DK146629B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af depotsteroidestere - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af depotsteroidestere Download PDF

Info

Publication number
DK146629B
DK146629B DK566076AA DK566076A DK146629B DK 146629 B DK146629 B DK 146629B DK 566076A A DK566076A A DK 566076AA DK 566076 A DK566076 A DK 566076A DK 146629 B DK146629 B DK 146629B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
ethinyl
glycoloyloxy
methyl
ether
chloride
Prior art date
Application number
DK566076AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK566076A (da
DK146629C (da
Inventor
Paul-Eberhard Schulze
Ulrich Speck
Dieter Bittler
Rudolf Wiechert
Bernard Acksteiner
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of DK566076A publication Critical patent/DK566076A/da
Priority to DK111082A priority Critical patent/DK111082A/da
Publication of DK146629B publication Critical patent/DK146629B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK146629C publication Critical patent/DK146629C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/004—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0048—Alkynyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0096—Alkynyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J11/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C07J53/005—3 membered carbocyclic rings in position 12
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

i 146629
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte depotsteroidestere med den almene formel i 0 ft o-oz R13 C*17!!16 i ^r1s 5 hvor A er gruppen R10 fY eller C"' , r30^^ bA>.
hvor er hydrogen eller methyl, R3 er hydrogen eller en acyl (1-4C) -, alkylsulfonyl (1-4C) -, alkyl (1-4C) -eller cykloalkyl(3-8C)-gruppe, 3 10 W er H2, O, H^^,0R eller v / °v f\_j) 13 R er alkyl med 1-3 carbonatomer, 15 16 R og R hver for sig er et hydrogenatom eller tilsammen en methylengruppe i a- eller β-stilling eller en car= 17 bon-carbonbinding mellem carbonatomerne C^,- og C^g, R er 15 ethinyl eller chlorethinyl, Z er -CH2-0-C0-R" eller -CH^Oa^COOR',
hvor R' og R" er en hydrocarbonrest med 4-18 carbonatcmer, hvori nethylengrupper eventuelt er erstattet med oxygen, hvilken fremgangsmåde er ejendormielig ved, at man forestrer tilsvarende steroidalkoholer med den almene formel IV
2 146629
V
„131 »17 IV,
Oir^
T“5 i c i /· TT
hvor V er -OH eller -OCO-CH2OH, og A, R , R , R og R har den ovennævnte betydning, idet forestringen sker med 0H-gruppen i symbolet V, med en syre med den almene formel Z-5 COOH, når V betyder -OH, eller med formlen R"-COOH, når V betyder OCO-C^-OH, eller et derivat af disse syrer under i og for sig kendte forestringsbetingelser, idet Z og R" har den ovennævnte betydning, og idet den eventuelt fremkomne 3-ketal hydrolyseres til den tilsvarende 3-keton i det tilfælde, 10 hvor forestringsreaktionen sker med en syre R"-COOH.
3
Som lavere acylgrupper R kan der fortrinsvis være tale om 3 acetyl-, propionyl- og butyrylgruppen. Som alkylgrupper R for sig eller i alkylsulfonyl er der for eksempel tale om methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-15 og tert.-butylgruppen. Som cykloalkylgrupper med 3-8 carbonatomer foretrækkes cyklopentylgruppen.
Depotsteroidesterne fremstillet ifølge opfindelsen giver højere koncentration af virksomt stof i blodet end de hitil kendte steroidestere. Stigningen er indtil 800%. De hidtil 30 ukendte steroidestere har samme farmakologiske egenskaber som de kendte tilsvarende steroidalkoholer, hvoraf de fremstilles. De udmærker sig især ved deres stærke østrogene eller gestagene virkning.
Det er kendt, at man kan få en protraherende virkning, når 25 man forestrer biologisk virksomme steroidalkoholer med lang- 3 146629 kædede, foregrenede eller cykliske fedtsyrer eller omdanner biologisk virksomme lavere estere af steroidalkoholer til højere estere.
Længden eller forgreningen af fedtsyren er den afgørende 5 faktor for den ønskede protraherende virkning. Således opnår man f.eks. med et undecylat en betydeligt protraherende virkning, men må som følge af den stærkt formindskede spaltning af den af depotet frigjorte steroidester tage en betydelig virkningsformindskelse med i købet. Da hydrolysen af 10 en tertiær ester forløber meget langsomt sammenlignet med metaboliseringen eller den direkte udskillelse af esteren, må der indgives ufysiologisk høje doser af den langkædede ester, for at der kan opnås den terapeutiske virkning af alkoholen.
15 Det har nu vist sig, at depotsteroidesterne fremstillet ifølge opfindelsen hydrolyseres enten fuldstændigt eller næsten fuldstændigt og derfor giver høj koncentration af virksomt stof i blodet, og at hydrolysehastigheden og dermed varigheden af virkningen kan styres gennem valget af resterne Z og R", idet 20 varigheden er længere jo længere carbonkaden R' henholdsvis R" er.
