FI70720B - Foerfarande foer framstaellning av 17beta-hydroxi-17alfa-pregn-5-en-21-karboxylsyra-laktoner - Google Patents

Description

ΓΒ1 m KUULUTUSjULKAISU r7 r·. 7 o n «ίΙΙΠΡ B 11 UTLÄGGNINGSSKRIFT i \J i λ 0 c (45) Patentti r.yy.-.^tty P"11 r ^ 1 ’ *’ t "Γ, 1 Ί 1 (51) Kv.ik.‘/Int.ci.* C 07 J 21/00 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus Patcntansökning 792516 (22) Hakemispäivä Ansökningsdag 1*4.08.79 (Fl) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag li* .08.79 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offontlig 16.02.80

Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. 26 06 86

Patent- och registerstyrelsen ' Ansökan utlagd och utl.skriftcn publicerad (86) Kv. hakemus Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 15.08.78 Iso-Bri tann ia-Storbri tannien(GB) 3338*4/78 (71) Gist-Brocades N.V., Wateringseweg 1, P.O. Box 1, 2600 MA Delft, Hollan-t i-Hoiland(NL) (72) Arthur Friedrich Marx, Delft, Peter Max Smid, Bleiswijk, Pieter Velle-koop, The Hague, Hoilanti-Hoi land(NL) (7*0 Berggren Oy Ab (5**) Menetelmä 1 Τβ-hydroks i -1 7°i-pregn-5-een i -21 -karboksyyl ihappo-V'-Iaktonien valmistamiseksi - Förfarande för f ramstä 1 1 n i ng av 1/p-hydrox i-1 7'y-pregn--5-en-21 -ka rboxy 1 sy ra-j/-lak toner

Esillä oleva keksintö koskee uutta menetelmää arvokkaiden välituotteiden valmistamiseksi spironolaktonin synteesissä.

Tarkemmin sanoen keksintö koskee menetelmää 1 7 iS-hydroksi-1 7-ct-pregn-5-eeni-21 -karboksyylihappo-y-laktonien valmistamiseksi , joilla on yleinen kaava (V)

O

II

c 0 'CH.

1 I 2 (V) / Ά - CH2 i i ^ ' R1 -/V'N -1 E2 R3 jossa joko (a) tarkoittaa yleisen kaavan -OR^ mukaista jäännöstä, jolloin R^ vetyatomi, alkyyli- tai alkoksialkyyliryhmä tai yleisen kaavan 2 7 0 7 2 0 -CH-FL· I 5 ORc 6 mukainen jäännös, jossa R on vetyatomi tai alkyyliryhmä ja Rg on alkyyliryhmä tai sitten R,. ja Rg muodostavat yhdessä niihin sitoutuneen hiili- ja happiatomin kanssa 5- tai 6-jä-senisen heterosyklisen jäännöksen, ja R? ja Rg tarkoittavat kumpikin vetyatomia, tai (b) R.j ja R2 ovat identtiset tai erilaiset ja tarkoittavat yleisen kaavan -OR^ mukaista jäännöstä, jolloin R4 on alkyyliryhmä, tai sitten R^ ja Rg muodostavat yhdessä C2_-j-alkyleeni-dioksijäännöksen, ja Rg tarkoittaa vetyatomia, tai (c) R^ on yleisen kaavan -OR^ tai yleisen kaavan

-N

R8

mukainen jäännös, jolloin R^ on alkyyliryhmä ja R7 ja Rg, jotka ovat identtiset tai erilaiset, ovat alkyyliryhmä tai sitten R~ ja Rg muodostavat yhdessä niihin sitoutuneen typpi-atomin kanssa 5- tai 6-jäsenisen heterosyklisen jäännöksen, jolla on renkaassa mahdollisesti v ielä yksi het eroat omi, ja R2 ja Rg tarkoittavat yhdessä vielä 3,4-asemassa olevaa sidosta. Menetelmällä saadut yhdisteet (V) voidaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä muuttaa 17g-hydroksi-3-okso-17a-pregna-4,6-dieeni-21-karboksyylihappo-Y-laktoniksi ja 17-8-hydroksi-3-okso-17a-pregna-4,6-dieeni-21-karboksyylihappo-Y-laktoniksi , joilla on kaava I

O

II

/Cx O CH~ , I 2 -\ - - CH.,

/ - \ I

i , ! 7.

^ '' 6 O

3 70720 jossa kaavassa pilkkuviiva asemien 6-7 välillä osoittaa viimemainitun yhdisteen lisäkaksoissidosta.

Kaavan I mukainen Λ**-johdannainen voidaan helposti saattaa reagoimaan sinänsä tunnetulla tavalla tioet ikkahapon kanssa (esimerkiksi sen menetelmän mukaisesti, joka on kuvattu GB-patentissa no 889 310) sellaisen spironolaktonin saamiseksi, jolla on kaava:

O

X

O VCH0 / 1 X' i I ✓ ii o ^ '' 'SCO.CH3 . joka on kaupan oleva terapeuttisesti aktiivinen yhdiste, jolla on erinomaiset diureettiset ja ylLjännitystä estävät ominaisuudet.

Aikaisemmin oli steroidi-y-laktonien synteesi, kuten kaavan I mukaisten yhdisteiden, lähdettäessä helposti saatavista raaka-aineista, esimerkiksi dehydroepiandrosteronista (käytetään jäljempänä lyhyennystä DHA) tai androst-4-een.i-3,1 7-dionista (käytetään seuraavassa lyhennystä AD), sangen monimutkainen menetelmä erikoisesti koska tarvittiin useita reaktiovaiheita γ-laktoni-renkaan muodostamiseksi, katso esimerkiksi US-patent-tia no 2 705 712. Tämän menetelmän mukaisesti lähdetään esimerkiksi DHA:sta, joka saatetaan reagoimaan etyynin metallijohdannaisen kanssa, jolloin saadaan 17a-hydroksi-17B-etyyni-johdannainen, joka reaktion jälkeen Grignard-yhdisteen kanssa vastaavan Grignard-johdannaisen muodostamiseksi, jota seuraa hiilidioksidin lisäys, muutetaan vastaavaksi 17a-hydroksi-17e~(3-propyno-iinihappo-yhdisteeksi, joka katalyyttisen hydrauksen ja hapot-tamisen jälkeen muutetaan 17a-hydroksi-17β-(3-propenoiinihappo-γ-laktoniksi, joka vuorostaan hydrataan katalyyttisesii 17a-hyd- roksi-17 6- (3-propanoi inihappo-y-laktoniksi. Tässä yhdisteessä 4 on 3-hydroksiryhmä vielä hapetettava 3-okso-A -yhdisteen saarni- 4 70720 4 6 seksi ja edelleen 3-okso-A ' -dieeniksi. Täten tarvitaan useita vaiheita γ-laktonirenkaan muodostamiseksi.

Erään toisen menetelmän mukaisesti, joka on esitetty DE-patent-tihakemuksissa n:ot 2 404 946 ja 2 404 947, muutetaan 3-hydrok-si-17-okso-androsta-3,5-dieeni, jossa 3-hydroksiryhmä on suojattu, 2’ ,3’a-oksiraani-2'-spiro-17-androst-4-en-3-oni-johdannaiseksi, jota käsitellään dialkyylimalonaatilla emäksen läsnäollessa 1 7a-hydroksi-1 7 6-· (alkoksikarbonyy1ipropanoiini-happo)-γ-laktonin muodostamiseksi. Halutun γ-laktonin dekar-boksyloimisen jälkeen aikaansaadaan renkaan muodostuminen.

