DE2752695A1 - Steroidester - Google Patents

Description

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1Α-50 130

2" ο2695

Patentanmeldung Anmelder: AKZO N.V.

IJssellaan 82 Arnhem (Niederlande)

Titel:

Steroidester

«0^822/0880

ORIGINAL INSPECTED

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1A-50 130 Anmelder: Akzo N.V.

Beschreibung

aus
Die Erfindung betrifft neue Ester/organischen Carbonsäuren und Steroidalkohole der Androstan- und Östranreihe und pharmazeutische Mittel, enthaltend die neuen Steroidester.

Es sind viele Steroidester bekannt, die in der Medizin Anwendung gefunden haben. Das Esterderivat wird üblicherweise ausgewählt aufgrund seiner Wirkung zur Intensivierung oder Verlängerung der Aktivität des angewandten Steroids. Ein Depoteffekt wird erzielt bei parenteraler (subkutan/oder intramuskulärer) Verabreichung von Steroidestern in Lösung; in diesem Falle findet eine langsame Absorption des Esters aus dem Depot in das Plasma statt. Im Plasma oder an anderen Stellen des Körpers wird der ]!ster hydrolysiert und der Steroidalkohol, der freigesetzt wird, kann dann gegebenenfalls nach der Metabolisierun;: seine Wirkung auf das Zielorgan ausüben.

Die Wahl des Esters beeinfluß!- sowohl die Absorptionsgeschwindigkeit aus dem Depot a]s auch die Hydrolysegeschwindigkeit im Körper. Die Wahl des Esters kann auch die Verabreichungsform beeinflussen. Z~ B- ist es aus der niederländischen Anmeldung 550 397 entsprechend der BE-PS 826 086 bekannt, daß Testosteronester, die abgeleitet sind von aliphatischen Carbonsäuren mit 9 bis 16 Kohlenstoffatomen, wesentlich wirk-

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samer siQd als Testosteronester mit weniger als 9 oder mehr als 16 Kohlenstoffatomen in dem Carbonsäurerest, wenn sie oral in Gegenwart einer Lipoidsubstanz verabreicht werden, z.B. einem pflanzlichen oder tierischen öl.

Ester von Steroiden sind bekannt. Z.B. sind in der US-PS

2 109 400 Ester von Testosteron, wie Testosteronpropionat und Testosteron-n~butyrat, angegeben. Phenylalkanoate von 19-Nortestosteron sind in der US-PS 2 868 809 beschrieben, während in der US-PS 2 933 514 Testosteronchloralhemiacetale offenbart sind. In der US-PS 2 998 423 und 3 016 sind verschiedene Ester von 19-Nortestosteron beschrieben. Die US-PS 3 264 285 offenbart verschiedene 19-Nortestosteron-17-hemiacetale und-hemiacetalester, während überbrückte Ester von Testosteron in den US-PS 3 433 813,

3 515 720 und 3 523 126 angegeben sind. In der US-PS

3 523 958 sind 4,17-Dialkyl-9ß,10t* -steroide der Androstanreihe beschrieben, die 2 bis 5 Kohlenstoffatome in der 4-Alkylgruppe und eine Keto-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe in 3-Stellung besitzen. Ester von 2-Alkyl-17ß-hydroxy- Δ ·*- androstadien-3-onensind in der US-PS 3 092 644 offenbart.

Die GB-PS 988 529 beschreibt Ester von Δ ¹-Testosteron, die GB-PS 879 622 4-Hydroxy-19-nortestosteroncyclohexylpropionat, die US-PS 2 792 818 4-Hydroxytestosteroncyclohexylacetat und die GB-PS 826 790 4-Chlortestosteroncyclohexylcarboxylat. In der US-PS 3 966 713 ist 11ß-Pluortestost erondecanoat beschrieben. In der DT-OS 2 439 083 sind Ester von 1 «rf-Methyldihydrotestosteron und in der DT-OS 1 122 947 Ester von 1-Methyl- A¹-5«tH-androsten-17ß-ol beschrieben (siehe auch US-PS 3 134 792). Die US-PS 3 526 648 gibt 17ß-Ester von 11ß-Alkoxy-18-methyl-östradiol an und Ester von 6-Methyl-19-nortestosteron sind in der US-PS 3 047 592 beschrieben.