De her omhandlede steroid-17-estere adskiller sig fra de fra f.eks. de danske patenter nr. 99.872 og 108.859 kendte steroid-17-estere ved at have 2 carboxylgrupper i esterresten. De har en større spaltelighed og dermed en højere virkning 25 end de simple estere med 1 carboxylgruppe. Ved inkubation med leverhomogenat har det vist sig, at de to carboxylgrupper i den tertiære esterdel af steroidet spaltes trinvis, og denne trinvise spaltning forløber enklere og mere ensartet end den direkte spaltning af en tilsvarende langkædet tertiær steroid-30 ester. Forhøjet spaltning betyder forhøjet frigørelse af virksomt stof, og de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser bevirker derfor en væsentligt bedre udnyttelse af det virksomme stof sammenlignet med de kendte estere.
146629 4
Disse forhold blev bevist ved følgende sammenlignende forsøg.
a) Der blev bestemt frigørelsen in vivo af D-norgestrel fra D-norgestrel-glyko-undecylat (Ng-G-C^), og D-norgestrel-glyko-heptanoat (Ng-G-C^) 5 sammenlignet med de kendte forbindelser D-norgestrel-undecylat (Ng-C^^), og D-norgestrel-heptanoat (Ng-C^).
Hunrhesusaber fik med intervaller på 7 dage intravenøst indgivet de fire nævnte stoffer i 10 ml ethanol/fysiologisk 10 NaCl-opløsning (3:7, v/v). Dosen var 20 yg pr. dyr, beregnet på D-norgestrel. D-norgestrelmængden i plasma blev bestemt indtil 2' dage efter applikationen ved hjælp af RIA (radio-immunbestemmelse). Der blev fundet følgende middelværdier:
Stof_Dyr_ng D-norgestrel/plasma/vol ♦ 15 Ng-G-C11 1 250
Ng-C11 1 36
Ng-G-C7 2 600
Ng-C? 2 75
Med indskydelse af glykolsyren (G) opnås altså en væsentligt 20 højere spaltning efter intravenøs applikation.
b) Der blev bestemt varigheden og størrelsen af D-norgestrel-frigørelsen efter intramuskulær indgift til bavianer af de fire ovenfor under a) nævnte forbindelser. 2 hunbavianer fik hver indgivet 50 mg af en norgestrelester i i,oml olieopløs- 25 ning (ricinusolie/benzylbenzoat = 6:4, v/v). D-norgestrelmængden blev bestemt indtil 70 dage efter applikationen ved 146629 5 hjælp af RIA. I tabellen er vist D-norgestrel-frigørelsen i procent af spaltningen af den pågældende ester.
Stof__Dyr_Spaltning af esteren i %.
(1) Ng-G-C.jj a + b 72,7 (2) Ng-G-C7 c + d 57,5 (3) e + f 42,5 (4) Ng-C? g + h 26,4
Det vil ses, at med de ifølge opfindelsen fremstillede estere 5 (1) og (2) opnås en væsentligt større udnyttelse af det virk somme D-norgestrel.
Varigheden af frigørelsen var for stof (1) ca. 70 dage og for stof (2) ca. 56 dage.
c) Sammenlignet med de kendte norethisteronestere (norethis= 10 teron-nonanoat = NET-Cg og norethisteron-undecylat = NET-
Cll^ b^ev undersøgt varigheden og størrelsen af norethisteron- frigørelsen efter intramuskulær applikation af norethisteron- glyko-tridecanoat = NET-G-C^ °g norethisteron-glyko-hexade= canoat = NET-G-C.· 16 15 2 bavianer fik injiceret 200 mg NET-Cg, 200 mg NET-C^, 50 mg NET-G-C^g eller 50 mg NET-G-C^g i M. glutaeus. Stofferne var opløst i 1 ml (50 mg) eller 2 ml (200 mg) ricinus-olie/benzylbenzoat 6:4. Koncentrationen af norethisteron i plasma blev bestemt indtil 98 dage ved hjælp af RIA. Der blev 20 fundet følgende værdier for biotilgængeligheden af norethiste= ron (NET):
Stof Dyr nr. NET-biotilgængelighed (i % af NET-G-C13 i.v.) NET-Cg A 63 15,3 A 79 9,0 6 146629
Stof Dyr nr· NET-biotilgængelighed (i % af NET-G-C13 i.v.) NET-Ci;l A 74 32,6 A 62 19,8 NET-G-C13 A 91 181,0 A 94 187,0 NET-G-C16 A 96 139,0 A 98 198,0
De ifølge opfindelsen fremstillede glykoestere NET-G-C^3 og NET-G-C^g bevirker i gennemsnit en mere ensartet koncentration af virksomt stof. Biotilgængeligheden af norethiste= 5 ron var efter applikation af glykoesterne 6- til 10-gange større end efter applikation af de kendte estere NET-Cg og NET-Ci;l.
Forestringen sker efter metoder, der er velkendt for fagmanden. Således kan man opløse steroidalkoholen i et indif-10 ferent opløsningsmiddel og omsætte den med det ønskede syre-anhydrid eller -halogenid i nærværelse af en sur eller basisk katalysator ved temperaturer på 0-150°C. En anden mulighed består i omsætning af steroidalkoholen med de frie eller ved hydroxygruppen forestrede glycolsyrer ved behandling med 15 trifluoreddikesyreanhydrid i et indifferent opløsningsmiddel eventuelt under tilsætning af en sur katalysator ved temperaturer mellem ca. 0 og 40°C.
