CH627761A5 - Process for the preparation of 17 beta esters of testosterone and 5 alpha-dihydrotestosterone - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 17ß-Ester von Testosteron und 5a-Dihydrotestosteron. Ester von Testosteron (17ß-Hydroxy-A4-androsten-17-on) und 5a-Dihydrotestosteron (17ß-Hydroxy-5aH-androstan-17-on) (im folgenden durch die Abkürzungen T bezw. DHT angegeben) sind bekannt. In der Medizin werden diese androgenen Substanzen angewandt, z.B. bei Menschen mit einem Mangel an endogenen Androgenen. Ester von T oder DHT werden üblicherweise parenteral verabreicht, d.h. in Lösung oder Suspension in einem geeigneten flüssigen Träger injiziert. T und DHT zeigen nur eine geringe Aktivität, wenn sie oral verabreicht werden. Es ist bekannt, dass die orale Aktivität erhöht werden kann durch Verabreichung von T oder DHT in Gegenwart eines Öls, besonders wenn T und DHT in

Form ihrer Ester verabreicht werden, die abgeleitet sind von aliphatischen Carbonsäuren wie dem Decanoat und Undeca-noat.

D. Gold und Mitarbeiter beschreiben in J. A. C. S. 79 (1957), 4472-4475 unter anderem Testosteronester mit 8 bis 16 Kohlenstoffatomen, die einen Ci - oder C2-AIkylsubstitu-enten in a- oder ß-Stellung aufweisen. Sie vermerken jedoch ausdrücklich, dass alle Ester mit dialkylsubstituierten Ketten eine geringe Aktivität ausüben und dass die 2-alkylsubstiu-ierten Ester sich durch einen niederen Aktivitätsgrad auszeichnen.

Überraschenderweise hat es sich gezeigt, dass neue T- und DHT -Ester, die abgeleitet sind von bestimmten verzweigten aliphatischen Monocarbonsäuren mit 8 bis 16 Kohlenstoffatomen, sehr interessante androgene Aktivität besitzen, insbesondere bei oraler Verabreichung in Gegenwart eines pharmazeutisch verträglichen Lipoides.

Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von neuen 17ß-Estern von T und DHT, die abgeleitet sind von einer aliphatischen Monocarbonsäure mit 8 bis 16 Kohlenstoffatomen der Formel.

HO-C-(CH2)n-C-R2 '

I

H

in welcher nOoder 1,

Ri eine C1 -Cs-Alkylgruppe,

R2 eine C3-C10-Alkylgruppe oder eine Cö-C io-cycloalipha-tische Gruppe, enthaltend einen 6gliedrigen Ring, mit der Massgabe, dass R2 keine C3-C6-Alkylgruppe ist, wenn Ri eine Ci- oder C2-Alkylgruppe bedeutet, oder Ri und R2 zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, eine C7-C12-cycloaliphatische Gruppe, die durch Ci-C3-Alkyl substituiert sein kann, bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Testosteron oder 5a-Dihydrotestosteron mit einer entsprechenden Säure oder deren Anhydrid oder Säurehalogenid umsetzt.

Vorzugsweise ist in der obigen Formel R2 gleich Ri, wenn Ri eine C3-C5-Alkylgruppe ist, und R2 eine C7- oder Cs gruppe, wenn Ri eine Ci- oder C2-Alkylgruppe ist. Wenn Ri und R2 zusammen eine Cycloalkylgruppe bilden, so weist diese vorzugsweise 8 bis 10 Kohlenstoffatome auf. Die Gesamtzahl der C-Atome in der Estergruppe liegt bevorzugt im Bereich von 8 bis 12.

Die Umsetzung von T oder DHT mit der Monocarbonsäure als solcher kann durchgeführt werden zum Beispiel durch Zusammenschmelzen der beiden Reaktionsteilnehmer oder durch Umsetzung der beiden Reaktionsteilnehmer in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, mit Hilfe eines wasserbindenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid.

Die Umsetzung von T oder DHT mit dem Säurehalogenid, wie einem Chlorid, wird üblicherweise in einem Lösungsmittel, wie Aceton, Hexan, Toluol, Pyridin und in Gegenwart einer Base, wie Pyridin oder Dimethylanilin, durchgeführt.

Die Umsetzung von T oder DHT mit dem Säureanhydrid wird überlicherweise in einem Lösungsmittel, wie Hexan, Pentan, Toluol, und in Gegenwart entweder einer Base, wie Pyridin, oder eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfon-säure, Dinitrobenzolsulfonsäure und/oder Sulfosalicylsäure, durchgeführt.

