NO153853B - Fremgangsmaate for fremstilling av 17beta-hydroksy-17alfa-pregn-5-en-21-karboksylsyre-gamma-laktoner. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av 17beta-hydroksy-17alfa-pregn-5-en-21-karboksylsyre-gamma-laktoner. Download PDFInfo
- Publication number
- NO153853B NO153853B NO792651A NO792651A NO153853B NO 153853 B NO153853 B NO 153853B NO 792651 A NO792651 A NO 792651A NO 792651 A NO792651 A NO 792651A NO 153853 B NO153853 B NO 153853B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- residue
- hydroxy
- alkyl group
- lactone
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- -1 allyl phosphate-bis-dimethylamide Chemical compound 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- GZNJJEODYYLYSA-UHFFFAOYSA-N diethyl prop-2-enyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC=C GZNJJEODYYLYSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- AFGDPPHTYUQKOF-QAGGRKNESA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 AFGDPPHTYUQKOF-QAGGRKNESA-N 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 13
- BTTWKVFKBPAFDK-UHFFFAOYSA-N (9beta,10alpha)-Androst-4-ene-3,17-dione Natural products OC1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CCC2=C1 BTTWKVFKBPAFDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 12
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000457 gamma-lactone group Chemical group 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- DZMOLBFHXFZZBF-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OCC=C DZMOLBFHXFZZBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- WSIQEGIPGPEMTC-TXTPUJOMSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-3-methoxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@@H]2[C@](CCC(OC)=C3)(C)C3=CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C WSIQEGIPGPEMTC-TXTPUJOMSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- HFVMLYAGWXSTQI-QYXZOKGRSA-N 5alpha-androst-16-en-3-one Chemical class C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C=CC4)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 HFVMLYAGWXSTQI-QYXZOKGRSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 3
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 3
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQZHJFVNBPRLAN-CWMMHYCISA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-3-butoxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@@H]2[C@](CCC(OCCCC)=C3)(C)C3=CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C NQZHJFVNBPRLAN-CWMMHYCISA-N 0.000 description 2
- PAOWPNQOTVTCAF-OEUJLIAZSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-3-ethoxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@@H]2[C@](CCC(OCC)=C3)(C)C3=CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C PAOWPNQOTVTCAF-OEUJLIAZSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- USGKSIJYOHEDEV-TXTPUJOMSA-N (8'r,9's,10'r,13's,14's)-10',13'-dimethylspiro[1,3-dioxolane-2,3'-2,4,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene]-17'-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC3)C)CC[C@]4([C@H]1CCC4=O)C)C=C2CC13OCCO1 USGKSIJYOHEDEV-TXTPUJOMSA-N 0.000 description 1
- HKWHBESZBDKZKL-CWMMHYCISA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-3-(2-methylpropoxy)-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@@H]2[C@](CCC(OCC(C)C)=C3)(C)C3=CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C HKWHBESZBDKZKL-CWMMHYCISA-N 0.000 description 1
- CGTJGUAHYVODFP-CWMMHYCISA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-3-morpholin-4-yl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC3)C)CC[C@]4([C@H]1CCC4=O)C)C=C2C=C3N1CCOCC1 CGTJGUAHYVODFP-CWMMHYCISA-N 0.000 description 1
- RYMKCRPGXRRYQV-CWMMHYCISA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-3-pyrrolidin-1-yl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC3)C)CC[C@]4([C@H]1CCC4=O)C)C=C2C=C3N1CCCC1 RYMKCRPGXRRYQV-CWMMHYCISA-N 0.000 description 1
- HTWCHQFLTDEUNH-PAPPXSOASA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-3-(2-methoxyethoxy)-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@@H]2[C@](CCC(OCCOC)=C3)(C)C3=CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C HTWCHQFLTDEUNH-PAPPXSOASA-N 0.000 description 1
- SHHRTQZHYMJFPS-QAGGRKNESA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1=C(O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 SHHRTQZHYMJFPS-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGYVTHJIUNGKFZ-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-2-one Chemical compound CN1CCCCC1=O GGYVTHJIUNGKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- FUKMJJIEEBZZJC-DFXIMRFUSA-N 3-[(8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]propanoic acid Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)CCC(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FUKMJJIEEBZZJC-DFXIMRFUSA-N 0.000 description 1
- RUOPZLOSTGEGGS-DFXIMRFUSA-N 3-[(8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]propanoic acid Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)CCC(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 RUOPZLOSTGEGGS-DFXIMRFUSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000234273 Dioscorea Species 0.000 description 1
- 235000005903 Dioscorea Nutrition 0.000 description 1
- 235000000504 Dioscorea villosa Nutrition 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 238000006036 Oppenauer oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- DWCSNWXARWMZTG-UHFFFAOYSA-N Trigonegenin A Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)C=C4CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 DWCSNWXARWMZTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000004879 dioscorea Nutrition 0.000 description 1
- WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N diosgenin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)CC4=CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N 0.000 description 1
- WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N diosgenin Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)CC4=CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical class [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical class ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- KPGNTWPHBLZNCH-UHFFFAOYSA-N sodium;prop-2-en-1-olate Chemical compound [Na+].[O-]CC=C KPGNTWPHBLZNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGOLTJPQCISRTO-UHFFFAOYSA-N vinyllithium Chemical compound [Li]C=C PGOLTJPQCISRTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/001—Lactones
- C07J21/003—Lactones at position 17
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
FREMGANGSMÅTE FOR FREMSTILLING AV 176-HYDROKSY-17a-PREGN-5-EN-2i-KARB0KSYLSYRE-Y-LAKT0NER.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling
av 17B-hydroksy-17a-pregn-3-,en-21-tkarboksylsyre-,('-laktoner med den generelle formel:
der enten
a) R-^ er en rest med den generelle formel -OR^ der er et hydrogenatom, en alkyl- eller alkoksyalkylgruppe' eller en rest
med den generelle formel:
der R^ er et hydrogenatom eller en alkylgruppe og Rg er en alkylgruppe, eller R^ og R^ sammen med karbonatomet og oksygenatomet hvortil de er bundet, danner en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring, og R2 og R^ begge betyr et hydrogenatom,
eller
b) R^ og R2 er like eller forskjellige og står for en rest med den generelle formel -OR^, hvorved R^ utgjør en alkylgruppe,
eller R-^ og R2 Sammen utgjør en ^-alkylendioksyrest, og R^
betyr et hydrogenatom,
eller
c) R-^ betyr en rest med den generelle formel -OR^ eller en rest med den generelle formel
hvorved R^ er en alkylgruppe og R^ og Rg som kan være like eller forskjellige utgjør en alkylgruppe eller R7 og Rg sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet, danner en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som kan inneholde et ytterligere heteroatom, .og R2 og R^ sammen utgjør en ytterligere binding i 3,4-stilling. I den generelle formel V angir den stiplede linje i 3,4-stilling en eventuelt tilstedeværende dobbeltbinding. Forbindelsen med formel- V kan på i og for seg kjent måte overføres til 3-okso-pregn-4-en-21-karboksylsyre-Y-lakton eller 3-okso-pregna-4,6-dien-21-karboksylsyre-y-lakton med formelen
der den stiplede linje i 6,7-stilling angir eventuelt foreliggende dobbeltbinding. A<6->derivatet av forbindelsen med formel I kan på i og for seg kjent måte med tioeddiksyre, f.eks. i hht.