Som sure katalysatorer egner sig f.eks. p-toluensulfonsyre, perchlorsyre, svovlsyre osv. og som basiske katalysatorer, 20 der også kan tjene som opløsningsmiddel, f.eks. triethyl= amin, pyridin, collidin osv. Som reaktionsmedium kan anvendes alle indifferente opløsningsmidler, fortrinsvis ben= zen eller opløsningsmidler afledt af benzen såsom toluen, chlorbenzen, endvidere ethere såsom diethylether, dioxan, 146629 7 tetrahydrofuran, hydrocarboner såsom hexan, halogenerede hydrocarboner såsom methylenchlorid, ethylenchlorid, chloro= form eller polære opløsningsmidler såsom acetonitril og dimethylsulfoxid.
5 En med en glycolsyre fremkommet glycolsyreester kan forestres ved den frie hydroxygruppe på den for primære alkoholer sædvanlige måde. Forestringsmidler er fortrinsvis syre-anhydrider eller -halogenider i nærværelse af basiske katalysatorer. Reaktionstemperaturen er ca. 0-100°C.
10 De gestagent eller østrogent virksomme steroidestere er f.eks. egnede til behandling af klimakteriske vanskeligheder hos kvinder. Også kombinationer af f.eks. gestagene og østrogene eller østrogene og androgene steroidestere kommer på tale.
15 Den virksomme dosis er afhængig af formålet med behandlingen, af arten af det virksomme stof og den ønskede varighed af virkningen. Den virksomme dosis af f.eks. 17a-ethinyl-18-methyl-173-(O-undecanoyl-glycoloyloxy)-4-østren-3-on til hormonbehandling af kvinder er ca. 10 - 50 mg til 3 måneder.
20 Den indgivne mængde af andre gestagent virksomme steroidestere er lig med den, som svarer til indgift hver tredje måned af 10-50 mg 17a-ethinyl~18-methyl-17|3- (O-undecanoyl-glycoloyloxy)-4-østren-3-on.
Præparaterne injiceres intramuskulært i olieagtig opløsning 25 eller i vandig krystalsuspension. Injektionsrumfanget er ca. 1-4, fortrinsvis 1-2 ml.
Til fremstilling af den olieagtige opløsning opløses steroidesteren i et til injektion egnet olieagtigt opløsningsmiddel eller opløsningsmiddelblanding, filtreres sterilt og fyldes 30 under aseptiske betingelser i ampuller.
146629 δ
Som olieagtigt opløsningsmiddel egner sig f.eks. sesamolie og ricinusolie. For at forøge opløseligheden af det virksomme stof kan der til de olieagtige opløsningsmidler sættes opløsningsformidlere som f.eks. benzylbenzoat eller benzyl-5 alkohol. Foruden de allerede nævnte kan der endvidere anvendes vegetabilske olier såsom hørfrøolie, bomuldsfrøolie, solsikkeolie, jordnøddeolie, olivenolie, hvedeolie og andre. Egnede er også syntetiske olier såsom polyethylenglycol, triglycerider af højere mættede fedtsyrer, monoestere af 10 højere fedtsyrer osv. Som opløsningsmiddelblanding foretrækkes en blanding af ricinusolie og benzylbenzoat i forholdet 6:4.
Eksempel 1- (fremstilling af udgangsmateriale).
Til 30,9 g krotonsyre i 800 ml benzen sættes 48,1 ml tri-15 fluoreddikesyreanhydrid, og der omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur. Derefter tilsættes 50 g 17a-ethinyl-17£-hydroxy-18-methyl-4-østren-3-on, og der omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen fortyndes med ether, vaskes med vand og natriumbicarbonatopløsning, tør-20 res og inddampes. Med henblik på enolesterspaltning optages remanensen i 1,3 liter methanol, og der tilsættes 130 ml 8 rumfangsprocent svovlsyre og opvarmes i 2 timer under tilbagesvaling. Efter isvandfældning frafiltreres bundfaldet, vaskes med vand, optages i methylenchlorid og tørres. Remanensen, 25 der fås efter inddampning, omkrystalliseres af diisopropyl= ether/acetone, og der fås 43,3 g 17a-ethinyl-17f3-krotonoyl= oxy-18-methyl-4-østren-3-on, smeltepunkt 187-188°C.
UV: ε211 = 18.700, ε238 = 18.100.
Til 45 g 17a-ethinyl-173-krotonoyloxy-18-methyl-4-østren-3-30 on i 450 ml methylenchlorid sættes 90 ml o-myresyretriethyl= ester, 112 g 2,2-dimethyl-l,3-propandiol og 450 mg p-toluen= sulfonsyre, og der omrøres i 60 minutter ved 50°C badtemperatur. Der fortyndes så med ether, vaskes med natriumbicar- 146629 9 bonatopløsning og vand, tørres og inddampes. Remanensen kromatograferes på silicagel, og der fås 39,5 g 17a-ethi= nyl-173-krotonoyloxy-3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-18-methyl-5- og 5(10)-østren som en olie.