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OWGlNAL INSPECTED

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Λ0

Es wurde nun eine neue Gruppe von Steroidestera gefunden, die abgeleitet sind von substituierten Steroidalkoholen der Androstan- und Östranreihe und die interessante biologische Eigenschaften besitzen. Die Erfindung betrifft neue Ester von verzweigtkettipen Garbonsäuren und den angegebenen Steroidalkoholen. Diese neuen Ester besitzen die allgemeine Formel

sind
oder/das 5·* Η-Analoge dieser Verbindungen wobei

R-H oder CH

R₁=H oder CH₅,

R₂*H oder CH₅,

₅, R₁=H oder CH₅, R₂*H oder CH₅, R₅^H, OH, CH₅ oder Cl, R₄-H oder eine C₁- bis C.-Alkylgruppe, R₅=H, eine C₁- bis C.-Alkylgruppe oder CP^, Rg-H, eine C₁- bis C.-Alkyl- oder C₁- bis C.-Alkoxyfjruppe, ein Halogenatom oder

ß-OH bedeutet_/unter der Voraussetzung

daß wenn

das Steroid auch 9«-Έ enthält und unter der weiteren Voraussetzung, daß R₁, R₂, R₅, R., Rr und R^ mindestens 4 und höchstens 5 Wasserstoffatome bedeuten außer bei einem

^{Λ 1}'⁴-Steroid,

oder CH

Rg-

O -OCR

₂, R₅, R₄ und R₅ alle H sind, O bedeutet, unter der Voraussetzung,

ti -?

daß Rg-OH oder -OCRg ist, wenn das Steroid einen aromatischen -Ring 2~^¹'³'⁵^^1O27besitzt und die 3-Stellung substituiert ist

durch

-OCR,

^R10 R = -(CH₂J_n-C-R

' ⁴

ist, wobei

η = O, 1 odor 2 bedeutet; 809822/0880

R₁₀ eiae C₁- bis C^-Alkylgruppe, R₁₁^H oder eine C₁- bis C₁₀-AIlCyIgruppe, R₁₂ eiae aliphatlache Gruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet oder R₁₀ und R₁₂ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine cycloaliphatische Gruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen bilden unter der Voraussetzung, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in dem Carbonsäurerest 8 bis 20 beträgt, der Ring A entweder gesättigt ist oder eine der folgenden Doppelbindungen enthält: δ¹ , Δ⁴, Δ¹'⁴, Δ⁵^¹⁰^ ^¹»⁵»⁵^¹⁰) und XtO, OH oder O bedeutet_/unter der Voraussetzung,

_r9

daß XrOH oder -OCRq ist, wenn das Steroid einen aromatischen Ring A besitzt.

Zu den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen gehören solche Steroidester, bei denen R₁, R₂, R,, R., R^ und Rg 5 Wasserstoffatome bedeuten; bei denen R₁ sich in <* -Konfi-· guration befindet; bei denen R₂ und R. jeweils H sind; bei denen R^=H oder Cl ist; bei denen R^H ist, wenn Rg nicht H ist und umgekehrt; bei denen R₅, wenn es nicht H ist eine Methyl- oder Methoxymethylgruppe ist und Rg, wenn es nicht H ist, eine Methyl-, Methoxy- oder ß-OH-Gruppe ist (in Verbindung mit 9c¹·-]?); bei denen n*0 oder 1 ist; bei denen R₁₀ eine C₁- bis C^-Alkylgruppe ist, wobei die Methyl- und Äthylgruppe besonders bevorzugt sind; R₁₁ ist H; R₁₂ enthält 4 bis 14 Kohlenstoffatome und besonders 6 bis 12 Kohlenstoffatome· R₁₂ kann auch mindestens einen Ring mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 6 bis 9 Kohlenstoffatomen, enthalten· Es ist bevorzugt, daß die cycloaliphatische Gruppe, die durch Kombination von R₁₀ und R₁₂ gebildet wird, 7 bis 9 Kohlenstoffatome enthält und diese cycloaliphatische Gruppe gegebenenfalls durch C^- bis Cg-Alkyl , vorzugsweise C₁- bis C,-Alkyl substituiert sein kann.

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Der Carbonsäurerest R_Q befindet sich vorzugsweise in
ß-Konfiguration.

Die neuen Ester können in an rieh bekannter Weise hergestellt werden, indem man z.B. das Hydroxysteroid mit der entsprechenden organischen Carbonsäure oder mit einem
funktioneilen Derivat davon, wie dem Säurechlorid oder
dem Säureanbydrid, in einem Lösungsmittel und in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, z.B. von Dicyclohexylcarbodiimid oder eine Base, z„B. Pyridin oder Dimethylanilin,
umsetzt.

