DE2723876C2 - 17β-esters of testosterone - Google Patents
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Description
in der η fur O oder 1, R, für Methyl, R, für Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl oder eine CT bis C8-AIkylgruppe steht, oder R, und R2 zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, eine Cyclo-octyl-Gruppe bilden.in which η for O or 1, R, for methyl, R, for cyclohexyl, cyclohexylmethyl or a C T to C 8 -alkyl group, or R, and R 2 together with the carbon atom to which they are bonded, a Form cyclo-octyl group.
2020th
Ester von Testosteron (17j8-Hydroxy-J4-androsten-17-on) (im folgenden als T-Ester bezeichnet) sind bekannt. In der Medizin werden diese androgenen Substanzen angewandt, z. B. bei Menschen mit einem Mangel an endogenen Androgenen. T-Ester werden üblicherweise parenteral verabreicht, d. h. in Lösung oder Suspension in einem geeigneten flüssigen Träger injiziert. Testosteron zeigt nur eine geringe Aktivität, wenn es oral verabreicht wird. Es ist bekannt, daß die orale Aktivität erhöht werden kann durch Verabreichung von Testosteron in Gegenwart eines Öls, besonders wenn Testosteron in Form seiner Ester verabreicht wird, die abgeleitet sind von aliphatischen Carbonsäuren, wie dem Decanoat und Undecanoat.Esters of testosterone (17j8-Hydroxy-J 4 -androsten-17-one) (hereinafter referred to as T-esters) are known. These androgenic substances are used in medicine, e.g. B. in people deficient in endogenous androgens. T-esters are usually administered parenterally, that is, injected in solution or suspension in a suitable liquid carrier. Testosterone shows little activity when given orally. It is known that oral activity can be increased by administering testosterone in the presence of an oil, especially when testosterone is administered in the form of its esters derived from aliphatic carboxylic acids such as decanoate and undecanoate.
In J. Am. Chem. soc. 79 (1957), Seite 4472 bis 4475 sind zahlreiche T-Ester beschrieben und auf ihre Wirkung untersucht worden. Aus den dort angegebenen Daten geht jedoch hervor, daß im allgemeinen eine Verzweigung im Säurerest zu einer Abnahme der Aktivität der T-Ester führt.In J. Am. Chem. Soc. 79 (1957), pages 4472 to 4475, numerous T-esters are described and their effect been investigated. From the data given there, however, it can be seen that in general there is a branch in the acid residue leads to a decrease in the activity of the T-esters.
Überraschenderweise hat es sich nun gezeigt, daß neue T-Ester, die abgeleitet sind von bestimmten verzweigten aliphatischen Monocarbonsäuren, eine sehr interessante besonders hohe androgene Aktivität besitzen, insbesondere bei oraler Verabreichung in Gegenwart eines pharmazeutisch verträglichen Lipoids.Surprisingly, it has now been shown that new T-esters which are derived from certain branched aliphatic monocarboxylic acids, have a very interesting, particularly high androgenic activity, especially when administered orally in the presence of a pharmaceutically acceptable lipoid.
Die Erfindung betrifft daher neue 17/?-Ester von Testosteron, die abgeleitet sind von einer aliphatischen so Monocarbonsäure der FormelThe invention therefore relates to new 17 /? - esters of Testosterone derived from an aliphatic so monocarboxylic acid of the formula
HO —C—(CH2)n —C —R2 HO —C— (CH 2 ) n —C —R 2
in der wfür 0 oder 1, R, = CH3, R2 Cyclohexyl, Cyclohexylmethy! oder eine C7- bis C8-AIkylgruppe ist, oder Rl und R2 zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, eine Cyclo-octyl-Gruppe bilden.in which w for 0 or 1, R, = CH 3 , R 2 cyclohexyl, cyclohexylmethy! or a C 7 - to C 8 -alkyl group, or Rl and R 2 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclo-octyl group.
