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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung neuer 1 70-Ester von Oestradiol der Formel 1
EMI1.1
in welcher
E2 3-Hydroxy-A* 3j5(10)-östratrien-17ss-yl, n0, 1 oder2, R1 Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen,
R2 H oder Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, R3 eine aliphatische Gruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine cycloaliphatische Gruppe mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Cylohexylmethyl, darstellen, oder Rl und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine cycloaliphatische Gruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen bilden,
wobei diese cycloaliphatischen Gruppen gegebenenfalls mit einer aliphatischen Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, unter der Bedingung, dass die Gesamtzahl an Kohlenstoffatomen in der Estergruppe im Bereich von 8 bis 20 Kohlenstoffatomen liegt, dadurch gekennzeichnet, dass Östradiol umgesetzt wird mit einer aliphatischen bzw. cycloaliphatischen Monocarbonsäure der Formel II
EMI1.2
in welcher n, Rl, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder mit einem funktionellen Derivat davon, zur Bildung des 3,17-Diesters des Östradiols, wonach durch partielle Verseifung die 3-Estergruppe zu der 3-Hydroxygruppe umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass n 0 oder 1 und R2 H bedeuten.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
4. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R3 eine aliphatische Gruppe mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt.
5. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R3 eine cycloaliphatische Gruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt.
6. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2 dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R3 zusammen mit dem Kohlensstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine cycloaliphatische Gruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen bildet.
7. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Gesamtzahl an Kohlenstoffatomen in der Estergruppe im Bereich von 8 bis 14 Kohlenstoffatomen liegt.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer 17B-Ester von Östradiol.
Östradiol-17P-ester sind bekannt. In der Medizin werden diese östrogenen Verbindungen vorwiegend zur Behandlung von Frauen nach einer Ovarectomie, bei klimakterischen Beschwerden, bei menstrualen Störungen und auch nach der Menopause, um Mangelerscheinungen zu verhindern, angewendet.
In derartigen Fällen dienen die Östrogene zur Kompensation eines Mangels an endogenem Östrogen (Substitutionstherapie) Östrogene werden ferner für die Behandlung gewisser Arten von nicht-operierbaren Brustcarcinomen bei Frauen nach der Menopause und für die Behandlung von Prostatacarcinomen bei Männern verwendet. Die Wirkung der Östradiol-1 7ss-ester kann derjenigen von Östradiol zugeschrieben werden, welches im Körper durch Hydrolyse des Esters entsteht.
Östradiol-17ss-ester werden üblicherweise parenteral verabreicht. Auf diese Weise wird eine gute Wirkung mit einer verhältnismässig niederen Dosierung erzielt. Ferner ergibt die Verwendung von 17ss-Estern eine Depotwirkung, so das mit einer intramuskulären Injektion ein wirksamer Östrogenspiegel im Plasma erhalten werden kann, welcher mehrere Wochen anhält.
Die östrogenen Wirkungen der parenteralen Verabreichungsform können jedoch nicht erzielt werden durch Verabreichung bekannter Östradiol-17ss-ester auf oralem Wege, wenn dieselben Mengen an aktiven Substanzen verwendet werden; viel grössere Mengen werden benötigt, oft die fünf- bis zwanzigfache Menge.
Der grösste Teil der bekannten Östradiol-l 7ss-ester wird bei oraler Verabreichung rasch durch die Leber inaktiviert und als Metabolit ausgeschieden. Nur ein Teil der verabreichten Dosis ist für die gewünschte Wirkung verfügbar. Es ist offensichtlich, dass eine häufige Verabreichung auf diesem Wege die Leber und andere Organe, wie z.B. die Nieren, mehr belastet, wodurch unerwünschte Nebenwirkungen auftreten können.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass neue Östradiol-17B-ester, welche von gewissen verzweigtkettigen aliphatischen oder cycloaliphatischen Monocarbonsäuren mit 8 bis 20 Kohlenstoffatomen abgeleitet sind, interessante östrogene Eigenschaften aufweisen, insbesondere bei oraler Verabreichung in Gegenwart eines pharmazeutisch annehmbaren Lipoides.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich daher auf ein Verfahren zur Herstellung neuer 17Ester von Östradiol (A1,3,5(10)-Östratrien-3, 17-diol) der Formel I
EMI1.3
in welcher
E2 3-Hydroxy-Als3X5(l0)-östratrien- 17ss-yl, n 0, 1 oder 2, vorzugsweise 0 oder 1,
R1 Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R2 H oder Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise H,
R3 eine aliphatische Gruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, oder eine cycloaliphatische Gruppe mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, oder die Cyclohexylmethylgruppe, oder
R1 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine cycloaliphatische Gruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, darstellen, wobei diese cycloaliphatischen Gruppen gegebenenfalls mit einer aliphatischen Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, unter der Bedingung, dass die Gesamtzahl an Kohlenstoffatomen in der Estergruppe im Bereich von 8 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 8 bis 14 Kohlenstoffatomen liegt, das dadurch gekennzeichnet ist, dass
Östradiol umgesetzt wird mit einer aliphatischen Monocarbonsäure der Formel II
EMI2.1
in welcher n, Rl, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder mit einem funktionellen Derivat davon, zur Bildung des 3,1 7P-Diesters des Östradiols, wonach durch partielle Verseifung die 3-Estergruppe zu der 3-Hydroxygruppe umgesetzt wird.