Diese Umsetzung ist eine übliche Reaktion, wie eine einfache Esterbildung, wie sie bekannt ist und leicht durchgeführt werden kann. Die Standardverfahren sind in den folgenden Beispielen angegeben. Allgemein wird die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr -10 bis ungefähr 50⁰C durchgeführt. Der Druck ist bei der Umsetzung nicht kritisch und üblicherweise wird Atmosphärendruck angewandt, obwohl geringerer und höherer Druck ebenfalls angewandt
werden können.

Beispiele für Lösungsmittel, die für die Umsetzung angewandt werden können, sind Pyridin, Aceton, Tetrahydrofuran oder deren Gemische.

Beispiele für Steroide, die als Ausgangsmaterialien zur
Herstellung der erfindungsgemäßen Steroide angewandt werden können, sind:

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-β - 1Α-50

1(X -Methyl-17ß-bydroxy- ZT-aadrostea-3-οα; 1c< -Methyl-17ß-hydroxy-5o< -aadrostaa-3-οα; 1-Methyl-17ß-hydroxy~ A -5<< -aadrosten-3-on; 2(X -Methyl-17ß-hydroxy-5c< -aadrostaa-3-oa;

1 4
17ß-Hydroxy- Δ ' -aadrostadien-3-oa; 4-Methyl-17ß-hydroxy- A -aadrostea-3-oa;

4-Methyl-17ß-hydroxy- A -östrea-3-on; 4-Methyl-17ß-hydroxy-5<* H-aadro3taa-3-oa;

4-Chlor-17ß-hydroxy- Δ -aadrostea-3-oa;

4,17ß-Dihydroxy- A -östren-3-OQ;

6<x -Methyl-17ß-hydroxy- ^-östrea-3-oa; 7c< -Methyl-17ß-hydroxy- Δ -östrea-3-oa;

6 Λ , 7ot -Limethyl-17ß-hydroxy- 4 -östrea-3-oa; 1o< ,7<x -Dimethyl-17ß-hydroxy- /V-östren-3-on; 9<?< -Pluor-11ß, 17ß-dihydroxy- Δ -aadrostan-3-on;

7 <x -Äthyl-17ß-hydroxy- A -östreQ-3-on;

7 * -Methyl-17ß-hydroxy-Λ^{5 1O}'-östren-3-on; 7ß-Methyl-17ß-hydroxy- A/-androstaa-3-οα; 1M ,7·* -Dimethyl-17ß-hydroxy-^\ -aadrostaa-3-oa; 11ß-Pluor-17ß-hydroxy- ^ -aadrostaa-3-oa; 11ß-Chlor-17ß-hydroxy-Δ -östrea-3-oa;

^¹^

7y, -diol; 7* -Äthyl- Ĺ'³'⁵⁽¹⁰^-ö3tratriea-3,17ß-diol; 7 Λ-Trlfluormethyl- Δ¹»⁵·⁵^¹⁰^-östratriea-3,17ß-dlol; 11ß-Methyl-A ¹'³⁵^¹^
¹³

11ß-Äthoxy- A¹'³3,7;

7* -Methyl-Hß-methoxy- A¹ »³»⁵^¹°)-östratriea-3,17ß-dlol;

11 Λ-Methoxy- A¹ »³»⁵^^1o^-östratrlea-3,17ß-diol;

11ß-Methyl-17ß-hydroxy- /l⁴-östrea-3-oa.

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- X- 1A-50

aw 2 ^ 5 2 6 9

Beispiele für verzweigtkettige (cycloaliphatische Carbonsäuren, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Steroide angewandt werden können, sind:

2'-Methyl-decansäure; 3'-Methyl-decansäure; 2·,2'-Dimethyl-decansaure; 2'-Äthyl-tetradecansäure; 2'-Propyl-pentansäure; 2'-Propyl-hexansäure; 4',4'-Diäthy1-hexa nsäure; 2'-Octyl-dodecansäure; 2',2'-Dimethyl-octadecansäure; 2'-Äthyl-heptansäure; 2· ^'-Dimethyl-heptansäure; 2·-Methyl-octansäure; 2'-Methyl-hexadecansaure; 2'-Äthyl-hexansäure; 2'-Butyl-hexansäure; 3'-Butyl-heptansäure; 3¹,3'-Dimethylnonansäure; 3'»3'-Diäthy1-hexansäure; 2'-Methyl-tridecansäure; 2^l-Methyl-2^<-äthyl-hexansäure; Cyclononyl-essigsäure Cycloheptyl-carbonsäure; Cyclo-octyl-carbonsäure; Cyclo-octyl-essigsäure; p-Methyl-cyclohexyl-essigsäure; p-Isopropyl-cyclohexyl-essigsäure; 3'-Cyclohexyl-buttersäure; 2'-Methyl-3'-cyclohexyl-propionsäure, und Cyclododecyl-carbonsäure.

