DE2558076C2 - Depot-Steroidester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

Depot-Steroidester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

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Description

bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechende Steroidalkohole der allgemeinen Formel II
30
35 OD
40
worin V die Gruppierung
— OH oder — 0 — CO — X-OH
bedeutet, die Ringe A, B und C die oben angegebene Struktur und R)3, Ri5 und R(6 die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise verestert.
3. 17 ff-Äthinyi-17jff-(0-heptanoyl-glykoloyloxy)-18-methy I-4-östren-3-on.
4. 17ff-Äthinyl-18-methyl-17jS-(O-undecanoylglykoIoyloxy)-4-östren-3-on.
5. na-Äthinyl-n./HO-tridecanoyl-glykoIoyloxy)-4-östren-3;on.
6. na-Äthinyl-n./HO-hexadecanoyl-glykoloyloxy)-4-östren-3-on.
7. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 und 3 bis 6, als Wirkstoff.
65
Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstände.
Der einwertige Kohlenwasserstoffrest R in Formel I ist in der Hauptsache ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und enthält 4—18 Kohlenstoffatome.
Als mögliche Reste R seien beispielsweise genannt Alkylgruppen, wie zum Beispiel die Methyl-, Diätbylanrinometnyl-, Chlormethyl·, AthyK Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl·, Pentyl-, !sopentyt-, tert-Pentyl-, 2-MethyIbutyl-, Hexyl-, Heptyf-, OctyK Nonyf-, Decyl-, Dodecyl-, Pentadecyl-, Hexadecyl- und Octadecylgnippe, ,
Cycloalkylgruppen, wie zum Beispiel die Cydopentylmethylgruppe oder 2-CyclopentylethyIgnippe ader Alkoxy-Arylgruppen, wie zum Beispiel die 4-Octyfoxyphenylgruppe.
Die äliphatische Kohlenwzsserstoffgruppe kann auch durch Sauerstoffatome unterbrochen sein wie zum Beispiel im 3,6,9-TriQxa-isoundecan-
AIs C2—Ci-Acylgruppen Rj kommen vorzugsweise die Acetyl-, Propionyl- und Butyrylgruppe in Betracht. Als Ci — Ct-AIkylgruppen for sich oder in Alkylsuifonyl kommen die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl·, Butyl-, Isobutyl- und terL-Butylgruppe, infrage. R3 kann femer auch für die Cyclopentylgruppe stehen.
Die erfindungsgemäßen Depot-Steroidester liefern höhere Wirkstöffspiegel als die bisher bekannten Steroidester. Die Steigerung beträgt bis zu 800%. Die neuen Steroidester besitzen die gleichen pharmakologischen Eigenschaften wie die bekannten entsprechenden Steroidalkohole, aus denen sie hergestellt werden. Sie sind insbesondere durch ihre starken östrogenen bzw. gestagenen Wirksamkeiten ausgezeichnet
Es ist bekannt, daß raan einen protrahierenden Effekt erzielen kann, wenn man biologisch wirksame Steroidalkohole mit langkettigen, verzweigten oder cyclischen Fettsäuren verestert bzw. biologisch wirksame niedere Ester von Steroidalkoholen in höhere Ester überführt.
Die Länge oder die Verzweigung der Fettsäure stellt den maßgeblichen Faktor für den gewünschten protrahierenden Effekt dar. So erreicht man zum Beispiel mit einem Undecylat einen erheblichen protrahierenden Effekt, muß jedoch als f%olge der stark verminderten Spaltung des aus dem Depot freigesetzten Steroidesters eine erhebliche Wirkungsminderung in Kauf nehmen. Da die Verseifung eines tertiären Esters gegenüber der Metabolisierung oder direkten Ausscheidung des Esters sehr langsam verläuft, müssen unphysiologisch hohe Dosen des langkettigen Esters gegeben werden, damit der therapeutische Effekt des Alkohols erreicht wird.
Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Depot-Steroidester entweder vollständig oder fast vollständig verseift werden, dementsprechend hohe Wirkstoffspiegel liefern, und daß die Verseifungsgeschwindigkeit und damit die Wirkungsdauer durch die Wahl der Reste X und R der allgemeinen Formel I gesteuert werden kann.
Während üblicherweise nach Veresterung der tertiären 17-Hydroxygruppe beim in vitro-Versuch keine Rezeptorbindung des Steroids mehr stattfindet, beobachtet man bei den aus den erfindungsgemäßen Estern durch Spaltung in 1. Stufe erhaltenen 17-Hydroxyestern (Z = X-OH), zum Beispiel bei den 17-Glykolaten, eine gegenüber dem Steroidalkohol nur um den Faktor 3 —4 verminderte Rezeptorbindung. Dadurch wird der gewünschte therapeutische Effekt noch verstärkt, denn schon vor der Spaltung der Hydroxyester liegen pharmakologisch wirksame Verbindungen vor.