5 40 g 17<x-ethinyl-173-krotonoyloxy-3,3(2,2-dimethyl-tri= methylendioxy)-18-methyl-5- og 5(10)-østren opløses i 1,5 liter acetone, afkøles i isbad, og der tilsættes 11,2 ml 100% myresyre, og i løbet af 2 timer tilsættes en opløsning af 23,7 g kaliumpermanganat i 395 ml vand og 3,3 liter 10 acetone. Der efterrøres så i 30 minutter ved 0°C, tilsættes 1 liter methylenchlorid og filtreres fra udskilt brunsten. Filtratet inddampes vidtgående i vakuum, remanensen optages i ether, vaskes med vand, tørres og inddampes. Efter kromatografi på silicagel fås ved siden af 12 g uomsat ud-15 gangsmateriale 30,2 g 17a-ethinyl-17fi-(2,3-dihydroxy-butyr= yloxy)-3,3(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-18-methyl-5- og 5(10)-østren som en olie.
Til 30 g 17a-ethinyl-17P(2,3-dihydroxy-butyryloxy)-3,3(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-18-methyl-5- og 5(10)-østren i 1,5 20 liter dioxan sættes 89,6 g natriumperjodat i 450 ml vand, og der omrøres i 1 time ved stuetemperatur. Der indrøres så i isvand, ekstraheres med methylenchlorid, vaskes med vand og tørres. Efter inddampning fås 28,5 g rå 17a-ethinyl-3,3(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-17|3-glyoxoyloxy-18-me= .25 thyl-5- og 5 (10)-østren.
Til 32,5 g rå 17a-ethinyl-3,3(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-17|3-glyoxoyloxy-18-methyl-5- og 5 (10)-østren i 995 ml me= thanol og 142,5 ml vand sættes under isafkøling portionsvis 6,5 g natriumboranat. Der efterrøres så i 10 minutter ved 2Q isbadtemperatur og indrøres i isvand. Den med 2n svovlsyre syrnede fældningsfase ekstraheres med ether, vaskes med vand og tørres. Remanensen, der fås efter inddampning, kromatograferes på silicagel, og der fås 30,5 g 17a-ethinyl- 148629 10 3,3(2,2-dime thyl-trimethylendioxy) -17(i-glycoloyloxy-18-methyl-5- og 5 (10) -østren. En prøve oxnkrystalliseret af diisopropylether smelter ved 215,5-219°C.
Eksempel 2.
5 4,0 g 17a-ethinyl-3,3(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-17β- glycoloyloxy-18-methyl-5- og 5(10)-østren i 12 ml pyridin og 8 ml ønantsyreanhydrid henstilles i 20 timer ved stuetemperatur. Derefter destilleres med vanddamp, remanensen optages i methylenchlorid og tørres. Efter inddampning kro-^0 matograferes på silicagel, og der fås 3,8 g 17a-ethinyl- 3,3(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-17 β-(0-heptanoyl-glycolo= yloxy)-18-methyl-5- og 5(10)-østren.
3,8 g 17a-ethinyl-3,3(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-17β-(O-heptanoyl-glycoloyloxy)-18-methyl-5- og 5 (10)-østren i 15 95 ml methanol og 19 ml vand opvarmes under tilbagesvaling i 90 minutter med 1,9 g oxalsyre. Der indrøres så i isvand, bundfaldet frafiltreres, optages i ether, vaskes med vand og tørres. Efter inddampning kromatograferes på silicagel, og der fås 2,0 g 17a-ethinyl-173~(O-heptanoyl-glycoloyloxy)-20 18-methyl-4-østren-3-on, smeltepunkt 90-91°C.
UV: ε240 = 17.000.
Eksempel 3.
4,0 g 17a-ethinyl-3,3(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-17β-glycoloyloxy-18-methyl-5- og 5(10)-østren i 12 ml pyridin 25 blandes ved isbadtemperatur med 4 ml undecansyrechlorid, og der henstilles i 20 timer ved stuetemperatur. Efter oparbejdning og rensning analogt med eksempel 2 fås 3,9 g 17a-ethinyl-3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-18-methyl-173-(0-undecanoyl-glycoloyloxy)-5- og 5(10)-østren.
30 3,9 g 17a-ethinyl-3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-18- methyl-173-(O-undecanoyl-glycoloyloxy)-5- og 5(10)-østren 146629 11 i 95 ml methanol og 19,5 ml vand opvarmes under tilbagesvaling i 90 minutter med 1,95 g oxalsyre. Efter oparbejdning og rensning analogt med eksempel 2 fås 2,0 g 17a-ethinyl-18-πΐθΐ1^1-17β- (O-undecanoyl-glycoloyloxy) -4-østren-3-on som 5 en olie.
UV: ε240 = 17.000.
Eksempel 4.
1,3 g 17a-ethinyl-3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-173-glycoloyloxy-18-methyl-5- og 5(10)-østren i 39 ml methanol 10 omrøres i 3 timer ved stuetemperatur med 3,9 ml 8 rumfangsprocent svovlsyre. Der fortyndes så med ether, vaskes med vand og tørres. Efter inddampning kromatograferes remanensen på silicagel, og efter omkrystallisation af diisopro= pylether fås 620 mg 17a-ethinyl-17f3-glycoloyloxy-18-methyl-15 4-østren-3-on, smeltepunkt 158,5-159,5°C.
UV; ε240 = 17.600.