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-tf- - .- -^₆₉₅

In Fällen, in denen in den neuen Steroidestern eine freie Hydroxygruppe vorhanden sein soll, z.B. bei einem 4-Hydroxynandrolon-17ß-ester, wird dieoe Hydroxygruppe nach der Veresterung eingeführt. Das 4,5-Epoxid des Nandrolonderivats wird zunächst hergestellt, z.B. mit Hilfe von HpO₂ in Natronlauge. Das 4,5-Epoxy-17ß-ol wird dann auf übliche Weise verestert und anschließend der Epoxy-Ring unter Bildung der 4-0H- Δ -Gruppe, z.B. mit Hilfe von BF, in Benzol, geöffnet. Im Falle eines östradiolderivats führt die übliche Veresterung zu dem 3,17ß-Diester, der gegebenenfalls dann unter Bildung des 17ß-Esters teilweise hydrolysiert werden kann. Der 3-Ester eines östradiolderivats wird hergestellt ausgehend von dem entsprechenden östronderivat, Bildung des 3-Esters dieses Derivats und anschließende Reduktion der 17-Oxo-Gruppe.

Die neuen erfindungsgemäßen Steroidester haben sich als pharmakologisch hoch wirksame Verbindungen erwiesen. Die

1 A Steroidester mit einer 3-Ox ο-'J* H-, 3-Οχο-,Δ-, 3-Οχο-δ.-, 3-Oxo- Δ »oder 3-Οχο-Λ ^ -Gruppe besitzen interessante aidrogene und/oder anabolische Eigenschaften, während die Steroidester mit einem aromatischen Ring A von besonderem Interesse sind aufgrund ihrer östrogenen und antiöstrogenen Eigenschaften. So ist z.B. 1<X -Methyl-dihydrotestosteroncyclooctylacetat bei dem MLA-Test oral 8 mal wirksamer als 1fX -Methyl-dihydrotestosteron. 9o( -Fluor-Hßf^ß-dihydroxy- ^ -androsten-3-on-17ß-cyclooctylacetat besitzt bei dem MLA-Test eine Schwellendosis von 2 χ 0,5 mg, die interessant ist im Vergleich mit dem bekannten 9* -Fluor-Hß-hydroxy-17··* -methyltestosteron, das don Nachteil besitzt, daß es eine 17 *-Methylgruppe besitzt (Wirkung auf die Leber). 7 rt -Methyl-nß-hydroxy- Δ^ ^-östren-S-on-nß-cyclo-octylacetat besitzt ein günstiges Verhältnis von anabolischer zu androgener Wirkung und dariiberhinaus östrogene Eigenschaften

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Typische östrogene Verbindungen sind z.B. 7 <*-Methyl-östradiol-2'-propylpentanoat (wirksam im Allen-Doisy-Test bei 0,004 mg); 1iß-Methoxy-östradiol-IYß-cyclo-octylacetat (wirksam im Allen-Doisy-Test bei 0,016 mg). 11 ■*-Methoxy-östradiol-17ß-ester gemäß der Erfindung ;3ind von Interesse aufgrund ihrer antiöstrogenen Eigenschaften. Die erfindungsgemäßen Ester können parenteral oder enteral verabreicht werden im allgemeinen nach Vermischen mit Exzipientien und gegebenenfalls mit anderen wirksamen Substanzen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen oder festen pharmazeutischen Zubereitungen, wie Tabletten, Pillen oder Dragees.