Östradiol wird also zuerst mit der gewünschten verzweigtkettigen aliphatischen oder cycloaliphatischen Monocarbonsäure oder mit einem funktionellen Derivat davon, wie dem Säurechlorid oder dem Spurenanhydrid umgesetzt, wobei der 3,1 70-Diester des Östradiols entsteht. Bei der nachfolgenden Verseifung wird von der verschiedenen Aktivität der 3-Estergruppe und der 1 7ss-Estergruppe bei der Verseifung Gebrauch gemacht. Die Hydrolyse der 3:Estergruppe erfolgt z.B. mit einer verdünnten alkalischen Lösung (NaBH4 oder KOH in einem Alkohol oder in Dioxan) und ergibt den Östradiol-170- ester.
Die Umsetzung von Östradiol mit der Monocarbonsäure als solche kann z.B. durch Schmelzen der beiden Reaktionsteilnehmer zusammen oder durch Umsetzung der beiden Reaktionsteilnehmer in einem Lösungsmittel, z.B. Acetonitril, unter Zuhilfenahme eines wasserbindenden Mittels, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, erfolgen.
Die Umsetzung des Oestradiols mit dem Carbonsäurechlorid wird üblicherweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, z.B. in Aceton, Hexan, Toluol, Pyridin, und in Gegenwart einer Base, wie Pyridin oder Dimethylanilin.
Die Umsetzung von Oestradiol mit dem Carbonsäureanhydrid wird üblicherweise in einem Lösungsmittel, z.B. Hexan, Pentan, Toluol, sowie in Gegenwart von entweder einer Base, z.B. Pyridin, oder einem sauren Katalysator, z.B. p-Toluolsulfonsäure, Dinitrobenzolsulfonsäure, Sulfosalicylsäure und dergleichen durchgeführt.
Spezifische Beispiele von verzweigtkettigen aliphatischen und cycloaliphatischen Monocarbonsäuren, welche im erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden können, sind a-Methylcaprylsäure, 5-Methylcaprylsäure, a-Methylpelargonsäure, 0-Methylpelargonsäure, a-Methylcaprinsäure, a,cr-Dimethylcaprinsäure, B-Methylcapnnsäure, 5 3-Di- methylpelargonsäure, a,a-Dimethylstearinsäure, a-Methylpalmitinsäure, Cyclodecylessigsäure, B-(Cycloheptyl)-pro- pionsäure, Cyclooctylessigsäure, a-Methyl-S-cyclohexyIpro- pionsäure, t3-Cyclohexylbuttersäure, Cyclooctylcarbonsäure, Cyclododecylcarbonsäure, B-Propylcapronsäure, y,y-Di äthylcapronsäure, a-Octyllaurinsäure,
a-Äthyloenanthsäure, a-Äthylcapronsäure, 0-Butyloenanthsäure, a-Propylvaleriansäure, a-Butylcapronsäure.
Wie bereits erwähnt, können auch die Anhydride oder Säurechloride dieser Säuren verwendet werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen neuen Östradiolester können in der üblichen Dosierungsform für enterale und parenterale Verabreichung, wie Tabletten, Pulver, Kapseln, Körner, Pillen, Kugeln, Dragees, Granulate, Mikrokapseln, Suppositorien, Lösungen und Dispersionen, verabreicht werden.
Die neuen Östradiolester sind besonders nützlich als östrogene Substanzen für die orale Verabreichung und sind besonders wirksam, wenn sie oral in Gegenwart einer lipoiden Substanz, vorzugsweise eines pharmazeutisch annehmbaren, nichtsteroidalen Lipoides verabreicht werden.
Unter pharmazeutisch annehmbaren, nicht steroiden Lipoiden werden pflanzliche und tierische Öle und Fette verstanden, welche aus den Mono-, Di- und Triglyceriden von verschiedenen Fettsäuren bestehen oder diese als Hauptbestandteile enthalten; ferner gehören zu diesen Lipoiden Fettsäureester von Alkoholen, höhere aliphatische Alkohole, gesättigte und ungesättigte Fettsäuren, die im Handel erhältlichen synthetischen und halbsynthetischen Mono-, Di- und Triglyceridöle und Glycerinäther, gewisse Typen von Wachs und Gemische von zwei oder mehr der oben genannten Substanzen.
