DE3225529A1 - Neue derivate der chenodesoxycholsaeure - Google Patents

Neue derivate der chenodesoxycholsaeure

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DE3225529A1 DE19823225529 DE3225529A DE3225529A1 DE 3225529 A1 DE3225529 A1 DE 3225529A1 DE 19823225529 DE19823225529 DE 19823225529 DE 3225529 A DE3225529 A DE 3225529A DE 3225529 A1 DE3225529 A1 DE 3225529A1
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate der Chenodesoxycholsäure und insbesondere die 7-Acyl-Chenodesoxycholsäure der Formel I:
COOH
(D
in der RCO der Rest einer linearen Carbonsäure, welche gesättigt oder ungesättigt sein kann, mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen oder der Rest einer Cycloalkancarbonsaure mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in dem Cycloalkanring ist.
Im einzelnen kann die Gruppe RCO darstellen den Acylrest von Essigsäure, Buttersäure, Caprylsäure, Laurinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Oleinsäure, Linolsäure, Arachidonsäure, Cyclopropancarbonsäure, Cyclobutancarbonsäure, Cyclopentancarbonsäure und Cyclohexancarbonsäure.
Die Therapie mit Chenodesoxycholsäure auf dem Gebiet der biliären Calculosis ist gut entwickelt (Coyen et al, New England Journal of Medicine 292, 604, 1975). Chenodesoxycholsäure reichert biliäre Säuren von cholezystischer Galle an, Vermindert fortschreitend die Lithogenese und kann
mit Cholesterol angereicherte Gallensteine zur Auflösung bringen. Erst kürzlich ist die Verwendung von Chenodesoxycholsäure auch zur Behandlung von biliärer Diskinesie und von Hypertriglyzeridämie vorgeschlagen worden (Angelin et al, J. Lipid Res. 1_9, 1017, 1978).
Die Wirkung von Antilithiasis der Chenodesoxycholsäure gegen die Bildung von Gallensteinen ist beim Menschen begrenzt, jedoch aufgrund ihrer kollateralen Nebeneffekte auf die subjektive Natur, wie z.B. Übelkeit und Durchfall, und auch aufgrund des Metabolismus selbst der biliären Säure, die entweder eine 7-tX-Dehydroxylierung oder eine Oxidation zu einem inaktiven 7-Ketoderivat eingeht. Diese Oxidation, die in der intestinalen Stufe eintritt, erfolgt unter Wirkung von enzymatischen Produkten bakteriellen Ursprungs (Ferrari et al, FEBS Lett. 7j>, 176, 1977) und blockiert den enterohepatischen Kreislauf der Chenodesoxycholsäure, so daß inaktive Produkte entstehen und die therapeutische Wirksamkeit des Antilithiasis-Mittels begrenzt ist. Es wird auch vermutet, daß die Bildung von Metaboliten der Chenodesoxycholsäure zu Produkten führen kann, die eine direkte Toxizität auf das Intestinum aufweisen, wie auf der Basis von einigen experimentellen Forschungen demonstriert worden ist (Sauer et al, Zsehr. Gastroenterol. \1_, 236, 1979).
Es ist daher sehr wichtig, eine lang andauernde Therapie der biliären Calculosis (Gallensteine) zu erreichen und Derivate bereitzustellen, welche ein kontinuierliches Rezyklisieren der Chenodesoxycholsäure erlauben und welche die Möglichkeit einer Inaktivierung in der intestinalen Stufe vermindern.
Es wurde nun gefunden, daß die 7-Acylderivate der Formel I, welche nachstehend als CDC-7-Ester bezeichnet werden, dieser Inaktivierung in einer unvorhersehbaren Weise widerstehen
und somit eine signifikante Reduktion der täglichen Dosen und/oder ein signifikantes Anwachsen der Intervalle zwischen jeder Verabfolgung erlauben. Die-Acylderivate der Formel I. erwiesen sich als im wesentlichen frei von Toxizität bei Tieren und haben im Verlauf von Experimenten mit experimenteller Calculosis eine Antilithiasis-Aktivität gezeigt, die besonders in gewisser Hinsicht der der Chenodesoxycholsäure wesentlich überlegen ist. Weiter besitzen die Ester der Formel I,die CDC-7-Ester, eine interessante hypotriglyzeridämisierende Aktivität.
