CH627761A5

CH627761A5 - Process for the preparation of 17 beta esters of testosterone and 5 alpha-dihydrotestosterone

Info

Publication number: CH627761A5
Application number: CH640477A
Authority: CH
Inventors: Johannes Van Der Vies
Original assignee: Akzo Nv
Priority date: 1976-05-28
Filing date: 1977-05-24
Publication date: 1982-01-29
Also published as: ES459230A1; JPS6145637B2; NL7705790A; DK146096B; FR2352832A1; DE2723876A1; DK236877A; DK146096C; FI57597B; SE425493B; FI771684A; DE2723876C2; AR214323A1; FR2352832B1; JPS52148060A; GB1567515A; FI57597C; SE7706235L; BE855163A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 17ß-Ester von Testosteron und 5a-Dihydrotestosteron. Ester von Testosteron (17ß-Hydroxy-A4-androsten-17-on) und 5a-Dihydrotestosteron (17ß-Hydroxy-5aH-androstan-17-on) (im folgenden durch die Abkürzungen T bezw. DHT angegeben) sind bekannt. In der Medizin werden diese androgenen Substanzen angewandt, z.B. bei Menschen mit einem Mangel an endogenen Androgenen. Ester von T oder DHT werden üblicherweise parenteral verabreicht, d.h. in Lösung oder Suspension in einem geeigneten flüssigen Träger injiziert. T und DHT zeigen nur eine geringe Aktivität, wenn sie oral verabreicht werden. Es ist bekannt, dass die orale Aktivität erhöht werden kann durch Verabreichung von T oder DHT in Gegenwart eines Öls, besonders wenn T und DHT in The invention relates to a process for the preparation of new 17β-esters of testosterone and 5a-dihydrotestosterone. Esters of testosterone (17β-hydroxy-A4-androsten-17-one) and 5a-dihydrotestosterone (17ß-hydroxy-5aH-androstan-17-one) (hereinafter indicated by the abbreviations T and DHT, respectively) are known. These androgenic substances are used in medicine, e.g. in people with a lack of endogenous androgens. Esters of T or DHT are usually administered parenterally, i.e. injected in solution or suspension in a suitable liquid carrier. T and DHT show little activity when administered orally. It is known that oral activity can be increased by administering T or DHT in the presence of an oil, especially when T and DHT are in

Form ihrer Ester verabreicht werden, die abgeleitet sind von aliphatischen Carbonsäuren wie dem Decanoat und Undeca-noat. Form of their esters are administered, which are derived from aliphatic carboxylic acids such as the decanoate and undecanoate.

D. Gold und Mitarbeiter beschreiben in J. A. C. S. 79 (1957), 4472-4475 unter anderem Testosteronester mit 8 bis 16 Kohlenstoffatomen, die einen Ci - oder C2-AIkylsubstitu-enten in a- oder ß-Stellung aufweisen. Sie vermerken jedoch ausdrücklich, dass alle Ester mit dialkylsubstituierten Ketten eine geringe Aktivität ausüben und dass die 2-alkylsubstiu-ierten Ester sich durch einen niederen Aktivitätsgrad auszeichnen. D. Gold and co-workers in J.A.C. S. 79 (1957), 4472-4475 describe, among other things, testosterone esters with 8 to 16 carbon atoms, which have a Ci - or C2-alkyl substituent in the a- or ß-position. However, they expressly note that all esters with dialkyl-substituted chains have a low activity and that the 2-alkyl-substituted esters are characterized by a low degree of activity.

Überraschenderweise hat es sich gezeigt, dass neue T- und DHT -Ester, die abgeleitet sind von bestimmten verzweigten aliphatischen Monocarbonsäuren mit 8 bis 16 Kohlenstoffatomen, sehr interessante androgene Aktivität besitzen, insbesondere bei oraler Verabreichung in Gegenwart eines pharmazeutisch verträglichen Lipoides. Surprisingly, it has been found that new T and DHT esters, which are derived from certain branched aliphatic monocarboxylic acids having 8 to 16 carbon atoms, have very interesting androgenic activity, especially when administered orally in the presence of a pharmaceutically acceptable lipoid.

Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von neuen 17ß-Estern von T und DHT, die abgeleitet sind von einer aliphatischen Monocarbonsäure mit 8 bis 16 Kohlenstoffatomen der Formel. The invention therefore relates to a process for the preparation of new 17β-esters of T and DHT which are derived from an aliphatic monocarboxylic acid having 8 to 16 carbon atoms of the formula.

HO-C-(CH2)n-C-R2 ' HO-C- (CH2) n-C-R2 '

I I.

H H

in welcher nOoder 1, in which no or 1,

Ri eine C1 -Cs-Alkylgruppe, Ri is a C1 -Cs alkyl group,

R2 eine C3-C10-Alkylgruppe oder eine Cö-C io-cycloalipha-tische Gruppe, enthaltend einen 6gliedrigen Ring, mit der Massgabe, dass R2 keine C3-C6-Alkylgruppe ist, wenn Ri eine Ci- oder C2-Alkylgruppe bedeutet, oder Ri und R2 zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, eine C7-C12-cycloaliphatische Gruppe, die durch Ci-C3-Alkyl substituiert sein kann, bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Testosteron oder 5a-Dihydrotestosteron mit einer entsprechenden Säure oder deren Anhydrid oder Säurehalogenid umsetzt. R2 is a C3-C10-alkyl group or a Cö-C io-cycloaliphatic group containing a 6-membered ring, with the proviso that R2 is not a C3-C6-alkyl group when Ri is a Ci- or C2-alkyl group, or Ri and R2 together with the carbon atom to which they are attached mean a C7-C12-cycloaliphatic group which can be substituted by Ci-C3-alkyl, which is characterized in that testosterone or 5a-dihydrotestosterone is also used a corresponding acid or its anhydride or acid halide.

Vorzugsweise ist in der obigen Formel R2 gleich Ri, wenn Ri eine C3-C5-Alkylgruppe ist, und R2 eine C7- oder Cs gruppe, wenn Ri eine Ci- oder C2-Alkylgruppe ist. Wenn Ri und R2 zusammen eine Cycloalkylgruppe bilden, so weist diese vorzugsweise 8 bis 10 Kohlenstoffatome auf. Die Gesamtzahl der C-Atome in der Estergruppe liegt bevorzugt im Bereich von 8 bis 12. Preferably, in the above formula, R2 is Ri when Ri is a C3-C5 alkyl group and R2 is a C7 or Cs group when Ri is a Ci or C2 alkyl group. If R 1 and R 2 together form a cycloalkyl group, this preferably has 8 to 10 carbon atoms. The total number of carbon atoms in the ester group is preferably in the range from 8 to 12.

Die Umsetzung von T oder DHT mit der Monocarbonsäure als solcher kann durchgeführt werden zum Beispiel durch Zusammenschmelzen der beiden Reaktionsteilnehmer oder durch Umsetzung der beiden Reaktionsteilnehmer in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, mit Hilfe eines wasserbindenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid. The reaction of T or DHT with the monocarboxylic acid as such can be carried out, for example, by melting the two reactants together or by reacting the two reactants in a solvent, such as acetonitrile, using a water-binding agent, such as dicyclohexylcarbodiimide.

Die Umsetzung von T oder DHT mit dem Säurehalogenid, wie einem Chlorid, wird üblicherweise in einem Lösungsmittel, wie Aceton, Hexan, Toluol, Pyridin und in Gegenwart einer Base, wie Pyridin oder Dimethylanilin, durchgeführt. The reaction of T or DHT with the acid halide, such as a chloride, is usually carried out in a solvent, such as acetone, hexane, toluene, pyridine and in the presence of a base, such as pyridine or dimethylaniline.

Die Umsetzung von T oder DHT mit dem Säureanhydrid wird überlicherweise in einem Lösungsmittel, wie Hexan, Pentan, Toluol, und in Gegenwart entweder einer Base, wie Pyridin, oder eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfon-säure, Dinitrobenzolsulfonsäure und/oder Sulfosalicylsäure, durchgeführt. The reaction of T or DHT with the acid anhydride is usually carried out in a solvent, such as hexane, pentane, toluene, and in the presence of either a base, such as pyridine, or an acidic catalyst, such as p-toluenesulfonic acid, dinitrobenzenesulfonic acid and / or sulfosalicylic acid, carried out.