Es hat sich gezeigt, daß die nsuen Steroidester sehr wirksam sind bei oraler Verabreichung in Gegenwart einer pharmakologisch verträglichen lipoiden Substanz. Es hat sich ferner überraschenderweise gezeigt, daß die neuen Steroidester von einer d. -, ß- oder ^ -verzweigten Carbonsäure, wie oben angegeben, wesentlich aktiver sind als die entsprechenden bekannten Steroidester von geradkettigen Carbonsäuren oder von Carbonsäuren mit weniger als 8 Kohlenstoffatomen. Es hat sich gezeigt, daß für die überraschende orale Aktivität der Steroidester bei Verabreichung in oder mit einer lipoiden Substanz von Bedeutung ist, daß die Estergruppe eine Seitenkette oder Verzweigung in <*-, ß- oder ^-Stellung, vorzugsweise in r<- oder ß-Stellung, aufweist.

Als pharmakologisch geeignete lipoide Substanzen können pflanzliche und tierische Öle und Fette angewandt werden, die aus Mono-, Di- und Triglyceriden verschiedener Fettsäuren bestehen oder diese alt' Hauptbestandteil enthalten, sowie Fettsäureester von Alkoholen, höhere aliphatische Alkohole, gesättigte und ungesättigte Fettsäuren, Glycerinäther, Wachse und Gemische von zwei oder mehreren der oben genannten Substanzen. Beispiele sind Erdnußöl, Sesamöl, Oliven-

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?^r'i2695

öl, Äthyloleat, Oleyloleat, Glycerintrioleat, Glycerinmoaooleat, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Caprinsäure, Undecansäure, Oleinsäure und Polyäthylenderivate von Glycerin. Der Wirkstoff, d.h. der erfindungsgemäße Steroidester ist in üblichen Dosieruogsformen in einer Menge vorhanden, die vorzugsweise geringer ist als die Menge der lipoiden Substanz· Eine tägliche Dosis des Steroidesters von ungefähr 0,01 bis ungefähr 200 mg ist geeignet zur Behandlung von Störungen oder Erkrankungen, die eine Behandlung mit Androstan-oder Östransteroiden erfordern· Während die tägliche Dosis an einem androgeneη und/oder anabolischen Steroidester üblicherweise am oberen Ende dieses Bereiches liegt, d.h. von ungefähr 0,5 bis ungefähr 200 mg, vorzugsweise ungefähr 1 bis ungefähr 50 mg, beträgt, liegt die tägliche Dosis für einen östrogeneη Steroidester üblicherweise am' unteren Ende des angegebenen Bereichs, d.h. bei ungefähr 0,01 bis ungefähr 2 mg, vorzugsweise ungefähr 0,05 bis ungefähr 1 mg.

Für die Zubereitung und Verabreichung der Arzneimittel wird auf die in der NL-Anmeldung 550 397 angegebenen Verfahren verwiesen.

Der Ester wird vorzugsweise in der lipoiden Substanz gelöst und als Lösung, gegebenenfalls feste Lösung verarbeitet, um eine Arzneimittelzubereitung zur oralen Verabreichung, z.B. eine Tablette, eine Pastille oder eine weich- oder hartschalige Gelatinekapsel herzustellen.

Die Erfindung wird durch die folgenden nicht einschränkenden Beispiele näher erläutert:

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-X- ^1A-

Beispiel 1

Eine Lösung von 2,1 g i-Methyl-^ß-hydroxy- ^-5cx-3-on und 3» 5 g 2^f-Methyl-decanoyl-chlorid in einem Gemisch aus 10 ml Pyridin und 15 ml Aceton wurde 24 h bei O⁰C gerührt und anschließend 5 ml Pyridin in 10 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde weitere 2 h bei O⁰C und 2 h bei 45⁰C gerührt und anschließend in 200 ml Eiswasser gegossen. Beim Extrahieren mit Diäthyläther, Neutralisieren des Auszugs, Entfernung des Diäthyläthers durch Verdampfen und Chromatographie des Rückstandes über Silicagel· mit Toluol/ Äthylacetat (8:2) erhielt man 3,0 g 1-Methyl-17ß-hydroxy- ^¹-5c*.-adro3ten-3-on-17ß-2^l-mpthyldecanoat, q± /.\J²⁰=

+37° (in CH₂Cl₂). ^D

Ausgehend von den entsprechenden Steroiden und Säurechloriden wurden die folgenden Ester auf ähnliche Weise hergestellt« 1 λ -Methyl-^ß-hydroxy-S* -androstan-3-on-i 7ß-cyclo-octylacetat, F.p. 147 - 149⁰C, /Z 7?°= +20,7° (in CH₉Cl₉);