Es ist daher eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen zur Therapie der biliären Calculosis, der biliären Diskinesie und der Hypertriglyzeridämie; diese Zusammensetzungen enthalten einen oder mehrere CDC-7-Ester der Formel I als aktive Komponenten.
Ein weiterer Zweck der Erfindung liegt in der Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Therapie der biliären Calculosis, der biliären Diskinesie und der Hypertriglyzeridämie, Der Ausdruck "Verwendung" im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet alle Operationen, die mit der Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung, einschließlich ihrer Reinigung, ihrer Formulierung zu pharmazeutischen Formen, die zur Verabfolgung und/oder zur Verpackung in Behältern geeignet sind, verbunden sind.
Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der CDC-7-Ester der Formel I, das in der selektiven Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen von Verbindungen der Formel II besteht, d.h. von 3,7-Diacylderivaten des Methylesters von Chenodesoxycholsäure, wie in der nachstehenden Reaktionsgleichung dargestellt wird:
COOCH.
H2O
(D
OH'
in der R-CO dieselbe Bedeutung wie oben angegeben hat.
Die selektive Hydrolyse gemäß der obigen Reaktionsgleichung wird mit Natrium oder Kaliumhydroxid in einem Lösungsmittel ausgeführt, das aus Gemischen von niederen Alkoholen mit Wasser oder Methylcellosolve mit Wasser oder analogen Gemischen besteht.
Zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, der Verbindungen der Formel II, können die 3,7-Diacylderivate durch Acylierung der Methylester von Chenodesoxycholsäure mit aktiven Derivaten einer Säure der Formel R-COOH, wie z.B. die Säurechloride oder -anhydride einschließlich der gemischten Anhydride, hergestellt werden, vorzugsweise in Gegenwart einer Substanz, die als Säureakzeptor wirkt. Ein geeignetes Verfahren zur Diacylierung, das besonders einfach ist und gute Ausbeuten ergibt, besteht in der Umsetzung von Methylchenodesoxycholat mit einem Acylchlorid oder einem Anhydrid in Pyridin.
Nach der selektiven Hydrolyse, die vorstehend dargestellt ist, werden die Verbindungen der Formel I, CDC-7-Ester der Formel I, isoliert und durch Umkristallisieren oder, wenn
sie bei Raumtemperatur flüssig sind, durch Säulenchromatographie - bequemerweise unter Verwendung von Siliziumdioxid gereinigt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
7-Butyryl-Chenodesoxycholsäure (Formel I, in der R = n-Propyl)
a) Eine Lösung von 1 Millimol Methylchenodesoxycholat in 1,42 ml Pyridin wird mit 9,8 Millimol Buttersäureanhydrid umgesetzt. Das Gemisch wird unter Rückfluß 3 Stunden lang gewärmt, dann wird es unter Rühren in Eis gegossen, und dann wird mit 1:1 HCl auf pH 1 angesäuert. Der Niederschlag wird mit CH-Cl2 extrahiert; die organische Lösung wird mit einer gesättigten NaHCO^-Lösung gewaschen und dann mit Wasser bis zur Neutralität. Die Lösung wird über Na-SO. getrocknet und dann wird im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz verdampft. Das so erhaltene Produkt besteht aus 3,7-Dibutyrylchenodesoxycholsäure-Methylester und wird ohne weitere Reinigung für die nachfolgende Reaktion verwendet.
b) Eine Lösung von 1 Millimol des Diacylderivats, erhalten gemäß a) in 4,46 ml Methanol, wird zu 2,23 ml Wasser und 0,2 3 ml KOH in einer wässrigen Lösung von 50%-iger Konzentration hinzugefügt. Das Material wird in einer inerten Atmosphäre zum Sieden erhitzt bis zu dem Punkt, an dem eine chromatographische Probe anzeigt, das Hydrolyse eingetreten ist (60 bis 90 Minuten); das Methanol wird dann im Vakuum verdampft, der Rückstand wird mit 1:1 HCl auf pH 2 angesäuert, und dann wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird über Na3SO4 getrocknet, und dann wird zur Trocknung verdampft.