Beispiele für verzweigte aliphatische Monocarbonsäuren, die zur Herstellung der neuen Ester angewandt werden können, sind: 2'-Methyl-decansäure, 3'-Methyldecansäure, 2' -Methyl-3 ' -cyclohexylpropionsäure, 2' -Cyclohexyl-butter- Examples of branched aliphatic monocarboxylic acids which can be used to prepare the new esters are: 2'-methyl-decanoic acid, 3'-methyldecanoic acid, 2 '-methyl-3' -cyclohexylpropionic acid, 2 '-cyclohexyl-butter-

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

3 3rd

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säure, Cycloheptyl-essigsäure, Cyclooctyl-essigsäure, Cyclooctan-carbonsäure, Cyclodecan-carbonsäure, Cyclo-dodecan-carbonsäure, 3'-Butylheptansäure, 2'-Propyl-pent-ansäure und 2'-Butylhexansäure. acid, cycloheptyl acetic acid, cyclooctyl acetic acid, cyclooctane carboxylic acid, cyclodecane carboxylic acid, cyclododecane carboxylic acid, 3'-butylheptanoic acid, 2'-propylpentanoic acid and 2'-butylhexanoic acid.

Wie oben gesagt, können auch die Säurechloride oder -bromide dieser Säuren angewandt werden. As stated above, the acid chlorides or bromides of these acids can also be used.

Die neuen erfindungsgemäss erhaltenen Ester können in üblichen Dosisformen zur enteralen und parenteralen Verabreichung, wie als Tabletten, Pulver, Kapseln, Körner, Pillen, Boli, Dragées, Granulaten, Mikrokapseln, Supposito-rien, Lösungen oder Dispersionen verabreicht werden. The new esters obtained according to the invention can be administered in customary dosage forms for enteral and parenteral administration, such as tablets, powders, capsules, granules, pills, boluses, dragees, granules, microcapsules, supplements, solutions or dispersions.

Die neuen T- und DHT-Ester sind besonders geeignet als androgene Substanzen zur oralen Verabreichung und sind besonders wirksam, wenn sie oral in Gegenwart einer lipoiden Substanz, vorzugsweise eines pharmakologisch verträglichen, nicht-steroiden Lipoides verabreicht werden. The new T and DHT esters are particularly suitable as androgenic substances for oral administration and are particularly effective when they are administered orally in the presence of a lipoid substance, preferably a pharmacologically acceptable, non-steroid lipoid.

Als pharmakologisch verträgliche, nicht-steroide Lipoide sind pflanzliche und tierische Öle und Fette, bestehend aus den Mono-, Di- und Triglyceriden verschiedener Fettsäuren oder Substanzen, enthaltend diese Verbindungen als Hauptbestandteile; Fettsäureester von Alkoholen; höhere aliphatische Alkohole (>6 C-Atome); gesättigte und ungesättigte Fettsäuren; die handelsüblichen synthetischen und halbsynthetischen Mono-, Di- und Triglyceridöle und Glycerinäther; bestimmte Arten von Wachsen und Gemische von zwei oder mehreren der oben genannten Substanzen geeignet. Die lipoide Substanz kann bei Raumtemperatur, d.h. einer Temperatur im Bereich von ungefähr 10 bis ungefähr 35°C flüssig sein. Der T- oder DHT-Ester kann dann in der lipoiden Substanz gelöst und die Lösung in ein Arzneimittel eingebaut oder zu einem pharmazeutischen Mittel verarbeitet werden. Bei normaler Temperatur kann ein Teil des Esters in dem flüssigen Lipoid als Suspension vorliegen, wobei die Menge an Ester und lipoider Substanz mit Vorteil so eingestellt werden, dass der Ester bei Körpertemperatur vollständig in der lipoiden Substanz gelöst ist. Vegetable and animal oils and fats, consisting of the mono-, di- and triglycerides of various fatty acids or substances, are pharmacologically acceptable, non-steroidal lipids and contain these compounds as main components; Fatty acid esters of alcohols; higher aliphatic alcohols (> 6 C atoms); saturated and unsaturated fatty acids; the commercially available synthetic and semi-synthetic mono-, di- and triglyceride oils and glycerin ether; certain types of waxes and mixtures of two or more of the above substances are suitable. The lipoid substance can be used at room temperature, i.e. be liquid at a temperature in the range of about 10 to about 35 ° C. The T or DHT ester can then be dissolved in the lipoid substance and the solution incorporated into a medicament or processed into a pharmaceutical agent. At normal temperature, part of the ester can be present as a suspension in the liquid lipoid, the amount of ester and lipoid substance advantageously being adjusted so that the ester is completely dissolved in the lipoid substance at body temperature.

