DE2649753A1 - Verfahren zur herstellung von steroiden - Google Patents

Verfahren zur herstellung von steroiden

Info

Publication number
DE2649753A1
DE2649753A1 DE19762649753 DE2649753A DE2649753A1 DE 2649753 A1 DE2649753 A1 DE 2649753A1 DE 19762649753 DE19762649753 DE 19762649753 DE 2649753 A DE2649753 A DE 2649753A DE 2649753 A1 DE2649753 A1 DE 2649753A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
radical
formula
carbon atoms
atom
steroid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19762649753
Other languages
English (en)
Other versions
DE2649753C2 (de
Inventor
Kenneth Paul Shephard
Verlan Henry Vanrheenen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of DE2649753A1 publication Critical patent/DE2649753A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2649753C2 publication Critical patent/DE2649753C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/003—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring the S atom directly linked to a ring carbon atom of the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/004—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0048—Alkynyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
    • C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/0065—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified
    • C07J7/0075—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified substituted in position 17 alfa
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Electromechanical Clocks (AREA)
  • Electric Clocks (AREA)

Description

2B49753
PATENTANWÄLTE
HENKEL, KERN, FEILER & HÄNZEL
TELEX: OS 29 802 HNKL D TELEFON; (089) 663197, 663091 - 92 TELEGRAMME: ELLIPSOID MÜNCHEN
EDUARD-SCHMID-STRASSE D-8O00 MÜNCHEN
HYPO-BANK MÜNCHEN Nr. 318OO8J113
BLZ 700 20044 DRESDNER BANK MÜNCHEN 3914973
BLZ 700 SOO 00 POSTSCHECK: MÜNCHEN 162147 - 809
The UpJoJhn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.
Dr.F/rm Verfahren zur Herstellung von Steroiden
OKT. 1976
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroiden, insbesondere zur Herstellung von Corticoiden aus Androstenen. Das erfindungsgemäße Verfahren bietet eine wirtschaftlich gangbare Alternativesynthese zur Herstellung von 17a-Hydroxyprogesteronen und Corticoiden.
Die Corticoide stellen einen besonderen Typ von Steroiden eines GrundkohlenstoffSkeletts der Formel:
Cai C20
-2-
709821/1040'
das in vier Ringen A bis D 21 Kohlenstoffatome aufweist, dar.
Die Ringe A bis D des Steroidkerns, die relativ eben sind, besitzen einige Reste, beispielsweise am C-11-Atom, die oberhalb (ß) der Ebene des Cyclopentenophenanthrenkerns liegen und mit <f R bezeichnet werden, und andere Reste, die unter (α) der Ebene des Cyclopentenophenanthrenkerns liegen und durch .....R bezeichnet werden.
Ein bekanntes Beispiel der Corticoide ist das Hydrocortison oder Cortisol, der Formel:
HO.
Die pharmazeutische Brauchbarkeit der Corticoide ist Fachleuten allgemein bekannt. Sie werden beispielsweise zur Linderung von entzündlichen Zuständen, endokrinen Krankheitsbildern, Adrenocorticalinsuffizienz, rheumatischen Krankheitsbildern, dermatologischen Krankheitsbildern, allergischen Zuständen, ophthalmisehen Krankheitsbildern, respiratorischen Erkrankungen, hämatologischen Krankheitsbildern, neoplastischen Krankheitsbildern, ödematösen Zuständen und dergleichen verwendet.
-3-
709821/1040
Die Verabreichung von einschlägig bekannten Desen an Corticoiden erfolgt oral, topisch oder parenteral.