Tämä menetelmä käsittää myös useita vaiheita γ-laktonirenkaan muodostamiseksi.

Eräs toinen esimerkki menetelmästä spironolaktonin muodostamiseksi on esitetty US-patentissa n:o 4 057 542, jonka menetelmän mukaisesti 3-hydroks.i-ryhmä suojataan 1 7β-hydroksi-1 7a-et.yyni-johdannaisessa (kts. US-patenttia n:o 2 705 712) ja yhdistettä käsitellään alemmalle alkyylivinyylieetterillä 17β-(1-alempi alkoksi-1-etoksi)-17a-etynyyli-yhdisteen saamiseksi, jota käsitellään alkyylilitiumilla tai Grignard-yhdisteellä ja hiilidioksidilla 17β-(1-alempi alkoksi-1-etoksi)-17a-(3-propynoiini-hapon) saamiseksi, joka muutetaan 17β-hydroksi-l7a-(3-propynoiini-hapoksi), joka katalyyttisen hydrauksen ja hapottamisen jälkeen muutetaan 17 3-hydroksi-17a-(3 - prqpanoi inihappo)-γ-laktoniksi.

Myös tässä tapauksessa tarvitaan useita vaiheita γ-laktonirenkaan muodostamiseksi. Edellä mainitut viittaukset käsittävät ainoastaan osan kaikista tunnetuista tavoista aikaansaada 17β — hydroksi-3-okso-17a-pregn-4-eeni-21-karboksyylihappo-y-laktoni ja näiden menetelmien käsittäessä aina useita vaiheita.

Nyt on todettu, että tällainen γ-laktonirengas voidaan muodostaa käytettäessä määrättyjä androstenoneja yhdessä ainoassa reaktio-vaiheessa ja hyvällä saannolla lähdettäessä DHA:n tai AD:n helposti saatavissa olevista johdannaisista tai vieläpä itse DHA:sta.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle, jolla valmistetaan kaavan V mukaisia spironolaktonin välituotteita, on tunnusomaista, että annetaan androst-5-en-7-onin, jolla ori yleinen kaava (III)

II

70720 f- I 1 (III) R,^v-: , ' 2 R3 jossa R^ , R2 ja R^ on määritelty kuten edellä, reagoida organo-fosforiyhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (IV) R O Ί' P-0-CH2-CH=CH2 (IV)

R

jossa R on yleisen kaavan -OR' mukainen jäännös, jolloin R' tarkoittaa alkyyliryhmää, tai sitten R on yleisen kaavan -N(R")2 mukainen jäännös, jolloin R” tarkoittaa alkyyliryhmää, tai -N(R")0 tarkoittaa 5- tai 6-jäsenistä heterosyklistä jäännöstä, jolla on renkaassa mahdollisesti vielä yksi heteroatomi, orgaanisessa väliaineessa -90 - +50°C:n lämpötilassa vahvan emäksen läsnäollessa.

Termillä "alkyyli", jota käytetään tässä selityksessä, tarkoitetaan sellaisia suoran tai haaraantuneen ketjun omaavia alkyy-liryhmiä, joissa on aina 6 hiiliatomia. Esimerkkejä sopivista alkyyliryhmistä ovat metyyli, etyyli, propyyli ja butyyli. Termillä "sinänsä tunnetut menetelmät" tarkoitetaan menetelmiä, joita on tätä ennen käytetty tai kuvattu kirjallisuudessa.

Erittäin sopivia yleisen kaavan III mukaisia lähtöaineita ovat 3-metoksi- tai 3-etoksi-, 3-propoksi- tai 3-butoksi-and-rosta-3,5-dien-17-oni, 3 β-(2'-tetrahydropyranyylioksi)-androst- 5-en-17-oni, 3,3-etyleenidioksi-androst-5-en-17-oni, 3-(1'-pyr-rolidinyyli)-androsta-3,5-dien-17-oni ja 3-(n-morfolinyyli)-androsta-3,5-dien-17-oni.

Erittäin sopivia yleisen kaavan IV mukaisia organo-fosforiyhdis-teitä ovat allyylifosfaatti-bis-dimetyyli ja bis-dietyyliamidi, allyylidimetyylifosf aatt.i ja allyylidietyyl ifosfaat.t i .

70720

Reaktio yleisen kaavan III mukaisten androstenoni-johdannaisten ja yleisen kaavan IV mukaisten organo-fosforiyhdisteiden välillä suoritetaan orgaanisessa väliaineessa sopivasti liuottimessa, esimerkiksi eetterissä, kuten tetrahydrofuraanissa, dietyylieetterissä, 1,2-dimetoksietaanissa tai dioksaanissa, aromaattisissa hiilivedyissä kuten bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä, naftaliinissa tai alifaattisissa hiilivedyissä, kuten pentaanissa, heksaanissa ja sykloheksaanissa, tertiäärisissä amiineissa, kuten trietyyli-amiinissa, ja niiden seoksissa.

Reaktion aikana lämpötila pidetään edullisesti välillä -70 ja 0°C.

Sellaisia sopivia voimakkaita emäksiä, joita tarvitaan reaktio-seoksessa, ovat esimerkiksi alkyyli- tai aryyli-litiumyhdisteet. Esimerkkejä sopivista emäksistä ovat n-butyylilit.ium, t-butyyli-litium, metyylilitium ja fenyylilitium. Edullisesti käytetään n-butyylilitiumia.

Il 7 70720

Yleisen kaavan IV mukainen organo-fosforiyhdiste aktivoidaan voimakkaalla emäksellä reaktioväliaineessa ja aktivoitu muoto reagoi sitten in situ yleisen kaavan III mukaisen androstenonijohdannaisen kanssa. Tällaisten organo-fosforiyhdisteiden aktivoimista voimakkaiden emästen avulla on kuvannut G. Sturz, C.R. Acad.Sc., Pariisi, t. 277 (1973) 395, jossa on esitetty myös γ-laktonien muodostaminen fosforiyhdisteestä ja aldehydistä, ja muita aldehydejä ja ketoneita on esitetty esimerkkeinä G. Sturtz ym. kirjoituksessa Tetrahedron Letters 1 (1976), 47-50.

Yleisen kaavan V mukaiset γ-laktonit voidaan muuttaa sinänsä tunne- 4 tuilla menetelmillä vastaaviksi kaavan I mukaisiksi 3-keto-A -4 6 ja 3-keto-A ' -johdannaisiksi.

Sellaiset yleisen kaavan V mukaiset γ-laktonit, joissa on ryhmä -OR^’ (jossa R^' on määritelty edellä), ja R2 ja R^ muodostavat yhdessä lisäsidoksen 3-4 asemassa, tai joissa R^ ja R2 ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin on ryhmä OR^' (jossa R^' on määritelty edellä) , tai R-^ ja R2 muodostavat yhdessä alkylideenidioksiryhmän ja R- on vetyatomi, voidaan muuttaa yksinkertaisen hydrolyysin avulla 0 4 kaavan I mukaiseksi 3-keto-A -johdannaiseksi.