Beispiele für verzweigte aliphatische Monocarbonsäuren, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ester angewandt werden können, sind: 2'-Methyldecansäure, 3'-Methyl-decansäure, 2'-Methyl-3'-cyclohexylpropionsäure, 3'-Cyclohexyl-buttersäure, Cyclooctylessigsäure und Cyclooctancarbor.säure.Examples of branched aliphatic monocarboxylic acids which are used for the preparation of the invention Esters can be used are: 2'-methyldecanoic acid, 3'-methyl-decanoic acid, 2'-methyl-3'-cyclohexylpropionic acid, 3'-Cyclohexyl-butyric acid, cyclooctyl acetic acid and cyclooctanecarboric acid.
Die neuen Ester können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, z. B. durch Umsetzung von Testosteron mit der Monocarbonsäure oder einem funktionellem Derivat davon, wie dem Säurehalogenid (Säurechlorid oder Säurebromid) oder dem Säureanhydrid.The new esters can be prepared by methods known per se, e.g. B. by implementing Testosterone with the monocarboxylic acid or a functional derivative thereof, such as the acid halide (acid chloride or acid bromide) or the acid anhydride.
Die Umsetzung von Testosteron mit der Monocarbonsäure als solcher kann durchgeführt werden zum Beispiel durch Zusammenschmelzen der beiden Reaktionsteilnehmer oder durch Umsetzung der beiden Reaktionsteilnehmer in einem Lösungsmittel wie Acetonitril, mit Hilfe eines wasserbindenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid.The conversion of testosterone with the monocarboxylic acid as such can be carried out for Example by melting the two reactants together or by reacting the two Reactants in a solvent such as acetonitrile, with the aid of a water-binding agent such as Dicyclohexylcarbodiimide.
Die Umsetzung von Testosteron mit dem Säurehalogenid, wie einem Chlorid, wird üblicherweise in einem Lösungsmittel, wie Aceton, Hexan, Toluo!, Pyridin und in Gegenwart einer Base, wie Pyridin oder Dimethylani-Hn, durchgeführt.The reaction of testosterone with the acid halide, such as a chloride, is usually done in one Solvents such as acetone, hexane, toluene !, pyridine and in the presence of a base such as pyridine or Dimethylani-Hn, carried out.
Die Umsetzung von Testosteron mit den? Säureanhydrid wird üblicherweise in einem Lösungsmittel, wie Hexan, Pentan, Toluol, und in Gegenwart entweder einer Base, wie Pyridin, oder eines sauren Katalysators, wie p-iuiuuiSuiiuiiaciuic, L^iiiiLtuuCiiz.uibuituiiäauiw und/oder Sulfosalicylsäure, durchgeführt.The implementation of testosterone with the? Acid anhydride is usually carried out in a solvent such as hexane, pentane, toluene, and in the presence of either a base such as pyridine or an acidic catalyst such as p-iuiuuiSuiiuiiaciuic, L ^ iiiiLtuuCiiz.uibuituiiäauiw and / or sulfosalicylic acid.
Wie oben gesagt, können auch die Säurechloride oder -bromide dieser Säuren angewandt werden.As stated above, the acid chlorides or bromides of these acids can also be used.
Die neuen erfindungsgemäßen Ester können in üblichen Dosisformen zur enteralen und parenteralen Verabreichung, wie als Tabletten, Pulver, Kapseln, Körner, Pillen, BoIi, Dragees, Granulate, Mikrokapseln, Suppositorien, Lösungen oder Dispersionen verabreicht werden. The new esters according to the invention can be used in conventional dosage forms for enteral and parenteral administration, such as tablets, powders, capsules, grains, pills, BoIi, coated tablets, granules, microcapsules, suppositories, Solutions or dispersions are administered.