Die neuen tertiären Depotester entstehen durch Verestern mit einer kurzkettigen Hydroxycarbonsäure
(HO-X-COOH) und weiteres Verestern der primär erhaltenen Hydroxycarbonsäureester mit einer weiteren Carbonsäure (R—COOH), oder durch Verestern mit der gewünschten acyiierten Hydroxycarbonsäure (R-CO-O-X-COOH). Auf diese Weise werden Verbindungen erhalten, die zwei Estergruppen aufweisen. Die Länge und Struktur insbesondere des zweiten Esterrestes ist für die Wirkungsdauer bestimmend. Durch die Veresterung mit Hydroxycarbonsäuren wird die FettlösHchkeit des Steroids gesteigert and in vielen Fällen gleichzeitig der Schmelzpunkt erhöht. Damit können einige der neuen Depotester sowohl in öliger Lösung als auch in wäßriger Mikrokristallsuspension L m. appliziert werden.
Die Erfindung betrifft auch das Verfahren zur Herstellung der neuen Depotester.
Die Veresterung erfolgt nach Methoden, wie sie dem Fachmann allgemein bekannt sind. So kann man den Staoidalkohol in einem inerten Lösungsmittel lösen und mit dem gewünschten Säureanhydrid oder -halogenid in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators bei Temperaturen von 0—1500C umsetzen. Eine weitere Möglichkeit besteht in «Jer Umsetzung des Steroidalkohols mit der freien oder an der Hydroxygruppe veresterten Hydroxycarbonsäure durch Behandeln mit Trifluoressigsäureanhydrid in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz eines sauren Katalysators bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 400C
Als saure Katalysatoren sind zum Beispiel p-ToluoI-sulfonsäure. Perchlorsäure, Schwefelsäure usw, als basische Katalysatoren, die auch als Lösungsmittel dienen können, sind zum Beispiel Triethylamin, Pyriüin, Collidin, 4-Diinethylamino-pyridin usw. geeignet Als Reaktionsmedium können alle inerten Lösungsmittel dienen, vorzugsweise Benzol oder vom Benzol abgeleitete Lösungsmittel wie Toluol, Chlorbenzol, ferner Äther wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe wie Hexan, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform, oder auch polare Lösungsmittel wie Acetonitril und Dimethylsulfoxid.
Ein mit einer Hydroxyfettsäure erhaltener Hydroxyester (X-OH) wird an der freien Hydroxygruppe in der für primäre Alkohole üblichen Weise verestert. Veresterungsmittel sind vorzugsweise Säureanhydride bzw. halogenide in Gegenwart basischer Katalysatoren. Die Reaktionstemperaturen betragen etwa 0-10O0C
Oft ist es günstig, zunächst in einem Schritt einen mit einer niederen Fettsäure veresterten Hydroxyester herzustellen, dann zum freien Hydroxyester zu verseifen und erit im letzten Schritt mit der Säure gewünschter Kettenlänge in 2. Stufe zu verestern.
Allgemeine Herstellung der als Ausgangsmaterial
benutzten 17-Glykolsäureester
Mit Crotonsäure in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid wird zunächst der 17-Crotonsäureester hergestellt. Nach Schutz gegebenenfalls vorhandener Ketogruppen, zum Beispiel in 3- oder 3,20-Stellung, vorzugsweise durch Ketalisierung, wird mit Kaliumpermanganat in Gegenwart von Ameisensäure bei Temperaturen um den Gefrierpunkt zum 23-Dihydroxybuttersäureester oxydiert. Durch oxydative Spaltung mit Perjodat bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 500C wird der 17-Glyoxylsäureester erhalten, der b?i der Reduktion in d.n gewünschten Glykolsäureester übergeht. Die Oxydation mit Permsnganat und die oxydative Spaltung mit Perjodat werden in wasserhaltigen inerten Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Aceton, Tetrahydrofuran und Dioxan, durchgeführt Die Reduktion kann in üblicher Weise mit AlkalimetaUboranat oder Lithhim-tri-tert--butoxyalanat erfolgen. Je nach gewünschtem Endprodukt, werden gegebenenfalls vorhandene geschützte Ketogruppen direkt oder nach Veresterung der Hydroxygruppe des Glykolsäureesters
ίο freigesetzt
Beispiele für die Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II mit V in der Bedeutung vonO-CO-X-OH:
Beispiel a)
303 g Crotonsäure werden in 800 ml Benzol mit 48,1 ml Trifluoressigsäureanhydrid versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt Dann werden 50 g 17a-ÄthinyM7/?-hydroxy-18-methyl-4-östren-3-on zugegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt Die Reaktionslösung w:r~d mit Äther verdünnt, mit Wasser und Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird zur Enolesterspaitung in 13 Liter Methanol aufgenommen, mit 130 ml 8voL-°/oiger Schwefelsäure versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt Nach Eiswasserfällung wird der Niederschlag abfiltriert mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid aufgenommen und getrocknet Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand wird aus Diisopropylätber/Aceton umkristallisiert und es werden 433 g 17a-Äthinyl-l 7/J-crotonoxyloxy-18-methyl-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 187 -188° C erhalten.