100 mg 17a-ethinyl-17£-glycoloyloxy-18-methyl-4-østren-3-on opløses i 1 ml pyridin, og under afkøling tilsættes 160 mg 3-cyklopentylpropionylchlorid. Man lader henstå i 24 timer 20 ved stuetemperatur, indrører i isvand, optager med ether, vasker neutralt og kromatograferer efter tørring og inddampning på silicagel. Man får 110 mg 17a-ethinyl-17p-[0-(3-cyklopentylpropionyl)-glycoloyloxy]-18-methyl-4-østren-3-on.
25 UV; ε240 = 17.400.
Analogt med eksempel 4 fremstilles; 17α~ethinyl-17β-(O-tridecanoyl-glycoloyloxy)-4-østren-3-on.
UV; ε240 = 17.000.
17α-ethinyl-17β-(O-hexadecanoyl-glycoloyloxy)-4-østren-3-on.
30 UV: ε240 = 17.300.
146629 12 17a-ethinyl-178-(O-octadecanoyl-glycoloyloxy)-4-østren-3-on. UV: ε240 = 17.200.
17a-ethinyl-173~(O-tridecanoyl-glycoloyloxy)-18-methyl-4-østren-3-on.
5 UV: ε240 = 17*400· 17a-ethinyl-170-(O-tridecanoyl-glycoloyloxy)-18-methyl-4,15-østradien-3-on.
UV: ε240 = 17.500.
Eksempel 5.
10 50 mg 17a-ethinyl-17f3-glycoloyloxy-4-østren-3-on opløses i 0,5 ml tør pyridin, og under isafkøling tilsættes 0,11 g 3,6,9-trioxaisododecanoylchlorid. Man lader henstå i 24 timer under nitrogen ved stuetemperatur, optager i ether, vasker med vandig oxalsyreopløsning, tørrer etherfasen og 15 inddamper. Efter kromatografi på silicagel får man 64 mg 17a-ethinyl-17p-(O-lO-methyl-3,6,9-trioxaundecanoyl-glyco= loyloxy)-4-østren-3-on.
UV: ε240 = 17.200.
Eksempel 6.
20 100 mg 17a-ethinyl-17|3-hydroxy-4-østren-3-on opløses i 1 ml tør pyridin, og under isafkøling og nitrogen tilsættes 350 mg O-(4-octyloxy-benzoyl)-glycoloylchlorid. Man lader henstå i 24 timer ved stuetemperatur, optager i ether, vasker med oxalsyreopløsning og vand og tørrer den etheriske fase.
25 Efter inddampning i vakuum og kromatografi af remanensen på silicagel får man 120 mg 17a-ethinyl-17p-[O-(4-octyloxy-benzoyl) -glycoloyloxy]-4-østren-3-on.
UV: ε240 = 17.400.
146629 13
Eksempel 7» 100 mg 17a-ethinyl-170-(O-methoxycarbonylmethyl-glycoloyloxy)- 4-Østren-3-on opløses i 1 ml decanol, der tilsættes 5 mg kalium-tert.-butylat og henstilles i 1 time ved stuetempera-5 tur. Man tilsætter eddikesyre, aftrækker alkoholen i højvakuum og kromatograferer remanensen på silicagel. Man får 115 mg 17a-ethinyl-17P~(0-decyloxycarbonylmethyl-glycoloyl= oxy)-4-østren-3-on.
UV: e240 = 17.600, 10 Eksempel 8.
15 mg 17a-ethinyl-17|3— glycoloyloxy-4-østren opløses i 0,2 ml tør pyridin, og under afkøling tilsættes 100 mg stearoyl= chlorid. Man lader henstå i 24 timer, og der destilleres så med vanddamp, og remanensen optages i ether, og den ad-15 skilles på analytiske tyndtlagsplader, og det ønskede hurtigt løbende produkt gøres synligt ved påsprøjtning af primulin og elueres. Man får 17 mg 17a-ethinyl-173-(0-stearoyl-glycoloyloxy)-4-østren.
IR i KBr: 1765 og 1750 cm"1 (C=0), 3300 og 2110 cm"1 (C=CH).
20 Eksempel g.
50 mg 17a-ethinyl-17P-glycoloyloxy-3-methoxy-l,3,5(10)-østratrien opløses i 1 ml tør pyridin, og der tilsættes 120 mg isovalerylchlorid. Man lader henstå i 24 timer, optager i vandig oxalsyreopløsning og ether, vasker neutral 25 med vand, tørrer etherfasen og inddamper. Efter kromatografi på analytiske tyndtlagsplader får man 55 mg 17a-ethinyl-173-(O-isovaleryl-glycoloyloxy)-3-methoxy-l,3,5(10)-østratrien.
UV: ε2?8 = 1990, ε286 = 1900.
146629 14
Eksempel 10.
500 mg 17a-ethinyl-173-hydroxy-l,3,5(10)-østratrien-3-ol opløses i 5 ml tør collidin, omsættes med 180 mg 4-dime= thylaminopyridin, og under isafkøling og nitrogen tilsættes 5 2,2 g O-undecanoyl-glycoloylchlorid. Man opvarmer i 3 timer til 70°C, indrører i vandig oxalsyreopløsning, optager i ether og ryster i 30 minutter med overskud af vandig natrium= bicarbonatopløsning ved 10°C. Efter vask, tørring og ind-dampning af etherfasen kromatograferes på silicagel. Man 10 får 420 mg 17a-ethinyl-173-(O-undecanoyl-glycoloyloxy)-1,3, 5(10)-østratrien-3-ol.