GB-PS 889,310, overføres' til spirolaktonet. med formelen:
Denne forbindelse er et verdifullt medikament med diuretiske og blodtrykkssenkende egenskaper.
Tidligere startet synteser av. steroide y-laktoner slik som forbindelsene som representeres ved formel I. fra lett tilgjengelige stoffer, f.eks. dehydroepiandrosteron (heretter forkortet til DHA) eller androst-4-en-3,17-dion (heretter kalt AD), noe som var relativt kompliserte prosesser, spesielt fordi det var nødvendig med flere reaksjonst-rinn for fremstilling av Y-laktonringen, se f.eks.. US-PS .2.. 705 . 712 ..Denne henvisning beskriver en fremgangsmåte- som f .eks.' går ut fra DHA som omsettes med et metallderivat av etyn for derved å oppnå 17a-hydroksy-176'-etyn-derivatet som etter omsetning med en Grignard-forbindelse for å danne det tilsvarende Grignard-derivat, fulgt av karbondioksydaddisjon, omdannes til den tilsvarende 17a-hydroksy-176-(3-propynonsyre)forbindelse som etter katalytisk hydrogenering og surgjøring omdannes til 17a-hydroksy-17B-(3-propenon-syre)y-lakton som i. sin tur katalytisk.hydrogeneres til 17a-hydroksy-176-(3-propanonsyre)Y-laktonet. I denne forbindelse må 3-hydroksygruppen oksyderes -ytterligere for å oppnå S^okso-1-A^-forbindelsen og videre 3-okso-A<4>'^-dienet. Således er flere trinn involvert for å bygge y-laktonringen.
I en annen prosess i henhold til DE-OS 2.404.946 og 2.404.947 blir 3-hydroksy-17-okso-androsta-3,5-dien der 3-hydroksygruppen er beskyttet, omdannet til 2<1>,3'a-oksiran-2'-spiro-17-androst-4-en-3-on-derivatet som behandles med et dialkylmalonat i nærvær av en base for å oppnå 17a-176-(alkoksykarbonylpropanonsyre) Y-lakton.. Etter dekarboksylering oppnås den ønskede Y-lakton-ring. Denne prosess medfører også flere trinn for å bygge opp y-laktonringen.
Et annet eksempel på en fremgangsmåte for fremstilling av spironolakton er. beskrevet i US-PS 4.057.542, i henhold til hvilket 3-hydroksygruppen i 178-hydroksy-17a-etyn-derivatet (jf. det ovenfor angitte US-PS 2.705.712) beskyttes og forbindelsen behandles med en lavere alkylvinyleter for dannelse av 17 6-(1-lavere alkoksy-l-etoksy)-17a-etynylforbindelsen som behandles . med alkyllitium eller en Gri.gnard-forbindelse og karbondioksyd for å oppnå 176-(l^lavere alkoksy-l-etoksy)-17a-(3-propynonsyre) som omdannes til 176-hydroksy-l?a-(3-propynonsyre) som etter katalytisk hydrogenering og surgjøring omdannes til 17b-hydroksy-17a-(3-propanonsyre)y-lakton. Igjen er det flere trinn involvert for å bygge opp y-laktonringen. De angitte referanser viser kun en del av alle de kjente ruter for å komme frem til 17b-hydroksy-3-okso-17a-pregn-4-en-21-kårboksylsyre-y-lakton og alle medfører flere trinn.
Oppfinnelsen har til oppgave å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av 17B-hydroksy-17a-pregn-5-en-21-karboksylsyre-Y-lakton med den generelle formel V i et eneste reaksjonstrinn og i godt utbytte ut fra spesielle androstenoner, nemlig lett tilgjengelige derivater av DHA eller AD eller sågar DHA selv. Denne oppgave oppnås ifølge oppfinnelsen. I henhold til dette angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av for-bindelser med den generelle formel V og denne fremgangsmåte kan karakteriseres ved at man omsetter et androst-5-en-17-on med den generelle formel
hvori' R^, R2 og R^ er som angitt ovenfor, med en organofosforforbindelse med den generelle formel hvori R er en rest med den generelle formel -OR' der R<1> betyr en alkylgruppe, eller R er en rest med den generelle formel -N(R'')2# hvorved R'' er en alkylgruppe eller -NCR<1>'^ betyr en 5- eller 6-leddet heterocyklisk rest som kan inneholde et ytterligere heteroatom i ringen, i et organisk medium ved temperaturer fra -90 til +50°C i nærvær av en sterk base.
Med uttrykket "alkyl" slik det heri benyttes menes rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper inneholdende opptil 6 karbon-atomer. Eksempler på egnede alkylgrupper er metyl, etyl,
propyl og butyl. Ved uttrykket "i og for seg kjente metoder"
er metoder som tidligere er brukt eller beskrevet i littera-turen .
Spesielt egnede utgangsstoffer med den generelle formel (III)
er 3-metoksy-, 3-propoksyJ eller 3-butoksy-androsta-3,5-dien-17-on, 36-(2'-tetrahydropyranyloksy)-androst-5-en-17-on, 3 , 3-etylen'dioksy-andr6st-5-en^l7-on, ' 3 - (11 -pyrrolidinyl)-androsta-3,5-dien-17-on og 3-(n-morfolinyl)-androsta-3,5-dien-17-on.