UV.fzii = 18 700;e23g= 18 100.
45 g Ua-Äthinyl-Uß-cotonoyloxy-lS-methyM-
östren-3-on werden in 450 ml Methylenchlorid mit 90 ml o-Ameisensäuretriäthylester, 112 g 2^-Dimethyl-13-propandiol und 450 mg p-ToIuolsulfonsäure versetzt und 60 Minuten bei 500C Badtemperatur gerührt Es wird dann mit Äther verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel Chromatographien und es werden 39,5 g 17«-Äthinyl-17/?-crotonoyloxy-33(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-18-methyl-5- und 5(10)-östren als Öl erhalten.
40 g 17«-ÄthinyI-17/?-crotonoyIoxy-33(2,2-diniethyltrimethyIendioxy)-18-methyl-5- und 5(I0)-östren werden in 131 Aceton gelöst im Eisbad abgekühlt, 11,2 ml 100°/oige Ameisensäure zugesetzt und innerhalb 2 Stunden eine Lösung von 23,7 g Kaliumpermanganat in 395 ml Wasser und 33 Liter Aceton zugegeben. Es wird dann 30 Minuten bei 00C nachgerührt, 1 Liter Methylenchlorid zugesetzt und vom ausgeschiedenen Braunstein abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum weitgehend eingeengt der Rückstand in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Chromatographie an Silicagel werden neben 12 g unumgesetztem Ausgangsmaterial 30,2 g 17a-Äthinyl-170(23-dihydroxy-butyrylo',;y)-33(2,2-dimethyt trimethylendioxy)-18-methyl-5- und 5(10)-östren als Öl erhalten.
30 g 17a-Äthinyl-170(23-dihydroxy-r.utyryloxy)-33(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-1 ä-inethyl-5- und 5(10)-östren werden in 13 Liter Dioxan mit 89,6 g Natriumperjodat in 450 ml Wasser versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem
Eindampfen werden 28.5 g rohes l7A-Äthinyl-3.3(2.2-di-
methyl-trimethylendioxy)-170-glyoxoy loxy-18-methyl-5- und 5(IO)-östren erhalten.
32.5g rohes l7«-Äthinyl-3,3(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-l70-glyoxoyloxy-18-methyI-5- und 5(10)- ■ östren werden in 995 ml Methanol und 142,5 ml Wasser unter Eiskühlung mit 6,5 g Natriumboranat portionsweise versetzt. Es wird dann 10 Minuten bei Eisbadtemperatur nachgerührt und in Eiswasser eingerührt. Die mit 2 η Schwefelsäure angesäuerte Fällungsphase wird mit "' Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand wird an Silicagel Chromatographien, und es werden 30,5 g 17«-Äthinyl-3,3(2,2-dimethy!-trimethylendioxy)· 17^-glykoloyloxy-18-methyl-5- und 5(IO)-östren erhal- >> ten. Eine aus Diisopropyläther umkristallisierte Probe schmilzt bei 215,5-219°C.
Beispiel b)
i,Jg i7a-Äthinyi-3.3-(2,2-dimethyi-trimethyiendi- :'" oxy)-170-glykoloyloxy-l8-methyl-5- und 5(10)-östren werden in 39 ml Methanol mit 3,9 ml 8vol.-%iger Schwefelsäure 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Eindampfen wird -; der Rückstand an Silicagei Chromatographien und es werden, aus Diisopropyläther umkristallisiert. 620 mg 1 7λ-Α thinyl-170-glykoloyloxy-18-methy l-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 158,5 - 159.5' C erhalten.