Sitosterol, ein Bestandteil des Sojabohnenöls, stellt eine leicht verfügbare Quelle für den Steroidkern dar. Das Sitosterol läßt sich durch Fermentation in Androstendion überführen (vgl. "Chemical and Engineering News", 53, 27 (1975))· Androstendion läßt sich entsprechend H.H. Inhoffen und H. Röster «Berichte« 723,595 (1939) in Ethisteron (17a-Äthynyltestosteron) überführen. Unter "Androstendion" ist hier und im folgenden Androst-4-en-3,20-dion zu verstehen.
Ethisteron ist auf dem einschlägigen Fachgebiet bekannt, z.B. aus "The Merck Index", Merck und Ce.,. Rahway, N.J., 8. Ausgabe, 1968, Seite 428, und Fieser und Fieser "Steroids", Reinhold Publishing Co., New York, 1959, Seite 557. A9C11)" Ethisteron ist ebenfalls bekannt (vgl. beispielsweise US-PS 3 441 559).
Erfindungsgemäß wird nun dem Fachmann ein Syntheseverfahren an die Hand gegeben, bei dessen Durchführung Androstendionverbindungen in die entsprechenden 17a-Hydroxyprogesteronverbindungen bzw. Corticoidverbindungen überführt werden können. Die erfindungsgemäße chemische Synthese läßt sich auf Andro stendionverbindungen mit den verschiedensten Substituenten anwenden. Die Androstendionverbindungen können am C-16-Atom einen Methylsubstituenten (α oder ß), am C-9a-Atom ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Hydroxylrest, am C-6a-Atom einen Methylrest oder ein Fluoratom, eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 und/ oder 9 und 11 und/oder einen Hydroxylrest (α oder ß) oder
-4-
70 98 21/1040
ein Sauerstoffatom am C-11-Atom aufweisen. Androstendionverbindungen lassen sich nach dem Fachmann bekannten Verfahren herstellen. Ausgehend von einer geeignet substituierten Androstendionverbindung führt das Verfahren gemäß der Erfindung zu den entsprechend substituierten ^a-Hydroxyprogesteronverbindungen bzw. Corticoidverbindungen. Andererseits kann man von einer unsubstituierten Androstendionverbindung, z.B. Androstendion selbst, ausgehen und daraus die entsprechende unsubstituierte Corticoidverbindung Cortexolon (I7oc-Hydroxydesoxycorticosteron) herstellen. Im Anschluß an die Synthese der unsubstituierten Corticoidverbindung können die gewünschten Substituenten nach üblichen bekannten Verfahren eingeführt werden. Somit läßt sich also das Verfahren gemäß der Erfindung mit großer Flexibilität auf die industrielle Herstellung der gewünschten Corticoidverbindungen anwenden. Da zahlreiche Corticoidverbindungen von großer medizinischer und therapeutischer Bedeutung sind, erhält man bei der Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung innerhalb kurzer Zeit und auf wirtschaftlich höchst vorteilhafte Weise die gewünschte Certicoidverbindung.
Sofern von «Androstendion11 oder einer »Androstendionverbindung1' die Rede ist, werden diese Ausdrücke als äquivalent angesehen. Sie umfassen darüber hinaus auch die entsprechenden Dehydroepiandrostenon (3ß-Hydroxyandrost-5-en-17-on)-Verbindungen. Weiterhin gehören zu den Androstendionverbindungen auch die ^^-3-Hydroxysteroide mit 19 Kohlenstoffatomen, da sich die Λ -3-Ketosteroide des Androsteindiontyps ohne weiteres nach üblichen bekannten Verfahren aus den entsprechenden /± -3-Hydroxysteroiden herstellen lassen
-5-
709821/1040
Gegenstand der 3£r.f indiang ist ein Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Formel 2
•welches dadurch gekennzeiclb.net ist, daß man
einen Steroidpropargylalikohol der Formel:
Ra 1
•χ» I j
I
I <
JR
IT
3]
Re
Rie
mit einem substituierten Sulfenylierungsmittel der Formel R^y-S-M zu einem Allensulfoxid der Formel:
-6-
708 8 21/1040
HO
sulfenyliert,
2. durch Michael-Addition an das in Stufe 1 erhaltene Allensulfoxid unter Bildung eines Sulfoxide der Formel:
0 H
Ri7
C-Z
. VI!
-7-
709821 /10.4
ein Alkoxid, Mercaptid oder Dialkylamin addiert,
das in Stufe 2 erhaltene Sulfoxid mit einem Thiophil zu einer Verbindung der Formel:
H2
R3'
umsetzt und
