FI57263B - Foerfarande foer framstaellning av nya depao-steroidestrar med hormonverkan - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya depao-steroidestrar med hormonverkan Download PDFInfo
- Publication number
- FI57263B FI57263B FI763544A FI763544A FI57263B FI 57263 B FI57263 B FI 57263B FI 763544 A FI763544 A FI 763544A FI 763544 A FI763544 A FI 763544A FI 57263 B FI57263 B FI 57263B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- ethynyl
- general formula
- methyl
- glycoloyloxy
- Prior art date
Links
- -1 steroid esters Chemical class 0.000 claims description 43
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N Ursonic acid Chemical compound C1CC(=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 8
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- DTGNTZCYMZOJPF-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxyacetyl) heptanoate Chemical compound CCCCCCC(=O)OC(=O)CO DTGNTZCYMZOJPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HGAXNIXLFRHVAU-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxyacetyl) undecanoate Chemical compound C(CCCCCCCCCC)(=O)OC(CO)=O HGAXNIXLFRHVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCKIXPGOVHWCBF-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxyacetyl) tridecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CO LCKIXPGOVHWCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-M undecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC([O-])=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CVASBGHZPXIRBU-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-1-hydroxy-2-oxoethyl) acetate Chemical compound C(C)(=O)OC(C(=O)Cl)O CVASBGHZPXIRBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPETWVAHHIVPDM-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxyacetyl) propanoate Chemical group CCC(=O)OC(=O)CO VPETWVAHHIVPDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 2
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000006864 oxidative decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKUIIEMBHYUCSD-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxyacetyl) hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CO NKUIIEMBHYUCSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSYXYZBUUZSDBF-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxyacetyl) octadecanoate Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CO QSYXYZBUUZSDBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYHQOUZYESJLBW-UHFFFAOYSA-N (2-methoxy-2-oxoethyl) 2-hydroxyacetate Chemical group COC(=O)COC(=O)CO WYHQOUZYESJLBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 1
- LJSMGWBQOFWAPJ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-(naphthalen-1-ylmethyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(CC(O)=O)C(=O)OC)=CC=CC2=C1 LJSMGWBQOFWAPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017657 Menopausal disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- VGCSTJGLCWFBFZ-UHFFFAOYSA-N acetyl 2-hydroxyacetate Chemical group CC(=O)OC(=O)CO VGCSTJGLCWFBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N nandrolone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N 0.000 description 1
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000008028 secondary esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000008027 tertiary esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- FJRPWCNFWGBGOF-UHFFFAOYSA-N tridecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(Cl)=O FJRPWCNFWGBGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUKPJGZUFHCZQI-UHFFFAOYSA-N undecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCC(Cl)=O JUKPJGZUFHCZQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/004—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0048—Alkynyl derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0096—Alkynyl derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J11/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/005—3 membered carbocyclic rings in position 12
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
P5SF1 M (11)KUULUTUSJULKAISU '572**
fjS§T/© ' ; UTLÄGGNINGSSKRIFT
»gyjS C (45) rctrntti 10 07 1900 ^ ^ (51) Kv.lk.'/lnt.a.* C 07 J 1/00
SUOMI—Fl N LAN D (21) NtentdhikenHi*—P»t«it»ii*öki»lfi* 7635UU
(22) H«k«niip»lvl—AntSknlii|«d«f 09.12.7 6 * ' (23) AlkupUvi— GiftijhMtdax 09.12.76 (41) Tullut julkiseksi—'BHyfe offmdlg 20 06 77
Patentti· ia rekisterihallitus .............
B l ^ . , , (44) NihtSviksIpanon Ja kuuLjulkaisun pvm. —
Patent»· O en registerstyrelsen Ansökan utligd och utl.skrtfuft public arid 31.03.80 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird priorlcet 19.12.75
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2558076.1 (71) Schering Aktiengesellschaft, Berlin/Bergkamen, DE; Miillerstrasse 170-172, 1 Berlin 65, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Paul-Eberhard Schulze, Berlin, Ulrich Speck, Berlin, Dieter Bittler, Berlin, Rudolf Wiechert, Berlin, Bernard Acksteiner, Berlin, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7*0 Oy Kolster Ab (5^) Menetelmä uusien hormonivaikutusta omaavien pitkävaikutteisten steroidiesterien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya depä-steroidestrar med hormonverkan
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien hormonaalisesti pitkävaikutteisten steroidiesterien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
0 tl o-c-z
x'C*CH
H _ 1 R^2 on tai CgH^, Z on -CHgOH, -CHgOCHgCOOR1 tai -CHgOCCR", jossa R* ja R" ovat alkyyliryh- miä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että vastaavia 2 57263
steroidi alkoholeja, joilla on yleinen kaava IV
OH
p xC*CH
H [J IV
jossa merkitsee samaa kuin edellä, esteröidään yleisen kaavan Z-COOH
mukaisella hapolla tai sen johdannaisella esteröintireaktioissa käytetyissä olosuhteissa, ja mahdollisesti sellaiset yhdisteet, joissa Z = CHgOCOR", saippuoidaan yhdisteiksi, joissa Z = -CHgOH.