Beispiel c)
1 g 3-Acetoxy-propionsäure werden in 21 ml Benzol mit 1,05 ml Trifluoressigsäureanhydrid 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Unter Kühlung und Ni-Bega- r> sung werden 0,99 g 17/x-Äthinyl-17^-hydroxy-18-methyl-4-östren-3-on zugegeben, und es wird 24 Stunden gerührt.
Die Reaktionslösung wird mit Methanol/Wasser zersetzt und mit Wasser, Natriumhydrogencarbonatlö- ·»" sung und nochmals Wasser neutral gewaschen. Die benzolische Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird an Silicagel Chromatographien, und es werden 650 mg 17y3-(3-Acetoxy-propionyloxy)-17A-äthinyl-18-methyl- 4* 4-östren-3-on erhalten.
250 mg 17/?-(3-Acetoxy-propionyloxy)-17a-Äthinyl-18-methyl-4-östren-3-on werden in 2 ml Methylenchlorid und 2 ml Methanol gelöst und unter Stickstoff wird bei 5=C äthanolische KOH-Lösung zugesetzt Nach 2 Stunden wird mit Eisessig neutralisiert und in Eiswasser eingerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und getrocknet Nach Chromatographie an Silicagel und Umkristallisieren aus Diisopropyläther erhält man 200 mg 17a-Äthinyl-17/?-(3-hydroxypropionyIoxy)-18-methyi-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 159—160cC UYiEiW= 16 400.
Beispiel d)
60
1 g 17*-Äthinyl-!7£-hydroxy-4-ostren-3-on werden in 10 ml Collidin (frisch destilliert) gelöst und 250 mg 4-Dimethylamino-pyridin zugefügt. Nach Abkühlen auf + 5CC werden 0,65 ml Acetoxyglykoloylchlorid zugetropft und unter Stickstoffbegasung wird langsam auf i00=C erhitzt Nach ! Stunde "wird abgekühlt, und es werden erneut 0,65 ml Acetoxyglykoloylchlorid zugegeben. Es wird nun 3 Stunden auf 1000C erhitzt Nach Abkühlen wird mit Äther aufgenommen, mit Oxalsäurelösung und dann mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält nach Chromatographie an Silicagel 800 mg l7/?-(O-Acetyl-^lykoloyloxy)-17(\-äthinyl-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 179- l80°C(aus Diisopropyläther).
Beispiel e)
500 mg 170-(O-Acetyl-glykoloyloxy)-17<x-äthinyl-4-östren-3-on werden in Methylenchlorid/Methanol (1 : I) gelöst, auf 5°C abgekühlt und unter Stickstoff mit äthanolischer KOH versetzt. Nach 15 Minuten wird mit Essigsäure neutralisiert, in Eiswasser eingerührt und das ausgefallene Produkt abgesaugt. Nach Chromatographie an Silicagel erhält man 420 mg 17«-Äthinyl-17/?- glykoloyloxy-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 207-210° C.
UV:E240=I7 000.
Beispiel f)
200Tig l7a-Äthinyl-17/?-hydroxy-4-östren werden in 2 ml frisch destilliertem Collidin gelöst und unter Eiskühlung und Stickstoffbegasung werden 400 mg Acetoxyglykoloylchlorid zugegeben. Man erhitzt 3 Stunden auf 60° C. gibt nach Abkühlen 200 mg 4-Dimethylamino-pyridin und erneut 400 mgSäurcchlorid zu. Das Reaktionsgemisch wird weiter 10 Stunden bei 60° C gehalten. Nach Abkühlen wird mit Äther verdünnt, .jiit wäßriger Oxalsäurelösung und Wasser gewaschen und der Äther getrocknet. Nach Chromatographie an Silicagel erhält man 170 mg 17/?-(O-Acetylglykoloyloxy)-17<x-äthinyl-4-östren.
50 mg 170-(O- Acetyl-glykoloy ioxy)-17<x-äthinyi-4-östren werden in 1 ml Methylenchlorid und 0,5 ml Methanol gelöst auf 5"C abgekühlt, mit Stickstoff begast und 0,5 ml einer 3%igen äthanolischen Kalilauge zugefügt. Nach 15 Minuten neutralisiert man mit Essigsäure, nimmt mit Äther auf und wäscht neutral. Nach der Chromatographie an Silicagel erhält man 35 mg 17«-Äthinyl-170-glykoloyloxy-4-östren.
Beispiel g)
500 mg 17a-Äthinyl-3-methoxy-13,5-östratrien-
170-OI werden analog Beispiel d) mit Acetoxyglykoloylchlorid umgesetzt. Man erhält 370 mg 17/?-(O-Ace-
tyl-glykoloyloxy)-17a-äthinyl-3-methoxy-13,5-öst ratrien vom Schmelzpunkt 118 - 120° C (aus Ä thanol).