UV: ε280 = 2000,
Eksempel 3-%.,.
200 mg 17a-ethinyl-3-cyklopentyloxy-173-hydroxy-l,3,5(10)-15 østratrien opløses i 2 ml tør collidin, og under isafkøling og nitrogen tilsættes 100 mg 4-dimethylaminopyridin og 650 mg O-undecanoyl-glycoloylchlorid, og der opvarmes i 3 timer til 70°C. Efter afkøling tilsættes 122 mg 4-dimethylamino= pyridin, 1 ml collidin og 650 mg syrechlorid. Man opvarmer 20 igen i 12 timer til 80°C. Efter afkøling optager man i ether, vasker med vandig oxalsyreopløsning og neutralt med vand.
Efter tørring og inddampning kromatograferes den olieagtige remanens på silicagel. Man får 95 mg 17a-ethinyl-3-cyklopen= tyloxy-173-(O-undecanoyl-glycoloyloxy)-1,3,5(10)-østratrien 25 som en farveløs olie.
UV: = 1990, £286 = 1890·
Eksempel 12.
250 mg 17a-ethinyl-173-hydroxy-3-(propan-2-sulfonyloxy)-1,3, 5(10)-østratrien opløses i 2,5 ml tør collidin, og under is-30 afkøling og nitrogen tilsættes 125 mg 4-dimethylaminopyridin og 900 mg O-valerylglycoloylchlorid. Man opvarmer i 6 timer 146629 15 til 90°C og optager i ether efter afkøling. Efter vask og tørring af etherfasen inddamper man og kromatograferer den olieagtige remanens på silicagel. Man får 190 mg 17a-ethinyl- 3- (isopropylsulfonyloxy)-173-(0-valeryl-glycoloyloxy)-l,3, 5 5 (10)-østratrien.
ε267 = 690' ε276 = 660‘
Eksempel 13.
500 mg 17a-ethinyl-173-hydroxy-4-androsten-3-on opløses i 5 ml collidin og omsættes med 0-undeceinoyl-glycoloylchlo= 10 rid. Man får 370 mg 17a-ethinyl-17|3-(0-undecanoyl-i-glycolo= yloxy)-4-androsten-3-on.
UV: ε240 = 16.800.
Eksempel 14» 250 mg 3p-acetoxy-17a-ethinyl-173-hydroxy-4-østren opløses 15 i 2,5 ml tør collidin og omsættes med 0-undecanoyl-gly= coloylchlorid*. Man får 160 mg 33-acetoxv-17a-ethinyl-173-(O-undecanoyl-glycoloyloxy)-4-østren, IR i KBr: 1760 og 1740 cm-1 (C=0) og 3290 og 2110 cm-1 (C=CH). Eksempel 15» 20 200 mg 17a-ethinyl-17-hydroxy-18-methyl-4,15-Østradien-3-on opløses i 2 ml tør tetrachlorethylen. Man tilsætter under isafkøling og luftning med nitrogen 200 mg dimethylamino= pyridin og tildrypper i løbet af 2 timer 650 mg Q-tridecanoyl= glycoloylchlorid ved en temperatur på 100°C. Man opvarmer 25 i 3 timer til 80°C, lader afkøle, fortynder med ether og vasker med vandig oxalsyreopløsning og neutral med vand.
Efter tørring og indampning kromatograferes den olieagtige remanens på silicagel med hexan og stigende mængder acetone indtil 30% acetone. Man får 280 mg 17a-ethinyl-18-methyl-30 17-(O-tridecanoylglycoloyloxy)-4,15-østradien-3-on som en 16 146829 farveløs olie.
UVs ε205 =16.300, e23g = 18.100.
Eksempel 16.
500 mg 17a-ethinyl-17fi-glycoloyloxy-18-methyl-4-østren-3-on 5 (fremstillet i eksempel 4) opløses i 5 ml tør pyridin, og under isafkøling og nitrogen tilsættes 1 g oliesyrechlorid.
Man lader henstå i 24 timer ved stuetemperatur, optager i ether, vasker den etheriske opløsning med oxalsyreopløsning og neutral med vand, tørrer den etheriske fase med natrium-10 sulfat og inddamper. Efter kromatografi på silicagel får man 650 mg 17a-ethinyl-176-(0-(9-octadecenoyl)-glycoloyloxy)-18-methyl-4-østren-3-on som en farveløs olie.
UV: ε240 = 17.400.
Eksempel 17.
15 500 mg 17a-ethinyl-17[3-glycoloyloxy-18-methyl-4,15-østradien- 3-on opløses i 5 ml tør pyridin, og under isafkøling og nitrogen tilsættes 1 g oliesyrechlorid. Man lader henstå i 24 timer ved stuetemperatur, optager i ether, vasker den etheriske opløsning med oxalsyreopløsning og neutral med 20 vand, tørrer den etheriske fase med natriumsulfat og inddamper. Efter kromatografi på silicagel får man 580 mg 17a-ethinyl-18-methyl-17-(O-(9-octadeceonyl)-glycoloyloxy)- 4,15-østradien-3-on som en farveløs olie.
UV: ε205 = 16.300, UV: ε238 = 18.000.