Die lipoide Substanz kann bei Zimmertemperatur flüssig sein, d.h. bei einer Temperatur im Bereich von etwa 10 "C bis etwa 35 "C. Der Östradiolester wird dann in der lipoiden Substanz gelöst und die Lösung in ein Präparat einverleibt oder, falls erwünscht, in eine pharmazeutische Form umgewandelt. Bei Zimmertemperatur kann ein Teil der Ester in dem flüssigen Lipoid in Form einer Suspension vorliegen, in welchem Fall die Menge an Ester und Lipoidsubstanz gegenseitig derart eingestellt werden, dass der Ester bei Körpertemperatur vollständig in der lipoiden Substanz aufgelöst ist.
Beispiele von lipoiden Substanzen, welche zu diesem Zweck verwendet werden können sind: Erdnussöl, Rizinusöl, Sesamöl, Leinsamenöl, Sojabohnenöl, Sonnenblumenöl, Olivenöl, Fischleberöl, Äthyloleat, Oleylleat, Glyceryltrioleat, Glyceryldioleat, Glycerylmonooleat, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Caprinsäure, Undecenoinsäure, Undecanoinsäure, Laurinsäure, Ölsäure, synthetische Glyceride gesättigter Fettsäuren mit 8 bis 10 oder 12 Kohlenstoffatomen, wie das im Handel erhältliche Produkt Syndermin GTC und Miglyol 812 , Polyoxyäthylenderivate des Glycerins, wie das Handelsprodukt Labrafil 1944 , Bienenwachs sowie Gemische von zwei oder mehr dieser Substanzen.
Die Kombination eines neuen Östradiol-17ss-esters mit einem Lipoid, kann, wenn es flüssig oder halbflüssig ist, auch zu festen oralen Präparaten, wie Pillen oder Tabletten verarbeitet werden. Zu diesem Zweck kann die ölige Lösung des Östradiol 1 7-Esters z.B. an Kalziumphosphat, Lactose oder Zellulosederivate absorbiert und anschliessend auf übliche Weise zu Tabletten oder Pillen verarbeitet werden. Die Kombinationen von Östradiol-17ss-ester mit Lipoiden, wie Glycerylmonooleat oder Caprinsäure, welche bei Zimmertemperatur fest oder hablfest sind, bei Körpertemperatur jedoch flüssig sind, können granuliert oder zu überzogenen Pillen oder Tabletten verarbeitet werden.
Die enteralen und parenteralen Dosierungsformen können einen oder mehrere der üblichen Excipientien enthalten, z.B.
Benzylalkohol zur Erhöhung der Löslichkeit der aktiven Substanz in der Ölkomponente, Wasser, Verdickungsmittel wie Gelatine oder Agar, Polyäthylenglykole, Lactose, Stärke, Talkum oder Magnesiumstearat. Andere Mittel, wie Konservierungsmittel, Emulgatoren, Stabilisatoren, Netzmittel, Aromen, Farbstoffe, Füller, Bindemittel und/oder Einkapselungsmittel können gegebenenfalls auch vorhanden sein.
Wie eben erwähnt können die erfindungsgemäss erhaltenen Östradiolester in einer lipoiden Substanz, welche bei Zimmertemperatur flüssig ist, aufgelöst verabreicht werden.
Die geeigneteste orale Verabreichungsform für diese flüssige Form des Präparates ist die weiche Gelatinekapsel oder Mikrokapsel. Gemäss einer in der Technik üblichen Methode wird die ölige Lösung, welche die aktive Komponente und gegebenenfalls weitere Bestandteile enthält, in weiche Gelatinekapseln oder Mikrokapseln von geeigneten Dimensionen, welche die gewünschte Menge an aktiven Substanzen enthält, eingekapselt.
Die Mikrokapseln können zu Tabletten oder Pillen nach bekannten pharmazeutischen Formulierungsmethoden weiter verarbeitet werden.
Die Konzentration des oder der Östradiol-17-ester in den Dosierungsformen, welche ein Lipoid enthalten, kann innerhalb beträchtlicher Grenzen schwanken, wobei die Gewichtsmenge an Östradiol-17ss-ester(n) die Gewichtsmenge an Lipoidsubstanz nicht übersteigt, oder in anderen Worten, die Konzentration an Östradiol-17ss-ester(n) im Präparat beträgt 50 Gewichtsprozent oder weniger und liegt üblicherweise im Bereich von 0,01 bis 10 Gewichtsprozent.
Wie oben erwähnt ist diese Gewichtsmenge an Lipoid im Präparat gleich oder höher als die Gewichtsmenge an Östradiol 17ss-ester. Je nach den anderen im Präparat vorhandenen Bestandteilen (Excipienten, Kapselhülle, Überzug) variiert die Menge an lipoider Substanz pro Dosierungseinheit von 5 bis 95 Gewichtsprozent und beträgt im allgemeinen 25 bis 80 Gewichtsprozent. Die Menge an Östradiol-17ss-ester(n) pro Dosierungseinheit, z.B. bei der Kapsel oder Tablette, kann ebenfalls innerhalb weiter Grenzen variieren, z.B. zwischen 0,001 mg bis 2 mg, und beträgt vorzugsweise 0,005 mg bis 1 mg.
