3であるとき、 R 1 は -CF3 及び水素からなる群より選ばれる基ではなく、 Y がCH2であり、 n が 5であり、 m が 7であり、 R2 が CH3であるとき、 R1 は -CF3, -CH2Cl, -NHOH, -C(O)NH2, -CN2, 及び -C(O)OEtからなる群より選ば
れる基ではなく、 Y が CHClであり、n が 4であり、 m が 7であり、 R2 が CH3であるとき、 R 1 は NH2ではなく、 Y が CH(OH)であり、 n が 4であり、 m が 7であり、 R2 が CH3であるとき
R1 は NH2ではなく、 Y が C(=O)であり n が 4であり、 m が 7であり、 R2 が CH3であるとき、 R 1 は NH2 及び CH3CH2O-ではなく、 Y がCH2であり、 4 ≦ n ≦ 9であり、 4 ≦ n ≦ 7であり、 R2 が CH3であ るとき、 R1 は NH2 及び OHではない。））
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|---|---|---|---|
| US97749397A | 1997-11-24 | 1997-11-24 | |
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| PCT/US1998/024913 WO1999026584A2 (en) | 1997-11-24 | 1998-11-24 | Inhibitors of gap junction communication |
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|---|---|
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-
1998
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