Beispiele für verzweigte aliphatische Monocarbonsäuren, die zur Herstellung der neuen Ester angewandt werden können, sind: 2'-Methyl-decansäure, 3'-Methyldecansäure, 2' -Methyl-3 ' -cyclohexylpropionsäure, 2' -Cyclohexyl-butter-

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säure, Cycloheptyl-essigsäure, Cyclooctyl-essigsäure, Cyclooctan-carbonsäure, Cyclodecan-carbonsäure, Cyclo-dodecan-carbonsäure, 3'-Butylheptansäure, 2'-Propyl-pent-ansäure und 2'-Butylhexansäure.

Wie oben gesagt, können auch die Säurechloride oder -bromide dieser Säuren angewandt werden.

Die neuen erfindungsgemäss erhaltenen Ester können in üblichen Dosisformen zur enteralen und parenteralen Verabreichung, wie als Tabletten, Pulver, Kapseln, Körner, Pillen, Boli, Dragées, Granulaten, Mikrokapseln, Supposito-rien, Lösungen oder Dispersionen verabreicht werden.

Die neuen T- und DHT-Ester sind besonders geeignet als androgene Substanzen zur oralen Verabreichung und sind besonders wirksam, wenn sie oral in Gegenwart einer lipoiden Substanz, vorzugsweise eines pharmakologisch verträglichen, nicht-steroiden Lipoides verabreicht werden.

Als pharmakologisch verträgliche, nicht-steroide Lipoide sind pflanzliche und tierische Öle und Fette, bestehend aus den Mono-, Di- und Triglyceriden verschiedener Fettsäuren oder Substanzen, enthaltend diese Verbindungen als Hauptbestandteile; Fettsäureester von Alkoholen; höhere aliphatische Alkohole (>6 C-Atome); gesättigte und ungesättigte Fettsäuren; die handelsüblichen synthetischen und halbsynthetischen Mono-, Di- und Triglyceridöle und Glycerinäther; bestimmte Arten von Wachsen und Gemische von zwei oder mehreren der oben genannten Substanzen geeignet. Die lipoide Substanz kann bei Raumtemperatur, d.h. einer Temperatur im Bereich von ungefähr 10 bis ungefähr 35°C flüssig sein. Der T- oder DHT-Ester kann dann in der lipoiden Substanz gelöst und die Lösung in ein Arzneimittel eingebaut oder zu einem pharmazeutischen Mittel verarbeitet werden. Bei normaler Temperatur kann ein Teil des Esters in dem flüssigen Lipoid als Suspension vorliegen, wobei die Menge an Ester und lipoider Substanz mit Vorteil so eingestellt werden, dass der Ester bei Körpertemperatur vollständig in der lipoiden Substanz gelöst ist.

Beispiele für lipoide Substanzen, die für solche Mittel angewandt werden können, sind: Arachisöl, Rizinusöl, Sesamöl, Leinsamenöl, Sojabohnenöl, Sonnenblumensa-menöl, Olivenöl, Fischleberöl, Aethyloleat, Oleyloleat, Glyceryltrioleat, Glyceryldioleat, Glycerylmonooleat, Cetyl-alkohol, Stearylalkohol, Caprinsäure, Undecensäure, Unde-cansäure, Laurinsäure, Oleinsäure, synthetische Glyceride von gesättigten Fettsäuren mit 8 bis 10 oder 12 Kohlenstoffatomen, wie die Handelsprodukte «Syndermin GTC» und «Miglyol 812», Polyoxyäthylenderivate von Glycerin, wie das Handelsprodukt «Labrafil 1944», Bienenwachs und Gemische aus zwei oder mehreren oder oben genannten Substanzen.

Die Kombination aus einem erfindungsgemässen T- oder DHT-Ester und einem Lipoid, wenn dieses flüssig oder halb-flüssig ist, kann auch zu festen oralen Verabreichungsformen, wie Pillen oder Tabletten, verarbeitet werden. Zu diesem Zweck wird die ölige Lösung des Steroidesters, zum Beispiel auf Calciumphosphat, Lactose- oder Cellulosederi-vaten, absorbiert und dann auf übliche Weise zu Tabletten oder Pillen geformt. Kombinationen der T- oder DHT-Ester mit Lipoiden, wie Glycerylmonooleat oder Caprinsäure, können, wenn sie bei Raumtemperatur fest oder halbfest, aber bei Körpertemperatur flüssig sind, granuliert und zu überzogenen Pillen bzw. Dragées oder Tabletten verarbeitet werden.