Beispiel h)
150 mg 17j3-(O-Acetyl-glykoloyloxy)-17«-äthinyl-3-methoxy-133-östratrien werden analog Beispiel e) mit äthanolischer KOH umgesetzt Man erhält 110 ing
17a-Äthinyl-17/?-glykoIoyloxy-3-methoxy-13.5-östratrien vom Schmelzpunkt 133—135°C (aus Diisopropyläther).
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate, insbesondere Depotpräparate, auf Basis der Steroidester der allgemeinen Formel I.
Die gestagen bzw. östrogen wirksamen Steroidester sind beispielsweise geeignet für die Fertilitätskontrolle bei Mensch und Tier oder für die Behandlung klimakterischer Beschwerden bei Frauen. Auch Kombinationen von zum Beispiel gestagenen und östrogenen oder östrogenen und androgenen Steroidestem kommen in Frage.
Die wirksame Dosis ist abhängig von dem Zweck der Behandlung, von der Art des Wirkstoffes und der gewünschten Dauer der Wirkung. Die wirksame Dosis
von zum Beispiel l7«-Äthinyl-l8-methyl-17|3-(O-undecanoyl-glykoloyloxy)-4-östren-3-on für die Fertilitätskontrolle bei der Frau beträgt etwa 10-50 mg für 3 Monate. Die verabreichte Menge anderer gestagenwirksamer Steroidester ist gleich derjenigen, die der Verabfolgung von dreimonatlich 10—50 mg 17a-Äthi-
nyl-18-methyl-170-(O-undecanoyl-glykoloyloxy)-4-östren-3-οπ entspricht.
Die Präparate werden in öliger Lösung oder in wäßriger Kristallsuspension intramuskulär injiziert. Das Injektionsvolumen beträgt etwa I —4, vorzugsweise 1-2 ml.
Zur Herstellung der öligen Lösung werden die Steroidester in einem für die Injektion geeigneten öligen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst, steril filtriert und unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt.
Als ölige Lösungsmittel sind zum Beispiel Sesamöl und Rizinusöl geeignet. Den öligen Lösungsmitteln können zur Steigerung der wirkstofltösiichkeit Lösungsvermittler, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt werden. Neben den bereits genannten können noch weitere pflanzliche Öle wie Leinsamenöl, Baumwollsamenöl, Sonnenblumenöl, Erdnußöl, Olivenöl, Weizenöl u. a. verwendet werden. Geeignet sind auch synthetische öle, wie Polyäthylenglykol, Triglyceride höherer gesättigter Fettsäuren, Monoester höherer Fettsäuren usw. Als Lösungsmittelgemisch wird ein Gemisch aus Rizinusöl/Benzylbenzoat im Verhältnis 6 :4 bevorzugt.
Beispiel 1
4,0 g 17<x-Äthinyl-33(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)- ^-glykoloyloxy-ie-methyl-S- und 5(10)-östren werden in 12 ml Pyridin und 8 ml önanthsäureanhydrid 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Es wird dann mit Wasserdampf destilliert, der Rückstand in Methy'.snchiorid aufgenommen und getrocknet. Nach dem Eindampfen wird an Silicagei Chromatographien, und es werden 3,8 g 17<x-Äthinyl-33(2,2-dimethyl-tri-
methylendioxy)-17/?-(O-heptanoyl-glykoloyloxy)-18-methyl 5- und 5(10)-östren erhalten.
3,8 g 17oc-Äthinyl-33(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-170-(O-heptanoyl-gIykoloyloxy)-18-methyl-5- und
5{10)-östren werden in 95 ml Methanol und 19 ml Wasser mit 13g Oxalsäure 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt Es wird dann in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert, in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Eindampfen wird an Silicagei Chromatographien, und es werden 2,0 g 17<x-Äthinyl-170-(O-heptanoyl-glykoloyloxy)-l 8-methyl-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 90-91° C erhalten.
Beispiel 2
4,0 g 17Ä-Äthinyl-33-(2,2-dimethyl-trimethylendi-
oxy)-17/?-glykoloyloxy-18-methyl-5- und 5(10)-östren
werden in 12 ml Pyridin bei Eisbadtemperatur mit 4 ml Undecansäurechlorid versetzt und 20 Stunden bei -Ratnntemperatur stehengelassen. Nach Aufarbeiten und Reinigen analog Beispiel 1 werden 33 g 17a-ÄthinyI-
33X2,2-dimethyI-trimethylendioxy)-18-methyl-170-(O-
undecanoyl-glykoloyIoxy)-5- und 5(10)-östren erhalten.
