CH649304A5 - Verfahren zur herstellung von 17beta-hydroxy-3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21-carbonsaeure-gamma-lacton und 17beta-hydroxy-3-oxo-17alpha-pregna-4,6-dien-21-carbonsaeure-gamma-lacton. - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 17beta-hydroxy-3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21-carbonsaeure-gamma-lacton und 17beta-hydroxy-3-oxo-17alpha-pregna-4,6-dien-21-carbonsaeure-gamma-lacton. Download PDFInfo
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Description
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen haben die Formel I
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Die gestrichelte Linie in der 6,7-Stellung stellt eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung dar. Die Verbindungen der Formeln Ia und Ib werden von den Verbindungen der Formel I umfasst. Das A6-Derivat der Verbindungen der Formel I lässt sich in an sich bekannter Weise mit Thioessig-säure beispielsweise nach dem in der GB-PS 889 310 beschriebenen Verfahren in das Spironolacton der Formel II
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überführen. Diese Verbindung ist ein wertvoller Arzneistoff mit diuretischen und blutdrucksenkenden Eigenschaften.
Das bekannte Verfahren zur Herstellung von Steroid-y-lactonen, beispielsweise der Verbindungen der Formel I, geht von leicht zugänglichen Verbindungen aus, beispielsweise von Dehydroepiandrosteron (DHA) oder Androst-4-en-3,17-dion (AD). Dieses Verfahren ist kompliziert, da zur Ausbildung des y-Lactonrings mehrere Reaktionsstufen erforderlich sind; vgl. z.B. US-PS 2 705 712. In dieser Patentschrift ist ein Verfahren beschrieben, bei dem beispielsweise DHA mit einem Metallderivat von Acetylen zum entsprechenden 17a-Hydroxy-17ß-äthinyl-Derivat umgesetzt wird. Diese Verbindung wird mit einer Grignard-Verbindung in das entsprechende Grignard-Derivat überführt, das sodann mit Kohlendioxid behandelt und in die entsprechende 17a-Hydroxy-17ß-(3-propinsäure)-Verbindung überführt wird. Nach katalytischer Hydrierung und dem Ansäuern wird das 17a-Hydroxy-17ß-(3-propensäure)-y-lacton erhalten, das seinerseits katalytisch zum 17a-Hydroxy-17ß-(3-propansäure)-y-Iacton hydriert wird. In dieser Verbindung muss die Hydroxygruppe in der 3-Stellung noch oxidiert werden, um die 3-Oxo-A4- und schliesslich die 3-Oxo-A4-6-dien-Verbindung zu erhalten. Es sind somit mehrere Reaktionsstufen zum Aufbau des y-Lactonringes erforderlich.
Bei einem weiteren, in den DE-OSen 2 404 946 und 2 404 947 beschriebenen Verfahren wird 3-Hydroxy-17-oxo-androsta-3,5-dien mit geschützter Hydroxylgruppe in der 3-Stellung in das 2', 3 ' a-Oxiran-2' -spiro-17-androst-4-en-3-on-Derivat überführt, das mit einem Malonsäuredialkylester in Gegenwart einer Base zum 17a-Hydroxy-17ß-(alkoxycar-
bonylpropansäure)-y-lacton umgesetzt wird. Nach Decarbo-xylierung wird der gewünschte y-Lactonring erhalten. Auch dieses Verfahren erfordert mehrere Reaktionsstufen zum Aufbau des y-Lactonringes.
Ein weiteres Beispiel eines Verfahrens zur Herstellung von Spironolacton ist in der US-PS 4 057 542 beschrieben. Nach diesem Verfahren wird die Hydroxylgruppe in der 3-Stellung eines 17ß-Hydroxy-17a-äthinyl-Derivats (vgl. die vorstehend zitierte US-PS 2 705 712) geschützt und die erhaltene Verbindung mit einem niederen Alkylvinyläther zur 17ß-(l-nieder-Alkoxy-1 -äthoxy)- 17a-äthinyl-Verbindung umgesetzt.
Diese Verbindung wird mit einem Alkyllithium oder einer Grignard-Verbindung und Kohlendioxid zur 17ß-(l-nieder-Alkoxy-l-äthoxy)-17a-(3-propinsäure) umgesetzt, die in die 17ß-Hydroxy-17a-(3-propinsäure) überführt wird. Nach katalytischer Hydrierung und dem Ansäuern wird das 17ß-Hydroxy-17a-(3-propansäure)-y-lacton erhalten. Auch hier sind mehrere Reaktionsstufen zum Aufbau des y-Lactonringes erforderlich. Die vorstehend zitierten Druckschriften stehen als Beispiel für die bekannten Verfahrenswege zur Herstellung von 17ß-Hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lacton. Alle bekannten Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen erfordern mehrere Reaktionsstufen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde ein Verfahren zur Herstellung von 17ß-Hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lacton und 17ß-Hydroxy-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21-carbonsäure-y-lacton in einem einzigen Reaktionsschritt und in guter Ausbeute aus bestimmten Androste-nonen, nämlich leicht zugänglichen Derivaten von DHA oder AD oder sogar aus DHA selbst zu entwickeln. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Das Verfahren zur Herstellung von 17ß-Hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lacton und 17ß-Hydroxy-3-oxo- 17a-pregna-4,6-dien-21 -carbonsäure-y-lacton der Formel I
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--ch in der die gestrichelte Linie in der 6,7-Stellung eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung anzeigt, wird durchgeführt indem man eine Verbindung der Formel III
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in der entweder
(a) Ri einen Rest der Formel — OR4 darstellt, wobei R4 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Alkoxyalkylrest oder einen Rest der Formel
-CH-RS
I
ORÖ
bedeutet, wobei R5 und Ré zusammen mit dem Kohlenstoffatom und dem Sauerstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder ógliedrigen heterocyclischen Rest bilden, und R: und R3 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, oder
(b) Ri und r2 gleich oder verschieden sind und einen Rest der Formel -OR4' bedeuten, wobei R4' einen Alkylrest darstellt, oder Ri und r2 zusammen einen C2-3-AIkylendioxyrest darstellen, und R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, oder
(c) Ri einen Rest der Formel -OR4' oder einen Rest der Formel
^.R7
darstellt, wobei R4' einen Alkyl- oder Alkoxyalkylrest und R7 und Rs, die gleich oder verschieden sind, einen Alkylrest darstellen oder R7 und Rs zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder ógliedrigen heterocyclischen Rest bilden, der noch ein weiteres Heteroatom im Ring enthalten kann, und r2 und R3 zusammen eine weitere Bindung in der 3,4-Stellung darstellen, mit einer Organophosphorverbindung der Formel IV
O
R. Î
>P-0-CH2-CH=CH2 (IV)
R/
in der R einen Rest der Formel -OR' darstellt, wobei R'
einen Alkylrest bedeutet, oder R einen Rest der Formel -N(R"): darstellt, wobei R" einen Alkylrest bedeutet oder der Rest -N(R")2 einen 5- oder ógliedrigen heterocyclischen Rest bedeutet, der noch ein weiteres Heteroatom im Ring enthalten kann, in einem organischen Medium bei Temperaturen von -90 bis + 50°C in Gegenwart einer starken Base zum entsprechenden y-Lacton der Formel V
O
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o VCH,
in der Ri, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt und diese Verbindung in das 3-Oxo-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lacton oder 3-Oxo-pregna-4,6-dien-21-car-bonsäure-y-lacton der Formel I überführt.