Beispiele für lipoide Substanzen, die für solche Mittel angewandt werden können, sind: Arachisöl, Rizinusöl, Sesamöl, Leinsamenöl, Sojabohnenöl, Sonnenblumensa-menöl, Olivenöl, Fischleberöl, Aethyloleat, Oleyloleat, Glyceryltrioleat, Glyceryldioleat, Glycerylmonooleat, Cetyl-alkohol, Stearylalkohol, Caprinsäure, Undecensäure, Unde-cansäure, Laurinsäure, Oleinsäure, synthetische Glyceride von gesättigten Fettsäuren mit 8 bis 10 oder 12 Kohlenstoffatomen, wie die Handelsprodukte «Syndermin GTC» und «Miglyol 812», Polyoxyäthylenderivate von Glycerin, wie das Handelsprodukt «Labrafil 1944», Bienenwachs und Gemische aus zwei oder mehreren oder oben genannten Substanzen. Examples of lipoid substances which can be used for such agents are: arachis oil, castor oil, sesame oil, linseed oil, soybean oil, sunflower seed oil, olive oil, fish liver oil, ethyl oleate, oleyl oleate, glyceryl trioleate, glyceryl dioleate, glyceryl monooleate, stearic alcohol, cetyl alcohol , Undecenoic acid, undecanic acid, lauric acid, oleic acid, synthetic glycerides of saturated fatty acids with 8 to 10 or 12 carbon atoms, such as the commercial products "Syndermin GTC" and "Miglyol 812", polyoxyethylene derivatives of glycerin, such as the commercial product "Labrafil 1944", beeswax and mixtures of two or more or the substances mentioned above.

Die Kombination aus einem erfindungsgemässen T- oder DHT-Ester und einem Lipoid, wenn dieses flüssig oder halb-flüssig ist, kann auch zu festen oralen Verabreichungsformen, wie Pillen oder Tabletten, verarbeitet werden. Zu diesem Zweck wird die ölige Lösung des Steroidesters, zum Beispiel auf Calciumphosphat, Lactose- oder Cellulosederi-vaten, absorbiert und dann auf übliche Weise zu Tabletten oder Pillen geformt. Kombinationen der T- oder DHT-Ester mit Lipoiden, wie Glycerylmonooleat oder Caprinsäure, können, wenn sie bei Raumtemperatur fest oder halbfest, aber bei Körpertemperatur flüssig sind, granuliert und zu überzogenen Pillen bzw. Dragées oder Tabletten verarbeitet werden. The combination of a T or DHT ester according to the invention and a lipoid, if it is liquid or semi-liquid, can also be processed into solid oral administration forms, such as pills or tablets. For this purpose, the oily solution of the steroid ester, for example on calcium phosphate, lactose or cellulose derivatives, is absorbed and then shaped into tablets or pills in the usual way. Combinations of the T or DHT esters with lipoids, such as glyceryl monooleate or capric acid, if they are solid or semi-solid at room temperature but liquid at body temperature, can be granulated and processed into coated pills or coated tablets or tablets.