Täten saatu 3-keto-A^-yhdiste voidaan muuttaa vastaavaksi kaavan I

4 6 mukaiseksi 3-ketcrA ' -johdannaiseksi kuumentamalla kloraniilin kanssa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten t-butanolissa tai ksyleenissä.

Vaihtoehtoisesti voidaan sellaiset yleisen kaavan V mukaiset γ-laktonit, joissa Rj on ryhmä -OR^, (jossa R^, on määritelty edellä) ja R2 ja R^ muodostavat yhdessä lisäkaksoissidoksen 3-4 asemassa, muut-taa suoraan kaavan I mukaiseksi 3-keto-A ' -yhdisteeksi. Tämä muuttaminen, jossa hydrolyysi ja kaksoissidoksen liittäminen 6- ja 7-asemien väliin suoritetaan molemmat samassa reaktiovaiheessa, voidaan aikaansaada sinänsä tunnetulla tavalla saattamalla tällainen kaavan V mukainen γ-laktoni reagoimaan huoneen lämpötilassa 2,3-dikloori-5,6-disyano-bentsokinonin (DDQ) tai kloraniilin kanssa esimerkiksi asetonin ja veden seoksessa (95/5 t/t).

Koska mainitut γ-laktonit voidaan muuttaa sangen helposti DDQ:n 4 6 ja kloraniilin avulla suoraan 3-keto-A ' -yhdisteeksi, jolla on 70720 kaava I (joka on, kuten edellä mainittiin, arvokas välituote spirono-laktonia valmistettaessa), ovat vastaavat AD:n 3-enolieetterit (so. sellaiset kaavan III mukaiset yhdisteet, joissa , R2 ja R^ on määritelty edellä olevassa kappaleessa) erittäin edullisia lähtöaineita keksinnön mukaisissa menetelmissä.

Toiselta puolen muita lähtöaineita käytettäessä vaatii kaavan V mukaisten saatujen γ-laktonien muuttaminen kaavan I mukaisiksi 3-keto- A ' -johdannaisiksi aina vähintään yhden lisäreaktiovaiheen (so. hapetuksen ja/tai kaksoissidoksen muodostamisen 6-7 asemaan) varsinaisen hydrolyysin suorittamisen jälkeen.

Yleisen kaavan V mukaisen γ-laktonin hydrolyysin jälkeen silloin, kun R1 on alkoksialkyyliryhmä tai ryhmä -CH-Rg (jossa kaavassa *6

Rj. ja Rg on määritelty edellä) ja R2 ja Rg ovat molemmat vetyatomeja, edellä kuvatulla tavalla, saadaan vastaava kaavan V mukainen γ-lak-toni, jossa R^ on hydroksiryhmä, so. 3|3,17g-dihydroksi-17a-pregn- 5-eeni-21-karboksyylihappo-y-laktoni.

Sama yhdiste saadaan suoraan toteutettaessa keksinnön mukainen menetelmä käyttäen yleisen kaavan III mukaista androstenonia, jossa R^ on hydroksiryhmä ja R2 ja Rg ovat kumpikin vetyatomeja, so. käyttäen itse dehydroepiandrosteronia (DHA).

Täten saatu 3β,176-dihydroksi-17a~pregn-5-eeni-21-karboksyylihappo- 4 γ-laktoni voidaan muuttaa vastaavaksi 3-keto-A -johdannaiseksi, jolla on kaava I, Oppenauer-hapetusta käyttäen. Tämä reaktio voidaan toteuttaa käyttäen aluminiumin avulla katalysoitua vedyn vaihtoa (esimerkiksi käyttäenaluminiumtriir-isopropylaattia) alkoholi-funktion ja vastaanottavan karbonyyli-yhdisteen välillä, jolloin voidaan käyttää esimerkiksi sykloheksanonia tai N-metyylipiperidino-nia inertisessä orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi tolueenissa, reaktioseosta samalla kuumentaen.

^R

Yleisen kaavan V mukaiset γ-laktonit, joissa R. on ryhmä -N___ i Rg (jossa kaavassa R? ja RQ on määritelty edellä), voidaan muuttaa kaavan I mukaiseksi 3-keto-A^-yhdisteeksi kuumentamalla γ-laktonia etikkahapon ja natriumasetaatin seoksessa tai 96 %:sessa etanoli-liuoksessa .

Il 70720 9

Yleisen kaavan III mukaisia lähtöaineita voidaan saada helposti sinänsä tunnetulla tavalla ja erittäin hyvällä saannolla androst- 4-eeni-3,17-dionista (AD) tai dehydroepiandrosteronista (DHA).

AD:tä saadaan nykyisin helposti suurissa määrissä erilaisten stero-lien käymisen avulla aikaansaadusta sivuketjun hajottamisesta. DHA voidaan saada samanaikaisilla menetelmillä, mutta sitä valmistetaan kuitenkin pääasiallisesti erittäin suuressa mittakaavassa muuttamalla kemiallisesti dioskeniiniä, jota puolestaan saadaan Dioscorea-lajien juurista.

Yleisen kaavan III mukaisia lähtöaineita, joissa on ryhmä -OR^' (jossa R4' on määritelty edellä) ja R2 ja R^ muodostavat yhdessä lisäsidoksen 3-ja 4-asemien väliin, voidaan valmistaa AD:stä hapon avulla katalysoidun reaktion avulla ortoformaattien kanssa, joilla on yleinen kaava CH(OR4')3, jossa kaavassa R4' on määritelty edellä huoneen lämpötilassa.

Yleisen kaavan III mukaisia lähtöaineita, joissa R^ on ryhmä -OR4 (R4 on alkyyliryhmä) ja R2 ja R^ ovat kumpikin vetyatomi, voidaan saada DHA:n reaktion avulla vastaavan alkyylihalidin kanssa emäksen läsnäollessa.

R7

Yleisen kaavan III mukaisia lähtöaineita, joissa R. on ryhmä d (jossa kaavassa R? ja RQ on määritelty edellä), ja R2 jaR^ muo- ° dostavat yhdessä lisäsidoksen 3- ja 4-asemien väliin, voidaan valmis- taa AD:stä ja vastaavasta amiinista H-nCT.,7 (käyttäen katalyyttiä o tai ilman sitä) poistamalla samalla aseotrooppisesti vettä.

Sellaista yleistä kaavan III mukaista yhdistettä, jossa R^ on 1-pyrrolidinyyliryhmä ja R2 ja R^ muodostavat yhdessä lisäsidoksen 3- ja 4-asemien väliin, voidaan myös valmistaa erittäin hyvin lisäämällä pyrrolidiiniä AD:n kuumaan liuokseen metanolissa, jota seuraa välitön jäähdyttäminen.

Sellaisia yleisen kaavan III mukaisia lähtöaineita, joissa R^ ja R2 ovat kumpikin ryhmä -OR4' (jossa R4' on määritelty edellä), tai Rx ja R2 muodostavat yhdessä alkyleenidioksiryhmän ja R^ on vetyatomi, voidaan valmistaa AD:stä suojaamalla ensin 17-ketoryhmä esimerkiksi muuttamalla AD vastaavaksi 17-syanohydriiniksi. Tämä syanohydrii-niyhdiste saatetaan sitten reagoimaan halutun alkoholin, kuten 10 70720 etanolin tai etyleeniglykolin, kanssa happo-katalyytin, esimerkiksi p-tolueenisulfonihapon, läsnäollessa, jota seuraa suojaryhmän poistaminen emäksen, kuten pyridiinin, läsnäollessa.