Die einzelnen Verfahren sind in den Patentansprüchen 1,
4,7,10,12,16 und 19 angegeben. Bevorzugte Ausführungsformen dieser Verfahren sind in den Patentansprüchen 2,3, 5,6,8,9,11,13,14,15,17 und 18 beschrieben.
Der Ausdruck Alkylrest bedeutet einen unverzweigten oder verzweigten Rest mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Spezielle Beispiele für Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylgruppe.
Besonders geeignete Ausgangssteroide der Formel III sind das 3-Methoxy-, 3-Äthoxy-, 3-Propoxy- und 3-Butoxy-androsta-3,5-dien-17-on, 3ß-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-androst-5-en-17-on, 3,3-Äthylendioxy-androst-5-en-17-on, 3-(l '-Pyrrolidinyl)-androsta-3,5-dien-17-on und 3-(N-Mor-pholinyl)-androsta-3,5-dien-17-on.
Besonders geeignete Organophosphorverbindungen der Formel IV sind Allylphosphat-bis-dimethylamid, Allylphos-phat-bis-diäthylamid, Allyldimethylphosphat und Allyl-diäthylphosphat.
Die Umsetzung zwischen dem Androst-5-en-17-on oder dem Androst-3,5-dien-17-on der Formel III und der Organophosphorverbindung der Formel IV wird in einem organischen Medium als Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Äther, wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther, 1,2-Dimethoxyäthan und Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und Naphthalin, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan und Hexan, tertiäre Amine, wie Triäthylamin, sowie Cyclohexan. Ferner können Gemische aus diesen Lösungsmitteln verwendet werden.
Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen von -70 bis 0°C durchgeführt.
Beispiele für geeignete starke Basen sind Alkyllithiumver-bindungen sowie Aryllithiumverbindungen. Spezielle Beispiele sind n-Butyllithium, tert.-Butyllithium, Methyllithium und Phenyllithium. Besonders bevorzugt ist n-Butyllithium.
Die im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzte Organophosphorverbindung der Formel IV wird mittels der starken Base im Reaktionsmedium aktiviert. Die aktivierte Form setzt sich ihrerseits in situ mit dem Androst-5-en-17-on oder dem Androst-3,5-dien-17-on der Formel III um. Die Aktivierung der Organophosphorverbindungen mittels starker Basen ist von G. Sturtz, C.R. Acad. Sc. Paris, Bd. 277 (1973), S. 395, beschrieben. Dort ist auch die Bildung von y-Lac-tonen aus der Phosphorverbindung und einem Aldehyd beschrieben. Später ist dieses Verfahren für andere Aldehyde und Ketone von G. Sturtz u. Mitarb., Tetrahedron Letters, Bd. 1 (1976), S. 47-50, beschrieben worden.
Die hergestellten y-Lactone der Formel V werden in an sich bekannter Weise nach den in den Patentansprüchen angegebenen Verfahren in die entsprechenden 3-Keto-A4-und 3-Keto-A4-6-Derivate der Formel I überführt.
Die y-Lactone der Formel V, in der Ri einen Rest der Formel -OR4 darstellt, wobei R4' die vorstehende Bedeutung hat und r2 und R3 zusammen eine weitere Bindung in der 3,4-Stellung bedeuten oder in der Ri und r2 gleich oder verschieden sind und jeweils einen Rest der Formel -OR4' bedeuten, wobei R4' die vorstehende Bedeutung hat, oder Ri und r2 zusammen eine Alkylendioxygruppe darstellen und R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, werden durch Hydrolyse in das 3-Keto-A4-Derivat der Formel I überführt.
Das erhaltene 3-Keto-A4-Derivat kann durch Erhitzen mit Chloranil in einem organischen Lösungsmittel, wie tert.-Butanol oder Xylol, in das entsprechende 3-Keto-A4-6-Derivat überführt werden.
Gemäss einer anderen Ausführungsform werden die y-Lactone der Formel V, in der Ri einen Rest der Formel -OR4' darstellt, wobei R4' die vorstehende Bedeutung hat, und r2 und R3 zusammen eine weitere Doppelbindung in der 3,4-Stellung bedeuten, unmittelbar in das 3-Keto-A4-6-Derivat
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der Formel I überführt werden. Bei dieser Ümsetzung wird die Hydrolyse und die Einführung einer Doppelbindung in 6,7-Stellung in einer einzigen Reaktionsstufe durchgeführt. Die Umsetzung erfolgt bevorzugt in an sich bekannter Weise durch Umsetzung eines y-Lactons der Formel V bei Raumtemperatur mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon (DDQ) oder mit Chloranil beispielsweise in einem Gemisch von Aceton und Wasser im Volumenverhältnis 95:5.
Da die vorstehend genannten y-Lactone mittels DDQ oder Chloranil unmittelbar in das 3-Keto-A4-6-Derivat der Formel I überführt werden können, sind die entsprechenden 3-Enol-äther von AD, d.h. die Verbindungen der Formel III, in der Ri, R2 und R3 die im vorhergehenden Absatz angegebene Bedeutung haben, besonders bevorzugte Ausgangssteroide im erfindungsgemässen Verfahren.
Bei Verwendung anderer Ausgangssteroide erfordert die Umwandlung der erhaltenen y-Lactone der Formel V in das 3-Keto-A4-6-Derivat der Formel I immer mindestens eine weitere Reaktionsstufe, nämlich eine Oxidation und/oder die Einführung einer Doppelbindung in der 6,7-Stellung, nach der eigentlichen Hydrolyse.
Bei der Hydrolyse eines y-Lactons der Formel V, in der Ri -OR4 und R4 einen Alkyl- oder einen Alkoxyalkylrest oder einen Rest der Formel
-CH-Rs i
or6
darstellt, wobei Rs und Ró die vorstehende Bedeutung haben und R2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, auf die vorstehend beschriebene Weise erhält man das entsprechende y-Lacton der allgemeinen Formel V, in der Ri eine Hydroxylgruppe darstellt, nämlich das 3ß, 17ß-Dihydroxy-17a-pregn-5-en-21 -carbonsäure-y-lacton.
Die gleiche Verbindung wird unmittelbar erhalten, wenn das erfmdungsgemässe Verfahren mit einem Androst-5-en-17-on der allgemeinen Formel III durchgeführt wird, in der Ri eine Hydroxylgruppe und R2 und R3 Wasserstoffatome bedeuten, d.h. mit Dehydroepiandrosteron (DHA).
Das erhaltene 3ß,17ß-Dihydroxy-17a-pregn-5-en-21-car-bonsäure-y-lacton wird durch Oxidation, z.B. durch Oppe-nauer-Oxidation in das entsprechende 3-Keto-A4-Derivat der Formel I überführt. Bei dieser bevorzugten Umsetzung erfolgt ein durch Aluminium katalysierter Wasserstoffaustausch (beispielsweise mittels Aluminiumtriisopropylat) zwischen der Alkohol-Funktion und einer Carbonylverbindung, wie Cyclohexanon oder N-Methylpiperidinon, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol. Während der bevorzugten Umsetzung wird das Reaktionsgemisch erhitzt.
Die y-Lactone der Formel V, in der Ri eine Gruppe der Formel r?
"N\R8
darstellt, wobei R7 und Rs die vorstehende Bedeutung haben, werden zum 3-Keto-A4-Derivat der Formel I hydrolysiert, bevorzugt durch Erhitzen in einem Gemisch von Essigsäure und Natriumacetat oder in 96prozentigem Äthanol.