14- ~

17ß-Hydroxy- Δ ' -androstadieu^-on-^ß-cyclo-octylacetat, 4-Chlor-17ß-Hydroxy- ^-andror:ten-3-on-17ß-3'-cyclohexylbutyrat, 9<\ -Pluor-11ß, 17ß-dihydroxy- ^ -androsten-3-on-17ß-3'-methyl-decanoat Öl l\7^°= +78° (in CH₂Cl₂, 9<* -Pluor-11ß, 17ß-dihydroxy- Δ -androsten^-on-^ß-cyclo-octylacetat, P.p. 148 - 149⁰C, Z\7d°= ⁺⁸⁸° (ⁱⁿ CH₂Cl₂), 6^ -Methyl-17ß-hydroxy- Δ -östren-3-on-17ß-2 '-butylhexanoat und 7<X -Methyl-17ß-hydroxy- A^ ¹ °'-ös fcren-3-on-17ß-cyclo-octylacetat, Öl Ζ\7^°⁼ +91 »⁶° (ⁱⁿ CH₂Cl₂).

Beispiel 2

Eine Lösung von 4 ml 2^l-MethyI-3'-cyclohexyl-propionylchlorid in 12 ml Aceton wurde zu einer Lösung von 2 g 11ß-Methoxy-^^1>^'⁵^¹°^-östral;rien-3,17ß-diol in einem Ge

- 12 -

809822/0880 omciNAL if-<s_P£CTED

- «r - ¹

misch νοα 8 ml Pyridin und 8 ml Aceton, das auf -1O⁰C gekühlt war, zugetropft. Las Gemisch wurde 24 h bei O⁰C und 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen auf -10⁰C wurde ein weiterer ml einer Lösung von 2'-Methyl-3^l-cyclohexylpropionylchlorid in 5 ml Aceton zugegeben und das Gemisch weitere 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 8 g Eiswasser gegossen und eine Weile gerührt, um das überschüssige Säurechlorid zu zerstören. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert und der Auszug,der den 11ß-Methoxy- .Δ¹»^5>5^^1O^-östratrien-3,17ßdiol-3,17ß-diester enthielt, vurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 20 ml Methanol und 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und die entstehende Lösung gekühlt und anschließend eine Lösung von 350 mg Kaliumhydroxid in einem Gemisch von 4,8 ml Methanol und 2 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h gerührt und anschließend auf Biswasser gegossen.

Beim Extrahieren mit Methylenchlorid, Chromatographie über Silicagel mit Toluol/Äthylacetat (95:5) und Auskristallisieren aus Äther erhielt man 1,5 g 11ß-rMethoxy- Λ^{Λ >5}'⁵^^1O^-östratrien-3,17ß-diol-17ß-2«-methyl-3·-cyclohexylpropionat, P.p. 227⁰C, L\7v°=+W° Utt CH₂Cl₂).

Ausgehend von den entsprechenden Steroiden und Säurechloriden wurden die folgenden Ester auf ähnliche Weise hergestellt:

110i-Methoxy-^¹'³»⁵^¹°^-östrotrien-3,17ß-diol-17ß-4^l,4^ldtäthyl-hexanoat, P.p. 126 - 127⁰C, £«_7p°= +56° (in CH₂Cl₂); 7Λ -Methyl- Δ¹ »^^^-östratrien^nß-diol-ny acetat, C«jl°= +38° (in CH₂Cl₂); 7« -Methyl- A¹»3,5(1O)_ östratrien-3,17ß-diol-17ß-2«propyl-pentanoat, P.p. 131 -

^{135i 10}

132⁰C; Z*7_D°= +38,3° (InJDH₂Cl₂); 11ß-Methoxy-^¹'³ östratrien^tnß-diol-nß-cyclo-octylacetat, F.p. 205⁰C,

- 13 -

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ORIGINAL INSPECTED

östratrien-3,17ß-diol-17ß-2·-butylhexanoat; 11ß-Metbyl- ^1,3,5(1O) __ögtratrien-3,17ß-diol-17ß-2'-metbyl-decanoat; 7* -Methyl-IIB-methoxy-^^^^-ostratrien^,!?« -diol-17«-cyclo-octylacetat, Öl Pl7^°= +17° (in CH₂Cl₂); 11 o< -Methoxy- Δ^λ *³' ⁵^ ¹⁰^-östra tr ien-3,17ß-diol-17ß-cyclooctylacetat; 11Λ -Methoxy-18-methyl-^¹»³»⁵^^1O^-östratrien-3,17ß-diol-17ß-2'-propylpentanoat; 1iß-Mettaoxy-18-methyl- _Δ 1,3,5(10)_-03tratrien-3,17ß-diol-17ß-2 «-methyl-decanoat; 1-Methyl- Λ¹ ^^^^^-östratrien^t decanoat, Öl L*J^⁰= +95,5° (in

Ausgehend von 7^ -Methyl-östron, Veresterung dieser Verbindung in 3-Stellung und anschließende Reduktion der 17-Oxogruppe erhielt man 7<* -Methyl- Δ* »^5>5^ ¹⁰^-östratrien-3,17ß-diol-3-cyclo-octyl-acetat, Öl £kj^= +44° (in CH₂Cl₂).