Die neuen T-Ester sind besonders geeignet als androgene Substanzen zur oralen Verabreichung und sind besonders wirksam, wenn sie oral in Gegenwart einer lipoiden Substanz, vorzugsweise eines pharmakologisch verträglichen, nicht-steroiden Lipoids verabreicht werden.The new T-esters are particularly suitable as androgenic substances for oral administration and are particularly effective when taken orally in the presence of a lipoid substance, preferably one pharmacologically compatible, non-steroidal lipoids.
Unter pharmakologisch verträglichen, nicht-steroiden Lipoiden sind pflanzliche und tierische Öle und Fette, bestehend aus den Mono-, Di- und Triglyceriden verschiedener Fettsäuren oder Substanzen, enthaltend diese Verbindungen als Hauptbestandteile; Fettsäureester von Alkoholen; höhere aliphatische Alkohole (>6 C-Atome); gesättigte und ungesättigte Fettsäuren; die handelsüblichen synthetischen und halbsynthetischen Mono-, Di- und Triglycerid-Öle und Glycerinäther; bestimmte Arten von Wachsen und Gemische von zwei oder mehreren der obengenannten Substanzen geeignet. Die lipoide Substanz kann bei Raumtemperatur, d. h. einer Temperatur im Bereich vor^ ungefähr 10 bis ungefähr 350C flüssig sein. Der T-Ester wird dann in eirtfir lipoiden Substanz gelöst und die Lösung in ein Arzneimittel eingebaut oder zu einem pharmazeutischen Mittel verarbeitet. Bei normaler Temperatur kann ein Teil des Esters in dem flüssigen Lipoid als Suspension vorliegen, wobei die Menge an Ester und lipoider Substanz so eingestellt werden, daß der Ester bei Körpertemperatur vollständig in der lipoiden Substanz gelöst ist.Pharmacologically acceptable, non-steroidal lipoids are vegetable and animal oils and fats, consisting of the mono-, di- and triglycerides of various fatty acids or substances, containing these compounds as main components; Fatty acid esters of alcohols; higher aliphatic alcohols (> 6 carbon atoms); saturated and unsaturated fatty acids; the commercially available synthetic and semi-synthetic mono-, di- and triglyceride oils and glycerine ethers; certain types of waxes and mixtures of two or more of the above substances are suitable. The lipoid substance may be at room temperature, ie a temperature in the region before ^ about 10 to about 35 0 C be liquid. The T-ester is then dissolved in a lipid substance and the solution incorporated into a drug or processed into a pharmaceutical agent. At normal temperature, part of the ester can be present in the liquid lipoid as a suspension, the amount of ester and lipoid substance being adjusted so that the ester is completely dissolved in the lipoid substance at body temperature.
Beispiele für lipoide Substanzen, die für die erfindungsgemäßen Ester enthaltende Mittel angewandt werden können, sind Arachisöl, Rizinusöl, Sesamö!, Leinsamenöl, Sojabohnenöl, Sonnenblumensamenöl, Olivenöl, Fischleberöl, Äthyloleat, Oleyloleat, Glyceryltrioleat, Glyceryldioleat, Glycerylmonooleat, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Caprinsäure, Undecensäure, Undecansäure, Laurinsäure, Oleinsäure, synthetische Glyceride von gesättigten Fettsäuren mit 8 bis 10 oderExamples of lipoid substances used for the ester-containing agents according to the invention are arachis oil, castor oil, sesame oil !, flaxseed oil, soybean oil, sunflower seed oil, Olive oil, fish liver oil, ethyl oleate, oleyl oleate, glyceryl trioleate, glyceryl dioleate, glyceryl monooleate, cetyl alcohol, Stearyl alcohol, capric acid, undecenoic acid, undecanoic acid, lauric acid, oleic acid, synthetic Glycerides of saturated fatty acids with 8 to 10 or
12 Kohlenstoffatomen, wie die Handelsprodukte Syndermin GTC und Miglyol 812, Polyoxyäthylenderivate von Glycerin, wie das Handelsprodukt Labrafil 1944, Bienenwachs und Gemische aus zwei oder mehreren der obengenannten Substanzen.12 carbon atoms, like the Syndermin commercial products GTC and Miglyol 812, polyoxyethylene derivatives of glycerine, such as the commercial product Labrafil 1944, Beeswax and mixtures of two or more of the above substances.