Die enteralen oder parenteralen Dosierungsformen können einen oder mehrere der üblichen Exzipientien enthalten, z.B. Benzylalkohol, um die Löslichkeit des Wirkstoffes in der Ölkomponente zu erhöhen, Wasser, Verdickungsmittel, wie Gelatine oder Agar, Polyäthylenglykole, Lactose, Stärke, Talkum- oder Magnesiumstearat. Andere The enteral or parenteral dosage forms can contain one or more of the usual excipients, e.g. Benzyl alcohol, to increase the solubility of the active ingredient in the oil component, water, thickeners, such as gelatin or agar, polyethylene glycols, lactose, starch, talc or magnesium stearate. Other

Mittel, wie Konservierungsmittel, Emulgatoren, Stabilisatoren, Netzmittel, Geschmackstoffe, Farbstoffe, Füllstoffe, Bindemittel und/oder Mittel zum Einkapseln des Arzneimittels können ebenfalls vorhanden sein. Agents such as preservatives, emulsifiers, stabilizers, wetting agents, flavors, colorants, fillers, binders and / or agents for encapsulating the medicament can also be present.

s Wie oben gesagt, können die erfindungsgemässen T- oder DHT-Ester in den lipoiden Substanzen, die bei Raumtemperatur flüssig sind, gelöst verabreicht werden. Die günstigste Form zur oralen Verabreichung für diese flüssige Form sind weiche Gelatinekapseln oder Mikrokapseln. Gemäss einem io üblichen Verfahren kann die ölige Lösung, die den Wirkstoff und gegebenenfalls andere Bestandteile enthält, in Gelatine-Weichkapseln oder Mikrokapseln mit den gewünschten Dimensionen, enthaltend die gewünschte Menge an Wirkstoff, eingekapselt werden. Die Mikrokapseln können auch i5 zu Tabletten oder Pillen nach üblichen Verfahren verarbeitet werden. s As stated above, the T or DHT esters according to the invention can be administered in solution in the lipoid substances which are liquid at room temperature. The cheapest oral form for this liquid form is soft gelatin capsules or microcapsules. According to a conventional method, the oily solution, which contains the active ingredient and optionally other constituents, can be encapsulated in soft gelatin capsules or microcapsules having the desired dimensions and containing the desired amount of active ingredient. The microcapsules can also be processed into tablets or pills by conventional methods.

Die Konzentration an androgenem Ester in der Dosiseinheit, enthaltend ein Lipoid, kann innerhalb weiter Grenzen variieren unter der Voraussetzung, dass die Menge an T- oder 2o DHT-Ester, bezogen auf das Gewicht, im allgemeinen nicht die Menge an lipoider Substanz, bezogen auf das Gewicht, überschreitet, oder mit anderen Worten: die Konzentration an dem androgenen Ester in dem Mittel beträgt 50 Gewichtsprozent oder weniger und liegt üblicherweise in dem Bereich 25 von 1 bis 40 Gewichtsprozent. The concentration of androgenic ester in the dose unit containing a lipoid can vary within wide limits provided that the amount of T or 20 DHT ester by weight is generally not the amount of lipid substance by weight the weight exceeds, or in other words: the concentration of the androgenic ester in the average is 50% by weight or less and is usually in the range 25 of 1 to 40% by weight.

Wie oben gesamt, ist die Menge an lipoider Substanz, bezogen auf das Gewicht, im allgemeinen gleich oder höher als die Gewichtsmenge an androgenem Ester. Je nach den anderen vorhandenen Bestandteilen in dem Mittel (Exzipien-30 tien, Kapselschale, Überzug usw.) variiert die Menge an lipoider Substanz pro Dosiseinheit von 25 bis 95 Gewichtsprozent und liegt üblicherweise in der Grössenordnung von 40 bis 80 Gewichtsprozent. Die Menge an androgenem Ester in der Dosiseinheit, z.B. einer Kapsel oder einer Tablette, 35 kann auch innerhalb weiter Grenzen variieren und z.B. 0,5 bis 400 mg und vorzugsweise 1 bis 200 mg betragen. As total above, the amount of lipid substance by weight is generally equal to or higher than the amount of androgenic ester by weight. Depending on the other constituents present in the agent (excipient, capsule shell, coating, etc.), the amount of lipoid substance per unit dose varies from 25 to 95 percent by weight and is usually of the order of 40 to 80 percent by weight. The amount of androgenic ester in the unit dose, e.g. a capsule or a tablet, 35 can also vary within wide limits and e.g. 0.5 to 400 mg and preferably 1 to 200 mg.