33 g 17<x-Athinyl-33-(2^-dimethyI-trimethyIendi-
oxy)-18-methyl-17/?-(0-undecanoy!-glykoIoyloxy)-5-
und 5(10)-östren werden in 95 ml Methanol und 19,5 ml Wasser mit 135 g Oxalsäure 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach Aufarbeiten und Reinigen analog Beispiel I werden 2,0 g 17«-Äthinyl-18-methyl- 17p-(O-undecanoyl-glykoloyloxy)-4-östren-3-on als Öl erhalten.
UV: F240= 17 000.
' Be i s ρ ic I 3
100 mg l7«-ÄthinyI-l70-glykoloyloxy-18-niethyl-4-
östren-3-on werden in I ml Pyridin gelöst und unter Kühlung werden I60 mg3-Cyclopentylpropionylchlorid
in zugefügt. Man läßt 24 Stunden bei Raumtemperatur
stehen, rührt in Eiswasser ein, nimmt mit Äther auf, wäscht neutral und Chromatographien nach Trocknen und Einengen an Silicagei. Man erhält IIO mg
17«-Äthinyl-170[O-(3-cyclopentylpropionyl)-glykoloyl-
i-, oxy]-18-methyl-4-östren-3-on.
Analog Beispiel 3 werden hergestellt:
17<x-Äthinyl-17/?-(0-tridecanoyl-glykoloyloxy)-
4-östren-3-on,
.»(ι ι ΓΛ-Äthinyi- i 7p-(0-hexadecanoyi-giykoioyioxy)-
4-östra-3-on und
17<x-Äthinyl-170-(O-octadecanoyl-glykoloyloxy)-4-östren-3-on.
Beispiel 4
500 mg 17<%-Älhinyl-17/Miydroxy-18-nielhyl-4-
östren-3-on werden in 5 ml Collidin (frisch destilliert) gelöst und unter Eiskühlung werden 180 mg4-Dimethylamino-pyridinund 1,25 g2-Nonanoyloxy-propionylchlo-
jo rid zugegeben. Man erhitzt unter Stickstoff 24 Stunden auf 1100C. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther aufgenommen und mit wäßriger Oxalsäurelösung und Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen des Äthers und Einengen im Vakuum wird an Silicagei chromato-
It graphiert; man erhält 17<x-Äthinyl-l70-(2-nonanoyloxypropionyloxy)-18-methyl-4-östren-3-on.
Beispiel 5
50 mg 17«-Äthinyl-"l7jJ-glykoloyloxy-4-östren-3-on werden in 03 ml trockenem Pyridin gelöst und 0,11 g 3,6,9-Trioxaisododecanoylchlorid unter Eiskühlunf hinzugefügt. Man läßt 24 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur stehen, nimmt in Äther auf, wäscht mit wäßriger Oxalsäurelösung, trocknet die Ätherphase und engt ein. Nach Chromatographie an Silicagei erhält man 64 mg 17«-ÄthinyI-17/5-(O-10-methy 1-3,63-trioxaundecanoyl-glykoloyloxy)-4-östren-3-on.
Beispiel 6
100 mg 17a-Äthinyl-17jS-hydroxy-4-östren-3-on werden in 1 ml trockenem Pyridin gelöst und unter Eiskühlung und Stickstoff werden 350 mg O-(4-octyloxy-benzoyl)-glykoloyichlorid zugefügt. Man läßt 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen, nimmt mit Äther auf, wäscht mit Oxalsäurelösung und Wasser und trocknet die ätherische Phase. Nach Einengen im Vakuum und Chromatographie des Rückstandes an Silicagei erhält man 120 mgl7a-Äthinyl-17j3-[O-(4-octyloxy-benzoyl)-g!yko!oyIoxy]-4-östren-3-on.
Beispiel 7
iomg 17et-Äthinyl-l7/J-glykoIoyloxy-4-östren werden in 0,2 ml trockenem Pyridin gelöst und unter Kühlung 100 mg Stearoylchlorid zugegeben. Man läßt es 24 Stunden stehen; es wird dann mit Wasserdampf destilliert und der Rückstand in Äther aufgenommen, er wird. auf. analytischen Dünnschichtplatten getrennt, das gewünschte, schnell laufende Produkt durch Ansprü-
hen mit Primulin sichtbar gemacht und eluiert. Man erhält 17 mg l7Ä-Äthinyl-17/3-(O-stearoyl-glykoloyloxy)-4-östren.