Die Kombination aus einem erfindungsgemäßen T-Ester und einem Lipoid, wenn dieses flüssig oder halbflüssig ist, kann auch zu festen oralen Verabreichungsformen, wie Pillen oder Tabletten, verarbeitet werden. Zu diesem Zweck wird die ölige Lösung des Steroidesters, zum Beispiel auf Calciumphosphat, Lactose- oder Cellulosederivaten, absorbiert und dann auf übliche Weise zu Tabletten oder Pillen geformt. Kombinationen der T- oder DHT-Ester mit Lipoiden, wie Glycerylmonooleat oder Caprinsäure, können, wenn sie bei Raumtemperatur fest oder halbfest aber bei Körpertemperatur flüssig sind, granuliert und zu überzogenen Pillen bzw. Dragees oder Tabletten verarbeitet werden.The combination of a T-ester according to the invention and a lipoid, if this is liquid or semi-liquid can also be made into solid oral administration forms such as pills or tablets. For this purpose, the oily solution of the steroid ester, for example on calcium phosphate, lactose or Cellulose derivatives, absorbed and then formed into tablets or pills in the usual way. Combinations the T or DHT esters with lipoids, such as glyceryl monooleate or capric acid, can if they are at room temperature solid or semi-solid but liquid at body temperature, granulated and into coated pills or coated tablets or tablets are processed.
Die enteralen oder parenteralen Dosierungsformen können einen oder mehrere der üblichen Exzipientien enthalten, z. B. Benzylalkohol, um die Löslichkeit des Wirkstoffes in der Gikcmponents zu erhöhen, Wasser, Verdickungsmittel, wie Gelatine oder Agar, Polyäthylenglykole, Lactose, Stärke, Talkum- oder Magnesiumstearat. Andere Mittel, wie Konservierungsmittel, Emulgatoren, Stabilisatoren, Netzmittel, Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Füllstoffe, Bindemittel und/oder Mittel zum Einkapseln des Arzneimittels können ebenfalls vorhanden sein.The enteral or parenteral dosage forms can contain one or more of the usual excipients included, e.g. B. Benzyl alcohol to increase the solubility of the active ingredient in the Gikcmponents, water, Thickeners such as gelatin or agar, polyethylene glycols, lactose, starch, talc or magnesium stearate. Other agents, such as preservatives, emulsifiers, stabilizers, wetting agents, flavorings, colorants, fillers, binders and / or agents to encapsulate the drug may also be present.
Die günstigste Form zur oralen Verabreichung für die flüssige Form eines einen erfindungsgemäßen Ester enthaltenden Mittels sind weiche Gelatinekapseln oder Mikrokapseln. Gemäß einem üblichen Verfahren wird die ölige Lösung, die den Wirkstoff und gegebenenfalls andere Bestandteile enthä'·. in Gelatine-Weichkapseln oder Mikrokapseln mit aen gewünschten Dimensionen, enthaltend die gewünschte Menge an Wirkstoff, eingekapselt. Die Mikrokapseln können auch zu Tabletten oder Pillen nach üblichen Verfahren verarbeitet werden.The most favorable form for oral administration for the liquid form of an ester according to the invention containing agent are soft gelatin capsules or microcapsules. According to a standard procedure becomes the oily solution that contains the active ingredient and possibly other components. in soft gelatine capsules or microcapsules of the desired dimensions containing the desired amount of Active ingredient, encapsulated. The microcapsules can also be processed into tablets or pills by conventional methods will.