Die Ausgangssteroide der Formel III können in an sich bekannter Weise und in sehr guten Ausbeuten aus Androst-4-en-3,17-dion (AD) oder aus Dehydroepiandrosteron (DHA) hergestellt werden. AD lässt sich z.B. durch Abbau der Seitenkette verschiedener Sterine auf fermentativem Wege herstellen. DHA kann nach ähnlichen Verfahren erhalten werden, es wird jedoch hauptsächlich durch chemische
Umwandlung von Diosgenin, dem Inhaltsstoff der Wurzel von Dioscorea-Arten, gewonnen.
Die Ausgangssteroide der Formel III, in der Ri einen Rest der Formel -OR4' bedeutet, wobei R4' die vorstehende Bedeutung hat, und R2 und R3 zusammen eine weitere Bindung in der 3,4-Stellung darstellen, können beispielsweise aus AD durch säurekatalysierte Umsetzung mit Orthoamei-sensäureestern der Formel CH(OR4')3 bei Raumtemperatur hergestellt werden. R4' hat die vorstehend angegebene Bedeutung.
Die Ausgangssteroide der Formel III, in der Ri einen Rest der Formel -OR4 bedeutet, wobei R4 einen Alkylrest darstellt, und R2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, können z.B. durch Umsetzung von DHA mit dem entsprechenden Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base hergestellt werden.
Die Ausgangssteroide der Formel III, in der Ri einen Rest der Formel
R7
darstellt, in der R7 und Rs die vorstehende Bedeutung haben, und R2 und R3 zusammen eine weitere Bindung in der 3,4-Stellung darstellen, können beispielsweise aus AD und dem entsprechenden Amin
R7
in Gegenwart oder Abwesenheit eines Katalysators und Abtrennung des Reaktionswassers durch azeotrope Destillation hergestellt werden.
Das Ausgangssteroid der Formel III, in der Ri eine 1-Pyr-rolidinylgruppe und R2 und Rs zusammen eine weitere Bindung in der 3,4-Stellung bedeuten, lässt sich auch durch Umsetzung von Pyrrolidin mit AD in heissem Methanol und Abkühlen des Reaktionsgemisches herstellen.
Die Ausgangssteroide der Formel III, in der Ri und R2 jeweils einen Rest der Formel -OR4' darstellen, wobei R4' die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder Ri und R2 zusammen einen Alkylendioxyrest darstellen und R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, können aus AD beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass zunächst die Ketogruppe in der 17-Stellung beispielsweise durch Umwandlung von AD in das entsprechende 17-Cyanhydrin, geschützt wird. Sodann wird das erhaltene Cyanhydrin mit dem entsprechenden Alkohol, wie Äthanol oder Äthylenglykol, in Gegenwart eines sauren Katalysators, beispielsweise p-Toluolsulfon-säure, umgesetzt. Hierauf wird die Schutzgruppe in 17-Stellung durch Erhitzen der erhaltenen Verbindung in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, abgespalten.
Die Ausgangssteroide der Formel III, in der Ri -OR4 bedeutet und R4 einen Rest der Formel
-CH-R5'
!
ORs'
darstellt, wobei R5' und Ró' unabhängig voneinander je einen Alkylrest bedeuten, oder Rs' und Ró' zusammen eine Alkylengruppe bedeuten, Teil eines 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Restes ist, und R2und R3 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, können durch Erhitzen von DHA in Gegenwart einer Säure als Katalysator mit einem Enoläther der Formel
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CH=CH-Rs"
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ORÓ'
hergestellt werden. Rs" bedeutet ein Wasserstoffatom, d.h. wenn Rs' eine Methylgruppe ist, oder einen Alkylrest mit einem Kohlenstoffatom weniger als Rs" und R(>' hat die vorstehend angegebene Bedeutung, oder Rs" und Ró' bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen und dem Sauerstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest.
Die Ausgangssteroide der Formel III, in der Ri einen Rest der Formel
-CH-Rs'
I
OR6'
darstellt, wobei Rs' und Re' die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und R2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, können in ähnlicher Weise durch Umsetzung von DHA mit einem Acetal der Formel
RöO-CH-RS'
I
ORe'
hergestellt werden, in der Rs' und Ró' die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
Die im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Organophosphorverbindungen der Formel IV können in an sich bekannter Weise beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden Phosphorchloride der Formel VI
O
R t
^P-Cl (VI)
R/
in der R die vorstehende Bedeutung hat, mit Allylalkohol in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, oder mit einem Alkalime-tall-Prop-2-en-l-olat, wie Natrium-Prop-2-en-l-olat, bei Temperaturen unterhalb 50°C hergestellt werden.
Die Phosphorchloride der Formel VI können z.B. durch Umsetzung eines Alkohols der Formel R'OH, in der R' die vorstehende Bedeutung hat, oder eines Amins der Formel HN(R")î, in der R" die vorstehende Bedeutung hat, mit Phosphoroxychlorid bei Temperaturen unterhalb 0°C oder durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VII
O
R'O. t
^P-H (VII)
R'O^
in der R' die vorstehende Bedeutung hat, mit Tetrachlorkohlenstoffin Gegenwart einer Base, vorzugsweise Triäthylamin, hergestellt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
(a) Eine Lösung von 2,5 ml einer 1,3M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (3,25 mMol) wird unter Rühren tropfenweise und in einem konstanten Strom trockenen Stickstoffs mit einer Lösung von 334 mg (1,7 mMol) Allyldi-äthylphosphat in 2,5 ml Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von —45 bis -50°C versetzt. Nach 1 Stunde wird eine Lösung von 155 mg (0,51 mMol) 3-Methoxy-androsta-3,5-
dien-17-on in 1 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach weiteren 40 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, das Kühlbad entfernt und die organische Phase mit Methylisobutylketon und etwas Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wird abgetrennt und die organische Phase mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Heptan umkristallisiert. Es werden 150 mg (83% d.Th.) kristallines 3-Methoxy-17ß-hydroxy-17a-pregna-3,5-dien-21 -carbonsäure-y-lacton vom F. 226 bis 232°C (Zers.) erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (CHCb): 1765,1655,1630, 1170 cm-'.
(b) Eine Suspension von 6,34 g (17,8 mMol) 3-Methoxy-17ß-hydroxy- 17a-pregna-3,5-dien-21 -carbonsäure-y-lacton in 150 ml eines Gemisches von 95 Volumteilen Aceton und 5 Volumteilen Wasser wird innerhalb 2 Minuten und unter Rühren mit einer Lösung von 4,45 g (19,6 mMol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon (DDQ) in 50 ml eines Gemisches von 95 Volumteilen Aceton und 5 Volumteilen Wasser versetzt. Nach 30minütigen Rühren wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wird mit Toluol versetzt. Geringe Mengen unlöslicher Substanzen werden abfiltriert. Die wässrige Phase wird abgetrennt und das Toluol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Nach dem Waschen und Trocknen werden 2,76 g (46% d. Th.) weisses kristallines 17 ß-Hydroxy-3-oxo-17 a-pregna-4,6-dien-21 -carbonsäure-y-lacton vom F. 163,5 bis 165°C erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (CHCb): 1760, 1650,1620, 1590, 1180,1020 cm-'.