Das gewünschte Produkt wird durch Umkristallisieren aus Methanol rein erhalten, Fp 192 bis 194°C (die analytischen Daten sind in der Tabelle 1 angegeben).
Beispiel 2
T-Palmitoyl-Chenodesoxycholsäure (Formel I, in der R = ),.- ist)
a) Eine Lösung von 1 Millimol des Methylesters von Chenodesoxycholsäure in 2 ml Pyridin wird mit 2,5 Millimol Palmitoylchlorid umgesetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, wird dann auf Eis gegossen, und es wird mit 1:1 HCl auf pH 1 angesäuert. Das Produkt, 3,T-Dipalmitoyl-Chenodesoxycholsäure-Methylester wird wie in Beispiel 1a) beschrieben isoliert.
b) Das vorstehende erhaltene Rohprodukt wird mit Kaliumhydroxid in wässrigem Methanol gemäß der in Beispiel 1b) beschriebenen Verfahrensweise umgesetzt. Das am Ende der Operation so erhaltene öl wird über eine Siliziumdioxidsäule chromatographiert im Verhältnis von 1:20 unter Verwendung als Elutionsmittel Gemische aus Hexan und Äthylacetat in einem Verhältnis ansteigender Polarität von 9:1 bis 6:4.
In der Tabelle 1 sind einige charakteristische Eigenschaften der Verbindung der Formel I, CDC-7-Ester erhalten gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung, zusammenfassend angegeben.
Tabelle 1
Verbindung Fp 0C Lösungsmittel
der Umkristalli- ■
sation		 Formel C
H 		Ana Iy
ber. % 		se
gef.
CDC-7-Butyrat 192-94 Methanol C28H46°5 C
H		 72.73
9.96 		73.01
10.22
CDC-7-Cyclopro-
pancarboxylat 		173-75 Methanol/Wasser C28H44°5 C
H		 73.04
9.57		 72.87
9.48
CDC-7-Caprylat 133-35 M ethanol/Wasser C32H54°5 C
H		 74.13
10.42		 73.89
10.61
CDC-7-Laurat 97-99 Diäthyläther/
Hexan		 C36H62°5 C
H		 75.26
10.80;		 75.09
10.96
CDC-7-PaImitat 91 - C40H70°5 C
H		 76.19-
11.11		 76.37
10.97
CPC-7-Oleat öl - C42H72°5 C
H 		76.83
10.98 		77.00
11.05
CDC-7-Linoleat Öl - C42H70°5 77.06
10.70 		77.02
10.90
co ro ro cn cn κ5·
Die vorstehend aufgeführten CDC-7-Ester geben bei der NMR-Analyse (in CDCl3, TMS als interne Referenz) die folgenden charakteristischen Daten:
3. 15/3 .27 3 .80/4 .00 (1H, m, CHOH);
4. 70/4 .85 5 .00/5 .90 (1H, m CH-O-OC-R);
5. 90/6 .65 6 .30/7 .10 (2H, m, -COOH, -OH).
Zusätzlich geben das Oleat und Linoleat Signale bei 5,27 bis 5,60 (2H, m, CH=CH) bzw. bei 5,05 bis 5,75 (4H, 2 CH=CH)
Bei der Infrarotanalyse geben alle Verbindungen der Formel I Absorptionen bei 3540 und 3420 cm (verbreitertes Band, COOH, 0-OC-R).