Yleisen kaavan III mukaisia lähtöaineita, joissa R-. on ryhmä -CH-Rr

I ID

OR, 6 (jossa kaavassa Rg on alkyyliryhmä ja Rg on määritelty edellä, tai Rg ja Rg muodostavat yhdessä alkyleeniryhmän, joka muodostaa osan 5- tai 6-jäsenisestä heterosyklisestä ryhmästä), ja R2 ja Rg ovat molemmat vetyatomi, voidaan valmistaa kuumentamalla DHA:ta happo-katalyytin läsnäollessa sellaisen enolieetterin kanssa, jolla on kaava CH=CH-R,, (jossa kaavassa Rr, on vetyatomi, tai siinä

I 3 J

OR, b tapauksessa, että Rg on metyyliryhmä tai alkyyliryhmä, jossa on yksi hiiliatomi vähemmän kuin Rgjssä ja Rg on määritelty edellä, tai Rg ja Rg muodostavat yhdessä hiili- ja happiatomien kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, 5- tai 6-jäsenisen heterosyklisen ryhmän).

Sellaisia yleisen kaavan III mukaisia lähtöaineita, joissa R^ on ryhmä -CH-Rg (jossa kaavassa Rg ja Rg on määritelty edellä), °*6 ja R2 ja Rg ovat molemmat vetyatomi, voidaan valmistaa samalla tavoin saattamalla DHA reagoimaan sellaisen asetaatin kanssa, jolla on kaava RgO-CH-Rg, jossa kaavassa R,_ ja Rg on määritelty edellä. or6

Yleisen kaavan IV mukaisia organo-fosforiyhdisteitä voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla saattamalla vastaava fosforiklori-daati, jolla on yleinen kaava R 0

P-Cl VI

R ^ (jossa R on määritelty edellä) reagoimaan allyylialkoholin kanssa emäksen, kuten pyridiinin, läsnäollessa, tai alkalimetalli-prop-2-en-l-olaatin kanssa, esimerkiksi natrium-prop-2-en-l-olaatin kanssa, lämpötilassa alle 50°C.

Yleisen kaavan VI mukaisia fosforikloridaatteja voidaan valmistaa saattamalla alkoholi R'0H (jossa R' on määritelty edellä) tai amiini HN(R")2 (jossa R" on määritelty edellä) reagoimaan P0Clg:n 11 11 70720 kanssa lämpötilassa alle 0°C, tai saattamalla yhdiste, jolla on yleinen kaava R-ö °

^ P-H VII

R'0 (jossa R' on määritelty edellä), reagoimaan tetrakloorimetaanin kanssa emäksen, edullisesti trietyyliamiinin, läsnäollessa.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.

Esimerkki I

(a) Liuos, jossa oli 334 mg (1,7 mmoolia) allyylidietyylifosfaattia 2.5 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin jatkuvasti kuivaa typpikaasua johtaen tipottain ja samalla sekoittaen liuokseen, jossa oli 2.5 ml n-butyyli litiumin 1,3M liuosta heksaanissa (3,25 mmoolia) lämpötilassa välillä -45°C ja -50°C. 1 tunnin kuluttua lisättiin liuos, jossa oli 155 mg (0,51 mmoolia) 3-metoksi-androsta-3,5-dien-17-onia 1 ml:ssa tetrahydrofuraania. Kun oli kulunut vielä 40 minuuttia lisättiin vettä, jäähdytyskylpy poistettiin ja orgaaninen kerros pestiin metyyli-isobutyyliketonilla ja vedellä. Vesi-kerros poistettiin ja orgaaninen kerros pestiin vedellä ja haihdutettiin tyhjössä. Kun jäännös oli kiteytetty heptaanista, saatiin 150 mg (saanto 83 %) kiteistä 3-metoksi-178-hydroksi-17a-pregna-3,5-dieeni-21-karboksyylihappo-y-laktöniä, sp. 226-232°C (hajoaa).

IR (CHC13): 1765, 1655, 1630, 1170 cm"1.

(b) Liuos, jossa oli 4,45 g (19,6 mmoolia) 2,3-dikloori-5,6-disyano-bentsokinonia (käytetään jäljempänä lyhennys DDQ) 50 ml:ssa asetonin ja veden seosta (95/5 t/t), lisättiin 2 minuutin kuluessa sekoitettuun suspensioon, jossa oli 6,34 g (17,8 mmoolia) 3-metoksi-178-hydroksi-17a-pregna-3,5-dieeni-21-karboksyylihappo-γ-laktöniä /valmistettu menetelmällä, joka on kuvattu edellä kohdassa (a)_7 150 mlrssa samaa asetonia ja veden seosta. Kun oli sekoitettu vielä 30 minuuttia, väkevöitiin reaktioseos. Tolueeni lisättiin jäännökseen ja vähäinen määrä liukenematonta ainetta erotettiin suodattamalla. Vesipitoinen kerros erotettiin ja tolueeni poistettiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin metanolista. Pesemisen ja kuivaamisen jälkeen saatiin 2,76 g (saanto 46 %) valkoista kiteistä 178-hydroksi-3-okso-17a-pregna-4,6-dieeni-21-karboksyylihappo-y -laktonia, sp.

163,5-165°C.

12 70720 IR (CHC13): 1760, 1650, 1620, 1590, 1180, 1020 cm"1.

Esimerkki II

Suspensiota, jossa oli 10 g 3-metoksi-17e-hydroksi-17a-pregna-3,5-dieeni-21-karboksyylihappo-y-laktonia /valmistettu esimerkissä I (a) kuvatulla menetelmällä_/ 100 ml:ssa asetonin ja veden seosta (95/5 t/t) ja 17,0 g:ssa kloraniilia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 30 minuuttia. Reaktioseos jäähdytettiin ja asetoni poistettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin 200 mlraan tolueenia ja liuos pestiin kahdesti 50 ml :11a IN natriumhydroksidiliuosta vedessä ja kolmasti 100 ml:11a vettä. Orgaaninen liuotin poistettiin tyhjössä. Saatu jäännös (10,4 g) kiteytettiin etyyliasetaatista. Saatiin 6,3 g (saanto 66 %) käytännöllisesti katsoen valkoista kiteistä 178-hydrok-si-3-okso-17a-pregna-4,6-dieeni-21-karboksyylihappo-Y-laktonia, sp. 163-164°C.

Väkevöitäessä emäliuokset saatiin vielä 1,5 g (saanto 16 %) samaa tuotetta.