Beispiel 2
Eine Suspension von 10 g 3-Methoxy-17ß-hydroxy-17a-pregna-3,5-dien-21-carbonsäure-y-lacton in 100 ml eines Gemisches aus 95 Volumteilen Aceton und 5 Volumteilen Wasser sowie 7,0 g Chloranil wird 30 Minuten unter Rück-fluss erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und das Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 200 ml Toluol gelöst und die Lösung zweimal mit 50 ml einer IN Natronlauge und dreimal mit 100 ml Wasser gewaschen. Hierauf wird die organische Phase unter vermindertem Druck abdestilliert. Es werden 10,4 g eines Rückstandes erhalten, der aus Äthylacetat umkristallisiert wird. Es werden 6,3 g (66% d.Th) weisses kristallines 17ß-Hydroxy-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21-carbonsäure-y-lacton vom F. 163 bis 164°C erhalten.
Nach dem Aufarbeiten der Mutterlaugen werden weitere 1,5 g ( 16% d. Th.) der gleichen Verbindung erhalten.
Beispiel 3
Ein Gemisch von 8 ml einer 1,3M Lösung von n-Butylli-thium in Hexan (10,4 mMol) und 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden bei — 50°C in einem konstanten Strom wasserfreien Stickstoffs langsam mit einer Lösung von 1,0 g (5,2 mMol) Allylphosphat-bis-dimethylamid in 6 ml Tetrahydrofuran versetzt. Danach wird das Gemisch 90 Minuten gerührt, sodann auf -70°C abgekühlt und mit einer Lösung von 1,3 g (4,1 mMol)3-Äthoxyandrosta-3,5-dien-17-onin 8 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Dieses Gemisch wird weitere 90 Minuten bei — 70°C gerührt. Sodann wird ein Gemisch von 0,5 ml Wasser und 1 ml Tetrahydrofuran unter Abbruch der Kühlung zugegeben. Hierauf lässt man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 20°C ansteigen und gibt dann Methylisobutylketon und Wasser zu. Die organische Phase wird abgetrennt und zweimal mit Wasser gewaschen.
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Die verbleibende wässrige Phase wird mit Methylisobutylketon gewaschen. Die organischen Phasen werden vereinigt und nach Zusatz von 1 Tropfen Pyridin eingedampft. Es werden 1,12 g eines weissen Feststoffs erhalten.
Dieses Produkt wird in einem Gemisch aus 95 Volumteilen Aceton und 5 Volumteilen Wasser gelöst und sodann mit DDQ umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten und Chromatographieren an einer mit Kieselgel gefüllten Säule und dem Eluieren mit 2% Aceton enthaltendem Toluol und Eindampfen des Eluats werden 300 mg (22% d. Th.) 17ß-Hydroxy-3-oxo-17<x-pregna-4,6-dien-21 -carbonsäure-y-lacton vom F. 146 bis 150°C erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (CHCb): 1765,1660,1621,1588, 1172, 1020 cm-'.
Beispiel 4
3 ml Tetrahydrofuran werden bei —40°C in einem konstanten Strom wasserfreien Stickstoffs mit 4 ml einer 1,3 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (5,2 mMol) versetzt. Nach dem Abkühlen auf —50°C wird unter Rühren eine Lösung von 0,67 g (3,5 mMol) Allylphosphat-bis-dimethylamid in 3,5 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wird weitere 105 Minuten bei —45°C gerührt. Sodann wird bei —60°C eine Lösung von 314 mg (1 mMol) 3-Äthoxyandro-sta-3,5-dien-17-on in 4 ml Tetrahydrofuran eingetropft. Das Gemisch wird weitere 105 Minuten gerührt. Nach Zusatz eines Gemisches von 0,5 ml Wasser und 1 ml Tetrahydrofuran wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Toluol aufgenommen. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser gewaschen. Danach wird das Toluol unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt ein Öl, das in 5 ml Aceton gelöst wird. Hierauf werden 50 mg p-Toluolsulfonsäure zugesetzt. Nach 5stündigem Rühren wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Nach Umkristallisation des Produkts aus Methanol werden 174 mg (51% d. Th.) weisses kristallines 17ß-Hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure-y-lacton com F. 148 bis 150°C erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (CHCb): 1765,1660,1610, 1171 cm-1.
Beispiel 5
Ein Gemisch von 10 ml einer 1,25 M Lösung von Methyllithium in Diäthyläther, 3 ml Tetramethyläthylendiamin und 4 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise und unter Rühren bei —40°C und unter Stickstoff als Schutzgas mit einer Lösung von 1,61 g (6,5 mMol) Allylphosphat-bis-diäthyl-amid in 1 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird weitere 5 Minuten gerührt und sodann mit einer Lösung von 0,97 g (3,2 mMol) 3-Methoxyandrosta-3,5-dien-17-on in 8 ml Tetrahydrofuran versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Methanol und Wasser hydrolysiert und in üblicher Weise aufgearbeitet und zur Reinigung der Säulenchromatographie unterworfen. Es werden 228 mg (20% d. Th.) 17ß-Hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure-y-lacton erhalten.
Beispiel 6
Eine 0,8M Lösung von n-Butyllithium in Hexan wird bei —50°C und unter einem konstanten Strom wasserfreien Stickstoffs mit 10 ml frisch destilliertem Tetrahydrofuran verdünnt. Sodann wird die Lösung mit einem Gemisch von 2,7 g Allylphosphat-bis-dimethylamid und 5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 50minütigem Rühren bei —50°C wird eine Suspension von 1,0 g 3-(l-Pyrrolidinyl)-androsta-3,5-dien-
17-on in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben, und das Gemisch wird weitere 30 Minuten gerührt. Nach Hydrolyse mit einem Gemisch aus Methanol und Wasser und Zusatz von Toluol sowie 1,25 ml Essigsäure wird das Gemisch kräftig durchgeschüttelt. Die wässrige Phase wird zweimal mit Toluol extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und zweimal mit 20 ml Wasser gewaschen und danach eingedampft. Es werden 1,23 g eines Feststoffs erhalten.
700 mg des erhaltenen Produkts werden mit einem Gemisch von 11,5 ml Methanol, 2,7 ml Wasser, 1,05 g Natriumacetatund 1,1 ml Essigsäure 1 Stunde unter Rück-fluss erhitzt und hydrolysiert. Nach Zusatz von Wasser wird das Gemisch mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird eingedampft und der erhaltene Rückstand an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Es werden 294 mg (52% d.Th.) 17ß-Hydroxy-3-oxo-17<x-pregn-4-en-21 -carbonsäure-y-lacton vom F. 149 bis 151°C erhalten.
Beispiel 7
(a) Gemäss Beispiel 1 werden 728 mg (2,53 mMol) Dehydroepiandrosteron in 436 mg (50% d. Th.) 3ß,17ß-Dihydroxy-17a-pregn-5-en-21~carbonsäure-y-lacton vom F. 183 bis 190°C umgesetzt.
IR-Absorptionsspektrum (CHCb): Etwa 3615, etwa 1765, 1179, 1047 und 1020 cm"1.
(b) Ein Gemisch von 377 mg (1,1 mMol) des Produkts von Stufe (a), 13 ml wasserfreiem Toluol, 1,7 ml N-Methylpiperi-dinon und 0,33 g (1,62 mMol) Aluminiumtriisopropylat wird 5 lA Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und die Lösung mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,5 eingestellt. Danach wird die wässrige Phase abgetrennt und mit Toluol extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der erhaltene Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Es werden 257 mg (68% d. Th.) eines kristallinen Produkts erhalten, das aus Methanol umkristallisiert wird. Es werden 80 mg 17ß-Hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lacton vom F. 149,5 bis 151°C erhalten.