Die enteralen oder parenteralen Dosierungsformen können einen oder mehrere der üblichen Exzipientien enthalten, z.B. Benzylalkohol, um die Löslichkeit des Wirkstoffes in der Ölkomponente zu erhöhen, Wasser, Verdickungsmittel, wie Gelatine oder Agar, Polyäthylenglykole, Lactose, Stärke, Talkum- oder Magnesiumstearat. Andere

Mittel, wie Konservierungsmittel, Emulgatoren, Stabilisatoren, Netzmittel, Geschmackstoffe, Farbstoffe, Füllstoffe, Bindemittel und/oder Mittel zum Einkapseln des Arzneimittels können ebenfalls vorhanden sein.

s Wie oben gesagt, können die erfindungsgemässen T- oder DHT-Ester in den lipoiden Substanzen, die bei Raumtemperatur flüssig sind, gelöst verabreicht werden. Die günstigste Form zur oralen Verabreichung für diese flüssige Form sind weiche Gelatinekapseln oder Mikrokapseln. Gemäss einem io üblichen Verfahren kann die ölige Lösung, die den Wirkstoff und gegebenenfalls andere Bestandteile enthält, in Gelatine-Weichkapseln oder Mikrokapseln mit den gewünschten Dimensionen, enthaltend die gewünschte Menge an Wirkstoff, eingekapselt werden. Die Mikrokapseln können auch i5 zu Tabletten oder Pillen nach üblichen Verfahren verarbeitet werden.

Die Konzentration an androgenem Ester in der Dosiseinheit, enthaltend ein Lipoid, kann innerhalb weiter Grenzen variieren unter der Voraussetzung, dass die Menge an T- oder 2o DHT-Ester, bezogen auf das Gewicht, im allgemeinen nicht die Menge an lipoider Substanz, bezogen auf das Gewicht, überschreitet, oder mit anderen Worten: die Konzentration an dem androgenen Ester in dem Mittel beträgt 50 Gewichtsprozent oder weniger und liegt üblicherweise in dem Bereich 25 von 1 bis 40 Gewichtsprozent.

Wie oben gesamt, ist die Menge an lipoider Substanz, bezogen auf das Gewicht, im allgemeinen gleich oder höher als die Gewichtsmenge an androgenem Ester. Je nach den anderen vorhandenen Bestandteilen in dem Mittel (Exzipien-30 tien, Kapselschale, Überzug usw.) variiert die Menge an lipoider Substanz pro Dosiseinheit von 25 bis 95 Gewichtsprozent und liegt üblicherweise in der Grössenordnung von 40 bis 80 Gewichtsprozent. Die Menge an androgenem Ester in der Dosiseinheit, z.B. einer Kapsel oder einer Tablette, 35 kann auch innerhalb weiter Grenzen variieren und z.B. 0,5 bis 400 mg und vorzugsweise 1 bis 200 mg betragen.

Die wertvollen androgenen Eigenschaften der neuen T-und DHT-Ester können z. B. durch Versuche an kastrierten Ratten (Hershberger-Test) gezeigt werden, bei denen die 40 Gewichtszunahme der Samenblase und der Prostata bestimmt wird nach oraler Verabreichung der wirksamen Substanz über 7 Tage ein- oder zweimal am Tag.

Bei diesen Versuchen zeigte es sich, dass bei einer täglichen Dosis im Bereich von 2x0,5 bis 2x2 mg in Arachisöl die 45 androgene Aktivität von beispielsweise Testosteron-3'-cyclo-hexylbutyrat, Testosteron-2'-methyl-3'-cyclohexylpropionat, Testosteron-2'-methyldecanoat und Testosteroncyclo-octyl-acetat zwei- bis fünfmal grösser war als diejenige von Testo-sterondecanoat, einem nichtverzweigten Ester. Ähnliche so Ergebnisse wurden bei den DHT-Estern gefunden.

Bei klinischen Untersuchungen mit den erfindungsgemäss hergestellten Estern, bei denen eine tägliche Dosis des T-Esters von 20 bis 100 mg verabreicht wurde, wurde eine deutliche Zunahme des Plasma-T-Gehaltes sowie bei 55 Patienten mit einem normalen Plasma-T-Gehalt als auch bei Patienten mit einem niedrigen T-Gehalt aufgrund einer verringerten endogenen T-Bildung beobachtet.