I Absorptionen bei 3540 und 3420 cm" (OH) und bei 1720 cm"
Die biologische Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind getestet worden auf dem Modell der biliären Calculosis mit Syrian Cricetidae. In diesem Modell (Dam und Christensen, Acta Path. Microbiol. Scand. 30, 236, 1952) werden die Tiere ausgesetzt einer halb-gereinigten Diät, die 74,3% Saccharose, 20% Kasein, 5% eines Gemisches von Salzen, 0,5% eines Vitamingemisches und 0,2% Cholinchlorid enthält. Das Nahrungsmittel und ebenso die Chenodesoxycholsäure und ihre Derivate werden über einen Zeitraum von 53 Tagen verabfolgt. Am Ende der Behandlung werden die Tiere geschlachtet, und die Galle wird als klar oder opaque klassifiziert. Offensichtlich werden die Tiere, die Gallensteine haben, gezählt.
Die in der Tabelle 2 aufgeführten Ergebnisse zeigen, daß Chenodesoxycholsäure, die in einer Menge von 0,2% des Nahrungsmittels verabfolgt ist, keinerlei signifikante Auswirkung entweder auf die Eigenschaften der Galle oder auf das Auftreten von Calculosis hat. Jedoch zeigt es eine sehr geringe Toxizität, die die Anzahl der überlebenden Tiere vermindert hat (19 gegenüber 2 5). Die Derivate mit
relativ kurzkettigen Substituenten, wie z.B. das Acetat, Laurat und Butyrat vermindern die Anzahl der Gallensteine, jedoch in einer Menge, die statistisch nicht signifikant ist. Die Derivate mit einem ungesättigten langkettigen Substituenten (Oleat und Linoleat) halten bei der großen Majorität der Tiere eine klare Galle aufrecht und können das Auftreten von Calculosis vollständig verhindern.
Tabelle 2
Das Auftreten von Calculosis bei Cricetidae, behandelt mit einer lithogenischen Diät, die Gallensteine hervorruft (Gruppe von 25 Tieren und eine Behandlungszeit von 53 Tagen)
% der
Diät		 klare
Galle		 opaaue
Galle		 Calculi
Kontrollen — 8/25
(.32%)		 7/2 5
(28%)		 10/25
(40%)
Chenodesoxychol-*
säure (CDC)		 0.200 5/19
(26%)		 6/19
(32%)		 8/19
(42%)
CDC-7-Acetat (°) 0.214 9/20
(45%)		 5/20
(25%)		 6/20
(30%)
CDC-7-Laurat 0.293 7/22
(32%)		 7/22
(32%)		 8/22
(36%)
CDC-7-Butyrat 0.236 3/24
(13%)		 15/24
(63%)		 6/24
(25%)
CDC-7-Oleat 0.335 16/25
(64%)		 9/25
(36%)		 0/25
(0%)
CDC-7-Linoleat 0.336 16/2 4
(67%)		 8/2 4
(33%)		 0/24
(0%)
(°) E. Hanser, E. Baumgartner, K. Meyer, Helvetica Chimica Acta.
3225559
Die experimentelle Toxizität der Verbindungen ist bei schweizerischen Mäusen eines Durchschnittsgewichts von 25 bis 30 g im Fall der männlichen Mäuse und 20 bis 25 g im FaI] der weiblichen Mäuse getestet worden. Zur Bestimmung der Toxizität sind die Verbindungen in Dosen zwischen 10 mg pro kg und 2000 mg pro kg, suspendiert in Carboxymethylzellulose zum Zwecke einer Verabfolgung von 0,5 ml Suspension auf eine Maus von 20 g Gewicht, verabfolgt worden. Nach individuellen Verabfolgungen jeder Verbindung ist den Tieren gefolgt worden über einen Zeitraum von 10 Tagen. All die getesteten Verbindungen, nämlich Chenodesoxycholsäure (CDC), CDC-T-Acefiat,· CDC-7-Laurat, CDC-7-Butyrat, CDC-7-Oleat und CDC-7-Linoleat haben in dem oben beschriebenen Test keinerlei Todesfall verursacht, so daß die DLc0 größer als 2000 mg pro kg angesehen werden muß. Während des Versuchs zur Bestimmung der akuten Toxizität haben die Tiere keinerlei klare Zeichen einer Vergiftung gezeigt.