Beispiel 8
(a) 40 ml einer 1,6M Lösung von n-Butyllithium in Toluol werden bei einer Temperatur unterhalb -45°C tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 8,3 mg (33,4 mMol) Allylphosphat-bis-diäthylamid in 10 ml Toluol versetzt. Das Gemisch wird weitere 2 Stunden bei —45°C gerührt. Sodann wird innerhalb 10 Minuten bei — 45°C eine Lösung von 3,3 g (10 mMol) 3,3-Äthylendioxyandrost-5-en-17-on in 40 ml Toluol eingetropft. Das Gemisch wird eine weitere Stunde bei —40 bis —50°C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 5 ml Methanol versetzt und mit Wasser verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt und zweimal mit Wasser gewaschen. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Es werden 2,3 g (60% d. Th.) 3,3-Äthylen-dioxy-17ß-hydroxy-l 7ß-pregn-5-en-21 -carbonsäure-y-lacton vom F. 221 bis 223°C erhalten.
Durch Aufarbeiten der Mutterlauge werden weitere 510 mg (13% d. Th.) der gleichen Verbindung erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (CHCb): 1764, etwa 1670, 1112, 1100 und 1025 cm"'.
(b) 386 mg (1 mMol) des in Stufe (a) erhaltenen Produktes s
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werden in einer Lösung von 5 ml Aceton, 0,2 ml Wasser und 50 mg p-Toluolsulfonsäure suspendiert. Das Gemisch wird 75 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann ist der Feststoff vollständig in Lösung gegangen. Das Gemisch wird weitere 19 Stunden gerührt. Hierauf werden 0,05 ml Pyridin und 10 ml Wasser zugesetzt. Die erhaltene kristalline Fällung wird abfiltriert und getrocknet. Es werden 190 mg (56% d. Th.) 17ß-Hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure-y-lacton vom F. 148 bis 149,5°C (Methanol) erhalten.
Beispiel 9
(a) Gemäss Beispiel 1 werden 40 ml einer 1,6M Lösung von n-Butyllithium in Toluol bei einer Temperatur unterhalb -45°C unter Rühren mit einer Lösung von 8,27 g
(33,4 mMol) Allylphosphat-bis-diäthylamid in 10 ml Toluol versetzt. Danach wird das Gemisch weitere 2 Stunden bei —60°C versetzt. Hierauf werden bei -45°C 3,72 g (10 mMol) 3ß-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-androst-5-en-17-on in 25 ml Toluol zugegeben. Das Gemisch wird eine weitere Stunde bei —40 bis — 50°C gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 5 ml Methanol und darauf mit Wasser versetzt. Nach dem Aufarbeiten wird das Produkt aus Methanol umkristallisiert. Es werden 2,6 g (61% d. Th.) 3ß-(2'-TetrahydropyranyIoxy)-17ß-hydroxy-17a-pregn-5-en-21 -carbonsäure-y-lacton vom F. 182,5 bis 184,5°C erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (CHCb): 1765,1132,1075,1030 bis 1020 cm"1.
(b) 428 mg (1 mMol) des in Stufe (a) erhaltenen Produkts in 5 ml Aceton, 0,2 ml Wasser und einer Spur p-Toluolsul-fonsäure werden 19 Stunden gerührt. Nach dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches werden 180 mg (52% d. Th.) 3ß, 17ß-Dihydroxy-17a-pregn-5-en-21-carbonsäure-y-lacton erhalten.
Gemäss Beispiel 7, Stufe (b), kann diese Verbindung in das 17ß-Hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure-y-lacton überführt werden.
Beispiel 10
Gemäss Beispiel 8 werden 1,5 g (3,75 mMol) 3ß-n-Butoxy-androst-5-en-17-on in das 3ß-Butoxy-17ß-hydroxy-17a-pregn-5-en-21-carbonsäure-y-lacton überführt. Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 92 bis 94°C. Ausbeute 1,31 g (3,28 mMol).
IR-Absorptionsspektrum (CHCb): 1760 und 1090 cm"1.
Gemäss Beispiel 7(b) wird aus dieser Verbindung das 17ß-Hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure-y-lacton hergestellt.
Beispiel 11
Gemäss Beispiel 6 werden 1,6 g (4,5 mMol) 3-(N-Morpho-linyl)-androsta-3,5-dien-17-on zum 3-(N-Morpholinyl)-17ß-hydroxy-17a-pregna-3,5-dien-21-carbonsäure-y-lacton umgesetzt. Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 207 bis 210°C. Ausbeute 0,87 g (2,21 mMol).
IR-Absorptionsspektrum (CHCb): 1760, 1638,1608,1119 und 1010cm-1.
Gemäss Beispiel 6 werden 411 g (1 mMol) der erhaltenen Verbindung hydrolysiert. Es werden 261 mg (0,76 mMol) 17ß-Hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure-y-lacton erhalten.
Beispiel 12
Gemäss Beispiel 6 werden 1,5 g (4,36 mMol) 3-(2-Methoxy-äthoxy)-androsta-3,5-dien-17-on zum 3-(2-Methoxyäthoxy)--17ß-hydroxy-17a-pregna-3,5-dien-21 -carbonsäure-y-lacton umgesetzt. Die Verbindung fällt zunächst als Öl an. In Methanol erfolgt Kristallisation. Die Verbindung schmilzt bei 130 bis 137°C. Ausbeute 0,88 g (2,2 mMol).
IR-Absorptionsspektrum (CHCb): 1760,1652,1625, 1168 und 1120 cm"1.
Die Verbindung wird gemäss Beispiel 8 hydrolysiert. Es wird das 17ß-Hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbon-säure-y-lacton erhalten.
Beispiel 13
Gemäss Beispiel 6 werden 1,5 g (4,39 mMol) 3-Isobutoxy-androsta-3,5-dien-17-on zum 3-Isobutoxy-17ß-hydroxy-17a-pregna-3,5-dien-21-carbonsäure-y-lacton umgesetzt. Die Verbindung schmilzt bei 130 bis 135°C. Ausbeute 1,09 g (2,74 mMol).
IR-Absorptionsspektrum (CHCb): 1768,1648, 1623,1383 und 1167 cm"1.
Nach Hydrolyse gemäss Beispiel 8 wird das 17ß-Hydroxy-3-oxo- 17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure-y-lacton erhalten.
Beispiel 14
Gemäss Beispiel 6 werden 1,5 g (4,38 mMol) 3-Butoxy-androsta-3,5-dien-17-on zum 3-Butoxy-17ß-hydroxy-17<x-pregna-3,5-dien-21-carbonsäure-y-lacton umgesetzt. Nach Umkristallisation aus Methanol werden 0,80 g (2,00 mMol) der gereinigten Verbindung vom F. 123 bis 127°C erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (CHCb): 1763,1650,1625 und 1169 cm"1.
Nach der Hydrolyse gemäss Beispiel 8 wird das 17ß-Hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure-y-lacton erhalten.
Beispiel 15
Gemäss Beispiel 6 werden 1,5 g (4,57 mMol) 3-Propoxy-androsta-3,5-dien-17-on zum 3-Propoxy-17ß-hydroxy-17a-pregna-3,5-dien-21-carbonsäure-y-Iacton umgesetzt. Die Verbindung schmilzt bei 132 bis 136°C. Ausbeute 0,85 g (2,23 mMol).
IR-Absorptionsspektrum (CHCb): 1762,1651,1624und 1168 cm-1.