In der Therapie des Östrogen-Deficienz-Syndroms (EDS) bei klimakterischen und post-klimakterischen Frauen beträgt die tägliche Dosis 0,05 bis 2 mg und liegt üblicherweise im Bereich von 0,1 bis 1 mg. Derselbe Dosierungsbereich gilt bei der Verwendung der neuen Östradiol-17ss-ester als östrogene Komponente in Empfängsverhütungs-Pillen vom Typus der kombinierten Behandlung (Gestagen + Östrogen) und vom Typus der sequentiellen Behandlung.
Die aussergewöhnlichen östrogenen Eigenschaften der neuen Östrndiol-17-ester wurden unter Verwendung des bekannten Allen-Doisy-Testes (J. A. M. A. (1923), 81, Seiten 819 bis 821) bei kastrierten weiblichen Ratten gezeigt. Die Östradiol17ss-Ester wurden oral verabreicht, gelöst in Erdnussöl. Die Resultate sind in der Tabelle zusammengestellt. Zum Vergleich sind die Testresultate einiger bekannter unverzweigter Östradiol-17ss-ester ebenfalls in dieser Tabelle enthalten.
Tabelle Östradiol-1 7t3-ester Dosierung
4 g 8 g 16 g 32 g -pentanoat 0/8 0/8 0/8 0/8 -octanoat 0/8 0/8 1/8 2/8 -decanoat 0/8 1/8 6/8 7/8 -a-methyl-decanoat 3/8 8/8 8/8 8/8 -a-methyl-decanoat (65% 1-Form) 5/8 8/8 8/8 8/8 -ss-methyl-decanoat 0/8 6/8 8/8 8/8 -α-methyl-ss- cyclohexylpropionat 1/8 7/8 8/8 8/8 -ss-cyclohexyl- butyrat 0/8 5/8 8/8 8/8 -a-ethyl-capronat 4/8 8/8 8/8 8/8 -cyclo-octyl-acetat 4/8 8/8 8/8 8/8 -undecanoat 0/8 2/8 7/8 8/8 -tetradecanoat 0/8 1/8 6/8 6/8 -hexadecanoat 0/8 0/8 0/8 6/8 -octadecanoat 0/8 0/8 0/8 2/8
Aus diesen Daten ist ersichtlich, dass die neuen 17ss-Ester die zwei- bis vierfache Aktivität der aktiven bekannten 17ss- Ester aufweisen.
Klinische Untersuchungen bei Frauen, denen die Eierstöcke entfernt waren, und Frauen in der Menopause, welchen eine tägliche Dosis von 0,1 bis 0,5 mg Östradiol-17ss-ester, verabreicht in einem oralen Präparat, wie oben beschrieben, gegeben wurde, zeigten günstige östrogene Wirkungen auf, welchen die Potenz des Präparates bei der EDS-Therapie naheliegt.
Beispiel
Zu einer Lösung von 2 g Östradiol in einem Gemisch von 8 ml Pyridin und 8 ml Aceton, gekühlt auf - 10 C, wurde tropfenweise eine Lösung von 4 ml a-Methyl-ss-cyclohexyl-pro- pionylchlorid in 12 ml Aceton zugesetzt. Das Gemisch wurde während 16 Stunden bei 0 C gerührt und 6 Stunden bei Zimmertemperatur. Nach dem Kühlen auf - 10 C wurde eine Lösung von 1 ml α-Methyl-ss-cyclohexylpropionylchlorid in 5 ml Aceton zugesetzt und das Gemisch während 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser (8 g) gegossen und während einiger Zeit gerührt, um überschüssiges Säurechlorid zu zersetzen. Das Gemisch wurde sodann mit Methylenchlorid extrahiert.
Der Extrakt (4 g), welcher Östradiol-3,17ss-diester enthielt, wurde zur Trockene verdampft und der Rückstand in einem Gemisch von Methanol (19 ml) und Tetrahydrofuran (19 ml) gelöst. Die Lösung wurde gekühlt, worauf eine Lösung von 350 mg Kaliumhydroxid in einem Gemisch von 4,8 ml Methanol und 2 ml Tetrahydrofuran zugesetzt wurde. Es wurde während 4 Stunden gerührt, wobei die Temperatur allmählich auf 0 C erhöht wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen. Die Extraktion mit Methylenchlorid, die Chromatographie an Silicagel mit Toluol/ Äthylacetat 95/5 und die Kristallisation aus Äther ergaben 1,5 g Östradiol-17ss-(α-methyl-ss-cyclohexyl-propionat), Schmelz punkt 154,156 C; [α]D20 = + 39 (in CH2Cl2).