ORIGINAL INSPECTED 809822/0880

Claims (8)

1. Patentansprüche

   oder sind das 5ac Η-Analoge dieser Verbindungen, wobei R=H oder CH₅, R₁=H oder CH₅, R₂=H oder CH₅, R₅=H, OH₁ CH₅ oder Cl, R*=H oder eine C^-bis G^-Alkylgruppe, Rc=H, eine C₁- bis C.-Alkylgruppe oder CEP₅, Rg=H, eine C₁- bis C,-Alkyl-oder C₁- bis C.-Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder ß-OH bedeutet, unter der Voraussetzung, daß, wenn R₆=B-OH ist, das Steroid auch 9 ä-F enthält und unter der weiteren Voraussetzung, daß R₄, Ro» R^t R^. Rc QBd R^ mindestens 4 und höchstens

   '1» ^Λ2» "3* 4* ^ Wasserstoff atone bedeuten außer bei einem

   -Steroid, bei den

   Rj=H oder

   R₅, Β* und Rr- alle H sind, bedeutet, unter der Voraussetzung,

   daß R₈=OH oder -OCRg ist, wenn das Steroid einen aromatischen Α-Ring £^1,3,5(1O)3/besit*t und die 3-Stellung substituiert ist durch O

   -OCR_g;

   10

   Hg = -(CHg)₁₁-C-R₁₂ ist» wobei

   809822/0880

   η « O, 1 oder 2 bedeutet; BAD ORIGINAL

   R₁Q eine C₁- bis C-Q-Alkylgruppe, R₁-I=H oder eine C₁ - bis C₁Q- Alkylgruppe, R₁P eine aliphatiscbe Gruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet oder R₁₀ und R₁P zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine cycloaliphatische Gruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen bilden unter der Voraussetzung, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in dem Carbonsäurerest 8 bis 20 beträgt, der Ring A entweder gesättigt ist oder eine der folgenden Doppelbindungen enthält: ^¹, _Δ ⁴, _Δ 1 »⁴, ^ 5( 10)^ ^1,3,5(1O) und X=O, OH oder O bedeutet, unter der Voraussetzung,

   daß X=OH oder -OCRq ist, wenn das Steroid ein η aromatischen Ring A besitzt.
2. 2. Steroid dach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Δ- oder Δ, '-Doppelbindung enthält und X=O ist.
3. 3. Steroid nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R = CH₅ ist.
4. 4. Steroid nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R=H ist.
5. 5. Steroid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es einen gesättigten Ring A enthält, X=O und RiCH₅ ist.
6. 6. Steroid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es eine «4—Doppelbindung besitzt, XrO und R? CH, ist.
7. 7. Steroid nach Anspruch 6, dadurch g e k e η η -

   a zeichnet, daß es zusätzlich eine /V-Doppelbindung

   enthält.

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8. 8. Steroid nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R₁, R₂, R-, R., Rc und R₆ jeweils ein Viasserstoff atom bedeuten·

   9. Steroid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 5 der Reste R₁, R₂» R₅, R₄, R₅ und Rg jeweils ein Vfasserstoffatom bedeuten,

   10. Steroid nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es Λ ' ' "^ '-Doppelbindungen enthält, X*OH und R=H ist.

   11. Steroid nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß Rj- Methyl ist.

   12. Steroid nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß R₅* Chlor ist.

   13. Steroid nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß R₅= Methyl ist.

   14. Steroid nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , daß R^ Methyl ist.

   15. Steroid nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß R^iMethoxy ist.

   16. Steroid nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß R^ ß-OH ist und ein 9» -F-Atom vorhanden ist.

   17. Steroid nach Anspruch 1 oder 9, dadurch g e k e η η zeichnet, daß R₁₀ eine C₁- bis C^-Alkylgruppe i3t.

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   1Ατ

   18. Steroid nach Anspruch 1 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß R₁₂ 4 bis 14 Kohlenstoffatome enthält.