Es wird daraus geschlossen, daß die Ester in der 7-Position der Chenodesoxycholsäure mit Fettsäuren, die eine lange ungesättigte Kette haben, keinerlei Toxizität auf Laboratoriumstiere ausüben und daß sie exzeptionell aktiv in der experimentellen Calculoses von Cricetidae sind, während Chenodesoxycholsäure in den äquivalenten Mengen praktisch inaktiv ist.
Die Verbindung der Formel I kann den Patienten, die an Gallensteinen, biliärer Diskinesie oder Hypertriglyzeridämie leiden, in Dosen von 50 bis 500 mg ein bis viermal täglich verabfolgt werden. Die Formen der Verabfolgung sind dieselben wie sie üblich bei pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden; besonders geeignet und bevorzugt sind die Kapseln nach Scherer.
Die üblichen, inerten, pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel können für die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden.

Claims (1)

  1. Dr. Ing. EL Uebau Patentanwalt (1935-1975)
    :~~:PÄ-T &N:f "Ä:N W."Ä-LT E
    L IE B Au :& LViE BAU Birkenstrasse 39 · D-8900 Augsburg 22
    Dipl. Ing. G. Uebau Patentanwalt
    Patenten*·»· liebauMJebau BirK»nsUa»se 30 - DBflOO Augiburg 22
    Telefon (0821) 96096 - cables: elpatent augsburg
    Ihr Zalctan: your/votre rif. Umar Zeichen: S 1 1 600 our/nolre r«f.
    dat·
    7.7.1982
    Carlo Scolastico
    Via Vallisneri 1 3B
    Mailand
    Italien
    Cesare Sirtori Piazzetta Bossi 1 Mailand Italien Davici Kritchevsky 36 Street at Spruce Philadelphia, PA 19105 USA
    Neue Derivate der Chenodesoxycholsäure
    Patentansprüche
    f-Acyl-Chenodesoxycholsäure der Formel (I)
    COOH
    Bankverbindung. Postecheckamt München. Konto 86510 609, BLZ 70010080 Deutache Bank AG Augsburg, Konto 0834192, BLZ 72070001
    in der R-CO der Rest einer linearen, gesättigten oder ungesättigten Carbonsäure mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen oder der Rest einer Cycloalkancarbonsäure mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in dem Cycloalkanring ist.
    2. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 7-Butyryl-Chenodesoxycholsäure.
    3. Verbindung naqh Anspruch 1, nämlich 7-(Cyclopropyl-Carbonyl)-Chenodesoxycholsäure.
    4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 7-Capryloyl-Chenodesoxycholsäure.
    5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 7-Lauroyl-Chenodesoxycholsäure.
    6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 7-Palmitoyl-Chenodesoxycholsäure.
    7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 7-01eyl-Chenodesoxycholsäure.
    8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 7-Linoleyl-Chenodesoxycholsäure.
    9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß der Methylester einer 3,7-Diacylchenodesoxycholsäure der Formel (II), in der R-CO die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, unter alkalischen Bedingungen selektiv hydrolisiert wird gemäß der nachstehenden Gleichung:
    COOCH.
    OH
    10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , daß die Hydrolyse mit Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid durchgeführt wird.
    11. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet , daß die Hydrolyse in einem Lösungsmittel, das aus Gemischen niederer Alkohole mit Wasser oder Methylcellosolve mit Wasser besteht, durchgeführt wird.
    12. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Therapie der biliären Calculosis (Gallensteine), der biliären Diskinesie und der Hypertriglyzeridämie in einer Einheitsdosierungsform, die 50 bis 500 mg pro Einheit einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und inerte pharmazeutisch verträglich Verdünnungsmittel umfaßt.
DE3225529A 1981-07-24 1982-07-08 7-Acyl-chenodesoxycholsäuren und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE3225529C2 (de)

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