Esimerkki III

Liuos, jossa oli 1,0 g (5,2 mmoolia) allyylifosfaatti-bis-dimetyyli-amidia 6 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin hitaasti lämpötilassa -50°C seokseen, jossa oli 8 ml n-butyylilitiumin heksaaniliuosta (10,4 mmoolia) ja 5 ml kuivaa tetrahydrofuraania kuivaa typpikaasua samalla jatkuvasti johtaen. Seosta sekoitettiin 90 minuuttia, se jäähdytettiin sitten lämpötilaan -70°C, ja liuos, jossa oli 1,3 g (4,1 mmoolia) 3-etoksi-androsta-3,5-dien-17-onia 8 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin sitten. Sekoittamista jatkettiin 90 minuuttia lämpötilassa -70°C ja sitten lisättiin 0,5 ml vettä 1 ml:ssa tetrahydrofuraania ja jäähdyttäminen keskeytettiin. Lämpötilan annettiin nousta arvoon 20°C ja sen jälkeen lisättiin metyyli-isobutyy-liketonia ja vettä. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin kahdesti vedellä, jäljelle jäänyt vesikerros pestiin metyyli-isobutyyli-ketonilla ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset väkevöitiin sen jälkeen kun oli lisätty 1 tippa pyridiiniä. Saatiin 1,12 g valkoista kiinteätä ainetta.

Tämä tuote liuotettiin asetonin ja veden seokseen (95/5 t/t) ja saatettiin sitten reagoimaan DDQ:n kanssa. Tavanomaisen edelleen-käsittelymenetelmän ja kromatograafisen käsittelyn jälkeen piioksidi- 13 70720 geelipätsaassa (elutoimisaineena tolueeni, jossa oli 2 % asetonia) saatiin 300 mg (saanto 22 %) 17$-hydroksi-3-okso-17a-pregna-4,6-dieeni-21-karboksyylihappo-Y-laktonia, sp. 146-150°C.

IR (CHC13): 1765, 1660, 1621, 1588, 1172, 1020 cm"1.

Esimerkki IV

3 ml:aan tetrahydrofuraania, joka oli jäähdytetty lämpötilaan -40°C, lisättiin 4 ml 1,3M n-butyylilitiumin heksaaniliuosta (5,2 mmoolia) samalla kuivaa typpikaasua jatkuvasti johtaen. Kun oli jäähdytetty lämpötilaan -50°C, lisättiin samalla sekoittaen liuos, jossa oli 0,67 g (3,5 mmoolia) allyylifosfaatti-bis-dimetyyliamidia 3,5 mltssa tetrahydrofuraania. Sekoittamista jatkettiin vielä 105 minuuttia lämpötilassa -45°C ja sitten lisättiin tipottain lämpötilassa -60°C liuos, jossa oli 314 mg (1 mmoolia) 3-etoksi-androst-3,5-dien-17-onia 4 ml:ssa tetrahydrofuraania ja seosta sekoitettiin vielä 105 minuuttia. Kun oli lisätty 0,5 ml vettä 1 mlrssa tetrahydrofuraania, poistettiin liuotin tyhjössä ja jäännös liuotettiin tolueeniin. Orgaaninen kerros pestiin kahdesti vedellä ja tolueeni poistettiin tyhjössä. Jäännösöljy liuotettiin 5 ml:aan asetonia ja tähän lisättiin 50 mg p-tolueenisulfonihappoa. Kun oli sekoitettu 5 tuntia, poistettiin liuotin tyhjössä ja jäännöstä käsiteltiin kromatograafi-sesti piioksidigeelipatsaassa. Kun tuote oli kiteytetty metanolis-ta, saatiin 174 mg (saanto 51 %) valkoista, kiteistä 17β-hydroksi-3-okso-17a-pregn-4-eeni-21-karboksyylihappo~Y -laktonia, sp.

148-150°C.

IR (CHC13): 1765, 1660, 1610, 1171 cm”1.

Esimerkki V

Seokseen, jossa oli 10 ml 1,25M metyylilitiumliuosta dietyylieette-rissä, 3 ml tetrametyyli-etyleenidiamiinia ja 4 ml tetrahydrofuraania, lisättiin tipottain samalla sekoittaen liuos, jossa oli 1,61 g (6,5 mmoolia) allyylifosfaatti-bis-dietyyliamidia 1 ml:ssa tetrahydrofuraania lämpötilassa -40°C typpikehässä. Sekoittamista jatkettiin vielä 5 minuuttia ja sitten lisättiin liuos, jossa oli 0,97 g (3,2 mmoolia) 3-metoksi-androsta-3,5-dien-17-onia 8 ml:ssa tetrahydrofuraania. Hydrolyysin jälkeen metanolin ja veden avulla sekä tavanomaisen edelleen käsittelyn ja pylväskromatograafisen käsittelyn jälkeen saatiin 228 mg (saanto 20 %) 17g-hydroksi-3-okso-17 orpregn-4-eeni-21-karboksyylihappo-y-laktöniä.

14 70720

Esimerkki VI

0,8M liuos n-butyylilitiumia heksaanissa laimennettiin lO ml:11a juuri tislattua tetrahydrofuraania lämpötilassa -50°C samalla jatkuvasti kuivaa typpikaasua johtaen. Tämän jälkeen lisättiin seos, jossa oli 2,7 g allyylifosfaatti-bis-metyyliamidia ja 5 ml tetrahydro-furaania. Kun oli sekoitettu 50 minuuttia lämpötilassa -50°C, lisättiin suspensio, jossa oli 1,0 g 3-(1-pyrrolidinyyli)-androsta-3,5-dien-17-onia 25 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania ja seosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia. Kun oli hydrolysoitu metanolin ja veden seoksella ja lisätty tolueenia ja 1,25 ml etikkahappoa, ravistettiin seosta perusteellisesti. Vesikerros uutettiin kahdesti tolueenilla ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin kahdesti 20 ml:n erillä vettä ja väkevöitiin sitten. Saatiin 1,23 g kiinteätä ainetta.

700 mg tätä tuotetta hydrolysoitiin kuumentamalla palautusjäähdyttäen 1 tunti 11,5 ml:n kanssa metanolia, 2,7 ml:n kanssa vettä, 1,05 g:n kanssa natriumasetaattia ja 1,1 ml:n kanssa etikkahappoa.

Kun oli lisätty vettä, uutettu tolueenilla ja poistettu orgaaniset liuottimet, saatiin kiinteä aine, jota käsiteltiin kromatograafi-sesti piioksidigeelissä. Saatiin 294 mg (saanto 52 %) 178-hydroksi-3-okso-17crpregn-4-eeni-21-karboksyylihappo-Y-laktonia, sp. 149-151°C.

Esimerkki VII

(a) Esimerkin I mukaisesti muutettiin 728 mg (2,53 mmoolia) de-hydroepiandrosteronia 436 mg:ksi (saanto 50 %) 38,178-dihydroksi-17crpregn-5-eeni-21-karboksyylihappo-Y-laktonia, sp. 183-190°C.

IR (CHCl^): noin 3615, noin 1765, 1179, 1047 ja 1020 cm (b) Seosta, jossa oli 377 mg (1,1 mmoolia) kohdasta (a) saatua tuotetta, 13 ml kuivaa tolueenia, 1,7 ml N-metyylipiperidinonia ja 0,33 g (1,62 mmoolia) aluminiumtri-isopropylaattia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5,25 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadettiin jääveteen ja liuos hapotettiin väkevällä kloorivetyhapol-la (pH 1,5). Kun oli erotettu vesikerros ja uutettu tolueenilla pestiin yhdistetyt orgaaniset kerrokset neutraaleiksi. Liuottimen haihduttamisen jälkeen käsiteltiin jäännöstä kromatograafisesti piioksidigeelillä. Saatiin 257 mg (saanto 68 %) kiteitä, jotka kiteytettiin uudelleen metanolista. Tällöin saatiin 80 mg 17 (3-hydroksi-3-okso-17a-pregn-4-eeni-21-karboksyylihappo-y-laktöniä, sp.