Nach Hydrolyse gemäss Beispiel 8 wird das 17ß-Hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure-y-lacton erhalten.
Beispiel 16
Gemäss Beispiel 8 werden 2,1 g (6,33 mMol) 3ß-Methoxy-methoxyandrost-5-en-17-on zum 3ß-Methoxymethoxy-17ß-hydroxy-17 a-pregn-5-en-21 -carbonsäure-y-lacton umgesetzt. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Heptan schmilzt die Verbindung bei 157,5 bis 159°C. Ausbeute 1,06 g (2,73 mMol).
IR-Absorptionsspektrum (CHCb): Etwa 1763, etwa 1660, 1149,1103, 1041,1030 und 1020 cm-'.
Nach Hydrolyse gemäss Beispiel 8 wird das 17ß-Hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure-y-lacton erhalten.
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Beispiel 17
(a) 15 ml einer 1,5M Lösung von n-Butyllithium in Hexan werden mit 5 ml Tetrahydrofuran verdünnt und in einem konstanten Stickstoffstrom auf — 60°C abgekühlt. Innerhalb 10 Minuten wird eine Lösung von 2 g (12 mMol) Allyldimethylphosphat in 4,5 ml Toluol eingetropft, und das Gemisch wird weitere 7 Minuten bei —65°C gerührt. Danach werden 1,8 g (6 mMol) 3-Methoxyandrosta-3,5-dien-17-on zugesetzt, und ds Gemisch wird 60 Minuten bei —65°C gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und auf die vorstehend beschriebene Weise aufgearbeitet. Es werden 1,16 g (54% d. Th.) kristallines 3-Methoxy-17ß-hydroxy-17a-pregna-3,5-dien-21-carbonsäure-y-lacton erhalten.
(b) Stufe (a) wird mit folgenden Allylphosphaten wiederholt:
Mit Allyldiisopropylphosphat wird das y-Lacton in 36pro-zentiger Ausbeute erhalten;
mit Allyl-di-n-butylphosphat wird das y-Lacton in 19prozen-tiger Ausbeute erhalten.
Beispiel 18
(a) 147 ml einer 2,5M Lösung von n-Butyllithium in Toluol wird bei —40°C unter Rühren innerhalb 30 Minuten mit einer Lösung von 60 g Allylphosphat-bis-di-n-butylamid in 60 ml Tetrahydrofuran versetzt. Danach wird das Gemisch bei dieser Temperatur weitere 60 Minuten gerührt. Sodann werden 26 g 3-Methoxyandrosta-3,5-dien-17-on zugegeben. Nach 1 stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit 500 ml Methylenchlorid verdünnt. Die erhaltene Lösung enthält aufgrund der Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie 14,4 g (46% d. Th.) 3-Methoxy-17ß-hydroxy-17a-pregna-3,5-dien-21 -carbonsäure-y-lacton.
Gemäss Beispiel 7 (b) wird aus dieser Verbindung das 17ß-Hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure-y-lacton hergestellt.
(b) Stufe (a) wird mit folgenden Allylphosphatamiden wiederholt:
Allylphosphat-bis-morpholid; es werden 0,64 g kristallines 3-Methoxy-17ß-hydroxy-17a-pregna-3,5-dien-21-carbon-säure-y-lacton erhalten.
Allyl-bis-(l-pyrrolidinyl)-phosphonat; die Analyse des Reaktionsgemisches mit Dünnschichtchromatographie zeigt die Gegenwart des y-Lactons.
Beispiel 19
(a) 10 ml einer 0,6M Lösung von Vinyllithium in Tetrahy- ' drofuran werden auf -40 bis -50CC abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 0,77 g (3,1 mMol) Allylphosphat-bis-diäthylamid in 4 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 15minütigem Rühren bei — 15°C wird eine Lösung von
450 mg (1,5 mMol) 3-Methoxyandrosta-3,5-dien-17-on in 4 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Danach wird das Gemisch weitergerührt. Die Analyse durch Dünnschichtchromatographie zeigt die Gegenwart von 3-Methoxy-17ß-hydroxy-17a-
s pregna-3,5-dien-21 -carbonsäure-y-lacton.
Gemäss Beispiel 7(b) wird aus dieser Verbindung das 17ß-Hydroxy-3-oxo-l 7a-pregn-4-en-21 -carbonsäure-y-lacton hergestellt.
io (b) Auf die gleiche Weise wie in Stufe (a) wird eine 0,4M Lösung von Phenyllithium in Tetrahydrofuran verwendet. Die Analyse des Reaktionsgemisches durch Dünnschichtchromatographie zeigt die Gegenwart des y-Lactons.
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Beispiel 20
(a) Beispiel 19, Stufe (a), wird wiederholt. Es wird eine 1,95M Lösung von tert.-Butyllithium in Pentan verwendet. Diese wird zur Allylphosphat-bis-diäthylamid-Lösung rasch
20 bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf -30°C abgekühlt und 15 Minuten gerührt. Sodann wird bei —40°C eine Lösung von 900 mg (3 mMol) 3-Methoxyandrosta-3,5-dien-17-on in 10 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach dem Aufarbeiten wird der Toluolextrakt eingedampft, der Rück-
25 stand mit Aceton verdünnt und mit p-Toluolsulfonsäure und Wasser hydrolysiert. Die Säulenchromatographie des Hydrolyseproduktes liefert in 25prozentiger Ausbeute das 17ß-Hydroxy-3-oxo- 17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure-y-lacton.
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(b) Gemäss Beispiel 19, Stufe (a), werden 560 ml einer 2,2M Lösung von n-Butyllithium in Cyclohexan und 160 g Allylphosphat-bis-diäthylamid in 100 ml Tetrahydrofuran eingesetzt. Das y-Lacton wird in 74prozentiger Ausbeute
35 erhalten.
Beispiel 21
(a) 98 ml einer 2,5M Lösung von n-Butyllithium in Toluol werden bei + 10°C langsam und unter Rühren mit einer
40 Lösung von 32 g Allylphosphat-bis-diäthylamid in Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird weitere 2Vi Stunden bei 10°C gerührt. Sodann werden 26 g 3-Methoxyandrosta-3,5-dien-17-on zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 10°C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch aufgearbeitet.
45 Das y-Lacton wird in 52prozentiger Ausbeute isoliert.
Gemäss Beispiel 7(b) wird aus dieser Verbindung das 17ß-Hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure-y-lacton hergestellt.
so (b) Die Stufe (a) wird bei +50°C wiederholt. Die Dauer der Umsetzung von n-Butyllithium mit dem Allylphosphat-bis-diäthylamid beträgt 1 Stunde, die Reaktionszeit mit dem Steroid 30 Minuten. Das y-Lacton wird in 12prozentiger Ausbeute erhalten.