Auf ähnliche Weise wurden die folgenden 17ss-Ester von Östradiol hergestellt.
a-Methyl-decanoat, Öl mit [a] 20 = + 37C (in CH2Cl2), ss-Methyl-decanoat, Schmelzpunkt 90 bis 92 CC; [a] 2D0 = +39,7 (in CH2C12), a,a-Dimethyl-decanoat, Öl mit [a] 2D0 = +40o (inCH2Cl2), ss-Cyclohexyl-butyrat, Schmelzpunkt 149 bis 153 CC; [a] 2D0 = +39 (in CH2Cl2), Cyclododecylcarboxylat, Schmelzpunkt: 167 bis 173 C; [q] 2D0 = +41,7C (in CH2C12), a-Octyl-dodecanoat, Öl mit [α] 2D0 = +28,3 (in CH2Cl2), a-Aethyl-Hexanoat, Schmelzpunkt: 161:
bis 165 CC; [a] 2D = + 34 (in CH2Cl2); Östradiol-17ss-cyclooctylacetat, Schmelzpunkt: 123 bis 124 CC; [α]D20 = +44,6 (in CH2Cl2); a-Methyl-decanoat (65 % 1-Form), Öl mit Ea] 2D = + 34C (in CH2C12); Cycloheptyl-carboxylat, Schmelzpunkt: 170 bis 172 C, [α]D20= + 43,3 (in CH2Cl2); Cyclo-octyl-carboxylat, Schmelzpunkt: 155 bis 157 C, [a] 2D0 = +45C(inCH2Cl2); a,a-Dimethyl-heptanoat, Öl, a-Methyl-hexadecanoat, Schmelzpunkt:
75 bis 77 C, [a] 2D0 = +32 (in CH2Cl2); α-Äthyl-tetradecanoat, Schmelzpunkt 92 bis 95 C, [a] 2D = +42 (in CH2Cl2), P-Butylheptanoat, Schmelzpunkt 124 bis 126 C, [a] 2D0= +40C (in CH2Cl2), ss,ss-Dimethyl-nonanoat, Schmelzpunkt 144 bis 145 C, [a] D20 = +43,6 (in CH2Cl2), Cyclodecylacetat, Schmelzpunkt 144 bis 146 C, [α]D20 = +40,6 (in CH2Cl2), ct-Propylpentanoat, Schmelzpunkt 174 bis 175 C, [α]D20 = +43,6 (in CH2Cl2).
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PATENT CLAIMS
1. Process for the preparation of new 1 70 esters of oestradiol of the formula 1
EMI1.1
in which
E2 3-hydroxy-A * 3j5 (10) -estratrien-17ss-yl, n0, 1 or 2, R1 alkyl having 1 to 10 carbon atoms,
R2 is H or alkyl of 1 to 10 carbon atoms, R3 is an aliphatic group of 1 to 18 carbon atoms, a cycloaliphatic group of 5 to 12 carbon atoms or cyclohexylmethyl, or Rl and R3 together with the carbon atom to which they are attached are cycloaliphatic Form a group with 7 to 12 carbon atoms,
wherein these cycloaliphatic groups are optionally substituted with an aliphatic group having 1 to 6 carbon atoms, provided that the total number of carbon atoms in the ester group is in the range from 8 to 20 carbon atoms, characterized in that oestradiol is reacted with an aliphatic or cycloaliphatic monocarboxylic acid of the formula II
EMI1.2
in which n, R1, R2 and R3 have the meanings given above, or with a functional derivative thereof, to form the 3,17-diester of estradiol, after which the 3-ester group is converted to the 3-hydroxy group by partial saponification.
2. The method according to claim 1, characterized in that n is 0 or 1 and R2 H.
3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that R1 is alkyl with 1 to 4 carbon atoms.
4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that R3 is an aliphatic group having 3 to 12 carbon atoms.
5. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that R3 is a cycloaliphatic group having 5 to 7 carbon atoms.
6. The method according to claim 1 or 2, characterized in that R1 and R3 together with the carbon atom to which they are attached forms a cycloaliphatic group having 7 to 10 carbon atoms.
7. The method according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the total number of carbon atoms in the ester group is in the range of 8 to 14 carbon atoms.
The present invention relates to a process for the preparation of new 17B esters of estradiol.
Oestradiol 17P esters are known. In medicine, these estrogenic compounds are mainly used to treat women after ovariectomy, for menopausal symptoms, menstrual disorders and also after menopause to prevent symptoms of deficiency.
In such cases, the estrogens serve to compensate for a lack of endogenous estrogen (substitution therapy). Estrogens are also used for the treatment of certain types of inoperable breast carcinomas in postmenopausal women and for the treatment of prostate carcinomas in men. The effect of estradiol-1 7ss-esters can be attributed to that of estradiol, which arises in the body through hydrolysis of the ester.
Oestradiol 17ss esters are usually administered parenterally. In this way, a good effect is achieved with a relatively low dosage. In addition, the use of 17ss esters results in a depot effect, so that an effective estrogen level in the plasma, which lasts for several weeks, can be obtained with an intramuscular injection.