Die Konzentration an androgenem Ester in der Dosiseinheit, enthaltend ein Lipoid, kann innerhalb weiter Grenzen variieren unter der Voraussetzung, daß die Menge an T-Estern, bezogen auf das Gewicht, nicht die Menge an lipoider Substanz, bezogen auf das Gewicht, überschreitet, oder mit anderen Worten: die Konzentration an dem androgenen Ester in dem Mittel beträgt 50 Gew.-% oder weniger und liegt üblicherweise in dem Bereich von 1 bis 40 Gew.-%.The concentration of androgenic ester in the dose unit, containing a lipoid can vary within wide limits, provided that the Amount of T-esters based on weight, not the amount of lipoid substance based on weight, exceeds, or in other words: the concentration of the androgenic ester in the agent is 50 Wt% or less, and is usually in the range of 1 to 40 wt%.
Wie oben gesagt, ist die Menge an lipoider Substanz, bezogen auf das Gewicht, in dem Mittel gleich oder höher als die Gewichtsmenge an androgenem Ester. Je nach den anderen vorhandenen Bestandteilen in dem Mittel (Exzipientien, Kapselschale, Überzug usw.) variiert die Menge an lipoider Substanz pro Dosiseinheit von 25 bis 95 Gew.-% und liegt üblicherweise in der Größenordnung von 40 bis 80 Gew.-%. Die Menge an androgenem Ester in der Dosiseinheit, z. B. einer Kapsel oder einer Tablette, kann auch innerhalb weiter Grenzen variieren und z. B. 0,5 bis 400 mg und Vorzugsweise 1 bis 200 mg betragen.As stated above, the amount of lipoid substance, based on weight, in the agent is equal to or higher than the amount by weight of androgenic ester. Depending on the other ingredients present in the Agents (excipients, capsule shell, coating, etc.) vary the amount of lipoid substance per unit dose from 25 to 95% by weight and is usually on the order of 40 to 80% by weight. The amount of androgenic ester in the unit dose, e.g. B. a capsule or a tablet, can also continue within Limits vary and z. B. 0.5 to 400 mg and preferably 1 to 200 mg.
Die wertvollen androgenen Eigenschaften der neuen T-Ester können z. B. durch Versuche an kastrierten Ratten (Hershberger-Test) gezeigt werden, bei denen die Gewichtszunahme der Samenblase und der Prostata bestimmt wird nach oraler Verabreichung der wirksamen Substanz über 7 Tage 1- oder 2-mal am Tag.The valuable androgenic properties of the new T-esters can e.g. B. by experiments on castrated rats (Hershberger test) in which the weight gain of the seminal vesicle and prostate is determined after oral administration of the active substance for 7 days 1 or 2 times a day.
Bei diesen Versuchen zeigte es sich, daß bei einer täglichen Dosis im Bereich von 2X0,5 bis 2x2 mg in Arachisöl
die androgene Aktivität von beispielsweise Testosteron-3'-cyclohexylbutyrat, Testosteron-2'-methyl-3'-cyclohexylpropionat,
Testcsteron-2'-methyl-decanoat und Testosteroncyclo-octyl-acetat 2- bis 5-mal größer
war als diejenige von Testosteron-decanoat, einem nichtverzweigten Ester.
Im einzelnen erhielt man folgende Ergebnisse:In these experiments it was found that with a daily dose in the range from 2 × 0.5 to 2 × 2 mg in arachis oil, the androgenic activity of, for example, testosterone 3'-cyclohexylbutyrate, testosterone 2'-methyl-3'-cyclohexylpropionate, testcsterone-2 '-methyl decanoate and testosterone cyclo-octyl acetate was 2 to 5 times larger than that of testosterone decanoate, a non-branched ester.