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Claims (19)
- '1in der Ri, r2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt und diese Verbindung hydrolysiert und unter Einführung einer Doppelbindung in der 6,7-Stellung zum 3-Oxo-pregna-4,6-dien-21-carbonsäure-y-lacton der Formel Ib dehydriert.'1worinRi einen Rest der Formel -OR'4, bedeutet, wobei R'4, einen Alkylrest darstellt, undR: und R3 zusammen eine weitere Bindung in der 3,4-Stellung darstellen, mit einer Organophosphorverbindung der Formel IVOR Î^>P-0-CH2-CH=CH2 (IV),R/worin R einen Rest der Formel -OR' darstellt, wobei R'einen Alkylrest bedeutet, oder R einen Rest der Formel -N(R"): darstellt, wobei R" einen Alkylrest bedeutet oder der Rest — N(R")2 einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Rest bedeutet, der noch ein weiteres Heteroatom im Ring enthalten kann, in einem organischen Medium bei Temperaturen von — 90°C bis +50°C in Gegenwart einer starken Base zum entsprechenden y-Lacton der Formel V0CH.— CH,R."1in der Ri, r2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt und diese Verbindung zum 3-Oxo-pregn-4-en-21-car-bonsäure-y-lacton der Formel Ia hydrolysiert."1worin Ri und r2 gleich oder verschieden sind und einen Rest der Formel -OR'4, bedeuten, wobei R'4, einen Alkylrest darstellt, oder Ri und r2 zusammen einen c2-3-Alkylendioxyrest darstellen und R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einer Organophosphorverbindung der Formel IVOR Î^P-0-CH2-CH=CH2 (IV),R/worin R einen Rest der Formel -OR' darstellt, wobei R'einen Alkylrest bedeutet, oder R einen Rest der Formel -N(R")2 darstellt, wobei R" einen Alkylrest bedeutet, oder der Rest -N(R")2 einen 5- oder ógliedrigen heterocyclischen Rest bedeutet, der noch ein weiteres Heteroatom im Ring enthalten kann, in einem organischen Medium bei Temperaturen von -90°C bis +50°C in Gegenwart einer starken Base zum entsprechenden y-Lacton der Formel VOCH,— CH,(V)R.
- 2.2.2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel III 3-Meth-oxy-, 3-Äthoxy-, 3-Propoxy- oder 3-Butoxy-an'drosta-3,5-dien-17-on einsetzt.2PATENTANSPRÜCHEVerfahren zur Herstellung von 17ß-Hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lacton der Formel Ia tla),dadurch gekennzeichnet, dass man ein Androst-3,5-dien-17-on der Formel III(HD,worinRi einen Rest der Formel -OR'4 bedeutet, wobei R'4 einen Alkyl- oder Alkoxyalkylrest darstellt, und r2 und R3 zusammen eine weitere Bindung in der 3,4-Stellung darstellen, mit einer Organophosphorverbindung der Formel IVR^ R-Ot•P-0-CH2-CH=CH2(IV),worin R einen Rest der Formel -OR' darstellt, wobei R' einen Alkylrest bedeutet, oder R einen Rest der Formel -N(R")2 darstellt, wobei R" einen Alkylrest bedeutet oder der Rest -N(R")2 einen 5- oder ögliedrigen heterocyclischenRest bedeutet, der noch ein weiteres Heteroatom im Ring enthalten kann, in einem organischen Medium bei Temperaturen von -90 bis +50°C in Gegenwart einer starken Base zum entsprechenden y-Lacton der Formel VR„(V),
- 3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Organophosphorverbindung der Formel IV Allylphosphat-bis-dimethylamid, Allylphos-phat-bis-diäthylamid, Allyldimethylphosphat oder Allyldi-äthylphosphat einsetzt und/oder als organisches Medium ein Lösungsmittel, ausgewählt aus einem Äther, insbesondere Tetrahydrofuran, Diäthyläther, 1,2-Dimethoxyäthan oder Dioxan, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, insbesondere Benzol, Toluol, Xylol oder Naphthalin, einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, insbesondere Pentan oder Hexan, einem tertiären Amin, insbesondere Triäthylamin, oder dem Cyclohexan, oder ein Gemisch aus mindestens zweier dieser Lösungsmittel verwendet, und/oder die Umsetzung bei Temperaturen von -70°C bis 0°C durchführt und/oder als starke Base eine Alkyl- oder Aryllithiumverbindung, insbesondere n-Butyllithium, tert.-Butyllithium, Methyllithium oder Phe-nyllithium verwendet.3649 304in der Ri, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt und diese Verbindung zum 3-Oxo-pregn-4-en-21-car-bonsäure-y-lacton der Formel Ia hydrolysiert.
- 4dadurch gekennzeichnet, dass man ein Androst-5-en-17-on der Formel III(Ia),(III)worin Ri einen Rest der Formel — OR4 darstellt, wobei R4 Alkyl-oder Alkoxyalkylrest oder einen Rest der Formel-CH-RsORa bedeutet, wobei Rs und Râ zusammen mit dem Kohlenstoffatom und dem Sauerstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Rest bilden, und r2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, mit einer Organophosphorverbindung der Formel IVOR t ^P-0-CH2-CH=CH2(IV),worin R einen Rest der Formel -OR' darstellt, wobei R' einen Alkylrest bedeutet, oder R einen Rest der Formel -N(R"> darstellt, wobei R" einen Alkylrest bedeutet oder der Rest -N(R")2 einen 5- oder ógliedrigen heterocyclischenRest bedeutet, der noch ein weiteres Heteroatom im Ring enthalten kann, in einem organischen Medium bei Temperaturen von — 90°C bis +50°C in Gegenwart einer starken Base zum entsprechenden y-Lacton der Formel V(V),4. Verfahren zur Herstellung von 17ß-Hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lacton der Formel Ia0CH— CH0dadurch gekennzeichnet, dass man ein Androst-5-en-17-on der Formel III0
- 5649304in der Ri, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt und diese Verbindung hydrolysiert und zum 3-Oxo-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lacton der Formel Ia oxidiert.55. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel III 3,3-Äthylen-dioxy-androst-5-en-17-on einsetzt.
- 6. Verfahren nach Patentanspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Organophosphorverbindung der Formel IV Allylphosphat-bis-dimethylamid, Allylphos-phat-bis-diäthylamid, Allyldimethylphosphat oder Allyldi-äthylphosphat einsetzt und/oder als organisches Medium ein Lösungsmittel, ausgewählt aus einem Äther, insbesondere Tetrahydrofuran, Diäthyläther, l ,2-Dimethoxyäthan oder Dioxan, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, insbesondere Benzol, Toluol, Xylol oder Naphthalin, einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, insbesondere Pentan oder Hexan, einem tertiären Amin, insbesondere Triäthylamin, oder dem Cyclohexan, oder ein Gemisch aus mindestens zweier dieser Lösungsmittel verwendet, und/oder die Umsetzung bei Temperaturen von -70°C bis 0°C durchführt und/oder als starke Base eine Alkyl- oder Aryllithiumverbindung, insbesondere n-Butyllithium, tert.-Butyllithium, Methyllithium oder Phenyllithium verwendet.
- 7649304dadurch gekennzeichnet, dass man ein Androst-3,5-dien-17-on der Formel IIIu7. Verfahren zur Herstellung von 17ß-Hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lacton der Formel Ia
- 8. Verfahren nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel III 3ß-(2'-Tetrahydro-pyranyloxy)-androst-5-en-17-on einsetzt.
- 9. Verfahren nach Patentanspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Organophosphorverbindung der Formel IV Allylphosphat-bis-dimethylamid, Allylphos-phat-bis-diäthylamid, Allyldimethylphosphat oder Allyldi-äthylphosphat einsetzt und/oder als organisches Medium ein Lösungsmittel, ausgewählt aus einem Äther, insbesondere Tetrahydrofuran, Diäthyläther, 1,2-Dimethoxyäthan oder Dioxan, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, insbesondere Benzol, Toluol, Xylol oder Naphthalin, einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, insbesondere Pentan oder Hexan, einem tertiären Amin, insbesondere Triäthylamin, oder dem Cyclohexan, oder ein Gemisch aus mindestens zweier dieser Lösungsmittel verwendet, und/oder die Umsetzung bei Temperaturen von -70°C bis 0°C durchführt und/oder als starke Base eine Alkyl- oder Aryllithiumverbindung, insbesondere n-Butyllithium, tert.-Butyllithium, Methyllithium oder Phe-nyllithium verwendet.