However, the estrogenic effects of the parenteral dosage form cannot be achieved by administering known estradiol 17ss esters orally when the same amounts of active substances are used; much larger amounts are required, often five to twenty times the amount.
Most of the known estradiol-l 7ss-esters are quickly inactivated by the liver when administered orally and excreted as a metabolite. Only part of the administered dose is available for the desired effect. It is evident that frequent administration in this way affects the liver and other organs, e.g. the kidneys, more stressed, which can lead to undesirable side effects.
Surprisingly, it has now been found that new estradiol 17B esters, which are derived from certain branched-chain aliphatic or cycloaliphatic monocarboxylic acids having 8 to 20 carbon atoms, have interesting estrogenic properties, particularly when administered orally in the presence of a pharmaceutically acceptable lipoid.
The present invention therefore relates to a process for the preparation of new 17 esters of estradiol (A1,3,5 (10) -estratrien-3, 17-diol) of the formula I.
EMI1.3
in which
E2 3-hydroxy-Als3X5 (l0) -estratrien-17ss-yl, n 0, 1 or 2, preferably 0 or 1,
R1 alkyl having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms,
R2 is H or alkyl having 1 to 10 carbon atoms, preferably H,
R3 is an aliphatic group with 1 to 18 carbon atoms, preferably with 3 to 12 carbon atoms, or a cycloaliphatic group with 5 to 12 carbon atoms, preferably 5 to 7 carbon atoms, or the cyclohexylmethyl group, or
R1 and R3 together with the carbon atom to which they are attached form a cycloaliphatic group with 7 to 12 carbon atoms,
preferably having 7 to 10 carbon atoms, which cycloaliphatic groups may optionally be substituted with an aliphatic group having 1 to 6 carbon atoms, provided that the total number of carbon atoms in the ester group ranges from 8 to 20 carbon atoms, preferably 8 to 14 carbon atoms, which is characterized in that
Oestradiol is reacted with an aliphatic monocarboxylic acid of the formula II
EMI2.1
in which n, R1, R2 and R3 have the meanings given above, or with a functional derivative thereof, to form the 3.1 7P diester of estradiol, after which the 3-ester group is converted to the 3-hydroxy group by partial saponification.
Oestradiol is therefore first reacted with the desired branched-chain aliphatic or cycloaliphatic monocarboxylic acid or with a functional derivative thereof, such as the acid chloride or the trace anhydride, the 3.1 70-diester of estradiol being formed. In the subsequent saponification, use is made of the different activity of the 3-ester group and the 1 7ss-ester group in the saponification. The hydrolysis of the 3: ester group takes place e.g. with a dilute alkaline solution (NaBH4 or KOH in an alcohol or in dioxane) and gives the estradiol 170 ester.
The reaction of estradiol with the monocarboxylic acid as such can e.g. by melting the two reactants together or by reacting the two reactants in a solvent, e.g. Acetonitrile, with the aid of a water-binding agent, e.g. Dicyclohexylcarbodiimide.
The reaction of the oestradiol with the carboxylic acid chloride is usually carried out in a solvent, e.g. in acetone, hexane, toluene, pyridine, and in the presence of a base such as pyridine or dimethylaniline.
The reaction of oestradiol with the carboxylic anhydride is usually carried out in a solvent, e.g. Hexane, pentane, toluene, as well as in the presence of either a base, e.g. Pyridine, or an acid catalyst, e.g. p-toluenesulfonic acid, dinitrobenzenesulfonic acid, sulfosalicylic acid and the like.
Specific examples of branched-chain aliphatic and cycloaliphatic monocarboxylic acids which can be used in the process according to the invention are a-methylcaprylic acid, 5-methylcaprylic acid, a-methylpelargonic acid, 0-methylpelargonic acid, a-methylcapric acid, a, cr-dimethylcapric acid, B-methylcapnic acid, 5 3 -Dimethylpelargonic acid, a, a-dimethylstearic acid, a-methylpalmitic acid, cyclodecylacetic acid, B- (cycloheptyl) -propionic acid, cyclooctylacetic acid, a-methyl-S-cyclohexylpropionic acid, t3-cyclohexylbutyric acid, cyclooctecyl-carboxylic acid, cyclodecylcarboxylic acid, , y, y-diethyl caproic acid, a-octyl lauric acid,
a-Ethyloenanthic acid, a-ethylcaproic acid, 0-butyloenanthic acid, a-propylvaleric acid, a-butylcaproic acid.
As already mentioned, the anhydrides or acid chlorides of these acids can also be used.
The new estradiol esters obtained by the process according to the invention can be administered in the usual dosage form for enteral and parenteral administration, such as tablets, powders, capsules, granules, pills, spheres, dragées, granules, microcapsules, suppositories, solutions and dispersions.