Beispiel 8
500 mg 17a-Äthinyl-17/?-hydroxy-5( IO)-östren-3-on werden in 10 ml frisch destilliertem Collidin gelöst und 250 mg 4-Diineth"lpyridin zugesetzt. Nach Abkühlen auf 5°C werdet, 4 g O-Undecanoylglykoloylchlorid zugegeben und 1 Stunde auf 1000C erhitzt. Man kühlt ab, gibt Äther und eisgekühlte wäßrige Oxalsäurelösung hinzu, wäscht mit Wasser neutral, trocknet die Ätherphase und Chromatographien an mit Methanol gewaschenem, neutralem Silicagel, mit chlor- und chloridfreiem Methylenchlorid. Man erhält ein Gemisch von 370 mg 17a-Äthinyl-170-(O:undecanoyl-glykoloyloxy)-5(10)-östren-3-on und 17<x-Äthinyl-17/J-(O-undecanoyl-glykoloyloxy)-4-östren-3-on.
υ c ι 3 μ ι c ι
50 mg 17<x-Äthinyl-17ß-glykoloyloxy-3-methoxy-1,3,5-östratrien werden in 1 ml trockenem Pyridin gelöst und 120 mg Isovalerylchlorid zugefügt. Man läßt 24 Stunden stehen, nimmt mit wäßriger Oxalsäurelösung und Äther auf, wäscht mit Wasser neutral, trocknet die 2ϊ Ätherphase und engt ein. Nach Chromatographie auf analytischen Dünnschichtplatten erhält man 55 mg
17a-Äthinyl-170-(O-isovaleryl-glykoloyloxy)-3-methoxy-l,3,5-östratrien.
Beispiel 10
500 mg 17«-Äthinyl-17/?-hydroxy-l,3,5(10)-östratrien·· 3-ol werden in 5 ml trockenem Collidin gelöst, 180 mg 4-Dimethylaminopyridin umgesetzt und unter Eiskühlung und Stickstoff 2,2 g O-Undecanoyl-glykoloylchlo- j5 rid zugefügt. Man erhit?» 3 Stunden auf 70° C, rührt in wäßrige Oxalsäurelösung ein, nimmt mit Äther auf und schüttelt 30 Minuten mit überschüssiger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung bei 10"C. Nach Waschen, Trocknen und Einengen der Ätherphase wird an Silicagel Chromatographien. Man erhält 420 mg
17öc-Äthinyl-17/?-(0-undecanoyl-glykoloyloxy)-1,3,5( 10)-östratrien-3-ol.
Beispiel 11
200 mg na-Äthinyl-S-cyclopentyloxy-^/Miydroxy-1,3,5(10)-östratrien werden in 2 ml trocknem Collidin gelöst, unter Eiskühlung und Stickstoff werden 100 mg 4-Dimcthylamino-pyridin und 650 mg O-Undecanoylglykoloylchlorid zugefügt und 3 Stunden auf 70° C erhitzt Nach Abkühlen werden 122 mg 4-Dimethylaminopyridin zugefügt, 1 ml Collidin und 650 mg Säurechlorid nachgegeben. Man erhitzt erneut 12 Stunden auf 80° C. Nach Abkühlen nimmt man in Äther auf, wäscht mit wäßriger Oxalsäurelösung und mit Wasser neutral. Nach Trocknen und Einengen wird der ölige Rückstand an Silicagel Chromatographien. Man erhält 95 mg
45
50 17tt-Äihinyl-3-cycIopentyloxy-170-(O-undecanoyl-glykoloyloxy)-l,3,5(IO)-Dstratnen als farbloses Öl.
Beispiel 12
250 mg 17a-Äthinyl-170-hydroxy-3-(propan-2-sulfonyloxy)-l,3,5(10)-östratrien werden in 2,5 ml trockenem Collidin gelöst und unter Eiskühlung und Stickstoff werden 125 mg 4-Dimethylamino-pyridin und 900 mg O-Valeryl-glykoloylchlorid zugefügt. Man erhitzt 6 Stunden auf 90°C und nimmt nach Abkühlen mit Äther auf. Nach Waschen und Trocknen der Ätherphase engt man ein und Chromatographien den öligen Rückstand an Silicagel. Man erhält 190 mg l7<x-Äthinyl-3-(isopropylsulfonyloxy)-17/?-(O-valeryl-glykoloyloxy)-1,3,5( 10)-östratrien.
Beispiel 13
500 mg 17«-Äthinyl-17/?-hydroxy-4-androsten-3-on werden in 5 ml Collidin gelöst und analog Beispiel 11 mit O-Undecanoyl-glykoloylchlorid umgesetzt. Man erhält 370 mg 17;x-Äthinyl-170-(O-undecanoyl-glykoloyloxy)-4-androsten-3-on.