- 10IS(V)(III)worin Ri einen Rest der Formel-R7-N:\r8darstellt, wobei R7 und Ra, die gleich oder verschieden sind, einen Alkylrest darstellen oder R7 und Rs zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Rest bilden, der noch ein weiteres Heteroatom im Ring enthalten kann, und r2 und R3 zusammen eine weitere Bindung in der 3,4-Stellung darstellen, mit einer Organophosphorverbindung der Formel IV20 in der Ri, Rz und R3 die vorstehende Bedeutung haben,umsetzt und diese Verbindung zum 3-Oxo-pregn-4-en-21 -car-bonsäure-y-lacton der Formel Ia hydrolysiert.10worin R einen Rest der Formel -OR' darstellt, wobei R' einen Alkylrest bedeutet, oder R einen Rest der Formel is -N(R")2 darstellt, wobei R" einen Alkylrest bedeutet oder der Rest -N(R")2 einen 5- oder ógliedrigen heterocyclischen Rest bedeutet, der noch ein weiteres Heteroatom im Ring enthalten kann, in einem organischen Medium bei Temperaturen von —90°C bis +50°C in Gegenwart einer starken Base 20 zum entsprechenden y-Lacton der Formel V3035R„(Ia),45dadurch gekennzeichnet, dass man ein Androst-5-en-17-on der Formel III(III)in der Ri, r2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt und diese Verbindung zum 3-Oxo-pregn-4-en-21-car-bonsäure-y-lacton der Formel Ia oxidiert.so
- 11. Verfahren nach Patentanspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als Organophosphorverbindung der Formel IV Allylphosphat-bis-dimethylamid, Allylphosphat-bis-diäthylamid, Allyldimethylphosphat oder Allyldiäthyl-phosphat einsetzt und/oder als organisches Medium ein ss Lösungsmittel, ausgewählt aus einem Äther, insbesondere Tetrahydrofuran, Diäthyläther, 1,2-Dimethoxyäthan oder Dioxan, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, insbesondere Benzol, Toluol, Xylol oder Naphthalin, einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, insbesondere Pentan oder Hexan, 60 einem tertiären Amin, insbesondere Triäthylamin, oder dem Cyclohexan, oder ein Gemisch aus mindestens zweier dieser Lösungsmittel verwendet, und/oder die Umsetzung bei Temperaturen von —70°C bis 0°C durchführt und/oder als starke Base eine Alkyl- oder Aryllithiumverbindung, insbesondere 65 n-Butyllithium, tert.-Butyllithium, Methyllithium oder Phe-nyllithium, verwendet.10. Verfahren zur Herstellung von 17ß-Hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lacton der Formel Ia worin Ri einen Rest der Formel -OR4 darstellt, wobei R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, und r2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, mit einer Organophosphorverbindung der Formel IVR, R-OÎ;P-0-CH2-CH=CH2(IV),10
- 12. Verfahren zur Herstellung von 17ß-Hydroxy-3-oxo-17<x-pregn-4-en-21 -carbonsäure-y-lacton der Formel Ia649304(la),dadurch gekennzeichnet, dass man ein Androst 3,5-dien-17-on der Formel III
- 13. Verfahren nach Patentanspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse durch Erhitzen in einem25 Gemisch von Essigsäure und Natriumacetat oder in 96pro-zentigem Äthanol durchführt.
- 14. Verfahren nach Patentanspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel III 3-(l '-Pyrrolidinyl)-androsta-3,5-dien-17-on oder 3-(N-Mor-30 pholinyl)-androsta-3,5-dien-17-on einsetzt.
- 15. Verfahren nach einem der Patentansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass man als Organophosphorverbindung der Formel IV Allylphosphat-bis-dimethylamid, Allylphosphat-bis-diäthylamid, Allyldimethylphosphat oder35 Allyldiäthylphosphat einsetzt und/oder als organisches Medium ein Lösungsmittel, ausgewählt aus einem Äther, insbesondere Tetrahydrofuran, Diäthyläther, 1,2-Dimethoxyäthan oder Dioxan, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, insbesondere Benzol, Toluol, Xylol oder Naphthalin, einem40 aliphatischen Kohlenwasserstoff, insbesondere Pentan oder Hexan, einem tertiären Amin, insbesondere Triäthylamin, oder dem Cyclohexan, oder ein Gemisch aus mindestens zweier dieser Lösungsmittel verwendet, und/oder die Umsetzung bei Temperaturen von —70°C bis 0°C durchführt und/45 oder als starke Base eine Alkyl- oder Acyllithiumverbindung, insbesondere n-Butyllithium, tert.-Butyllithium, Methyllithium oder Phenyllithium, verwendet.1520253035404550556065649304
- 16. Verfahren zur Herstellung von 17ß-Hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4,6-dien-21-carbonsäure-y-lacton der Formel Ib50R^r/OfP-0-CH2-CH=CH2(iv),worin R einen Rest der Formel -OR' darstellt, wobei R' einen Alkylrest bedeutet, oder R einen Rest der Formel -N(R")2 darstellt, wobei R" einen Alkylrest bedeutet oder der Rest -N(R")2 einen 5- oder ógliedrigen heterocyclischen Rest bedeutet, der noch ein weiteres Heteroatom im Ring enthalten kann, in einem organischen Medium bei Temperaturen von — 90°C bis +50°C in Gegenwart einer starken Base zum entsprechenden y-Lacton der Formel V.(Ib),
- 17. Verfahren nach Patentanspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse und die Einführung einer Doppelbindung bei Raumtemperatur mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon oder mit Chloranil durchführt.
- 18. Verfahren nach Patentanspruch 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, dass man als Organophosphorverbindung der Formel IV Allylphosphat-bis-dimethylamid, Allylphos-phat-bis-diäthylamid, Allyldimethylphosphat oder Allyldiät-hylphosphat einsetzt und/oder als organisches Medium ein Lösungsmittel, ausgewählt aus einem Äther, insbesondere Tetrahydrofuran, Diäthyläther, 1,2-Dimethoxyäthan oder Dioxan, einen aromatischen Kohlenwasserstoff, insbesondere Benzol, Toluol, Xylol oder Naphthalin, einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, insbesondere Pentan oder Hexan, einem tertiären Amin, insbesondere Triäthylamin, oder dem Cyclohexan, oder ein Gemisch aus mindestens zweier dieser Lösungsmittel verwendet, und/oder die Umsetzung bei Temperaturen von -70°C bis 0°C durchführt und/oder als starke Base eine Alkyl- oder Acyllithiumverbindung, insbesondere n-Butyllithium, tert.-Butyllithium, Methyllithium oder Phe-nyllithium, verwendet.
- 19. Verfahren zur Herstellung von 17ß-Hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4,6-dien-21-carbonsäure-y-lacton der Formel Ib0ch ch0dadurch gekennzeichnet, dass man das nach einem der Patentansprüche 1 bis 6 hergestellte 17ß-Hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lacton der Formel Ia0CH—CH,(Ia)0mit Chloranil in einem organischen Lösungsmittel erhitzt.
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