   19. Steroid nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß R₁₂ 6 bis 12 Kohlenstoffatome enthält.

   20. Steroid nach Anspruch 1 oder 9» dadurch gekennzeichnet, daß R₁₀ und R₁₂ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine cycloaliphatische Gruppe mit Y bis 9 Kohlenstoffatomen bilden R₁₁-H ist.

   21. i-Methyl-Hß-hydroxy-Λ¹-5 -androsten^-on-nß-2'-methyl-decanoat.

   22. 1 « -Methyl-17ß-hydroxy-5 <x -androstan^-on-^ßcyclo-octylacetat.

   23. 17ß-Hydroxy- Λ * -androstadien^-on-^ß-cyclooctylacetat.

   24. 4-Chlor-17ß-hydroxy-A⁴-androsten-3-on-17ß-3·- cyclohexylbutyrat.

   25. 9*-Fluor-11ß,17ß-dihydroxy- A⁴-androsten-3-on-17ß-3'-methyl-deca noat.

   26. 9.x -PIuor-11ß, 17ß-dihydroxy- Δ -androaten-3-on-17ß-cyclooctylacetat.

   27. 6a -Methyl-17ß-hydroxy- ^⁴-ö3tren-3-on-17ß-2·- butylhexanoat.

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   /. 16 9

   28. 7 *-Methy1-17ß-bydroxy- A⁵^¹°*-östren-3-on-17ß-cyclooctylacetat·

   29. 11ß-Methoxy-A** ^{3f 5}^¹°)-östratrien-3,17ß-diol-17ß-2 «Hniethy 1-3 •-cyclohexy !propionate

   30. 7ί(-Methyl- 2X¹»⁵»⁵(^1O^-östratriea-3,17ß-diol-17ß-cyclo-nonyl-acetat·

   31. 11 oc -Methoxy- A¹»³»⁵^ ^l0^-östratrlea-3,17ß-diol-17ß-4·,4 «-diäthyl-hexaaoat.

   32. 7<* -Methyl- ^¹»^5>5^^1O^-öatratriea-3,17ß-2«-propylpentaaoat.

   33. Hß-Methoxy- A ^>3t5^ ¹⁰^-östratrien-3,17ß-diol-17ß-cyclo-octyl-acetat.

   34. 7« -Trifluormethyl- A¹*⁵»⁵^^1O^-östratriea-3,17ßdiol-17ß-2■-butylhexanoat.

   35. 11ß-Methyl- A¹ »³»⁵*¹⁰^-östratrten-3,17ß-diol-17ß-2 * Hmethyl-decanoat.

   36. 7<* -Methyl-1Ιβ-methoxy- A¹ »³»⁵^¹⁰^-Ostratrien-

   3,17Λ-diol-17 α-cyclo-octylacetat.

   37. 11* -Methoxy- Δ¹»³·⁵^¹⁰^-östratriett-3,17ß-diol-

   17ß-cyclo-octyl-acetat.

   38. 11Λ -Methoxy-18-methy1- ^¹»³» ⁵^¹⁰^-Ostratrien-3,17ß-diol-17ß-2 ^f-propylpeBtenoat.

   39. 1 iß-Methoxy-18-aethyl- A¹ »^3f5^ ¹⁰^-östratrien-3,17ßdiol-17ß-2 «-methyldecanoat.

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   ^1A-

   40. 1-Methyl- Λ¹'^5>5^¹⁰)-östratrien-3,17ß-2»-methyldecanoat.

   41. 7."X -Methyl- J^ '³»⁵^¹⁰ ^-östratrien-3,17ß-diol-3-cyclo-octyl-acetat.

   42. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man die entsprechende 17-Hydroxyverbindung umsetzt mit der entsprechenden Säure oder einom funktioneilen Derivat davon in einem geeigneten Lös'ingsmittel in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittelf? oder einer Base und anschließend gegebenenfalls die in 3-Stellung vorhandene Hydroxylgruppe eines aromatischen Ringes A hydrolysiert·

   43. Arzneimittel, enthaltend eine pharmakologisch wirksame Menge eines Steroids nach Anspruch 1, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Trägern und/oder Hilfsmitteln,

   44. Arzneimittel nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger eine lipoide Substanz ist.

   45. Arzneimittel nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet , daß die lipoide Substanz Erdnußöl ist.

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