Eine tägliche orale Dosis von 25 mg Testosteroncyclo-octyl-acetat in 0,24 ml Oelinsäure in einer Gelatineweichkapsel 60 über drei Monate an einen Patienten mit einer Drüsenunterfunktion führte zu einer Erhöhung des Plasma-T-Gehaltes auf einen normalen Wert.

Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel näher erläutert.

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Beispiel

Zu einer Lösung von 2 g Testosteron in einem Gemisch aus 8 ml Pyridin und 8 ml Aceton, das auf -10°C gekühlt worden

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war, wurde unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 4 ml 2'-Methyldecanoylchlorid in 12 ml Aceton getropft. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei 0°C gerührt und anschliessend 4 ml Pyridin und 8 ml Wasser zu dem Gemisch gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0°C und 2 Stunden bei 45°C gerührt und dann in 200 ml Eiswasser gegossen. Beim Extrahieren mit Diäthyläther, Neutralisieren der Auszüge, Abdampfen des Diäthyläthers und Chromatographieren des Rückstandes über Silicagel mit Toluol/Aethylacetat (8:2) erhielt man 3,0 g Testosteron-2'-methyldecanoat in Form eines Öls, [a]^' = + 77,0° (in Methylenchlorid) und 8moi 16800 (Àn,.,240 Jim).

Auf ähnliche Weise wurden die folgenden 17 - Ester hergestellt:

T-3'-Methyldecanoat, Öl [aJjJ1 = + 80°;

T-2'-Methyl-3'-cyclohexyl-propionat, Schmelzpunkt: 133 bis 136°C, [a]j> = + 68°;

T-3'-Cyclohexyl-butyrat, Schmelzpunkt: 82 bis 88°C, [a]p = + 80,7°;

s T-Cyclododecan-carboxylat, Schmelzpunkt: 116 bis 119°C, Md = + 84°;

DHT-2'-Methyl-decanoat, Schmelzpunkt: 86 bis 87°C, [a]j? = + 25°;

T-Cyclo-octylacetat, Schmelzpunkt: 82 bis 83°C, [a]f,ü io = + 84°;

T-2'-Propyl-pentanoat, Schmelzpunkt: 83 bis 85°C,[a]p = + 84° ;

T-3'-Butyl-heptanoat, Öl [0J50 = + 77,0°; T-2'-Butyl-hexanoat, Öl [«]□ = + 74,2°;

15 [oc]d in Methylenchlorid.

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Claims (8)

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2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit der Säure oder dem Säureanhydrid mit oder ohne Gegenwart eines Lösungsmittels und eines wasserbindenden Mittels erfolgt.

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   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 17ß-Estern von Testosteron und 5cc-Dihydrotestosteron, die abgeleitet sind von einer aliphatischen Monocarbonsäure mit 8 bis 16 Kohlenstoffatomen der Formel

   HO-C-(CH2)n-C-R2

   !

   H

   in welcher nOoder 1,

   Ri eine C!-O-Alkylgruppe,

   R2 eine C?-Cio-Alkylgruppe oder eine Ca-Cio-cycIoalipha-tische Gruppe, enthaltend einen ógliedrigen Ring, mit der Massgabe, dass R2 keine C3-Cf>-Alkylgruppe ist, wenn Ri eine Ci - oder C2-Alkylgruppe bedeutet, oder Ri und R2 zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, eine C7-C12-cycloaliphatische Gruppe, die durch Ci-C.vAIkyl substituiert sein kann, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Testosteron oder 5a-Dihydrotestosteron mit einer entsprechenden Säure oder deren Anhydrid oder Säurehalogenid umsetzt.
3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit dem Säurehalogenid, insbesondere dem -chlorid oder -bromid in Gegenwart einer Base erfolgt.
4. 4. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von Estern, in welchen Ri und R2 gleich sind und jeweils eine Cj-Cs-Alkylgruppe bedeuten.
5. 5. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von Estern, in welchen R2 eine C7-Cs-Alkyl-gruppe und Ri eine Ci- oder C2-Alkylgruppe bedeutet.
6. 6. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von Estern, in welchen R2 eine Cyclohexyl- und Ri eine Methylgruppe bedeuten.
7. 7. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von Estern, in welchen Ri und R2 zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, eine Cyclooctyl-gruppe bedeuten.
8. 8. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in der aliphatischen Monocarbonsäure 8 bis 12 beträgt.