Steroidiesterien valmistaminen asyloimella steroidialkoholeja on tunnettu. Esteriketjun pidentyessä ja haaraantuessa steroidiesterien imeytyminen hidastuu ja saadaan pitkävaikutteinen teho (Z. Vitam-Horm. Forsch. 9 (1957) 97~1^3, 227-257)· FI-patenttihakemus 189/71 koskee esim. androstanolonin (l7/®-hydroksi-5o(-androstan-3-oni) esteröintiä karhoksyylihapoilla, jotka sisältävät 6-10 hiiliatomia. Syntyy sekundaarisia 17“karboksyyliestereitä, joilla on pitkävaikutteinen teho. Päinvastoin kuin sekundaaristen steroidialkoholien korkeammat esterit pilkkoutuvat tertiääristen steroidialkoholien tavalliset pitkäketjuiset esterit (hollantilainen patentti 15^ 7I+I+ ja saksalainen patentti 1 017 166) vain hitaasti ja epätäydellisesti. Steroidialkoholin terapeuttisen tehon saavuttamiseen tarvitaan epäfysiologisen suuria annoksia pitkäketjuista tertiääristä esteriä. Suomalaisessa patentissa 1+9026 on jo ehdotettu maitohapon käyttöä tertiääristen steroidialkoholien esteröimiseen. Suoritusesimerkkien mukaan ei kuitenkaan ole valmistettu maitohappoesteriä (glykolihappoesteriä). Sitä vastoin tunnetaan sekundaaristen ja tertiääristen steroidialkoholien esteröinti di-karboksyylihapoilla. Suomalaisessa patenttihakemuksessa 753 372 ja suomalaisessa patentissa 1+5317 esitetään 19-nor-testosteronin ja l+-kloori-19-nor-testosteronin (sekundaarisen esterin) diestereitä. Dikarboksyylihappopuoliesterit voidaan muuttamalla suoloiksi saada veteen liukeneviksi steroideiksi (US-patentti 3 525 755 ja ranskalainen patentti 1 326 329) tai saattamalla niiden vapaa karboksyyliryhma reagoimaan muuttaa ne uusiksi estereiksi (Steroids 11 (1968) 37-1+6 ja ranskalainen patentti 2 311 030). Suomalaisesta patentista U83I+6 3 57263 tunnetaan fenolisia hydroksisteroideja, joilla on pitkävaikutteinen teho. Tästä julkaisusta puuttuvat kuitenkin tiedot menetelmästä yleisen kaavan I mukaisten tert. estereiden valmistamiseksi ja niiden ominaisuuksia koskevat tiedot. Nyt keksittiin, että kaavan I mukaiset tertiääriset pitkävaikutteiset steroidi-esterit saippuoituvat joko täydellisesti tai lähes täydellisesti, jolloin saadaan vastaava vaikutusainepeili ja että saippuoitumisnopeutta ja siten vaikutuksen kestoaikaa voidaan ohjata yleisen kaavan tähteiden R' ja R" valinnalla. Esillä olevan keksinnön mukaan lähtöaineina käytettyjä tertiäärisiä steroidialkoholeja ^ on esitetty esimerkiksi saksalaisessa patentissa 931 769 tai suomalaisessa paten tissa U102U.
Mahdollisina alkyyliryhminä R’ ja R" mainittakoon esimerkiksi: metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli-, tert.-butyyli-, pentyyli-, isppentyyli-, tert.-pentyyli-, 2-metyylibutyyli-, heksyyli-, heptyyli-, oktyyli-, nonyyli-, dekyyli-, dodekyyli-, pentadekyyli-, heksadekyyli- ja okt adekyy li-ryhmä.
Uusia tertiäärisiä pitkävaikutteisia estereitä syntyy, kun steroidialko-holi esteröidään lyhytketjuisella hydroksi- tai karboksikarboksyylihapolla (Z-COOH).
Esteröinti tapahtuu menetelmällä, jollaiset yleensä ovat ammattimiehen tuntemia. Niinpä steroidialkoholi voidaan liuottaa inerttiin liuottimeen ja saattaa reagoimaan halutun happoanhydridin tai -halogenidin kanssa happaman tai emäksisen katalyytin läsnäollessa lämpötiloissa välillä 0-150°C. Eräs toinen mahdollisuus on saattaa steroidialkoholi reagoimaan vapaan tai hydroksi-ryhmästään esteröidyn glykolihapon kanssa käsittelemällä trifluorietikkahappo-anhydridillä inertissä liuottimessa mahdollisesti hapanta katalyyttiä lisäten lämpötiloissa välillä n. 0-U0°C.
Happamiksi katalyyteiksi sopivat esimerkiksi p-tolueenisulfonihappo, per-kloorihappo, rikkihappo, jne., emäksisiksi katalyyteiksi, jotka myös voivat toimia liuottimina, sopivat esimerkiksi trietyyliamiini, pyridiini, kollidiini jne. Reaktioväliaineena voivat toimia kaikki inertit liuottimet, edullisesti bentseeni tai bentseenistä johdetut liuottimet, kuten tolueeni, klooribentseeni, edelleen eetterit, kuten dietyylieetteri, didksaani, tetrahydrofuraani, hiilivedyt, kuten heksaani, halogenoidut hiilivedyt, kuten meteenikloridi, eteeni-kloridi, kloroformi tai myös polaariset liuottimet, kuten asetonitriili ja dimetyylisulfdksidi.
Glykolihapolla saadun glykolihappoesterin vapaa hydroksiryhmä voidaan esteröidä primaarisille alkoholeille tavallisilla käytetyillä menetelmillä.
57263
Esteröinti suoritetaan edullisesti happoanhydrideillä tai -halogenideilla emäk-sisten katalyyttien läsnäollessa. Reaktiolämpötilat ovat n. 0-100°C.
Asyylioksiglykolihapolla saatu asyylioksiglykolihappoesteri (Z * CHg-0-CO-R) voidaan saippuoida alkali- tai maa-alkalihydroksidin alkoholiliuoksella n. 0-50°C:ssa ja reaktioajassa 1 minuutista 3 tuntiin. Reaktioseos voi lisäksi sisältää tehottomia liuottimia ja laimentimia, kuten metyleenikloridia, di— etyylieetteriä, tetrahydrofuraania jne. Edullisesti voidaan saippuoinnin jälkeen toisena vaiheena esteröidä halutulla karboksyylihapolla (R COOH).
Usein on edullista ensin yhdessä vaiheessa valmistaa alemmalla rasvahapolla esteröity glykolihappoesteri, saippuoida se sitten vapaaksi glykolihappo-esteriksi ja vasta viimeisessä vaiheessa esteröidä hapolla, jolla on toivottu ketjupituus.