Beispiel 14
250 mg 30-Acetoxy-17a-äthinyl-17j3-hydroxy-4-
östren werden in 2,5 ml trockenem Collidin gelöst und analog Beispiel 11 mit O-Undecanoyl-glykoloylchlorid umgesetzt. Man erhält 160 mg 3ß-Acetoxy- 17a-äthinyl-170-(O-undecanoyl-glykoloyloxy)-4-östren.
Beispiel 15
ölige Lösung zur intramuskulären Injektion mit langanhaltender Wirkung
Die Injektionslösung wird nach üblichen Methoden unter sterilen Bedingungen aus den folgenden Bestandteilen zusammengesetzt:
2000 mg i 7<x-Äthinyl-18-methyi-l 7p-(O-undecariöyiglykoloyloxy)-4-östren-3-on werden in einer Mischung von Rizinusöl/Benzylbenzoat (6:4) ad 100 ml gelöst. Die Lösung wird zu jeweils 1 ml in Ampullen gefüllt, von denen jede 20 mg Wirkstoff enthält
Beispiel 16
Kristallsuspension zur intramuskulären Injektion mit langanhaltender Wirkung
Die Suspension wird nach bekannten Verfahren hergestellt und sterilisiert.
2000 mg 17«-ÄthinyI-17j?-(O-heptanoy!)-glykoloyloxy)-l 8-methyl-4-östren-3-on einer Korngröße von < 20 μιτι werden in einer physiologischen Kochsalzlösung, die 85 mg Polyoxyethylenstearat (Myrj 53®) enthält, ad 100 ml suspendiert Die Suspension wird zu jeweils 1 ml in Ampullen gefüllt und sterilisiert Jede Ampulle enthält 20 mg Wirkstoff.

Claims (2)

  1. Patentansprüche: ■
    ί. Depotsteroidester der allgemeinen Formel 1
    worin die Ringe A, B und C die Struktur
    R3O
    RiO
    haben,
    Rio
    R,o
    Wasserstoff oder Methyl, niederes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
    X-0-CO-Rmit
    in der Bedeutung einer geraden oder verzweigten Alkylengruppe von 1 bis 3 C-Atomen,
    in der Bedeutung eines 4 bis 18 Kohlenstoffatome enthaltenden aliphatischen Kohlenwasserstoffrestes, der gegebenenfalls durch Sauerstoffatome unterbrochen ist oder in der Bedeutung von Cyclopentylmethyl-, 2-Cyclopentylethyl- oder 4-Octyloxyphenyl.
    Rj ein Wasserstoff atom, eine C>—Q-
    Acyl-, Ci- Q-Alkylsulfönyl-, Q-Q-Alkyl- oder Cyclopentylgruppe,
    W H2,0 oder H, OR3.
    ': eine Doppelbindung in 4,5-, 5,6- oder
    5,10-Steuungund ■
    Ris und Ri6 jedes für sich ein Wasserstoffatom oder beide gemeinsam eine Methylengruppe in κ- oder ß-Stellung oder eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen Ci5 und Ci6
    bedeuten.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von neuen Depot-Steroidestern der allgemeinen Formel I
    C=CH
    worin die Ringe A, B und C die Struktur
    R3O
    oder
    Rio Wasserstoff oder Methyl,
    Rn niederes Alkyl mit I bis 3 Kohlenstoff
    atomen.
    Z X-O-CO-R mit
    X in der Bedeutung einer geraden oder
    verzweigten Alkylengruppe von 1 bis 3C-Atomen,
    R in der Bedeutung eines 4 bis 18
    Kohlenstoffatome enthaltenden aliphatischen Kohlenwasserstoffrestes, der gegebenenfalls durch Sauerstoffatome unterbrochen ist oder in der Bedeutung von Cyclopentylmethyl-, '<> a-Cyclopentylethyl- oder 4-Octyioxyphenyl,
    R3 ein Wasserstoffatom, eine Ci-C4-
    Acyl-, d-Q-AlkylsuIfonyl-, C1-C4-Alkyl-oder Cyclopentylgruppe, >5
    W H2,0 oder H, OR3,
    : "eine Doppelbindung in 4,5-, 5,6- oder
    .■■K: 5,10-StelIungund
    Ri5 und R16 jedes für sich ein Wasserstoffatom
    oder beide gemeinsam eine Methylengsi^jpe in <x- oder/f-Stellung oder eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen Ci5 und Ci6
    25
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