149,5-151°C.

11 15 70720

Esimerkki VIII ' (a) Liuos, jossa oli 8,3 mg (33,4 mmoolia) allyylifosfaatti-bis-dietyyliamidia 10 mlrssa tolueenia, lisättiin tipottain samalla sekoittaen 40 ml:aan 1,6m n-butyylilitium-tolueeniliuosta lämpötilassa alle -45°C. Sekoittamista jatkettiin vielä 2 tuntia lämpötilassa -45°C. Tämän jälkeen lisättiin liuos, jossa oli 3,3 g (10 mmoolia) 3.3- etyleenidioksi-androst-en-17-onia 40 mlrssa tolueenia 10 minuutin kuluessa lämpötilassa -45°C. Sekoittamista jatkettiin vielä tunnin ajan lämpötilassa välillä -40 ja -50°C. Reaktioseos jäähdytettiin 5 ml :11a metanolia ja laimennettiin vedellä. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin kahdesti vedellä. Liuotin poistettiin tyhjössä ja kiteytettiin metanolista. Saatiin 2,3 g (saanto 60 %) 3.3- etyleenidioksi-178-hydroksi-17a-pregn-5-eeni-21-karboksyylihappo-γ-laktonia, sp. 221°-223°C.

Emäliuoksen väkevöimisen jälkeen saatiin vielä 510 mg (saanto 13 %) samaa tuotetta valkoisina kiteinä.

IR (CHC13): 1764, noin 1670, 1112, 1100 ja 1025 cm"1.

(b) 386 mg (1 mmooli) kohdasta (a) saatua tuotetta suspendoitiin liuokseen, jossa oli 5 ml asetonia, 0,2 ml vettä ja 50 mg p-toluee-nisulfonihappoa. Kun oli sekoitettu 75 minuuttia huoneen lämpötilassa oli kiinteä aine liuennut täydellisesti. Sekoittamista jatkettiin vielä 19 tuntia ja tämän jälkeen lisättiin 0,05 ml pyridiiniä ja 17 ml vettä. Kiteinen sakka otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin. Saatiin 190 mg (saanto 56 %) 178-hydroksi-3-okso-17a-pregn-4-eeni-21-karboksyylihappo-Y-laktonia, sp. 148-149,5°C (metanoli) .

Esimerkki IX

(a) Seuraten esimerkin I mukaista käsittelytapaa lisättiin 8,27 g (33,4 mmoolia) allyylifosfaatti-bis-dietyyliamidia 10 mlrssa tolueenia samalla sekoittaen 40 mlraan 1,6M n-butyylilitiumin tolueeni-liuosta lämpötilassa alle -45°C. Seosta sekoitettiin vielä 2 tuntia lämpötilassa -60°C ja tämän jälkeen lisättiin 3,72 g (10 mmoolia) 3 8-(2’-tetrahydropyranyylioksi)-androst-5-en-17-onia 25 mlrssa tolueenia lämpötilassa -45°C. Sekoittamista jatkettiin vielä tunnin ajan lämpötilassa välillä -40° ja -50°C ja reaktioseos jäähdytettiin sitten 5 ml :11a metanolia. Kun oli lisätty vettä, käsitelty reak-tioseosta edellä esitetyllä tavalla ja kiteytetty tuote metanolista, 16 70720 saatiin 2,6 g (saanto 61 %) 3β-(2'-tetrahydropyranyylioksi)-17β-hydroksi-17a-pregn-5-eeni-21-karboksyylihappo-Y-laktonia, sp.

182,5-184,5°C.

IR (CHC13) : 1765, 1132, 1075, 1030-1020 0111-1.

(b) 428 mg (1 mmoolia) kohdasta (a) saatua tuotetta 5 ml:ssa asetonia, 0,2 ml vettä ja vähäistä määrää p-tolueenisulfonihappoa sekoitettiin 19 tuntia. Tavanomaisen edelleenkäsittelyn jälkeen saatiin 180 mg (saanto 52 %) 3β,173-dihydroksi-17u-pregn-5-eeni-21-karboksyylihappo-y-laktöniä.

Seurattaessa esimerkin Vllb mukaista käsittelytapaa voitiin tämä tuote muuttaa 178-hydroksi-3-okso-17a~pregn-4-eeni-21-karboksyyli-happo-y-laktoniksi.

Esimerkki X

Seuraamalla esimerkin VIII mukaista käsittelytapaa muutettiin 1,5 g (3,75 mmoolia) 3B-n-butoksiandrost-5-en-17-onia 1,31 g:ksi (3,28 mmoolia) 3g-butoksi-17|3-hydroksi-17a”pregn-5-eeni-21-karboksyyli-happo-y-laktonia, jonka sp. oli kiteyttämisen jälkeen metanolista 92-94°c ja IR-absorptiot (CHCl^) arvoissa 1760 ja 1090 cm 1. 17β- hydroksi-3-okso-17a~pregn-4-eeni-21-karboksyylihappo-Y-laktoni valmistettiin siitä esimerkin Vllb mukaisella menetelmällä.

Esimerkki XI

Seuraamalla esimerkin VI mukaista menetelmää muutettiin 1,6 g (4,5 mmoolia) 3-(N-morfolinyyli)-androsta-3,5-dien-17-onia 0,87 g:ksi (2,21 mmoolia) 3-(N-morfolinyyli)-178-hydroksi-17a-pregna-3,5-dieeni-21-karboksyylihappo-Y~laktonia, jonka sp. oli kiteyttämisen jälkeen metanolista 207-2l0°C ja IR-absorptioarvot (CHCl^) 1760, 1638, 1608, 1119 ja 1010 cm-1.

Kun oli hydrolysoitu 411 mg (1 mmoolia) tätä tuotetta esimerkin VI mukaisella menetelmällä, saatiin 261 mg (0,96 mmoolia) 17β-hydroksi-3-okso-17a”pregn-4-eeni-21-karboksyylihappo~Y-laktonia.

Esimerkki XII

Seuraamalla esimerkin VI mukaista menetelmää muutettiin 1,5 g (4,36 mmoolia) 3-(3-metoksietoksi)-androsta-3,5-dien-17-onia 0,88 g:ksi (2,2 mmoolia) 3-(2-metoksietoksi)-178-hydroksi-17a-pregna-3,5- 17 70720 dieeni-21-karboksyylihappo-Y-laktonia, joka saatiin öljynä ja jonka sp. oli kiteyttämisen jälkeen metanolista 130-137°C ja IR-absorptio-arvot (CHC13) 1760, 1652, 1625, 1168 ja 1120 cm"1.

Kun oli suoritettu hydrolyysi esimerkin VIII mukaisella menetelmällä saatiin l7B-hydroksi-3-okso-l7a-pregn-4-eeni-21-karboksyylihappo-y-laktonia.