Spesielt egnede organofosforforbindelser med den generelle
formel (IV) er allylfosfat-bis-dimetyl- og -bis-dietylamid, allyldimetylfosfat og allyldietylfosfat.
Reaksjonen mellom androstenonderivatene med den generelle formel (III) og organonfosforforbindelsene med den generelle formel (IV) gjennomføres i et organisk medium og egnede slike er f.eks. etere slik som tetrahydrofuran, dietyleter, 1,2-dimetoksyetan og dioksan, aromatiske hydrokarboner slik som benzen, toluen, xylen, naftalen og alifatiske hydrokarboner slik som pentan, heksan og cykloheksan, tertiære aminer som trietylamin og blandinger derav.
Under reaksjonen holdes temperaturen fortrinnsvis mellom -70°C
og 0°C.
Egnede sterke baser som må være tilstede i reaksjonsblandingen er f.eks. alkyl- eller aryllitiumforbindelser; eksempler på egnede baser er n-butyllitium, t-butyllitium, metyllitium og fenyllitium. Fortrinnsvis brukes n-butyllitium.
Organofosforforbindelsene med den generelle formel (IV) aktiveres ved hjelp av den sterke base i reaksjonsmediet og den aktiverte form reagerer in situ med androstenonderivatet med den generelle formel (III). Aktiveringen av slike organofosforforbindelser ved hjelp av sterke baser er beskrevet av G. Sturtz i "CR* Acad.
Sc", Paris, t. 277 (1973), 395, som også beskriver dannelse
av Y-laktoner fra fosforforbindelser og et aldehyd, senere eksemplifisert for andre aldehyder og for ketoner av G. Sturtz et al i "Tetrahedron Letters", 1 (1976), 47-50.
Y-laktonene med den generelle formel (V) kan omdannes på i og for seg kjent måte til de tilsvarende 3-keto-A - og 3-keto-A<4>'<6->derivatene<:>med formel (I).
Y-laktonene med den generelle formel (V) hvori R-^ angir en gruppe -OR^', (der R^' er som beskrevet ovenfor) og R2 og R^ sammen angir en ytterligere binding i 3,4-stilling, eller der R-^ og R2 er like eller forskjellige og hver angir en gruppe -OR^' (der R^' er som beskrevet ovenfor), eller R^ og R2 sammen representerer en alkylidendioksygruppe og R^ angir et hydrogenatom, kan omdannes ved enkel hydrolyse til 3-keto-A 4-derivatet med formel (I).
3-keto-A^-forbindelsen som således oppnås kan omdannes til det tilsvarende 3-keto-A 4 ' 6-derivat med formel (I) ved oppvarming med kloranil i et egnet organisk oppløsningsmiddel slik som t-butanol eller xylen.
Alternativt kan Y-laktonene med den generelle formel (V), der
R^ angir en gruppe -OR^' (der R^' er som beskrevet ovenfor), og R^ og R^j sammen angir en ytterligere dobbeltbinding i 3,4-stilling, omdannes direkte til 3-keto-A 4 ' 6-forbindelsen med formel (I). Denne omdanning der hydrolyse og innføring av en dobbeltbinding mellom 6- og 7-stillingen kombineres i et enkelt reaksjonstrinn kan gjennomføres på i og for seg kjent måte ved å omsette et slikt Y-lakton med formel (V) ved romtemperatur med 2;3-diklor-5,6-dicyano-benzokinon, DDQ, eller med kloranil, f.eks. i en 95:5-(volum/volum) blanding av aceton og vann.
Fordi de ovenfor nevnte Y-laktoner heller enkelt ved hjelp av DDQ eller kloranil direkte kan omdannes til 3-keto-A 4 ' 6-forbindelsen med formel (I) (som, som forklart ovenfor, er et verdifullt mellomprodukt ved fremstilling av spironolakton) er de tilsvarende 3-enoletere av AD (dvs. forbindelsene med formel (III), der R-^, R2 og R^ er som angitt i det foregående avsnitt) spesielt foretrukne utgangsstoffer ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
Når på den annen side andre utgangsstoffer benyttes, nødvendig-gjør alltid omdanningen av de resulterende y-laktoner med den generelle formel (V) til 3-keto-A 4 ' 6-derivatet med formel (I) minst et ytterligere reaksjonstrinn (nemlig oksydasjon og/eller innføring av dobbeltbinding i 6,7-stilling) etter at hydrolysen er utført.
Ved hydrolyse av et y-lakton med den generelle formel (V), der
R^ angir en alkoksyalkylgruppe eller en gruppe -CH-R^ der R5
0R c
og Rg er som angitt ovenfor og R2 og R^ begge angir et hydrogenatom, på den ovenfor beskrevne måte, oppnås det tilsvarende Y-lakton med formel (V) der R^ angir en hydroksygruppe, dvs.
36, 176-dihydroksy-17a-5-én-31-karboksylsyre-y-lakton.
Den samme forbindelse oppnås direkte når fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjennomføres med androstenonet med den generelle formel (III) der R-^ angir en hydroksygruppe og R2 og. R^ hver angir et hydrogenatom, dvs. med dehydroepiandrosteron (DHA) selv.
36, 176-dihydroksy-17a-pregn-5-en-21-karboksylsyre-y-laktonet som oppnås på denne måte kan omdannes til det tilsvarende 3-keto-A 4-derivat med formel (I) ved hjelp av en Oppenauer-oksydasjon. Denne reaksjon kan gjennomføres ved hjelp av en aluminium-katalysert hydrogenutbytting (f.eks. ved hjelp av aluminium-triisopropylat) mellom den alkoholiske forbindelse og en mottakende karbonylforbindelse, slik som cykloheksanon eller N-metyl-piperidinon, i et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. toluen, med oppvarming av reaksjonsblandingen.
Y-laktonene med den generelle formel (V) der R, angir en gruppe
der R-, og Rg A har den ovenfor angitte betydning, kan
omdannes til 3-keto-A -forbindelsen med formel (I) ved a oppvarme
y-laktonet i en eddiksyre/natriumacetatblanding eller en 96%-ig etanoloppløsning.
Utgangsstoffene med den generelle formel (III) kan lett oppnås på i og for seg kjent måte og i meget gode utbytter fra androst-4-en-3,17-dion (AD) eller fra dehydroepiandrosteron (DHA). AD er i dag lett tilgjengelig i store mengder fra fermen-tative sidekjedenedbygninger av forskjellige steroler. DHA kan oppnås ved tilsvarende prosesser, men fremstilles fremdeles hovedsakelig i meget stor skala ved kjemisk omdanning av dios-genin, et produkt som oppnås fra rotstokkene av Dioscorea-varieteter.