25 Eksempel 18.
500 mg 17a-chlorethinyl-17p-hydroxy-4-østren-3-on opløses i 5 ml frisk destilleret collidin og 20 ml tetrachlorethylen under tilsætning af 180 mg 4-dimethylaminopyridin. Til denne opløsning dryppes ved 110°C i løbet af 3 timer en opløsning

Claims (2)

146629 af 4 g O-tridecanoylglycoloylchlorid i 200 ml tetrachlor= ethylen. Derefter afkøles, der tilsættes ether og isafkølet vandig oxalsyreopløsning, vaskes neutral med vand, og ether-fasen fraskilles, tørres og inddampes·. Remanensen kromato-5 graferes på neutral silicagel med chlor- og chloridfri me= thylenchlorid. Man får 340 mg 17a-chlorethinyl-173-(0-tri= decanoyl-glycoloyloxy)-4-østren-3-on som en olie. UV: ε240 = 17·400· Patentkrav.
10 Analogifremgangsmåde til· fremstilling af depotsteroid-estere med den almene formel I 0 II o-c-z i o _17 Jc pi 6 hvor A er gruppen R10 I eller , hvor R10 er hydrogen eller methyl, r3 er hydrogen eller en acyl(l-4C)-, aLkylsulfonyl (1-4C) -, alkyl (1-4C) -
DK566076A 1975-12-19 1976-12-16 Analogifremgangsmaade til fremstilling af depotsteroidestere DK146629C (da)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK111082A DK111082A (da) 1975-12-19 1982-03-12 Forbindelser til anvendelse som kontraceptiver

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2558076A DE2558076C2 (de) 1975-12-19 1975-12-19 Depot-Steroidester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2558076 1975-12-19

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK566076A DK566076A (da) 1977-06-20
DK146629B true DK146629B (da) 1983-11-21
DK146629C DK146629C (da) 1984-04-30

Family

ID=5965325

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK566076A DK146629C (da) 1975-12-19 1976-12-16 Analogifremgangsmaade til fremstilling af depotsteroidestere

Country Status (35)

Country Link
US (1) US4119626A (da)
JP (1) JPS5278860A (da)
AT (1) AT357704B (da)
AU (1) AU507111B2 (da)
BE (1) BE849553A (da)
BG (2) BG30475A3 (da)
CA (1) CA1086305A (da)
CH (1) CH630097A5 (da)
CS (1) CS194788B2 (da)
DD (1) DD132270A5 (da)
DE (1) DE2558076C2 (da)
DK (1) DK146629C (da)
EG (1) EG12383A (da)
ES (1) ES454297A1 (da)
FI (1) FI57263C (da)
FR (1) FR2335231A1 (da)
GB (1) GB1554199A (da)
GR (1) GR62084B (da)
HU (1) HU179343B (da)
IE (1) IE44320B1 (da)
IL (1) IL50981A (da)
IT (1) IT1065783B (da)
LU (1) LU76398A1 (da)
MX (1) MX3798E (da)
NL (1) NL7614023A (da)
NO (2) NO145620C (da)
NZ (1) NZ182890A (da)
PH (1) PH13907A (da)
PL (1) PL105525B1 (da)
PT (1) PT65973B (da)
RO (1) RO75383A (da)
SE (1) SE428930B (da)
SU (1) SU648105A3 (da)
YU (1) YU293176A (da)
ZA (1) ZA767510B (da)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7613248A (nl) * 1976-11-26 1978-05-30 Akzo Nv Werkwijze voor het bereiden van nieuwe steroid- esters.
DE2848423A1 (de) * 1978-11-08 1980-05-29 Merck Patent Gmbh Hydrocortisonester, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
US4507290A (en) * 1981-04-07 1985-03-26 World Health Organization Esters of 17 α-ethynyl 19-nor-testosterone and 17 α-ethynyl-18-homo-19-nor-testosterone and pharmaceutical compositions containing the same
DE3133082A1 (de) * 1981-08-18 1983-03-10 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue hydrocortison-derivate, ihre herstellung und verwendung
JPS59184200A (ja) * 1983-03-31 1984-10-19 Takeda Chem Ind Ltd ステロイド化合物、その製造法及び薬剤
DE3511588A1 (de) * 1985-03-27 1986-10-02 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin Waessrige kristallsuspension von steroidglykoestern
JPH02139518U (da) * 1989-04-25 1990-11-21
DE4232521A1 (de) * 1992-09-22 1994-03-24 Schering Ag Gestagen wirksame 4,5;11,12-Estradiene, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Estradiene enthaltende Arzneimittel sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB660199A (en) * 1947-09-13 1951-10-31 Sterling Drug Inc Acyloxyalkanoates of hydroxylated hormones
GB817735A (en) * 1955-08-26 1959-08-06 Lab Francais Chimiotherapie Improvements in or relating to steroidal compounds
US3082222A (en) * 1958-03-26 1963-03-19 Ott Erwin Steroid acid-esters and salts thereof, and method of making the same
FR1326329A (fr) * 1959-10-28 1963-05-10 Préparation de sels d'hormones solubles dans l'eau et dans les lipides
US3629245A (en) * 1965-05-14 1971-12-21 Roussel Uclaf 16 17-isoxazolino-delta-1 3 5(10)-gonatrienes