Esimerkki XIII

Seuraamalla esimerkin VI mukaista menetelmää muutettiin 1,5 g (4,39 mmoolia) 3-isobutoksiandrosta-3,5-dien-17-onia 1,09 g:ksi (2,74 mmoolia) 3-isobutoksi-178-hydroksi-17a-pregna-3,5-dieeni-21-karboksyylihappo-y-laktonia, jonka sp. oli 130-135°C ja IR-absorp-tioarvot (CHC13) 1768, 1648, 1623, 1383 ja 1167 cm-1.

Kun oli suoritettu hydrolyysi esimerkin VIII mukaisella menetelmällä, saatiin 17B-hydroksi-3-okso-17ot-pregn-4-eeni-21-karboksyy lihappo-γ-laktonia.

Esimerkki XIV

Seuraamalla esimerkin VI mukaista menetelmää muutettiin 1,5 g (4,38 mmoolia) 3-butoksiandrosta-3,5-dien-17-onia 3-butoksi-176-hydroksi-17a-pregna-3,5-dieeni-21-karboksyylihappo-y-laktoniksi, josta saatiin kiteyttämisen jälkeen metanolista 0,80 g (2,00 mmoolia) puhdistettua tuotetta, sp. 123-127°C, ja IR-absorptioarvot (CHC13) 1763, 1650, 1625 ja 1169 cm-1.

Hydrolyysin jälkeen esimerkin VIII mukaisella menetelmällä saatiin 178-hydroksi-3-okso-l7a-pregn-4-eeni-21-karboksyylihappo-y-laktonia.

Esimerkki XV

Seuraamalla esimerkin VI mukaista menetelmää muutettiin 1,5 g (4,57 mmoolia) 3-propoksiandrosta-3,5-dien-17-onia 0,85 g:ksi (2,23 mmoolia) 3-propoksi-178-hydroksi-17a-pregna-3,5-dieeni-21-karboksyyli-happo-Y-laktonia, sp. 132-136°C, ja IR-absorptioarvot (CHClg) 1762, 1651, 1624 ja 1168 cm-1.

Kun oli suoritettu hydrolyysi esimerkin VIII mukaista menetelmää käyttäen, saatiin 178-hydroksi-3-okso-17a-pregn-4-eeni-21-karboksyy-lihappo-Y-laktoni.

70720 18

Esimerkki XVI

Seurattaessa esimerkin VIII mukaista menetelmää muutettiin 2,1 g (6,33 mmoolia) 3B-metoksimetoksiandorst-5-en-17-onia 1,06 g:ksi (2,73 mmoolia) 3B-metoksimetoksi-17f3-hydroksi-17a-pregn-5-en-21-karboksyylihappo-y-laktonia, jonka sp. oli kiteyttämisen jälkeen metyleenikloridin ja heptaanin seoksesta 157,5-159° ja IR-absorptio- arvot (CHC1-) noin 1763, noin 1660, 1149, 1103, 1041, 1030 ja 1020 -1 J cm

Hydrolyysin jälkeen esimerkin VIII mukaisesti saatiin 178-hydroksi-3-okso-17a-pregn-4-eeni-21-karboksyylihappo~Y-laktoni.

Esimerkki XVII

(a) Liuos, jossa oli 15 ml 1,5M n-butyylilitiumin heksaaniliuosta, joka oli laimennettu 5 ml :11a tetrahydrofuraania, jäähdytettiin samalla jatkuvasti typpikaasua johtaen lämpötilaan -60°C. 10 minuutin kuluessa lisättiin tipottain liuos, jossa oli 2 g (12 mmoolia) allyy-lidimetyylifosfaattia 4,5 ml:ssa tolueenia ja seosta sekoitettiin vielä 7 minuuttia lämpötilassa -65°C. Tämän jälkeen lisättiin 1,8 g (6 mmoolia) 3-metoksi-androsta-3,5-dien-17-onia ja reaktioseosta sekoitettiin 60 min lämpötilassa -65°C. Reaktioseos jäähdytettiin vedellä ja otettiin talteen samalla tavoin kuin edellä olevissa esimerkeissä on kuvattu, jolloin saatiin 1,16 g (54 %) kiteistä 3-metok-si-l78-hydroksi-17a-pregna-3,5-dieeni-21-karboksyylihappo-y-laktonia.

(b) Samalla tavoin kuin kohdassa (a) on kuvattu käytettiin seuraa-via allyylifosfaatteja: (1) allyyli-di-isopropyylifosfaattia, jolloin saatiin 36 % γ-lakto-nia

(2) allyyli-di-n-butyylifosfaattia, jolloin saatiin 19 % γ-laktonia. Esimerkki XVIII

(a) Liuos, jossa oli 60 g allyylifosfaattibis-di-n-butyyliamidia 60 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin tipottain 30 minuutin kuluessa liuokseen, jossa oli 147 ml 2,5M n-butyylilitiumia tolueenis-sa lämpötilassa -40°C. Sekoittamista jatkettiin tässä lämpötilassa vielä 60 minuuttia ja sitten lisättiin 26 g 3-metoksi-androsta-3,5-dien-17-onia. Tunnin kuluttua laimennettiin reaktioseos 500 ml :11a metyleenikloridia. Saatu liuos sisälsi HPLC:n avulla määrättynä 14,4 g (46 %) 3-meoksi-17B-hydroksi-17a-pregna-3,5-dieeni-21- 7 0 7 2 0 1 9 karboksyylihappo-y-laktöniä . 17f?-hydroksi-3-okso-17a-pregn-4-eeni-21-karboksyylihappo-Y-laktoni valmistettiin siitä esimerkin Vllb mukaisella menetelmällä.

(b) Samalla tavoin kuin edellä kohdassa (a) on kuvattu käytettiin seuraavia allyylifosfaattiamideja: (1) Allyylifosfaatti-bis-morfolidia; talteenotto tavanomaisella tavalla veden ja orgaanisen liuottimen avulla, jolloin saatiin 0,64 g kiteistä 3-metoksi-176-hydroksi-17a-pregna-3,5-dieeni-21-karboksyylihappo-γ-laktöniä, (2) allyylibis-(1-pyrrolidinyyli)fosfonaattia; reaktioseoksen kromatograafinen ohutkerrosanalyysi osoitti, että läsnä oli γ-lakto-nia.

Esimerkki XIX

(a) Kun 10 ml liuosta, jossa oli 0,6 M vinyylilitiumia tetrahydro-furaanissa, oli jäähdytetty, lisättiin siihen tipottain liuos, jossa oli 0,77 g (3,1 mmoolia) allyylifosfaatti-dietyyliamidia 4 ml:ssa tetrahydrofuraania lämpötilassa välillä -40 ja -50°C. Kun oli sekoitettu 15 minuuttia lämpötilassa -45°C, lisättiin liuos, jossa oli 450 mg (1,5 mmoolia) 3-metoksi-androsta-3,5-dien-17-onia 4 ml:ssa tetrahydrofuraania, jonka jälkeen sekoittamista jatkettiin. Ohutkerroskromatografian avulla todettiin jonkin verran 3-metoksi-176-hydroksi-17x-pregna-3,5-dieeni-21-karboksyylihappo-y-laktonia. 176-hydroksi-3-okso-17a-pregn-4-eeni-21-karboksyylihappo-y-laktöni valmistettiin siitä esimerkin Vllb mukaisella menetelmällä.