Utgangsstoffene med den generelle formel (III), der angir en gruppe -0R41, der R^' er som angitt ovenfor, og R2 og R^ sammen angir en ytterligere binding i 3,4-stilling, kan fremstilles fra AD ved syrekatalysert reaksjon med ortoformater med den generelle formel CH( OR^')^ f i det R4 ' er som angitt ovenfor,
ved romtemperatur.
Utgangsstoffene med den generelle formel (Ili), der R^ angir en gruppe -0R4, i det R4 angir en alkylgruppe, og R2 og R^ hver angir et hydrogenatom, kan oppnås ved reaksjon mellom DHA og det tilsvarende alkylhalogenid i nærvær av en base.
Utgangsstoffer med den generelle formel (III), der R, angir en
gruppe,
der R^ og Rg er som angitt ovenfor, og R2 og R^ sammen angir en ytterligere binding i 3,4-stilling, kan fremstilles fra AD. og det tilsvarende amin
med eller uten
katalysator, ved azeotrop fjerning av vann.
Forbindelsen med den generelle formel (III), der R-^ angir 1-pyrrolidinylgruppen og R2 og R^ sammen angir en ytterligere binding i 3,4-stilling, kan også fremstilles meget hensiktsmessig ved tilsetning av pyrrolidin til en varm oppløsning av AD i metanol fulgt av umiddelbar avkjøling.
Utgangsstoffene med den generelle formel (III), der R^ og R2 hver angir en gruppe -OR^1, der R^, er som angitt ovenfor, eller R-^ og R2 sammen angir en alkylendioksygruppe, og R^ angir et hydrogenatom, kan fremstilles fra AD ved først å beskytte 17-ketogruppen, f.eks. ved hjelp av omdanning av AD til den tilsvarende 17-cyanohydrin. Denne cyanohydririfor-bindelsen omsettes deretter med den ønskede alkohol slik som etanol eller etylenglykol, i nærvær av en sur katalysator, f.eks. p-toluensulfonsyre, fulgt av fjerning av den beskyttende gruppe av 17-delen ved oppvarming i nærvær av en base slik som pyridin.
Utgangsstof f er med den generelle formel (III), der R-^ angir
en gruppe
der R^ angir en alkylgruppe og Rg er som angitt ovenfor, eller Rg og Rg sammen angir en alkylengruppe som utgjør en del av en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe, og R2 og R^ hver angir et hydrogenatom, kan fremstilles ved å oppvarme DHA under syrekatalyse med en enoleter med formelen CH=CH-Rg, der R^ angir et hydrogenatom, nemlig i det tilfelle 6r6 når Rg er en metylgruppe eller en alkylgruppe med 1 karbonatom mindre enn Rg, og Rg er som angitt ovenfor, eller Rg og Rg sammen med karbonatomet og oksygenatomet til hvilke de er bundet representerer en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe. Utgangsstoffene med den generelle formel (III), der R^ angir en gruppe der Rg og Rg er som angitt ovenfor og R2 og R^ hver angir et hydrogenatom, kan fremstilles på tilsvarende måte ved omsetning av DHA med et acetal med formelen
der
Rg og Rg er som angitt ovenfor.
Organofosforforbindelsene med den generelle formel (IV) kan fremstilles på i og for seg kjent måte ved omsetning av et tilsvarende fosforkloridat med den generelle formel
der R- er som ovenfor angitt, med en allylalkohol i nærvær av. en base.slik som pyridin, eller med et alkalimetall-prop-2-en-l-olat, f.eks., natrium-prop-2-en-l-olat, ved temperaturer under 50°C.■ Fosforkloridatene méd den generelle formel (VI) kan fremstilles ved omsetning av en alkohol R'OH, der R' har den ovenfor angitte betydning eller et amin Ht^R11^, der R1 ' er som angitt ovenfor med PO.Cl^ ved temperaturer under 0°C, eller ved omsetning av en forbindelse med den generelle■formel
der R' er som angitt ovenfor med tetraklormetan i nærvær av en base, fortrinnsvis .trietylamin.
De følgende.eksempler skal illustrere oppfinnelsen nærmere.
Eksempel 1
(a) Under en konstant strøm av tørr nitrogengass ble 1,7 mmol eller 334 mg allyldietylfosfat i 2,5 ml tetrahydrofuran langsomt tilsatt dråpevis.og under omrøring til en oppløsning av 2,5 ml av en 1,3M oppløsning av n-butyllitium i heksan (3,25 mmol) ved en temperatur mellom -45°C og -50°C. Etter 1 time ble. en opp-løsning av 155 mg eller 0,51 mmol 3-metoksy-androsta-3,5-dien-17-on i 1 ml tetrahydrofuran tilsatt. Etter ytterligere 40 minutter ble vann tilsatt, kjølebadet ble fjernet og det organiske sjikt ble vasket med metylisobutylketon og noe mer vann. Det vanndige sjikt ble fjernet og det organiske sjikt ble
vasket med vann og fordampet i vakuum. Etter krystallisering av resten fra heptan ble det oppnådd 150 mg tilsvarende 83% krystallinsk 3-metoksy-17 B-hydroksy-17a-pregna-3,5-dien-21-karboksylsyre-y-lakton med smeltepunkt 226-232°C under dekomponering.
Eksempel 2
En oppløsning av 1,0 g eller 5,2 mmol allylfosfat-bis-dimetylamid i 6 ml tetrahydrof uran ble langsomt tilsatt ved -50°C til en blanding av 8 ml av en 1,3M oppløsning av n-butyllitium i heksan (10,4 mmol) og 5 ml tørr tetrahydrofuran under en konstant strøm av tørr nitrogengass. Blandingen ble omrørt i 90 minutter og deretter avkjølt til -70°C, hvoretter en oppløsning av 1,3 g eller 4,1 mmol 3-etoksy-androsta-3,5-dien-17-on i 8 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt. Omrøring ble fortsatt i 90 minutter ved -70°C, hvoretter 0,5 ml vann i 1 ml tetrahydrofuran ble tilsatt og kjølingen avbrutt. Temperaturen ble tillatt å- stige til 20°C hvoretter metylisobutylketon og vann ble tilsatt.