The following results were obtained in detail:
ίο Tabelleίο table
1515th
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Bei klinischen Untersuchungen mit den erfindungsgemäßen Estern, bei denen eine tägliche Dosis des T-Esters von 20 bis 100 mg verabreicht wurde, wurde eine deutliche Zunahme des Plasma-T-Gchalts sowohl bei Patienten mit einem normalen Plasma-T-Gehalt als auch bei Patienten mit einem niedrigen T-Gehalt aufgrund einer verringerten endogenen T-Bildung beobachtet. In clinical studies with the esters according to the invention, in which a daily dose of the T-ester from 20 to 100 mg was administered, a marked increase in plasma T-Gchalt was observed in both Patients with normal plasma T levels as well as patients with low T levels are due decreased endogenous T formation was observed.
Eine tägliche orale Dosis von 25 mg Testosteroncyclooctyl-acetat in 0,24 ml Oleinsäure in einer Gelatineweichkapsel über3 Monate an einen Patienten mit einer Drüsenunterfunktion führte zu einer Erhöhung des Plasma-T-Gehalts auf einen normalen Wert.A daily oral dose of 25 mg testosterone cyclooctyl acetate in 0.24 ml oleic acid in a soft gelatin capsule over 3 months to a patient with an underactive gland led to an increase in the Plasma T content to a normal value.
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel näher erläutert:The invention is explained in more detail by the following example:
Zu einer Lösung von 2 g Testosteron in einem Gemisch aus 8 ml Pyridin und 8 ml Aceton, das auf -100C gekühlt worden war, wurde unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 4 ml 2'-Methyldecanoylchlorid in 12 ml Aceton getropft. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei 00C gerührt und anschließend 4 ml Pyridin und 8 ml Wasser zu dem Gemisch gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 00C und zwei Stunden bei 45°C gerührt und dann in 200 ml Eiswasser gegossen. Beim Extrahieren mit Diäthyläther, Neutralisieren der Auszüge, Abdampfen des Diäthyläthers und Chromatographieren des Rückstandes über Silicagel mit Toluol/ Äthylacetat (8 :2) erhielt man 3,0 g Testosteron-2'-methyldecanoat in Form eines Öls, [a]™ = +77,0° (in Methylenchlorid) und emo, 16,800 (Xmax 240 μΐη).To a solution of 2 g of testosterone in a mixture of 8 ml of pyridine and 8 ml of acetone which had been cooled to -10 0 C, was added dropwise in 12 ml of acetone under nitrogen atmosphere, a solution of 4 ml 2'-Methyldecanoylchlorid. The mixture was stirred for 16 hours at 0 ° C. and then 4 ml of pyridine and 8 ml of water were added to the mixture. The mixture was stirred for 1 hour at 0 0 C and two hours at 45 ° C and then poured into 200 ml of ice water. Extraction with diethyl ether, neutralization of the extracts, evaporation of the diethyl ether and chromatography of the residue over silica gel with toluene / ethyl acetate (8: 2) gave 3.0 g of testosterone 2'-methyldecanoate in the form of an oil, [a] ™ = + 77.0 ° (in methylene chloride) and e mo , 16.800 (X max 240 μΐη).
Auf ähnliche Weise wurden die folgenden 17jß-Ester hergestellt:Similarly, the following 17β esters were made manufactured:
T-3'-Methyl-decanoat, Öl [a]$ = +80°;T-3'-methyl decanoate, oil [a] $ = + 80 °;
T^'-MethylO'-cyclohexyl-propionat,T ^ '- methylO'-cyclohexyl propionate,
Fp. 133-136°C[a]i,° = +68°;Mp. 133-136 ° C [a] i, ° = + 68 °;
TO'-Cyclohexyl-butyrat, Fp. 82-88°C,TO'-Cyclohexyl butyrate, melting point 82-88 ° C,
[< - + 807°;[<- + 807 °;
T-Cyclooctylacetat, Fp. 82-83°C, [a]$ = +84°.T-Cyclooctyl acetate, m.p. 82-83 ° C, [a] $ = + 84 °.
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