The new estradiol esters are particularly useful as estrogenic substances for oral administration and are particularly effective when administered orally in the presence of a lipoid substance, preferably a pharmaceutically acceptable non-steroidal lipoid.
Pharmaceutically acceptable, non-steroidal lipids are vegetable and animal oils and fats which consist of the mono-, di- and triglycerides of various fatty acids or contain these as main constituents; these lipoids also include fatty acid esters of alcohols, higher aliphatic alcohols, saturated and unsaturated fatty acids, the commercially available synthetic and semisynthetic mono-, di- and triglyceride oils and glycerin ethers, certain types of wax and mixtures of two or more of the above-mentioned substances.
The lipoid substance can be liquid at room temperature, i.e. at a temperature in the range of about 10 "C to about 35" C. The estradiol ester is then dissolved in the lipoid substance and the solution incorporated into a preparation or, if desired, converted into a pharmaceutical form. At room temperature, some of the esters in the liquid lipoid can be in the form of a suspension, in which case the amount of ester and lipoid substance can be mutually adjusted so that the ester is completely dissolved in the lipoid substance at body temperature.
Examples of lipoid substances that can be used for this purpose are: peanut oil, castor oil, sesame oil, linseed oil, soybean oil, sunflower oil, olive oil, fish liver oil, ethyl oleate, oleyleate, glyceryl trioleate, glyceryl dioleate, glyceryl monooleate, cetyl alcohol, undoic acid, capearic acid, caproic acid, caproic acid, caproic acid, caproic acid, stearic acid, caproic acid, caproic acid, caproic acid, caproic acid, caproic acid, caproic acid, caproic acid Lauric acid, oleic acid, synthetic glycerides of saturated fatty acids with 8 to 10 or 12 carbon atoms, such as the commercially available product Syndermin GTC and Miglyol 812, polyoxyethylene derivatives of glycerol, such as the commercial product Labrafil 1944, beeswax and mixtures of two or more of these substances.
The combination of a new estradiol 17ss ester with a lipoid, if it is liquid or semi-liquid, can also be processed into solid oral preparations, such as pills or tablets. For this purpose the oily solution of the estradiol 1 7 ester can e.g. absorbed in calcium phosphate, lactose or cellulose derivatives and then processed into tablets or pills in the usual way. The combinations of estradiol-17ss-ester with lipoids, such as glyceryl monooleate or capric acid, which are solid or stable at room temperature, but are liquid at body temperature, can be granulated or processed into coated pills or tablets.
The enteral and parenteral dosage forms can contain one or more of the usual excipients, e.g.
Benzyl alcohol to increase the solubility of the active substance in the oil component, water, thickeners such as gelatin or agar, polyethylene glycols, lactose, starch, talc or magnesium stearate. Other agents such as preservatives, emulsifiers, stabilizers, wetting agents, flavors, colorants, fillers, binders and / or encapsulants may also be present.
As just mentioned, the estradiol esters obtained according to the invention can be administered dissolved in a lipoid substance which is liquid at room temperature.
The most suitable oral form of administration for this liquid form of the preparation is the soft gelatin capsule or microcapsule. According to a method customary in the art, the oily solution, which contains the active component and optionally further constituents, is encapsulated in soft gelatin capsules or microcapsules of suitable dimensions, which contains the desired amount of active substances.
The microcapsules can be further processed into tablets or pills according to known pharmaceutical formulation methods.
The concentration of the estradiol 17-ester (s) in dosage forms containing a lipoid can vary within substantial limits, the amount by weight of estradiol 17ss ester (s) not exceeding the amount by weight of lipoid substance, or in other words, the The concentration of estradiol 17ss ester (s) in the preparation is 50 percent by weight or less and is usually in the range of 0.01 to 10 percent by weight.
As mentioned above, this amount by weight of lipoid in the preparation is equal to or higher than the amount by weight of estradiol 17ss-ester. Depending on the other constituents present in the preparation (excipients, capsule shell, coating), the amount of lipoid substance per dosage unit varies from 5 to 95 percent by weight and is generally 25 to 80 percent by weight. The amount of estradiol 17ss ester (s) per dosage unit, e.g. capsule or tablet, can also vary within wide limits, e.g. between 0.001 mg to 2 mg, and is preferably 0.005 mg to 1 mg.
In the treatment of estrogen deficiency syndrome (EDS) in menopausal and post-menopausal women, the daily dose is 0.05 to 2 mg and is usually in the range of 0.1 to 1 mg. The same dosage range applies to the use of the new estradiol 17ss esters as an estrogenic component in contraceptive pills of the combined treatment type (progestogen + estrogen) and of the sequential treatment type.
The exceptional estrogenic properties of the new estrediol 17-esters have been demonstrated using the well-known Allen-Doisy test (J.A.M.A. (1923), 81, pages 819 to 821) in castrated female rats. The estradiol 17ss esters were administered orally, dissolved in peanut oil. The results are summarized in the table. For comparison, the test results of some known unbranched estradiol 17ss esters are also included in this table.