1T"glykolihappoestereiden valaistus voi tapahtua myös seuraavalla tavalla:
Krotonihapon kanssa trifluorietikkahappoanhydridin läsnäollessa valmistetaan ensin 17-krotonihappoesteri. Mahdollisesti läsnäolevien ketoryhmien suojaamisen jälkeen, esimerkiksi 3- tai 3»20-asemässä, edullisesti ketalisoimalla, hapetetaan kaliumpermanganaatilla muurahaishapon läsnäollessa lämpötiloissa sulamispistettä lähellä 2,3-dihydroksivoihappoesteriksi. Perjodaatilla hapetet-tavasti hajottamalla lämpötiloissa välillä n. 0-50°C saadaan 17-glyoksyyli-happoesteri, joka pelkistettäessä muuttuu halutuksi glykolihappoesteriksi. Hapettaminen permanganaatilla ja hapettava hajotus perjodaatilla suoritetaan vesipitoisissa inerteissä liuottimissa, kuten esimerkiksi asetonisea, tetrahydro-f uraanissa ja dioksaanissa.
Pelkistys voi tapahtua tavalliseen tapaan alkalimetalliboranaatilla tai litium-tri-tert.-butoksialanaatilla. Kulloinkin haluttavan lopputuotteen mukaan vapautetaan mahdollisesti läsnäolevat suojatut ketoryhmät suoraan tai glykoli-happoesterin hydroksiryhmän esteröinnin jälkeen.
Uusilla keksinnön mukaisesti valmistetuilla estereillä on tunnettuihin estereihin verrattuna olennaisesti suurempi pilkkoutumisnopeus in vitro maksa-homogenaatissa. Tämä merkitsee samalla vaikuttavan eineen nopeampaa vapautumista, sillä vaikuttava yhdiste on vapaan OH-ryhmän omaava yhdiste.
Kokeet pilkkoutumisnopeuden määrittämiseksi suoritettiin seuraavasti: 16 tuntia paastonneet, 1U0-180 g painavat alhinorotat tapettiin, ja niistä vuodatettiin pois veri. Hiiden maksat leikeltiin sakeilla pieniksi kappaleiksi, joita säilytettiin 0,2?-a sakkaroosiliuoksessa jäähauteessa. Kudoskappaleet homogenoitiin Potter-Elvehjearhomogenisaattorin suurinnalla teholla «ekuntia. Homogenaatti suodatettiin h arsokankean lävitse ja lingottiin 20 min. U°C:ssa 57263 10 000 g:ssa. Päällä oleva neste suodatettiin harsokankaan lävitse ja laimennettiin sakkaroosiliuoksella siten, että proteiinipitoisuudeksi tuli noin 1 mg/ml.
3 ml:aan Krebs-Henseleit-Ringer-fosfaattipuskuria (pH 7*3)» joka sisälsi U % naudan seerumialbumiinia, lisättiin 0,1 ^ag steroidiesteriä 0,1 ml:ssa etanolia. Reaktio käynnistettiin lisäämällä 1 ml entsyymivalmistetta (maksahomo-genaattia). Inkubointi suoritettiin ravistustermostaatissa 37°C:ssa. Kokeet suoritettiin 15 ja 60 min. aikana.
Reaktio pysäytettiin lisäämällä U ml eetteri/kloroformiseosta (3:1» tilav./tilav.). Seosta ravisteltiin 3 kertaa minuutin ajan samalla liuotinseok-sella. Yhdistetyt orgaaniset faasit haihdutettiin typpivirrassa Uo°C:ssa kuiviin. Steroidit erotettiin jäännöksestä ohutkerroskramatografisesti käyttäen firman Merck, Darmstadt, kalvoja. Kvantitatiivinen määritys suoritettiin elu-aatista isonikotiinihappohydratsidireaktiolla (iNH-reaktio).
Seuraavassa taulukossa on esitetty eri esterien hajoamisnopeus 17~alko-holeiksi (17-0H-yhdiste) tai 17~hydroksikarboksyylihappoestereiksi (17-O-CO-X-OH-yhdiste).
Pilkkoutmrri nen 15 min. 6o min.
kuluttua I a) 17-esteri: 17<* -etinyyli-17/6-glvkoloyyli-oksi-^-estren-3~oni 17-alkoholi: 17<*-etinyyli-17/3-hydroksi- H-estren-3-oni 63 % 100 % b) 17-esteri: 17<* ~etinyyli-17/^-asetoksi- i+-estren-3-oni (vertailuyhdiste US-patentista 2 96k 537) 17-alkoholi: 17<* -etinyyli-^/^-hydroksi- 4-estren-3-oni 25 % 65 % c) 17-esteri: 17<*-etinyyli-17/3-he-ptanoyyli- oksi-i»-estren-3-oni (vertailuyhdiste US-patentista 2 96k 537) 17-alkoholi: 17°*· -etinyyli-17/3-hydroksi- l+-estren-3-oni 20 % 60 % 11 17-esteri: 17<^-etinyyli-17/3~(o-metoksikarbo- nyylimetyyliglykolpyyiioksii-U- estren-3-oni 17-alkoholi: 17« -etinyyli-17/3-hydroksi- i+-estren-3-oni 30 % - 17-hydroksikarboksyylihappoesteri: 17<* -etinyyli-17 /3-glykoIoyylioksi-k-estren-3-oni 70 % - 6 57263
Keksinnön mukaisesti valmistettujen esterien pilkkoutumisnopeus in vivo kokeiltiin seuraavasti: a) Resus-apinoilla suoritettiin in vivo-kokeita määrittämällä suonensisäisen injektion jälkeen D-norgestreelin (17c* -etinyyli-IT/^-hydroksi-ie-metyyli-l+-estren-3-oni) vapautuminen D-norgestreeliglykoloyyliundekylaatista (Ng-G-cy ja -glykoloyyliheptanoaatista (Ng-G-C^,) sekä vertailuyhdisteenä käytetyistä D-norgestreeliundekylaatista (Ng-cy) ja -heptanoaatista (Ng-C^).
Naaraspuolisille resus-apinoille annettiin 7 vrk väliajoin suonensisäisesti Ng-G-Cyta ja Ng-Cyta sekä Ng-G-C^ää ja Ng-C^:ää 10 ml:ssa etanoli/ fysiologinen NaCl-liuosseosta (3:7» tilav./tilav.). Annoksen suuruus oli 20 ;ug/eläin. Plasman D-norgestreelipeili määritettiin kahden päivän aikana lääkeannosta RIAilla (Radio Immuno Assay). Saatiin seuraavat keskimääräiset plasmapeilit:
Yhdiste Eläin Ng D-norgestreeliä/plasma/vol.