Det organiske sjikt ble separert og vasket to ganger med vann
og det gjenværende vanndige sjikt ble vasket med metylisobutylketon og de kombinerte organiske sjikt ble konsentrert etter tilsetning av en dråpe pyridin. Man oppnådde 1,12 g 3-etoksy-17 B -hydroksy-17ct-pregna-3 , 5-dien-21-karboksylsyre-Y-lakton i form av et hvitt fast stoff med smeltepunkt 231-241°C under dekomponering.
IR (CHC13): 1760, 1655, 1625, 1170 cm"<1>.
Eksempel 3
Til 3 ml tetrahydrofuran, avkjølt til -40°C, ble det tilsatt
4 ml av en 1,3M oppløsning av n-butyllitium i heksan (5,2 mmol) under en konstant strøm av tørr nitrogengass. Etter avkjøling, til -50°C ble en oppløsning av 0,67 g eller 3,5 mmol allyl^ fosfat-bis-dimetylamid i 3,5 ml tetrahydrofuran tilsatt under omrøring. Omrøringen ble fortsatt i ytterligere 105 minutter ved -45°C og deretter ble en oppløsning av 314 mg eller 1 mmol 3-etoksy-androsta-3,5-dien-17-on i 4 ml tetrahydrofuran tilsatt dråpevis ved en temperatur på -60°C, hvoretter blandingen ble omrørt ytterligere i 105 minutter. Etter tilsetning av 0,5 ml vann i 1 ml tetrahydrofuran ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum og resten tatt opp i toluen. Det organiske sjikt ble vasket to ganger med vann og toluenen fjernet i vakuum. Den gjenværende olje ble utkrystallisert fra metylisobutylketon inneholdende en dråpe pyridin og det ble derved oppnådd 280 mg krystallinsk 3-etoksy-17B-hydroksy-17a-pregna-3,5-dien-21-karboksylsyre-y-lakton med smeltepunkt 238-242°C under dekomponering .
IR (CHC13): 1760, 1652, 1623, 1170 cm"<1>.
Eksempel 4
En 0,8M oppløsning av n-butyllitium i heksan ble fortynnet med
10 ml fersk destillert tetrahydrofuran ved -50°C og under en konstant strøm av tørr nitrogengass. Deretter ble en blanding av 2,7 g allylfosfat-bis-dimetylamid og 5 ml tetrahydrofuran tilsatt. Etter omrøring i 50 minutter ved -50°C ble en suspensjon av 1,0 g 3-(1-pyrrolidinyl)-androsta-3,5-dien-17-on i 25 ml tørr tetrahydrofuran tilsatt og blandingen omrørt i ytterligere 30 minutter. Etter hydrolyse med en blanding av metanol og vann og tilsetning av toluen og 1,25 ml eddiksyre, ble blandingen rystet grundig. Det vanndige sjikt ble ekstrahert to ganger med toluen og det kombinerte organiske sjikt ble vasket to ganger med 20 ml andeler av vann og deretter konsentrert. Det ble oppnådd 1,23 g krystallinsk 3-(1-pyrrolidinyl)-176-hydroksy-17a-pregna-3,5-dien-21-karboksylsyre-y-lakton med smeltepunkt 234-238°C under dekomponering.
IR (CHC13): 1762, 1632, 1602, 1165 cm"<1>.
Eksempel 5
Ved'å følge prosedyren i eksempel.1, ble 728 mg eller 2,53 mmol dehydroepiandrosteron omdannet til 436 mg med 50% utbytte til 33, 17B-dihydroksy-17a-pregn-5-en-21-karboksylsyre-Y-lakton med smeltepunkt 183-190°C.
IR (CHC13): ca. 3615, ca. 1765, 1179, 1047 og 1020 cm"<1>.
Eksempel 6
En oppløsning av 8,3 mg eller 33,4 mmol allylfosfat-bis-dietylamid i 10 ml toluen ble tilsatt dråpevis under omrøring til 40 ml av en 1,6M oppløsning av n-butyllitium i toluen ved en temperatur under -45°C. Omrøringen ble fortsatt i ytterligere 2 timer ved -45°c. Deretter ble en oppløsning av 3,3 g eller 10 mmol 3,3-etylendioksy-androst-5-en-17-on i 40 ml toluen tilsatt i løpet av 10 minutter ved -45°C. Omrøringen ble fortsatt i ytterligere 1 time ved temperaturer mellom -40 og -50°C. Reaksjonsblandingen ble bråavkjølt med 5 ml metanol og fortynnet med vann. Det organiske sjikt ble separert og vasket to ganger med vann. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og resten krystallisert fra metanol. Man oppnådde 2,3 g tilsvarende 60% 3,3-etylendioksy-17 B-hydroksy-17a-pregn-5-en-21-karboksylsyre-Y-lakton med smeltepunkt 221-223°C.
Ved konsentrasjon av moderluten ble det oppnådd ytterligere
510 mg tilsvarende 13% av hvite krystaller av det samme produkt. IR (CHC13): 1764, ca. 1670, 1112, 1100 og 1025 cm"<1>.
Eksempel 7
(a) Ved å følge prosedyren ifølge eksempel 1, ble 8,27 g eller 33,4 mmol allylfosfat-bis-dietylamid i 10 ml toluen tilsatt under omrøring til 40 ml av en 1,6M oppløsning av n-butyllitium i toluen ved en temperatur under -4 5°C. Blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer ved -60°C og deretter ble 3,72 g eller 10 mmol 3B-(2'-tetrahydropyranyloksy)-androst-5-en-17-on i 25 ml toluen tilsatt ved -45°C. Omrøringen ble fortsatt i ytterligere 1 time ved en temperatur mellom -40 og -50°C og deretter ble reaksjonsblandingen bråavkjølt med 5 ml metanol. Tilsetning av vann, opparbeiding av reaksjonsblandingen og krystallisering av produktet fra metanol ga 2,6 g eller 61% 3B-( 2'-tetrahydropyranyloksy)-17 6-hydroksy-17a-pregn-5-en-21-karboksylsyre-Y-lakton med smeltepunkt 182,5-184,5°C.
IR (CHC13): 1765, 1132, 1075, 1030-1020 cm"<1>. (b) 428 mg eller 1 mmol av produktet fra punkt (a) i 5 ml aceton, 0,2 ml vann og en spormengde p-toluensulfonsyre ble omrørt i 19 timer. Etter vanlig opparbeiding ble det oppnådd 180 mg tilsvarende 52% 36, 17e-dihydroksy-17a-pregn-5-en-21-karboksylsyre-y-lakton med smeltepunkt 183-190°C.
Eksempel 8
Ved å følge prosedyren i eksempel 6 ble 1,5 g eller 3,75 mmol 36-n-butoksyandrost-5-en-17-on omdannet til 1,31 g eller 3,28 mmol 3 6-butoksy-17 e-hydroksy-17a-pregn-5-en-21-karboksylsyre-Y-lakton som etter krystallisering fra metanol hadde et.smeltepunkt på 92-94°C og IR-absorbsjon (CHC13) på 1760 og 1090 cm"<1>.
Eksempel 9
Ifølge prosedyren i eksempel 4 ble 1,6 g eller 4,5 mmol 3-(N-morfolinyl)-androsta-3,5-dien-17-on.omdannet til 0,87 g eller 2,21 mmol 3-(N-morfolinyl)-176-hydroksy-17a-pregna-3,5-dien-21-karboksylsyre-Y-lakton som etter krystallisering fra metanol viste et smeltepunkt på 207-210°C og IR-absorbsjon i CHC13 ved 1760, 1638, 1608, 1119 og 1010 cm"<1>.
Eksempel 10.
Ved å;' følge prosedyren i eksempel 4 ble 1,5 g eller 4,3 6 mmol 3-(2-metoksyetoksy)-androsta-3,5-dien-17-on omdannet til 0,88 g eller 2,2 mmol 3-(2-metoksyetoksy)-178-hydroksy-17a-pregna-3,5-dien-21-karboksylsyre-y-lakton som en olje som etter krystallisering fra metanol viste et smeltepunkt på 130-137°C og IR-absorbs jon' i CHC13 ved 1760, 1652, 1625, 1168 og 1120 cm<-1>.
Eksempel 11
Ved å følge prosedyren i eksempel 4 ble 1,5 g eller 4,39 mmol 3-isobutoksyandrosta-3,5-dien-17-on omdannet til 1,09 g eller 2,74 mmol 3-isobutoksy-17'e-hydroksy-17a-pregna-3,5-dien-21-karboksylsyre-y-lakton som hadde et smeltepunkt på 130-135°C
og viste IR-absorbsjon ved CHC1,, ved 1768, 1648, 1623, 1383 og
-1
1167 cm
Eksempel 12
Ved å følge prosedyren i eksempel 4 ble 1,5 g eller 4,38 mmol 3-butoksyandrosta-3,5-dien-17-on omdannet til 3-butoksy-176-hydroksy-17a-pregna-3,5-dien-21-karboksylsyre-Y-lakton som etter krystallisering fra metanol resulterte i 0,80 g eller 2,00 mmol av et renset produkt som viste et smeltepunkt på 123-127°C og IR-absorbsjon i"CHCl3 ved 1763, 1650, 1625 og 1169 cm"<1>.
Eksempel 13
Ved å følge prosedyren i eksempel 4 ble 1,5 g eller 4,57 mmol 3-prop6ksyandrosta-3,5-dien-17-on omdannet til 0,85 g eller 2,23 mmol 3-propoksy-17e-hydroksy-17a-pregna-3,5-dien-21-karboksylsyre-Y-lakton som viste et smeltepunkt på. 132-136°C
og IR-absorbsjon i CHC13 ved 1762, 1651, 1624 og 1168 cm"<1>.
Eksempel 14
Ved å følge prosedyren i eksempel 6 ble 2,1 g eller 6,33 mmol . 3g-metoksymetoksyandrost-5-en-17-on omdannet til 1,06] g eller 2,73 mmol 3g-metoksymetoksy-17g-hydroksy-17a-pregn-5-en-21-karboksylsyre-y-lakton som etter krystallisering fra en blanding av metylenklorid og heptan hadde et smeltepunkt på 157,5-159°C og IR-absorbsjon i CHC13 ved ca. 1763, ca. 1660, 1149, 1103, 1041, 1030 og 1020 cm"<1>.
Eksempel 15
(a) Under en konstant strøm av nitrogengass ble en oppløsning av 15 ml av en 1,5M n-butyllitium-oppløsning i heksan, fortynnet med 5 ml tetrahydrofuran, avkjølt til -60°C. I løpet av 10 minutter ble en oppløsning av 2 g eller 12 mmol allyldimetylfosfat i 4,5 ml toluen tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt i ytterligere 7 minutter ved -65°C. Etter dette ble 1,8 g eller 6 mmol 3-metoksy-androsta-3,5-dien-17-on tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 60 minutter ved -65°C. Reaksjonsblandingen ble så bråavkjølt med vann og gjenvunnet på samme måte som beskrevet i de foregående eksempler og man oppnådde 1,16 g tilsvarende 54% krystallinsk 3-metoksy-176-hydroksy-17a-pregna-3,5-dieh-21-karboksylsyre-y-lakton. (b) På samme måte som beskrevet under (a) ble følgende allyl-fosfater benyttet:
(1) Allyldiisopropylfosfat som ga 36% av y<->laktoftet,
med smeltepunkt 226-232°C (dekomponering).
(2) Allyldi-n-butylfosfat som ga 19% av y-laktonet,
med smeltepunkt 226-232°C (dekomponering).
Eksempel 16
(a) I løpet av 30 minutter ble en oppløsning av 60 g allylfosfat-bis-di-n-butylamid i 60 ml tetrahydrofuran tilsatt dråpe-
vis til 147 ml 2, 5M n-butyllitium i toluen ved -40°C. Omrøringen ble fortsatt ved denne temperatur i ytterligere 60 minutter og 26 g 3-metoksy-androsta-3,5-dien-17-on ble tilsatt. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen avkjølt med 500 ml metylenklorid. Oppløsningen som ble oppnådd inneholdt ifølge høytrykks-væskekromatografi (HPLC) 14,4 g tilsvarende 46% 3-metoksy-17e-hydroksy-17o-pregna-3,5-dien-21-karboksylsyre-y-lakton med smeltepunkt 226-232°C (dekomponering). (b) På samme måte som beskrevet under (a) ble følgende allyl-fosfatamider benyttet: (1) Allylfosfat-bis-morfolid; gjenvinning på vanlig måte med vann og organisk oppløsningsmiddel ga 0,64 g krystallinsk 3-met6ksy-17e-hydroksy-17a-pregna-3,5-dien-21-karboksylsyre-y-lakton, med smeltepunkt 226-232°C (dekomponering). (2) Allyl-bis-(1-pyrrolidinyl)-fosfonat; tynnsjiktkroma-tografisk analyse av reaksjonsblandingen viser nærvær av Y-laktonet.