(b) Kohdassa (a) kuvatulla tavalla käytettiin 0,4M fenyylilitiumin liuosta tetrahydrofuraanissa. Tutkittaessa reaktioseosta ohutkerroskromatografian avulla todettiin, että läsnä oli γ-laktonia.

Esimerkki XX

(a) Esimerkin XIX (a) mukainen käsittelytapa toistettiin käyttäen pentaaniin liuotettua t-butyylilitiumia (1,95M) ja tämä lisättiin a]lyylifosfaatti-bis-dietyyliamidiliuokseen lyhyen ajan kuluessa lämpötilassa 0°C. Reaktioseos jäähdytettiin lämpötilaan -30°C ja sitä sekoitettiin 15 minuuttia. Sitten lisättiin liuos, jossa oli 900 mg (3 mmoolia) 3-metoksi-androsta-3,5-dien-17-onia 10 mlrssa tetrahydrofuraania lämpötilassa -40°C. Tavanomaisen talteenoton jälkeen väkevöitiin tolueeniuute, laimennettiin asetonilla ja 70720 20 hydrolysoitiin p-tolueenisulfonihapolla ja vedellä. Hydrolyysi-tuotteen kromatograafisesta käsittelystä patsaassa saatiin 25 % 17g-hydroksi-3-okso-17a-pregn-4-eeni-21-karboksyylihappo-7~laktöniä.

(b) Seurattiin samaa käsittelytapaa kuin esimerkissä XIX (a) lähtien 560 ml:sta n-butyylilitiumin 2,2M sykloheksaaniliuosta ja 160 g:sta allyylifosfaatti-bis-dietyyliamidia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktion ja talteenottamisen jälkeen saatiin γ-laktonia 74 %:n saannolla.

Esimerkki XXI

(a) Liuos, jossa oli 32 g allyylifosfaatti-bis-dietyyliamidia tetrahydrofuraanissa, lisättiin hitaasti liuokseen, jossa oli n-bu-tyylilitiumia tolueenissa (98 ml; 2,5M) lämpötilassa +10°C. Sekoittamista jatkettiin 2 1/2 tuntia lämpötilassa +10°C ja sitten lisättiin 26 g 3-metoksi-androsta-3,5-dien-17-onia. Seosta sekoitettiin tunnin ajan lämpötilassa +10°C ja veden ja orgaanisen liuottimen lisäämisen jälkeen erotettiin γ-laktoni 52 %:n saannolla. 17(3-hydrok-si-3-okso-17a-pregn-4-eeni-21-karboksyylihappo-Y-laktoni valmistettiin siitä esimerkin Vllb mukaisella menetelmällä.

(b) Samalla tavoin kuin kohdassa (a) on kuvattu, suoritettiin reaktio lämpötilassa +50°C lämpötilan +10°C:n sijasta. Tällöin oli n-butyylilitiumin ja allyylifosfaatti-bis-dietyyliamidin reaktioaika 1 tunti ja steroidin reaktioaika ainoastaan 30 minuuttia. Saanto 12 % γ-laktonia.

Claims (9)

1. Menetelmä 17 0-hydroksi-1 7a-pregn-5-eeni**21 -karboksyylihappo- γ-laktonien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (V) 21 70720 0 II y-C. 0 nCH2 rj±r RiTVV E2 Ej jossa joko (a) tarkoittaa yleisen kaavan -OR^ mukaista jäännöstä, jolloin R^ on vetyatomi, alkyyli- tai alkoksialkyyliryhmä tai yleisen kaavan -f-R5 0R6 mukainen jäännös, jossa R,. on vetyatomi tai alkyyliryhmä ja Rg on alkyyliryhmä tai sitten R,. ja Rg muodostavat yhdessä niihin sitoutuneen hiili- ja happiatomin kanssa 5- tai 6-jäsenisen heterosyklisen jäännöksen, ja R2 ja R^ tarkoittavat kumpikin vetyatomia, tai (b) F..J ja R2 ovat identtiset tai erilaiset ja tarkoittavat yleisen kaavan -OR^ mukaista jäännöstä, jolloin R^ on alkyyliryhmä, tai sitten ja R2 muodostavat yhdessä C^^-alkyleeni-dioksijäännöksen, ja Rg tarkoittaa vetyatomia, tai (c) R^ on yleisen kaavan -OR^ tai yleisen kaavan -N mukainen jäännös, jolloin R^ on alkyyliryhmä ja R^ ja Rg, jotka ovat identtiset tai erilaiset, ovat alkyyliryhmä tai sitten R^ ja Rg muodostavat yhdessä niihin sitoutuneen typpiatomin kanssa 22 70720 5- tai 6-jäsenisen heterosyklisen jäännöksen, jolla on renkaassa mahdollisesti vielä yksi heteroatomi, ja R2 ja R^ tarkoittavat yhdessä vielä 3,4-asemassa olevasta sidoksesta, tunnettu siitä, että annetaan androst-5-en-7-onin, jolla on yleinen kaava (III) R2 R3 jossa R^ , R-, ja R^ on määritelty kuten edellä, reagoida organo-fosforiyhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (IV) R 0 "»· 7 P-0-CHo-CH=CHo (IV) R jossa R on yleisen kaavan -OR' mukainen jäännös, jolloin R' tarkoittaa alkyyliryhmää, tai sitten R on yleisen kaavan -N(R")2 mukainen jäännös, jolloin R" tarkoittaa alkyyliryhmää, tai -N(R")2 tarkoittaa 5- tai 6-jäsenistä heterosyklistä jäännöstä, jolla on renkaassa mahdollisesti vielä yksi heteroatomi, orgaanisessa väliaineessa -90 - +50°C:n lämpötilassa vahvan emäksen läsnäollessa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan III mukainen lähtöaine on 3-metoksi- tai 3-etoksi-, 3-propoksi- tai 3-butoksi-androsta-3,5-dien-17-oni, 3 6-(21-tetrahydropyranyylioksi)-androst-5-en-17-oni, 3,3-etylee-nidioksi-androst-5-en-17-oni, 3—(1 *-pyrrolidinyyli)-androsta- 3,5-dien-17-oni tai 3-(N-morfolinyyli)-androsta-3,5-dien-17-oni.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että kaavan IV mukainen organo-fosforiyhdiste on allyy-li-fosfaatti-bis-dimetyyli- tai bis-dietyyliamidi tai allyyli-dimetyyli- tai dietyylifosfaatti. I! 23 7 0 7 2 0

4. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio yleisen kaavan III mukaisten androst-5-en-17-onien ja yleisen kaavan IV mukaisten organo-fosforiyhdisteiden välillä suoritetaan orgaanisessa väliaineessa.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että orgaaninen väliaine on liuotin, joka on eetteri, aromaattinen tai alifaattinen hiilivety tai tertiää-rinen amiini.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että orgaaninen väliaine on liuotin, joka on tetrahydrofuraani, dietyylieetteri, 1,2-dimetoksietaani, dioksaani, bentseeni, tolueeni, ksyleeni, naftaleeni, pen-taani, heksaani, sykloheksaani tai trietyyliamiini ja näiden seokset.

7. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan lämpötilassa välillä -70 ja 0°C.

8. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että voimakas emäs on alkyyli-tai aryylilitiumyhdiste.

9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että litiumyhdiste on n-butyyiilitium, t-butyyli-litium, metyylilitium tai fenyylilitium. 24 70720