Ng-G-Cn 1 250
Ng-C^ 1 3 6
Ng-G-C^ 2 600
Ng-C7 2 75
Molekyylissä olevan glykolihapon (G) ansiosta D-norgestreeliesteristä vapautuu D-norgestreeliä suonensisäisen injektion jälkeen huomattavasti enemmän.
b) D-norgestreelin vapautumisen kestoaika ja määrä kokeiltiin paviaaneilla antamalla niille lihaksensisäisesti (1) Ng-G-Cytä ja (2) Ng-G-yää sekä vertailuksi (3) Ng-Cytä ja (U) Ng-yää.
Kahdelle naaraspaviäänille annettiin kummallekin lihaksensisäisesti 50 mg norgestreeliesteriä (1-U) öljyliuoksena (1 ml risiiniöljy/bentsyylibentsoaatti-seoksessa 6:U, tilav./tilav.). D-norgestreelipeili määritettiin 70 vuorokauden ajan lääkeannosta Rl A :11a.
Seuraaveissa taulukossa nähdään ?:eina D-norgestreelin vapautuminen vastaavasta esteristä 57263
Yhdiste Eläin Esterin hajoaminen $:eina (1) Ng-G-C11 a+h T2,7 (2) Ng-G-CT c + d 57,5 (3) Ng-Cn e + f k2,5 (U) Ng-CT g + h 26,4
Taulukosta voidaan nähdä, että keksinnön mukaisesti valmistetuista estereistä (1) ja (2) vapautuu D-norgestreeliä olennaisesti enemmän. Yhdisteen (1) - vapautumis aika oli noin 70 vrk ja yhdisteen (2) noin 56 vrk.
c) Noretisteronin vapautumista (kesto ja määrä) keksinnön mukaisesti valmistetuista noretisteroni-glykoloyyli-tridekanoaatista (NET-G-C^) ja noreti-steroni-glykoloyyli-heksadekanoaatista (NET-G-C.^) (Noretisteroni = 17«*-etinyyli-^^“hydroksi-lt-estren-S-oni) verrattuna vapautumiseen tunnetuista noretisteroni-estereistä, noretisteroninonanoaatista (NET-C^) ja noretisteroniundekylaatista (NET-C^) kokeiltiin antamalla kahdelle paviaanille näitä yhdisteitä lihaksensisäisesti.
Paviaanit saivat pakaralihakseen injektiona 200 mg NET-C^:ää, 200 mg NET-C^itä, 50 mg NET-G-C 50 mg NET-G-C^ita. Yhdisteet olivat liuoksina 1 mlrssa (50 mg) tai 2 mlrssa (200 mg) risiiniöljy/bentsyylihentsoaattiseosta 6:U. Plasman noretisteronipitoisuus määritettiin 98 vrk:n ajan injektiosta RlA:11a (Radio Immuno Assay). Saatiin seuraavat NET-hyväksikäyttöarvot:
Yhdiste Eläin n:o Net-hyväksikäyttö (Aseina NET-G-C^, i.v. annoksella saadusta) NET-C9 A 63 15,3 A 79 9,0 NET-C^ A 71+ 32,6 A 62 19,8 NET-G-C13 A 91 181,0 A 9h 187,0 NET-G-C16 A 96 139,0 A 98 198,0
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla glykoloyyliestereillä NET-G-C1^ ja NET-G-C^ saadaan keskimäärin tasaisempi vaikuttavan aineen peili. Noretisteronin biologinen hyväksikäyttö oli glykoloyyliestereitä annettaessa 6-10 kertaa korkeampi kuin annettaessa tunnettuja estereitä NET-C^ ja NET-C^.
8 57263
Gestageeni- tai. estrogeenivaikutteiset steroidiesterit ovat sopivia esimeriksi syntyvyyden säännöstelyyn ihmisellä ja eläimillä tai naisten vaihdevuosi-häiriöiden hoitoon. Hyös esimerkiksi gestageeni- ja estrogeenivaikutteisten tai estrogeenisten ja androgeenisten steroidiestereiden yhdistelmät tulevat kysymykseen.
Vaikuttava annos riippuu hoidon tarkoituksesta, käytetystä yhdisteestä ja vaikutuksen halutusta kestosta. Esimerkiksi 17®i-etinyyli-l8-metyyli-17£-(0-undekanoyyli-glykoloyylioksi)-l*-estren~3-onin tehokas annos naiselle syntyvyyden säännöstelyssä on n. 10-50 mg kolmessa kuukaudessa. Muiden steroidiesterien annos 3 kuukaudessa on samaa suuruusluokkaa.
Esimerkki 1 30,9 g krotonihappoa liuotetaan 800 ml:aan bentseeniä,liuokseen lisätään 1*8,1 ml trifluorietikkahappoanhydridiä ja reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Sitten lisätään 50 g 17o< -etinyyli-^/e-hydroksi-lö-metyyli-l*-estren-3-onia ja sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Reaktio-liuos laimennetaan eetterillä, pestään vedellä ja natriumvetykarbonaattiliuok-sella, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännökseen lisätään enoliesterihajotusta varten 1,3 1 metanolia ja sitten 130 ml 8-tilavuus-/i:sta rikkihappoa ja seosta kuumennetaan 2 tuntia palautusjäähdyttäen. Saostumisen jälkeen jäävedellä sakka suodatetaan, pestään vedellä, liuotetaan metyleenikloridiin. Liuos kuivataan ja haihdutetaan, saatu jäännös kiteytetään uudelleen di-isopropyylieetteri/ asetonista, jolloin saadaan 1*3,3 g ^«^“etinyyli-^/^^rotonoyylioksi-ie-metyyli-l*-estren-3~onia, jonka sulamispiste on 187“188°C.
UV:£ 211 - 18700;£238 - 18100.
Liuokseen, jossa on 1*5 g 17*><-etinyyli-17/^~krotonoyylioksi-l8-metyyli-l*-estren-3~onia 1*50 ml:ssa metyleenikloridia,lisätään 90 ml o-muurahaishappotri-etyyliesteriä, 112 g 2,2-dimetyyli-1,3-propaanidiolia ja 1*50 mg p-tolueenisulfoni-happoa ja seosta sekoitetaan 60 minuuttia 50°C:een haudelämpötilassa. Se laimennetaan sitten eetterillä, pestään natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä, jolloin saadaan 39,5 g 17°* -etinyyli-^/^-krotonoyylioksi-S.S-Cs ,2-dimetyyli-trimety-leenidioksi)-l8-metyyli-5- ja 5(10)-estreeniä öljynä.