US3856956A (en) * 1967-02-02 1974-12-24 Boots Pure Drug Co Ltd 17-acyloxysteroids and their manufacture
GB1253828A (en) * 1967-10-25 1971-11-17 Shionogi & Co 2,3-EPITHIO-5alpha-ANDROST-6-ENE STEROIDS
US3916002A (en) * 1973-12-17 1975-10-28 Taubert Hans Dieter Oligomeric steroid esters, process for their production, and therapeutic compositions containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
FI57263C (fi) 1980-07-10
YU293176A (en) 1982-08-31
HU179343B (en) 1982-10-28
NO145620B (no) 1982-01-18
NO145620C (no) 1982-04-28
FR2335231B1 (da) 1980-03-14
IE44320B1 (en) 1981-10-21
PH13907A (en) 1980-10-27
PT65973B (en) 1978-06-16
DD132270A5 (de) 1978-09-13
US4119626A (en) 1978-10-10
SE428930B (sv) 1983-08-01
IL50981A0 (en) 1977-01-31
DK566076A (da) 1977-06-20
NO147717C (no) 1983-06-01
DK146629C (da) 1984-04-30
BE849553A (fr) 1977-06-17
FR2335231A1 (fr) 1977-07-15
FI763544A (da) 1977-06-20
IT1065783B (it) 1985-03-04
ES454297A1 (es) 1977-12-16
FI57263B (fi) 1980-03-31
CA1086305A (en) 1980-09-23
NZ182890A (en) 1980-05-08
GB1554199A (en) 1979-10-17
DE2558076C2 (de) 1983-12-15
PL105525B1 (pl) 1979-10-31
JPS5278860A (en) 1977-07-02
CH630097A5 (de) 1982-05-28
SE7614107L (sv) 1977-06-20
SU648105A3 (ru) 1979-02-15
IE44320L (en) 1977-06-19
ZA767510B (en) 1977-11-30
NO764284L (da) 1977-06-21
EG12383A (en) 1979-06-30
NO803670L (no) 1977-06-21
AT357704B (de) 1980-07-25
JPS6131115B2 (da) 1986-07-17
GR62084B (en) 1979-02-21
NL7614023A (nl) 1977-06-21
MX3798E (es) 1981-07-22
AU2073776A (en) 1978-06-29
DE2558076A1 (de) 1977-06-30
AU507111B2 (en) 1980-02-07
PT65973A (en) 1977-01-01
BG30475A3 (en) 1981-06-15
NO147717B (no) 1983-02-21
BG31504A3 (en) 1982-01-15
LU76398A1 (da) 1977-06-10
ATA935576A (de) 1979-12-15
IL50981A (en) 1980-09-16
CS194788B2 (en) 1979-12-31
RO75383A (ro) 1980-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4242334A (en) Corticoid 17-(alkyl carbonates) and processes for their preparation
Kertesz et al. Thiol esters from steroid 17. beta.-carboxylic acids: carboxylate activation and internal participation by 17. alpha.-acylates
PT85891B (pt) Processo para a preparacao de 9-alfa-hidroxi-esteroides e dos respectivos derivados 9(11)-deidro bem como de composicoes farmaceuticas que os contem
WO1990015816A1 (en) Suramin type compounds and angiostatic steroids to inhibit angiogenesis
WO1991019731A1 (en) Steroids which inhibit angiogenesis
CZ287740B6 (en) 11-(Substituted phenyl)-estra-4,9-diene derivative, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which it is comprised
DK146221B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af forgrenede alifatiske eller cykloalifatiske estere af 17-hydroxysteroider
DK146629B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af depotsteroidestere
EP0156643A2 (en) Ester prodrugs of steroids
IE62277B1 (en) &#34;9-Alpha-hydroxy-17-methylene steroids, process for their preparation and their use in the preparation of corticosteroids&#34;
RU2108340C1 (ru) Способ получения 11-кетостероидного производного
USRE29199E (en) Certain steroid N-bis-(haloethyl)-carbamates
EP0124934A1 (en) 17-(Isocyano-sulfonylmethylene)-steroids, 17-(formamido-sulfonylmethylene)-steroids and their preparation
AU2003259022A1 (en) Process to prepare eplerenone
NO159661B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive androstanderivater.
DK165593B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 6-methylen- delta4-3-ketosteroider
CA1085820A (en) Method for the preparation of esters
DK146856B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17alfa-(3-hydroxypropyl)-17beta-hydroxy-4-gonen-3-oner
FI70720B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 17beta-hydroxi-17alfa-pregn-5-en-21-karboxylsyra-laktoner
US4789671A (en) 14,17β-ethano-14β-estratrienes and estratetraenes, process for their production, and pharmaceutical preparations containing them
CS203912B2 (en) Process for preparing derivatives of estradiene
DE69514724T2 (de) Verfahren zur Herstellung von 20-oxo, 17-alpha, 21-dihydroxy Steroidederivate und neue Zwischenprodukte dafür
HU177452B (en) Process for preparing new d-homo-steroids
US3682984A (en) 17{60 -(2,3-methylene-prop-1-en-1 yl)-steroids and 17{60 -(2,3-monohalomethylene and 2,3-dihalomethylene) derivatives thereof
KR100220541B1 (ko) 프레그난의 20-옥소-17알파, 21-디히드록실화 유도체의 신규 제조 방법 및 중간체

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed