CN109879908A - 烯丙基n,n,n`,n`-四乙基磷二酰胺的制备方法 - Google Patents

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蒋兆芹
李宏林
杨晨
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Abstract

本发明提供一种烯丙基N,N,N',N'‑四乙基磷二酰胺的制备方法，包括如下步骤：步骤S1，提供双(二乙基胺基)磷酸钠；步骤S2，使所述双(二乙基胺基)磷酸钠在碱性条件下与烯丙基类化合物反应，生成所述烯丙基N,N,N',N'‑四乙基磷二酰胺。根据本发明实施例的制备方法，解决了烯丙基N,N,N',N'‑四乙基磷二酰胺的合成空白。另外，由于选择了将磷酰氯化合物水解得到中间体双(二烷基胺基)磷酸钠化合物，而且操作条件温和简便，适合工业化生产。

Description

烯丙基N,N,N′,N′-四乙基磷二酰胺的制备方法
技术领域
本发明涉及属于有机合成技术领域，具体地，涉及烯丙基N,N,N′,N′-四乙 基磷二酰胺的制备方法。
背景技术
烯丙基N,N,N′,N′-四乙基磷二酰胺是癌症治疗中使用的临床试剂，主要应 用疾病诊疗方面。同时临床上抗药性和寄主毒性的发展促进了合成学的发展， 大量的烷氧取代的磷酰胺衍生物不断被报道和合成。
目前，磷酰胺类化合物已成为癌症诊疗创新研究中的令人关注的焦点之一。 关于烯丙基N,N,N′,N′-四乙基磷二酰胺的合成却没有文献报道。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种烯丙基N,N,N',N'-四乙基磷二酰胺的制备方 法。
为解决上述技术问题，本发明采用了以下技术方案：
根据本发明实施例的烯丙基N,N,N',N'-四乙基磷二酰胺的制备方法，包 括如下步骤：
步骤S1，提供双(二乙基胺基)磷酸钠；
步骤S2，使所述双(二乙基胺基)磷酸钠在碱性条件下与烯丙基类化合物 反应，生成所述烯丙基N,N,N',N'-四乙基磷二酰胺。
可选地，所述步骤S1包括：
步骤S11，以三氯氧磷为起始原料，与二乙胺反应生成中间体双(二乙基 胺基)磷酰氯；
步骤S12，将所述双(二乙基胺基)磷酰氯用氢氧化钠水解，生成所述双(二 乙基胺基)磷酸钠。
根据本发明实施例的制备方法，选择了将磷酰氯化合物水解得到中间体双 (二烷基胺基)磷酸钠化合物，本发明不仅解决了烯丙基N,N,N',N'-四乙基磷 二酰胺的合成空白，而且操作条件温和简便，适合工业化生产。
可选地，所述步骤S11中，所述三氯氧磷与二乙胺的摩尔比为1.0：4.0。
可选地，所述步骤S11中，反应温度为0-25℃，反应时间为4-18小时。
进一步，所述步骤S11中，反应结束后，可以对反应液进行减压蒸馏，以 提纯所述中间体双(二乙基胺基)磷酰氯。
可选地，所述步骤S12中，所述双(二乙基胺基)磷酰氯与所述氢氧化钠投 料的摩尔比为1.0：2.0。
进一步地，所述步骤S12中，反应结束后，对反应液进行浓缩处理。
可选地，所述步骤S2中，使所述双(二乙基胺基)磷酸钠在碱的存在下与 烯丙基类化合物反应，所述碱为钠或钾的氢氧化物、碳酸化物、碳酸氢化物、 或其混合物。
其中，优选地，所述双(二乙基胺基)磷酸钠、碱与烯丙基类化合物投料的 摩尔比为1.0：2.0：1.0。
优选地，所述烯丙基类化合物包括烯丙基卤代物、或烯丙基衍生物、或其 混合物。
可选地，所述步骤S12中，反应结束后，进行过滤浓缩、减压蒸馏，得到 精制的所述烯丙基N,N,N',N'-四乙基磷二酰胺。
本发明的上述技术方案的至少具有如下有益效果之一：
根据本发明实施例的制备方法，不仅解决了烯丙基N,N,N',N'-四乙基磷 二酰胺的合成空白，另外，通过选择将磷酰氯化合物水解得到中间体双(二烷 基胺基)磷酸钠化合物，操作条件温和简便，适合工业化生产。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施 例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部 分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通 技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下面具体描述根据本发明实施例的烯丙基N,N,N',N'-四乙基磷二酰胺的 制备方法。
根据本发明实施例的烯丙基N,N,N',N'-四乙基磷二酰胺的制备方法，包 括如下步骤：
步骤S1，提供双(二乙基胺基)磷酸钠。
其中，双(二乙基胺基)磷酸钠可以是市售的，优选地，通过如下步骤制备 得到。也就是说，所述步骤S1可以包括：
步骤S11，以三氯氧磷为起始原料，与二乙胺反应生成中间体双(二乙基 胺基)磷酰氯。其中，可以使用三氯氧磷的有机溶液，例如三氯氧磷四氢呋喃 溶液。具体反应过程如下述式(1)所示。
其中，可选地，所述三氯氧磷与二乙胺的摩尔比为1.0：4.0。
可选地，反应温度为0-25℃，反应时间为4-18小时。
进一步，所述步骤S11中，反应结束后，可以对反应液进行减压蒸馏，以 提纯所述中间体双(二乙基胺基)磷酰氯。
步骤S12，将所述双(二乙基胺基)磷酰氯用氢氧化钠水解，生成所述双(二 乙基胺基)磷酸钠。
可以将所述双(二乙基胺基)磷酰氯以乙腈作为溶剂，其中加入氢氧化钠进 行反应，生成所述双(二乙基胺基)磷酸钠。
具体反应过程如下述式(2)所示。
有报道，利用甲醇钠先合成双(二烷基胺基)磷酸甲酯，再用碘化锂合成重 要中间体双(二乙基胺基)磷酸钠(phosphorus,sulfur&silicon,1996,108, 155-168.)。具体反应过程如下述式(3)所示。
相比于此，根据本发明实施例的制备方法，不仅解决了烯丙基N,N,N',N'- 四乙基磷二酰胺的合成空白，此外，由于选择了将磷酰氯化合物水解得到中间 体双(二烷基胺基)磷酸钠化合物，操作条件温和简便，适合工业化生产。
可选地，所述步骤S12中，所述双(二乙基胺基)磷酰氯与所述氢氧化钠投 料的摩尔比为1.0：2.0。
进一步地，所述步骤S12中，反应结束后，对反应液进行浓缩处理。
步骤S2，使所述双(二乙基胺基)磷酸钠在碱性条件下与烯丙基类化合物 反应，生成所述烯丙基N,N,N',N'-四乙基磷二酰胺。
具体反应过程如下述式(4)所示。
可选地，所述步骤S2中，使所述双(二乙基胺基)磷酸钠在碱的存在下与 烯丙基类化合物反应，所述碱为钠或钾的氢氧化物、碳酸化物、碳酸氢化物、 或其混合物，换言之，可以为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢 钠、碳酸氢钾、或上述物质的任意混合物。
其中，优选地，所述双(二乙基胺基)磷酸钠、碱与烯丙基类化合物投料的 摩尔比为1.0：2.0：1.0。
下面，通过具体实施例进一步详细说明本发明的烯丙基N,N,N',N'-四乙基 磷二酰胺的制备方法。
实施例1
(1)双(二乙基胺基)磷酰氯的合成
向2L三口烧瓶中加入三氯氧磷(122g，0.796mol)和四氢呋喃，降温到0℃， 向反应液里缓慢滴加二乙胺(232.9g，3.18mol)，滴完后继续维持低温20℃ 以下反应至GC监控单取代物几乎消耗完，停止反应。
后处理得到粗品，再减压蒸馏得到130g中间体1。其GC纯度98.6％，收率 72％。
将反应生成物进行核磁共振实验确认产物结构，数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝0.9-1.1(t,12H,4CH3),2.55-2.60(q,8H, 4CH2).检测结果与文献值吻合。
(2)双(二乙基胺基)磷酸钠的合成
向三口烧瓶中加入上述中间体1(10g，44mmol)，以乙腈作为溶剂，在 其中加入氢氧化钠(5.3g，132mmol)进行反应，此后反应体系回流至TLC 点板，原料消耗完，停止反应，得到中间体2。
(3)烯丙基N,N,N′,N′-四乙基磷二酰胺的合成
浓缩掉乙腈，将上述(2)的粗品直接用于烯丙基N,N,N′,N′-四乙基磷二酰 胺的合成。
将上述中间体2用二氯甲烷做溶剂，降温到0℃，缓慢滴入烯丙基溴(12g，132mmol)，反应回流至结束，后处理得到目标产物。
将反应生成物进行核磁共振实验确认产物结构，数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO):δ＝0.9-1.0(t,12H,4CH3),2.50-2.60(q,8H, 4CH2),4.70-4.75(d,2H,CH2),5.23-5.28(d,2H,CH2),5.89-5.95(d,1H,CH2)， 检测结果与文献值吻合。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技 术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰， 这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种烯丙基N,N,N',N'-四乙基磷二酰胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤S1，提供双(二乙基胺基)磷酸钠；
步骤S2，使所述双(二乙基胺基)磷酸钠在碱性条件下与烯丙基类化合物反应，生成所述烯丙基N,N,N',N'-四乙基磷二酰胺。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1包括：
步骤S11，以三氯氧磷为起始原料，与二乙胺反应生成中间体双(二乙基胺基)磷酰氯；
步骤S12，将所述双(二乙基胺基)磷酰氯用氢氧化钠水解，生成所述双(二乙基胺基)磷酸钠。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S11中，所述三氯氧磷与二乙胺的摩尔比为1.0：4.0。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S11中，反应温度为0-25℃，反应时间为4-18小时。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S11中，反应结束后，对反应液进行减压蒸馏，以提纯所述中间体双(二乙基胺基)磷酰氯。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S12中，所述双(二乙基胺基)磷酰氯与所述氢氧化钠投料的摩尔比为1.0：2.0。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S12中，反应结束后，对反应液进行浓缩处理。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，使所述双(二乙基胺基)磷酸钠在碱的存在下与烯丙基类化合物反应，所述碱为钠或钾的氢氧化物、碳酸化物、碳酸氢化物、或其混合物。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述双(二乙基胺基)磷酸钠、碱与烯丙基类化合物投料的摩尔比为1.0：2.0：1.0。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述烯丙基类化合物包括烯丙基卤代物、或烯丙基衍生物、或其混合物。
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4267106A (en) * 1978-08-15 1981-05-12 Gist Brocades N.V. New process for the preparation 17β-hydroxy-3-oxo-17α-pregnene and pregnadiene-21-carboxylic acid γ-lactones

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4267106A (en) * 1978-08-15 1981-05-12 Gist Brocades N.V. New process for the preparation 17β-hydroxy-3-oxo-17α-pregnene and pregnadiene-21-carboxylic acid γ-lactones

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
F. A. ABDEL-MOHDY ET AL.: "Graft Copolymerization of Nitrogen- and Phosphorus Containing Monomers onto Cellulosics for Flame Retardant Finishing of Cotton Textiles", 《JOURNAL OF APPLIED POLYMER SCIENCE》 *
HIROSHI TAKAKU ET AL.: "Catalytic effect of cesium fluoride for alkylation of phosphoric acids", 《CHEM. PHARM. BULL.》 *

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