1*0 g 17<* -etinyyli-17/ö_krotoncyylioksi-3,3-(2,2-dimetyyli-trimetyleeni-dioksi)-l8-metyyli-5~ ja 5(10)-estreeniä liuotetaan 1,5 l:aan asetonia, liuos jäähdytetään jäähauteessa, siihen lisätään 11,2 ml 100-#:sta muurahaishappoa ja 2 tunnin aikana liuos, jossa on 23,7 g kaliumpermanganaattia 395 ml:ssa vettä ja 3,3 1 asetonia. Sekoitetaan 30 minuuttia 0°C:ssa, lisätään 1 1 metyleeni- 9 57263 kloridia ja erottunut ruunikivi suodatetaan. Suodos haihdutetaan tyhjössä, jäännös liuotetaan eetteriin, liuos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Kromatografoinnin jälkeen piihappogeelillä saadaan 12 g reagoimatonta lähtöainetta ja 30,2 g 1Te<-etinyyli-17/a-(2,3-dihydroksi-hutyryylioksi)-3,3-(2,2-dimetyyli-trimetyleenidioksi)-l8-metyyli-5- ja 5(10)-estreeniä öljynä.
Liuokseen, jossa on 30 g 17<* -etinyyli-17/®-(2,3-dihydroksi-butyryylioksi)- 3,3-(2 ,2-dimetyyli-trimetyleenidioksi)-l8-metyyli-5- ja 5(10)-estreeniä ja 1.5 1 dioksaania lisätään 89,6 g natriumperjodaattia U50 ml:ssa vettä, ja seosta sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpötilassa. Se sekoitetaan sitten jääveteen, seos uutetaan metyleenikloridilla, uute pestään vedellä ja kuivataan. Haihduttamisen jälkeen saadaan 28,5 g raakaa 17ol-etinyyli-3,3“(2,2-dimetyyli-trimetyleenidi-oksi)-17/3 -glyoksoyylioksi-l8-metyyli-5- ja 5(10)-estreeniä.
Liuokseen, jossa on 32,5 g raakaa 17<* -etinyyli-3,3(2,2-dimetyyli-tri-metyleenidioksi)-17/3 -glyoksoyylioksi-l8-metyyli-5“ ja 5(10)-estreeniä 995 ml:ssa metanolia ja 1U2,5 ml:ssa vettä, lisätään annoksittain jäillä jäähdyttäen 6,5 g natriumboraattia. Sekoitusta jatketaan sitten 10 minuuttia jää-hauteen lämpötilassa, sitten seos kaadetaan jääveteen. 2-n rikkihapolla saos-tettu sakka uutetaan eetterillä, uute pestään vedellä ja kuivataan. Haihduttamisen jälkeen saatu jäännös kromatgorafoidaan piihappogeelillä, jolloin saadaan 30.5 g 17<x -etinyyli-SjS-iS^-dimetyyli-trimetyleenidioksi)-^/3-glykoloyyli-oksi-l8-metyyli-5~ ja 5(10)-estreeniä. Di-isopropyylieetteristä uudelleenkitey-tetty näyte sillaa 215,5-219°C:ssa.
200 mg 17«<“etinyyli-3,3-(2,2-dimetyyli-trimetyleenidioksi)-17/ö-glyko-loyylioksi-l8-metyyli-5- ja 5(10)-estreeniä ja 2 ml pyridiiniä saa seistä 1 ml:n kanssa propionihappoanhydridiä 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Seos lisätään sitten sekoittaen jääveteen, sakka suodatetaan, liuotetaan eetteriin, liuos pestään vedellä ja natriumvetykarbonaattiliuoksella ja kuivataan. Haihduttamisen jälkeen saadaan 2^0 mg raakaa 17«* -etinyyli-3,3-(2,2-dimetyyli-trimetyleenidioksiJ-lS-metyyli-^/0“(0-propionyyligIykoloyylioksi)-5- ja 5(10) — estreeniä.
2k0 mg raakaa 17* -etinyyli-3,3-(2,2-dimetyyli-trimetyleeni di oks i)—18— metyyli-H/^-iO-propionyyli-glykoloyylioksiJ-S- ja 5( 10)-estreeniä, 6 ml metanolia ja 1,2 ml vettä ja 120 mg oksaalihappoa kuumennetaan 1 tunti peilautua jäähdyt taen. Seos laimennetaan eetterillä, pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä, jolloin saadaan di-isopropyylieetteristä uudelleenkiteytettynä 100 mg 17« -etinyyli-lö-metyyli-^/5 ~ (O-propionyyli-glykoloyylioksi)-ä-estren~3-onia, sulamispiste 125_126°C.
UV:£ 2k0 = 17500· 10 57263
Esimerkki 2 U,0 g 17*-etinyyli-3»3-(2,2-dimetyyli-trimetyleenidioksi)-17/a -glykolo-yylioksi-l8-metyyli-5- ja 5(10)-estreeniä saa seistä 12 mltssa pyridiiniä ja 8 ml:ssa heptaanihappoanhydridiä 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Seos vesihöyry-tislataan, jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja liuos kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä, jolloin saadaan 3,8 g 17<* -etinyyli-3,3“(2,2-dimetyyli-trimetyleenidioksi)-17/3-(0-heptanoyyli-glykoloyylioksi)-l8-metyyli-5- ja 5(10)-estreeniä.
3.8 g 17«* -etinyyli-3,3-(2,2-dimetyyli-trimetyleenidioksi)TJ/3 -(0-heptano-yyli-glykoloyylioksi)-18-metyyli-5~ ja 5(10)-estreeniä kuumennetaan 95 ml:ssa metanolia ja 19 ml:ssa vettä 1,9 gtn kanssa oksaalihappoa 90 minuuttia palautus jäähdyttäen. Seos kaadetaan sitten sekoittaen jääveteen, sakka suodatetaan ja liuotetaan eetteriin, liuos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan.
Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä, jolloin saadaan 2,0 g 17<X -etinyyli-17/3 -(O-heptanoyyli-glykoloyylioksi )-18-metyyli-lt-estren-3-onia, sulamispiste 90-91°C.
uv: 62k0 = 1T000.
Esimerkki 3 U,0 g 17«* -etinyyli-3,3~(2,2-dimetyyli-trimetyleenidioksi )-17/3 -glyko-loyylioksi-l8-metyyli-5- ja 5(10)-estreeniä sekoitetaan 12 mltssa pyridiiniä jäähaudelämpötilassa h mltn kanssa undekaanihappokloridia, ja seoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa 20 tuntia. Menettelemällä samalla tavalla kuin esimerkissä 2 saadaan 3,9 g 17<* -etinyyli-3,3~(2,2-dimetyyli-trimetyleenidi oksi)-18-metyyli-17ft -(O-undekanoyyli-glykoloyylioksi)~5_ ja 5(10)-estreeniä.
3.9 g 17<* -etinyyli-3,3-(2,2-dimetyyli-trimetyleenidioksi)-l8-metyyli- 17(3-(O-undekanoyyli-glykoloyylioksi)-5~ ja 5(10)-estreeniä kuumennetaan 95 mltssa metanolia ja 19,5 mltssa vettä 1,95 gtn kanssa oksaalihappoa 90 minuuttia palautusjäähdyttäen. Reaktioseosta käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä 2, jolloin saadaan 2,0 g 17<* -etinyyli-l8-metyyli-17/3-(O-undekanoyyli-glykoloyylioksi )-U-estren-3~onia öljynä.
w-£2k0 = 1T000.
•Esimerkki 4 1,3 g 17* -etinyyli-3,3-(2,2-dimetyyli-trimetyleenidioksi)-17>^-glykolo-yylioksi-l8-metyyli-5- ja 5(10)-estreeniä sekoitetaan 39 mltssa metanolia 3,9 mltn kanssa 8-tilavuus->i:sta rikkihappoa 3 tuntia huoneen lämpötilassa.
Seos laimennetaan eetterillä, pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan.
11 57263 Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä ja kiteytetään uudelleen di-iso-propyylieetteristä, jolloin saadaan 620 mg ^et-etinyyli-^/^glykoloyylioksi-l8-metyyli-i+-estren-3-onia, sulamispiste 158,5-159,5°C.
UVj i2kQ = 17600.
100 mg IT^-etinyyli-IT/^-glykoloyylioksi-ie-metyyli-U-estren-S-onia liuotetaan 1 ml:aan pyridiiniä ja liuokseen lisätään jäähdyttäen 380 mg tri-dekanoyylikloridia. Annetaan seistä 2k tuntia huoneen lämpötilassa, lisätään sekoittaen jääveteen, kootaan eetteriin, pestään neutraaliksi ja kromatogra-foidaan kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen piihappogeelillä. Saadaan 17«* -etinyyli-17/3 -(O-tridekanoyyli-glykoloyylioksi )-l8-metyyli-U-estren-3_onia.
W:£2k0 = 17^00.
^ Samalla tavalla valmistetaan; 17«< -etinyyli-17/3 —(0-tridekanoyyli-glykolcyyliöksi)-U-estren-3-*oni ,UV:^2^0=17000, 17 c^-etinyyli-H/^-Co-heksadekanoyyli-glykoloyylioksiJ-U-estren-S-oni ,υν:^2^0=17300, 17o<-etinyyli-17/3 -(0-oktadekanoyyli-glykoloyylioksi)-U-estren-3~oni ,UV :^^=17200.
Esimerkki 5 1 g 17<* -etinyyli-17/® -hydroksi-U-estren-3-onia liuotetaan 10 ml:aan kollidiinia (vastatislattuna), ja liuokseen lisätään 250 mg U-dimetyyli-amino-pyridiiniä. Jäähdyttämisen jälkeen +5°C:seen lisätään tiputtaen 0,65 ml asetoksi-glykoloyylikloridia, ja seosta kuumennetaan typpikehässä hitaasti 100°C:ssa.
1 tunnin kuluttua seos jäähdytetään, siihen lisätään jälleen 0,65 ml asetoksi-glykoloyylikloridia, ja sitä kuumennetaan 3 tuntia 100°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen uutetaan eetterillä, uute pestään oksaalihappoliuoksella ja sitten vedellä neutraaliksi, kuivataan ja haihdutetaan. Kromatografiän jälkeen piihappogeelillä saadaan 800 mg 17 /3-(Q-asetyyli-glykoloyylioksi)-17<x -etinyyli-U-estren-3-onia, jonka sulamispiste on 179“180°C (di-isopropyylieetteristä). U^:^2l+0 * 17100,
Esimerkki 6 500 mg ^^-(O-asetyyli-glykoloyylioksi)-^* -etinyyli-l+-estren-3~onia liuotetaan metyleenikloridi/metanoliin (1:1), liuos jäähdytetään 5°C:seen ja siihen sekoitetaan typpikehässä KOH-etanoliliuosta. 15 minuutin kuluttua seos neutraloidaan etikkahapolla, lisätään sekoittaan jääveteen ja saostunut tuote imusuodatetaan. Kromatografian jälkeen piihappogeelillä saadaan U20 mg 17<* -etinyyli-17/^-glykoloyylioksi-l;-estreeniä, sulamispiste 207-210°C.
UV: i2k0 " 17000· 12 57263
Esimerkki 7 10 ml:aan dimetyylisulfoksidia lisätään 1,U8 ml diglykolihappomonometyyli-esteriä ja seokseen tiputetaan jäähdyttäen 1,5 ml trifluorietikkahappoanhydridiä. 1 tunnin kuluttua lisätään 1 g 17«1 -etinyyli-17/3 -hydroksi-U-estren-3-onia. Seos saa seistä 2k tuntia typpikehässä huoneen lämpötilassa, se kaadetaan jääveteen ja uutetaan eetterillä. Uute kuivataan ja haihdutetaan. Haihdutusjäännös kromatog-rafoidaan piihappogeelillä, jolloin saadaan ^30 mg 17ot-etinyyli-17/3-(0-metok-sikarbonyylimetyyli-glykoloyy liaksi )-i+-estren-3-onia, sulamispiste 125-132°C (di-isopropyylieetteristä).