Die wertvollen androgenen Eigenschaften der neuen T-und DHT-Ester können z. B. durch Versuche an kastrierten Ratten (Hershberger-Test) gezeigt werden, bei denen die 40 Gewichtszunahme der Samenblase und der Prostata bestimmt wird nach oraler Verabreichung der wirksamen Substanz über 7 Tage ein- oder zweimal am Tag. The valuable androgenic properties of the new T and DHT esters can e.g. B. by experiments on castrated rats (Hershberger test), in which the 40 weight gain of the seminal vesicle and the prostate is determined after oral administration of the active substance over 7 days once or twice a day.

Bei diesen Versuchen zeigte es sich, dass bei einer täglichen Dosis im Bereich von 2x0,5 bis 2x2 mg in Arachisöl die 45 androgene Aktivität von beispielsweise Testosteron-3'-cyclo-hexylbutyrat, Testosteron-2'-methyl-3'-cyclohexylpropionat, Testosteron-2'-methyldecanoat und Testosteroncyclo-octyl-acetat zwei- bis fünfmal grösser war als diejenige von Testo-sterondecanoat, einem nichtverzweigten Ester. Ähnliche so Ergebnisse wurden bei den DHT-Estern gefunden. These tests showed that with a daily dose in the range of 2x0.5 to 2x2 mg in arachis oil the 45 androgenic activity of, for example, testosterone-3'-cyclo-hexylbutyrate, testosterone-2'-methyl-3'-cyclohexylpropionate, Testosterone 2'-methyl decanoate and testosterone cyclo-octyl acetate was two to five times larger than that of testosterone decanoate, an unbranched ester. Similar results were found in the DHT esters.

Bei klinischen Untersuchungen mit den erfindungsgemäss hergestellten Estern, bei denen eine tägliche Dosis des T-Esters von 20 bis 100 mg verabreicht wurde, wurde eine deutliche Zunahme des Plasma-T-Gehaltes sowie bei 55 Patienten mit einem normalen Plasma-T-Gehalt als auch bei Patienten mit einem niedrigen T-Gehalt aufgrund einer verringerten endogenen T-Bildung beobachtet. In clinical studies with the esters produced according to the invention, in which a daily dose of the T ester of 20 to 100 mg was administered, a significant increase in the plasma T content was found, as well as in 55 patients with a normal plasma T content as well observed in patients with a low T content due to decreased endogenous T formation.

Eine tägliche orale Dosis von 25 mg Testosteroncyclo-octyl-acetat in 0,24 ml Oelinsäure in einer Gelatineweichkapsel 60 über drei Monate an einen Patienten mit einer Drüsenunterfunktion führte zu einer Erhöhung des Plasma-T-Gehaltes auf einen normalen Wert. A daily oral dose of 25 mg testosterone cyclo-octyl acetate in 0.24 ml oleic acid in a soft gelatin capsule 60 for three months to a patient with an underactive gland led to an increase in the plasma T content to a normal value.

Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel näher erläutert. The invention is illustrated by the following example.

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Beispiel example

Zu einer Lösung von 2 g Testosteron in einem Gemisch aus 8 ml Pyridin und 8 ml Aceton, das auf -10°C gekühlt worden To a solution of 2 g testosterone in a mixture of 8 ml pyridine and 8 ml acetone, which has been cooled to -10 ° C

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4 4th

war, wurde unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 4 ml 2'-Methyldecanoylchlorid in 12 ml Aceton getropft. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei 0°C gerührt und anschliessend 4 ml Pyridin und 8 ml Wasser zu dem Gemisch gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0°C und 2 Stunden bei 45°C gerührt und dann in 200 ml Eiswasser gegossen. Beim Extrahieren mit Diäthyläther, Neutralisieren der Auszüge, Abdampfen des Diäthyläthers und Chromatographieren des Rückstandes über Silicagel mit Toluol/Aethylacetat (8:2) erhielt man 3,0 g Testosteron-2'-methyldecanoat in Form eines Öls, [a]^' = + 77,0° (in Methylenchlorid) und 8moi 16800 (Àn,.,240 Jim). was, a solution of 4 ml of 2'-methyldecanoyl chloride in 12 ml of acetone was added dropwise under a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 0 ° C. for 16 hours and then 4 ml of pyridine and 8 ml of water were added to the mixture. The mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour and at 45 ° C for 2 hours and then poured into 200 ml of ice water. Extracting with diethyl ether, neutralizing the extracts, evaporating the diethyl ether and chromatographing the residue on silica gel with toluene / ethyl acetate (8: 2) gave 3.0 g of testosterone 2'-methyldecanoate in the form of an oil, [a] ^ '= + 77.0 ° (in methylene chloride) and 8moi 16800 (Àn,., 240 Jim).