Table estradiol-1 7t3-ester dosage
4 g 8 g 16 g 32 g -pentanoate 0/8 0/8 0/8 0/8 -octanoate 0/8 0/8 1/8 2/8 -decanoate 0/8 1/8 6/8 7/8 -a-methyl-decanoate 3/8 8/8 8/8 8/8 -a-methyl-decanoate (65% 1-form) 5/8 8/8 8/8 8/8 -ss-methyl-decanoate 0 / 8 6/8 8/8 8/8 - α-methyl-ss-cyclohexylpropionate 1/8 7/8 8/8 8/8 -ss-cyclohexyl-butyrate 0/8 5/8 8/8 8/8 -a-ethyl-capronate 4/8 8/8 8/8 8/8 -cyclo-octyl-acetate 4/8 8/8 8/8 8/8 -undecanoate 0/8 2/8 7/8 8/8 -tetradecanoate 0/8 1/8 6/8 6/8 -hexadecanoate 0/8 0/8 0/8 6/8 -octadecanoate 0/8 0/8 0/8 2/8
From these data it can be seen that the new 17ss esters have two to four times the activity of the active known 17ss esters.
Clinical examinations in women who had their ovaries removed and menopausal women who were given a daily dose of 0.1 to 0.5 mg estradiol 17ss ester administered in an oral preparation as described above favorable estrogenic effects on which the potency of the preparation in EDS therapy suggests.
example
A solution of 4 ml of a-methyl-ss-cyclohexyl-propionyl chloride in 12 ml of acetone was added dropwise to a solution of 2 g of estradiol in a mixture of 8 ml of pyridine and 8 ml of acetone, cooled to −10 ° C. The mixture was stirred at 0 C for 16 hours and at room temperature for 6 hours. After cooling to -10 ° C, a solution of 1 ml of α-methyl-ss-cyclohexylpropionyl chloride in 5 ml of acetone was added and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was poured into ice water (8 g) and stirred for some time to decompose excess acid chloride. The mixture was then extracted with methylene chloride.
The extract (4 g) containing estradiol-3.17ss-diester was evaporated to dryness and the residue dissolved in a mixture of methanol (19 ml) and tetrahydrofuran (19 ml). The solution was cooled and a solution of 350 mg of potassium hydroxide in a mixture of 4.8 ml of methanol and 2 ml of tetrahydrofuran was added. It was stirred for 4 hours, gradually raising the temperature to 0 ° C. The reaction mixture was poured into ice water. Extraction with methylene chloride, chromatography on silica gel with toluene / ethyl acetate 95/5 and crystallization from ether gave 1.5 g of estradiol-17ss - (α-methyl-ss-cyclohexyl-propionate), melting point 154.156 C; [α] D20 = + 39 (in CH2Cl2).
The following 17ss esters of estradiol were prepared in a similar manner.
a-methyl decanoate, oil with [a] 20 = + 37C (in CH2Cl2), ss-methyl decanoate, melting point 90 to 92 CC; [a] 2D0 = +39.7 (in CH2C12), a, a-dimethyl-decanoate, oil with [a] 2D0 = + 40o (inCH2Cl2), ss-cyclohexyl-butyrate, melting point 149 to 153 CC; [a] 2D0 = +39 (in CH2Cl2), cyclododecyl carboxylate, melting point: 167 to 173 C; [q] 2D0 = + 41.7C (in CH2C12), a-octyl-dodecanoate, oil with [α] 2D0 = +28.3 (in CH2Cl2), a-ethyl-hexanoate, melting point: 161:
up to 165 CC; [a] 2D = + 34 (in CH2Cl2); Estradiol-17ss-cyclooctylacetate, melting point: 123 to 124 CC; [α] D20 = +44.6 (in CH2Cl2); a-methyl decanoate (65% 1-form), oil with Ea] 2D = + 34C (in CH2C12); Cycloheptyl carboxylate, melting point: 170 to 172 C, [α] D20 = + 43.3 (in CH2Cl2); Cyclo-octyl carboxylate, melting point: 155 to 157 C, [a] 2D0 = + 45C (inCH2Cl2); a, a-dimethyl heptanoate, oil, a-methyl hexadecanoate, melting point:
75 to 77 C, [a] 2D0 = +32 (in CH2Cl2); α-ethyl tetradecanoate, melting point 92 to 95 C, [a] 2D = +42 (in CH2Cl2), P-butylheptanoate, melting point 124 to 126 C, [a] 2D0 = + 40C (in CH2Cl2), ss, ss -Dimethyl-nonanoate, melting point 144 to 145 C, [a] D20 = +43.6 (in CH2Cl2), cyclodecylacetate, melting point 144 to 146 C, [α] D20 = +40.6 (in CH2Cl2), ct- Propyl pentanoate, melting point 174-175 C, [α] D20 = +43.6 (in CH2Cl2).