UV: £ 2110 1 17200.
Esimerkki 8 100 mg 17<1 -etinyyli-17^-(O-metoksikarbonyylimetyyli-glykoloyylioksi)-U-estren-3~onia liuotetaan 1. ml:aan dekanolia, liuokseen lisätään 5 mg kalium-tert.-butylaattia ja seoksen annetaan seistä 1 tunti huoneen lämpötilassa. Seokseen lisätään etikkahappoa, alkoholi haihdutetaan suurtyhjössä ja jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä. Saadaan 115 mg 17°<-etinyyli-17/9-(0-dekyy li dks ik arb onyy limetyy li - glykoloyy li oksi) -U-e st ren- 3-oni a. UV: £ ^ 176ΟΟ.
Claims (2)
1. Menetelmä uusien hormonaalisesti pitkävaikutteisten steroidiesterien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I 0 rt o-c-z R I ' C=CH iy/ i .jctfr3 on CH^ tai CgH^, Z on -CH20H, -CHgOCH^OOR' tai -CH20C0R", jossa R' ja R" ovat alkyyliryh-miä, tunnettu siitä, että vastaavia steroidialkoholeja, joilla on yleinen kaava IV OH ^ C-CH 1 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, esteroidään yleisen kaavan Z-COOH mukaisella hapolla tai sen johdannaisella sinänsä tunnetulla tavalla, ja mahdollisesti sellaiset yhdisteet, joissa Z = CHgOCOR", hydrolysoidaan yhdisteiksi, joissa Z -CHgOH.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa R^ ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, tunnettu siitä, että steroidi-17-hydroksikarboksyylihappoesteri, jolla on yleinen kaava IVa Ik 57263 O-CO-CH9-OH R13jL^ch IVa Xjj jossa merkitsee samaa kuin edellä, ja 3-ketoryhmä on joko vapaassa tai ketaalimuodostuksella suojatussa muodossa, sinänsä tunnetulla tavalla yleisen kaavan R"-COOH mukaisella hapolla tai sen johdannaisella, ja saatu 3-ketaali hydrolysoidaan vastaavaksi 3-ketoniksi. 15 57263
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2558076A DE2558076C2 (de) | 1975-12-19 | 1975-12-19 | Depot-Steroidester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE2558076 | 1975-12-19 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI763544A FI763544A (fi) | 1977-06-20 |
| FI57263B true FI57263B (fi) | 1980-03-31 |
| FI57263C FI57263C (fi) | 1980-07-10 |
Family
ID=5965325
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI763544A FI57263C (fi) | 1975-12-19 | 1976-12-09 | Foerfarande foer framstaellning av nya depao-steroidestrar med hormonverkan |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4119626A (fi) |
| JP (1) | JPS5278860A (fi) |
| AT (1) | AT357704B (fi) |
| AU (1) | AU507111B2 (fi) |
| BE (1) | BE849553A (fi) |
| BG (2) | BG30475A3 (fi) |
| CA (1) | CA1086305A (fi) |
| CH (1) | CH630097A5 (fi) |
| CS (1) | CS194788B2 (fi) |
| DD (1) | DD132270A5 (fi) |
| DE (1) | DE2558076C2 (fi) |
| DK (1) | DK146629C (fi) |
| EG (1) | EG12383A (fi) |
| ES (1) | ES454297A1 (fi) |
| FI (1) | FI57263C (fi) |
| FR (1) | FR2335231A1 (fi) |
| GB (1) | GB1554199A (fi) |
| GR (1) | GR62084B (fi) |
| HU (1) | HU179343B (fi) |
| IE (1) | IE44320B1 (fi) |
| IL (1) | IL50981A (fi) |
| IT (1) | IT1065783B (fi) |
| LU (1) | LU76398A1 (fi) |
| MX (1) | MX3798E (fi) |
| NL (1) | NL7614023A (fi) |
| NO (2) | NO145620C (fi) |
| NZ (1) | NZ182890A (fi) |
| PH (1) | PH13907A (fi) |
| PL (1) | PL105525B1 (fi) |
| PT (1) | PT65973B (fi) |
| RO (1) | RO75383A (fi) |
| SE (1) | SE428930B (fi) |
| SU (1) | SU648105A3 (fi) |
| YU (1) | YU293176A (fi) |
| ZA (1) | ZA767510B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7613248A (nl) * | 1976-11-26 | 1978-05-30 | Akzo Nv | Werkwijze voor het bereiden van nieuwe steroid- esters. |
| DE2848423A1 (de) * | 1978-11-08 | 1980-05-29 | Merck Patent Gmbh | Hydrocortisonester, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4507290A (en) * | 1981-04-07 | 1985-03-26 | World Health Organization | Esters of 17 α-ethynyl 19-nor-testosterone and 17 α-ethynyl-18-homo-19-nor-testosterone and pharmaceutical compositions containing the same |
| DE3133082A1 (de) * | 1981-08-18 | 1983-03-10 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue hydrocortison-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| JPS59184200A (ja) * | 1983-03-31 | 1984-10-19 | Takeda Chem Ind Ltd | ステロイド化合物、その製造法及び薬剤 |
| DE3511588A1 (de) * | 1985-03-27 | 1986-10-02 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | Waessrige kristallsuspension von steroidglykoestern |
| JPH02139518U (fi) * | 1989-04-25 | 1990-11-21 | ||
| DE4232521A1 (de) * | 1992-09-22 | 1994-03-24 | Schering Ag | Gestagen wirksame 4,5;11,12-Estradiene, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Estradiene enthaltende Arzneimittel sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB660199A (en) * | 1947-09-13 | 1951-10-31 | Sterling Drug Inc | Acyloxyalkanoates of hydroxylated hormones |
| GB817735A (en) * | 1955-08-26 | 1959-08-06 | Lab Francais Chimiotherapie | Improvements in or relating to steroidal compounds |
| US3082222A (en) * | 1958-03-26 | 1963-03-19 | Ott Erwin | Steroid acid-esters and salts thereof, and method of making the same |
| FR1326329A (fr) * | 1959-10-28 | 1963-05-10 | Préparation de sels d'hormones solubles dans l'eau et dans les lipides | |
| US3629245A (en) * | 1965-05-14 | 1971-12-21 | Roussel Uclaf | 16 17-isoxazolino-delta-1 3 5(10)-gonatrienes |