Auf ähnliche Weise wurden die folgenden 17 - Ester hergestellt: The following 17-esters were prepared in a similar manner:

T-3'-Methyldecanoat, Öl [aJjJ1 = + 80°; T-3'-methyl decanoate, oil [aJJJ1 = + 80 °;

T-2'-Methyl-3'-cyclohexyl-propionat, Schmelzpunkt: 133 bis 136°C, [a]j> = + 68°; T-2'-methyl-3'-cyclohexyl propionate, melting point: 133 to 136 ° C, [a] j> = + 68 °;

T-3'-Cyclohexyl-butyrat, Schmelzpunkt: 82 bis 88°C, [a]p = + 80,7°; T-3'-cyclohexyl butyrate, melting point: 82 to 88 ° C, [a] p = + 80.7 °;

s T-Cyclododecan-carboxylat, Schmelzpunkt: 116 bis 119°C, Md = + 84°; s T-cyclododecane carboxylate, melting point: 116 to 119 ° C, Md = + 84 °;

DHT-2'-Methyl-decanoat, Schmelzpunkt: 86 bis 87°C, [a]j? = + 25°; DHT-2'-methyl decanoate, melting point: 86 to 87 ° C, [a] j? = + 25 °;

T-Cyclo-octylacetat, Schmelzpunkt: 82 bis 83°C, [a]f,ü io = + 84°; T-cyclo-octylacetate, melting point: 82 to 83 ° C, [a] f, ü io = + 84 °;

T-2'-Propyl-pentanoat, Schmelzpunkt: 83 bis 85°C,[a]p = + 84° ; T-2'-propyl pentanoate, melting point: 83 to 85 ° C, [a] p = + 84 °;

T-3'-Butyl-heptanoat, Öl [0J50 = + 77,0°; T-2'-Butyl-hexanoat, Öl [«]□ = + 74,2°; T-3'-butyl heptanoate, oil [0J50 = + 77.0 °; T-2'-butyl hexanoate, oil [«] □ = + 74.2 °;

15 [oc]d in Methylenchlorid. 15 [oc] d in methylene chloride.

B B

Claims

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2. The method according to claim 1, characterized in that the reaction with the acid or the acid anhydride takes place with or without the presence of a solvent and a water-binding agent.

2nd

PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of new 17β-esters of testosterone and 5cc-dihydrotestosterone, which are derived from an aliphatic monocarboxylic acid with 8 to 16 carbon atoms of the formula

HO-C- (CH2) n-C-R2

!

H

in which no or 1,

Ri is a C! -O-alkyl group,

R2 is a C? -Cio-alkyl group or a Ca-Cio-cycloaliphatic group containing a membered ring, with the proviso that R2 is not a C3-Cf> alkyl group if Ri is a Ci - or C2-alkyl group, or R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached mean a C7-C12-cycloaliphatic group which can be substituted by Ci-C.vAIkyl, characterized in that testosterone or 5a-dihydrotestosterone with a corresponding acid or its anhydride or acid halide.

3. The method according to claim 1, characterized in that the reaction with the acid halide, in particular the chloride or bromide takes place in the presence of a base.

4. The method according to any one of claims 1 to 3 for the preparation of esters in which Ri and R2 are the same and each represent a Cj-Cs-alkyl group.

5. The method according to any one of claims 1 to 3 for the preparation of esters in which R2 is a C7-Cs-alkyl group and Ri is a Ci- or C2-alkyl group.

6. The method according to any one of claims 1 to 3 for the preparation of esters in which R2 is a cyclohexyl and Ri is a methyl group.

7. The method according to any one of claims 1 to 3 for the preparation of esters in which R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached mean a cyclooctyl group.

8. The method according to any one of claims 1 to 7, characterized in that the total number of carbon atoms in the aliphatic monocarboxylic acid is 8 to 12.