Eksempel 17
(a) Etter avkjøling av 10 ml av en oppløsning av 0,6M vinyl-litium i tetrahydrofuran ble en oppløsning av 0,77 g eller 3,1 mmol allylfosfat-dietylamid i 4 ml tetrahydrofuran tilsatt dråpevis ved -40 - -50°C. Etter omrøring i 15 minutter ved
-45°C ble en oppløsning av 450 mg eller 1,5 mmol'3-metoksy-androsta-3,5-dien-17-on i 4 ml tetrahydrofuran tilsatt, hvoretter omrøringen ble fortsatt. I henhold til tynnsjiktkromatografi ble det oppdaget noe 3-metoksy-17B-hydroksy-17a-pregna-3,5-dien-21-karboksylsyre-y-lakton. (b) På samme måte som beskrevet under (a) ble det benyttet en 0,4M oppløsning av fenyllitium i tetrahydrofuran. Undersøkelse av reaksjonsblandingen ved tynnsjiktkromatografi viste nærvær av Y-laktonet.
Eksempel 18
(a) En oppløsning av 32 g allylfosfat-bis-dietylamid i tetrahydrofuran ble tilsatt langsomt til en oppløsning av n-butyllitium i toluen (98 ml, 2,5M) ved en temperatur på +10°C. Omrøring ble fortsatt i 2,5 timer ved +10°C og 26 g 3-metoksy-androsta-3,5-dien-17-on ble tilsatt. Blandingen ble omrørt 1 time ved +10°C og etter tilsetning av vann og organisk oppløs-ningsmiddel ble y-laktonet isolert i et utbytte på 52%. (b) På samme måte som beskrevet under (a) ble reaksjonen gjennom-ført ved +50°C istedenfor +10°C. Reaksjonstiden for n-butyllitium og allylfosfat-bis-dietylamid var 1 time, reaksjonstiden av steroiden var kun 30 minutter. Utbyttet var 12% av y-laktonet.
Claims (3)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av 17e-hydroksy-17a-pregn-5-en-21-karboksylsyre-y-laktoner med den generelle formel:
der enten a) R-^ er en rest med den generelle formel -OR^ der R^ er et hydrogenatom, en alkyl- eller alkoksyalkylgruppe eller en rest med den generelle formel:
der Rg er et hydrogenatom eller en alkylgruppe og Rg er en alkylgruppe, eller Rg og Rg sammen med karbonatomet og oksygenatomet hvortil de er bundet danner en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring, og R-> og R^ begge betyr et hydrogenatom, eller b) R^ og R2 er like eller forskjellige og står for en rest med den generelle formel -OR^, hvorved R^ utgjør en alkylgruppe,
eller R-^ og R2 sammen utgjør en C2_3-alkylendioksyrest, og R^ betyr et hydrogenatom, eller c) R-^ betyr en rest med den generelle formel -OR^ eller en rest
med den generelle formel
hvorved R. er en alkylgruppe og R-, og Rg som kan være like eller forskjellige utgjør en alkylgruppe eller R^ og Rg sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet danner en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som kan inneholde et ytterligere heteroatom, og R2 og R^ sammen utgjør en ytterligere binding i 3,4-stilling, karakterisert ved at man omsetter et androst-5-en-17-on med den generelle formel
hvori R^, R2 og R^ er som angitt ovenfor, med en organofosfor-forbindeise med den generelle formel
hvori R betyr en rest med den generelle formel -OR', hvorved R' betyr en alkylgruppe, eller R betyr en rest med den generelle formel -N(R")2 hvorved R" betyr en alkylgruppe eller -N(R")2 betyr en 5- eller 6-leddet heterocyklisk rest som i ringen kan inneholde et ytterligere heteroatom, i et organisk medium med temperaturer på -90 til +50°C i nærvær av en sterk base.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man som organofosforforbindelse med den generelle formel (IV) anvender allylfosfat-bis-dimetylamid, allylfosfat-bis-dietylamid, allyldimetylfosfat eller allyldietylfosfat.
3. Fremgangsmåte ifølge kravene 1 og 2, karakterisert ved at omsetningen gjennomføres ved temperaturer på -70 til 0°C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7833384 | 1978-08-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO792651L NO792651L (no) | 1980-02-18 |
| NO153853B true NO153853B (no) | 1986-02-24 |
| NO153853C NO153853C (no) | 1986-06-11 |
Family
ID=10499063
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO792651A NO153853C (no) | 1978-08-15 | 1979-08-14 | Fremgangsmaate for fremstilling av 17beta-hydroksy-17alfa-pregn-5-en-21-karboksylsyre-gamma-laktoner. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4267106A (no) |
| JP (1) | JPS5536490A (no) |
| AT (1) | AT374486B (no) |
| AU (1) | AU531717B2 (no) |
| BE (1) | BE878259A (no) |
| CA (1) | CA1138432A (no) |
| CH (1) | CH649304A5 (no) |
| DE (1) | DE2932925A1 (no) |
| DK (1) | DK162448C (no) |
| ES (1) | ES483377A1 (no) |
| FI (1) | FI70720C (no) |
| FR (1) | FR2433541A1 (no) |
| GR (1) | GR72269B (no) |
| HU (1) | HU179479B (no) |
| IE (1) | IE48803B1 (no) |
| IT (1) | IT1118831B (no) |
| LU (1) | LU81604A1 (no) |
| NL (1) | NL190897C (no) |
| NO (1) | NO153853C (no) |
| NZ (1) | NZ191288A (no) |
| PT (1) | PT70065A (no) |
| SE (1) | SE445225B (no) |
| YU (1) | YU41412B (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4501695A (en) * | 1983-05-16 | 1985-02-26 | The Upjohn Company | Spironalactone process |
| FR2559156B1 (fr) * | 1984-02-03 | 1989-03-24 | Roussel Uclaf | Procede de preparation de derives de la prednisone et produits intermediaires de ce procede |
| PT973791E (pt) | 1995-12-11 | 2007-09-26 | Searle Llc | Processo para a preparação de um composto epoxi |
| ATE225367T1 (de) | 1996-12-11 | 2002-10-15 | Searle & Co | Verfahren zur herstellung von 3-keto-7alpha- alkoxycarbonyl- delta4,5-steroiden sowie zwischenprodukte |
| US6887991B1 (en) | 1996-12-11 | 2005-05-03 | G. D. Searle & Company | Processes for preparation of 9, 11-epoxy steroids and intermediates useful therein |
| FR2811563B1 (fr) * | 2000-07-13 | 2003-06-20 | Oreal | Composition, notamment cosmetique, comprenant la dhea et/ou un precurseur ou derive, et au moins un compose augmentant la synthese des glycosaminoglycanes |
| FR2811561B1 (fr) * | 2000-07-13 | 2003-03-21 | Oreal | Composition, notamment cosmetique, renfermant la dhea et/ou un precurseur ou derive chimique ou biologique de celle-ci, et un inhibiteur de metalloproteinase |
| US7235655B2 (en) | 2002-03-22 | 2007-06-26 | Pharmacia & Upjohn Company | Processes to prepare eplerenone |
| US7354956B2 (en) | 2002-04-12 | 2008-04-08 | L'oreal | Composition containing a sapogenin and use thereof |
| CN109879908A (zh) * | 2019-01-10 | 2019-06-14 | 安徽昊帆生物有限公司 | 烯丙基n,n,n`,n`-四乙基磷二酰胺的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1087071A (en) * | 1963-07-03 | 1967-10-11 | Res Inst Medicine Chem | Preparation of lactones |
| US3632576A (en) * | 1968-03-11 | 1972-01-04 | Schering Ag | Steroid butenolides |
| DE2237143A1 (de) * | 1972-07-28 | 1974-02-14 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von beta(3-keto-7alpha-acetylthio-17beta-hydroxy4-androsten-17alpha-yl)-propionsaeuregamma-lacton und dessen 1-dehydro-derivat |
| DE2251476A1 (de) * | 1972-10-20 | 1974-05-02 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von beta(3-keto-7 alpha-thioacyl-17 beta-hydroxy4-androsten-17 alpha -yl)-propionsaeuregamma -lactonen |
-
1979
- 1979-08-10 YU YU1957/79A patent/YU41412B/xx unknown
- 1979-08-13 GR GR59825A patent/GR72269B/el unknown
- 1979-08-13 IE IE1558/79A patent/IE48803B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-08-13 NZ NZ191288A patent/NZ191288A/xx unknown
- 1979-08-13 AT AT0548779A patent/AT374486B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-08-13 CH CH7415/79A patent/CH649304A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-08-13 AU AU49831/79A patent/AU531717B2/en not_active Ceased
- 1979-08-13 NL NL7906158A patent/NL190897C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-08-13 IT IT68666/79A patent/IT1118831B/it active
- 1979-08-14 PT PT70065A patent/PT70065A/pt unknown
- 1979-08-14 SE SE7906785A patent/SE445225B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-08-14 NO NO792651A patent/NO153853C/no unknown
- 1979-08-14 LU LU81604A patent/LU81604A1/xx unknown
- 1979-08-14 BE BE0/196750A patent/BE878259A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-08-14 FI FI792516A patent/FI70720C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-08-14 ES ES483377A patent/ES483377A1/es not_active Expired
- 1979-08-14 FR FR7920709A patent/FR2433541A1/fr active Granted
- 1979-08-14 DK DK340179A patent/DK162448C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-08-14 CA CA000333718A patent/CA1138432A/en not_active Expired
- 1979-08-14 JP JP10349179A patent/JPS5536490A/ja active Granted
- 1979-08-14 DE DE19792932925 patent/DE2932925A1/de active Granted
- 1979-08-15 HU HU79GI291A patent/HU179479B/hu unknown
- 1979-08-15 US US06/066,854 patent/US4267106A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ehlinger et al. | Silicon in Synthesis. 10. The (Trimethylsilyl) allyl Anion: A. beta.-Acyl Anion Equivalent for the Conversion of Aldehydes and Ketones into. gamma.-Lactones | |
| HU185184B (en) | Process for the preparation of 3beta,7beta,15-trihydroxy-5-and rosten-17-on and 3,15-dipivaletes thereof | |
| AU2011343615A1 (en) | Methods and compounds for preparing 3alpha-oxygen substituted steroids | |
| NO153853B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 17beta-hydroksy-17alfa-pregn-5-en-21-karboksylsyre-gamma-laktoner. | |
| MXPA05004024A (es) | Procedimientos para preparar esteroides c-7 sustituidos. | |
| MXPA04009178A (es) | Proceso para preparar eplerenona. | |
| US4401596A (en) | Novel 17-oxazoline-steroids | |
| US4016269A (en) | 17α-HYDROXY-1,3,5(10),15-ESTRATETRAENES AND PROCESS FOR THEIR PRODUCTION | |
| SU656529A3 (ru) | Способ получени -фторандростенов | |
| US4018757A (en) | Steroidal[16α,17-c][2H]pyrroles | |
| US4440684A (en) | Process for the preparation of 6-methyl-Δ4,6 -3-keto steroids | |
| SU826957A3 (ru) | Способ получения 11[ь-окси-18-метилстероидов' эстранового ряда . | |
| US4331802A (en) | Organometallic reagents and their use in the synthesis of cardenolides and isocardenolides | |
| GB2028825A (en) | Novel Synthesis of Steroid 17- Spirolactone Ring | |
| US3960842A (en) | Process for the preparation of 17β-oxalyl steroids | |
| EP0378563B1 (en) | Conversion of steroidal 17-cyanohydrins to corticoids | |
| Wicha et al. | Cardiotonic steroids. Part 10. Synthesis of digitoxigenin from 3β-acetoxyandrost-5-en-17-one involving palladium-induced rearrangement of an allylic epoxide | |
| CS203913B2 (en) | Process for preparing derivatives of estradiene | |
| US3945997A (en) | Steroidal bicyclic dioxanes | |
| US4119627A (en) | Process for the manufacture of 6β,7-methylene-3-oxo-4-ene steroids | |
| IE43105B1 (en) | Process for the manufacture of 16-20-keto-steroids | |
| DK143023B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 9,10-secooestranderivater | |
| US4582644A (en) | Epi-ethynylation process | |
| US3810915A (en) | Processes and intermediates for benzindenes | |
| US3248392A (en) | Steroid lactones and process |