| US3856956A (en) * | 1967-02-02 | 1974-12-24 | Boots Pure Drug Co Ltd | 17-acyloxysteroids and their manufacture |
| GB1253828A (en) * | 1967-10-25 | 1971-11-17 | Shionogi & Co | 2,3-EPITHIO-5alpha-ANDROST-6-ENE STEROIDS |
| US3916002A (en) * | 1973-12-17 | 1975-10-28 | Taubert Hans Dieter | Oligomeric steroid esters, process for their production, and therapeutic compositions containing the same |
-
1975
- 1975-12-19 DE DE2558076A patent/DE2558076C2/de not_active Expired
-
1976
- 1976-11-19 RO RO7688502A patent/RO75383A/ro unknown
- 1976-11-24 IL IL50981A patent/IL50981A/xx unknown
- 1976-12-02 YU YU02931/76A patent/YU293176A/xx unknown
- 1976-12-03 MX MX765187U patent/MX3798E/es unknown
- 1976-12-08 US US748411A patent/US4119626A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-12-09 FI FI763544A patent/FI57263C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-12-15 NZ NZ182890A patent/NZ182890A/xx unknown
- 1976-12-15 PT PT65973A patent/PT65973B/pt unknown
- 1976-12-15 CH CH1578876A patent/CH630097A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-12-15 DD DD7600196384A patent/DD132270A5/xx unknown
- 1976-12-15 BG BG034917A patent/BG30475A3/xx unknown
- 1976-12-15 IE IE2738/76A patent/IE44320B1/en unknown
- 1976-12-15 BG BG049551A patent/BG31504A3/xx unknown
- 1976-12-15 SE SE7614107A patent/SE428930B/xx unknown
- 1976-12-16 LU LU76398A patent/LU76398A1/xx unknown
- 1976-12-16 ES ES454297A patent/ES454297A1/es not_active Expired
- 1976-12-16 DK DK566076A patent/DK146629C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-12-17 ZA ZA767510A patent/ZA767510B/xx unknown
- 1976-12-17 NL NL7614023A patent/NL7614023A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-12-17 AT AT935576A patent/AT357704B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-12-17 BE BE173395A patent/BE849553A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-12-17 GB GB52822/76A patent/GB1554199A/en not_active Expired
- 1976-12-17 PH PH19269A patent/PH13907A/en unknown
- 1976-12-17 SU SU762429452A patent/SU648105A3/ru active
- 1976-12-17 CA CA268,172A patent/CA1086305A/en not_active Expired
- 1976-12-17 PL PL1976194481A patent/PL105525B1/pl unknown
- 1976-12-17 NO NO764284A patent/NO145620C/no unknown
- 1976-12-17 HU HU76SCHE585A patent/HU179343B/hu unknown
- 1976-12-17 IT IT30524/76A patent/IT1065783B/it active
- 1976-12-17 CS CS768342A patent/CS194788B2/cs unknown
- 1976-12-18 EG EG773/76A patent/EG12383A/xx active
- 1976-12-20 FR FR7638306A patent/FR2335231A1/fr active Granted
- 1976-12-20 JP JP51154125A patent/JPS5278860A/ja active Granted
- 1976-12-20 AU AU20737/76A patent/AU507111B2/en not_active Expired
- 1976-12-28 GR GR52436A patent/GR62084B/el unknown
-
1980
- 1980-12-04 NO NO803670A patent/NO147717C/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU635211B2 (en) | 11 beta-substituted progesterone analogs | |
| FR2576025A1 (fr) | Nouveaux steroides substitues en position 10, leur procede et les intermediaires de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FR2522328A1 (fr) | Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto 4,9 19-nor steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
| WO1990015816A1 (en) | Suramin type compounds and angiostatic steroids to inhibit angiogenesis | |
| AU2001245849B2 (en) | Structural modification of 19-norprogesterone i: 17-alpha-substituted-11-beta-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienedione as new antiprogestational agents | |
| JPS61194096A (ja) | １１β‐アリール‐エストラジエン、その製法及びこれを含有する抗ゲスターゲン及び抗糖質コルチコイド製剤 | |
| FI57263B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya depao-steroidestrar med hormonverkan | |
| JP2001524487A (ja) | アンドロゲンステロイド化合物並びにその調製法及び使用法 | |
| JPS6013796A (ja) | １−アルキル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン、その製法及び該化合物を含有するエストロゲン生合成を阻害する製薬的製剤 | |
| JP3032258B2 (ja) | 抗黄体ホルモン様活性を持つ化合物の新しい用途 | |
| DK164325B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive androstanderivater | |
| HU188923B (en) | Process for preparing 19-mercapto-androstane derivatives | |
| JPH069685A (ja) | １７位にメチレンラクトン基を含有する新規なステロイド、それらの製造法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物 | |
| CA1085820A (en) | Method for the preparation of esters | |
| FI92706B (fi) | Menetelmä 19-hydroksylaasi-inhibiittoreina käyttökelpoisten 19-substituoitujen progesteronijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI83088B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, 4- eller 5-androstenderivator, vilka aer anvaendbara som aromatasinhibitorer. | |
| US5140106A (en) | Process for the production of 3-deoxy-4-ene steroids | |
| JPS6252758B2 (fi) | ||
| JPS636559B2 (fi) | ||
| IE49235B1 (en) | New derivatives of 2-substituted-19-nor steroids,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6321680B2 (fi) | ||
| US3767683A (en) | 2-((estra-1,3,5-(10)-trien-2-yl)thio)-2-methyl-propionic acid derivatives | |
| US3354151A (en) | Method of preparing 1beta-methyl-2, 3alpha-methylene-steroids | |
| US3433786A (en) | 6-methylsulfonylandrostenes | |
| US3470156A (en) | 6,6-ethylene-1,2-methylenesteroids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING AG |