4. das in Stufe 3 erhaltene Reaktionsprodukt in Gegenwart einer wirksamen katalytischen Menge einer Säure hydrolysiert.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Formel:
H2-OR2I
C=O
Xl
709821/1040
-8-
H9
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ausgehend von dem genannten Steroidpropargylalkohol der Formel IV die ersten drei der beschriebenen Reaktionsstufen durchführt und
k, das in Stufe 3 gebildete Reaktionsprodukt mit einer Persäure versetzt.
Bei einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung zur Herstellung von Steroiden der Formel XII werden ausgehend von dem beschriebenen Steroidpropargylalkohol der Formel IV die ersten drei der beschriebenen Reaktionsstufen durchgeführt, dann
4. an das Reaktionsprodukt der Stufe 3 unter Bildung einer Verbindung der Formel:
CH2-Y
ein Halogen addiert und schließlich
-9-
709821/1040
5. der Substituent Y des Reaktionsprodukts aus Stufe durch ein Anion der Formel 0R2v| ersetzt.
Gegenstand der Erfindung ist -weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Aliensulfoxiden der Formel:
Ri i
. Vl
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen Steroidpropargylalkohol der Formel:
0H.C-CH
Rie
IV
-10-
709 8 2 1/1 OAO
2849753
mit einem substituierten Sulfenylierungsmittel der Formel R17-S-M sulfenyliert.
Gegenstand der Erfindung ist -weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von SuIfoxiden der Formel:
0 Jl
R17
C-Z
Vl
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß an ein Aliensulfoxid der Formel:
17
Ri
-11-
709821/1040
- «PT -
durch Michael-Addition ein Alkoxid, Mercaptid oder Dialkylamin addiert wird.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von 17a-Hydroxysteroiden der Formel:
Rn
IX
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein SuIfoxid der Formel:
C-Z
mit einem Thiophil reagieren läßt.
-12-
709821/1040
Gegenstand der Erfindung ist schließlich ein Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Formel:
CH2-OR21
Ria
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man an ein 17a-Hydroxysteroid der Formel:
CH;
C-Z
IX
eine Persäure addiert.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Allensulfoxide der Formel VI, Sulfoxide der Formel VII, 17oc-Hydroxysteroide
-13-
709821/1040
284I7S3
der Formel IX und 21-Halogensteroide der Formel XI. Die Strukturformeln der genannten Verbindungen finden sich in den folgenden Reaktionsschemata A9 B und C.
Die in den verschiedenen Formeln enthaltenen Substituenten bzw. Symbole R3, R6, R9, R11, R16, R17, R21,^ , zZZ> Z, Y und M werden später noch näher erläutert werden.
Die Reaktions schemata A, B und C erläutern die einzelnen Verfahrensstufen des Verfahrens gemäß der Erfindung.
Die Verbindung der Formel III (Reaktionsschema A) besitzt am C-11-Atom einen R11-ReSt, nämlich (H), (Η,Η), (Η,αΟΗ), (Η,ΒΟΗ) oder (O). Das Symbol steht für eine Einfachoder Doppelbindung. Diese Einfach- oder Doppelbindung läßt sich zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 und 4 und 5 ia Ring A, zwischen den Kohlenstoffatomen 9 und 11 im Ring C und zwischen R5 und CU sowie R11 und C11 finden. Wenn R11 für (0) steht, existiert zwischen dem Rest R11 (0) und dem C-11-Kohlenstoffatom eine Doppelbindung. Die verschiedenen Kombinationen von R11 und den Doppelbindungen im Ring C führen zu folgender Substitution am Ring C in C-11-Stellung:
-14-
709821/1040
- -Mr -
Reaktionsschema A
Rä
• Rt
OH
Rn ■ ι
R6 		I -C^CH
-^N-Rie
Ru 0-S-Ri7
j ..C=CH
>
I
J 		^^v-Rie
IV
70 9821/10.40
Reaktionsschema B
-15-
Reaktionsschema B
Ό II.
^ N
C-Z
Vl I
11
Reaktionsschema C 709821/1040
Vl
-16-
SO
Reaktionsschema C
Rn
CH2-Y
709821/1040
CH2-OR2I
Xl
(RiI=H),
(Rii=H,H),
(Rn=H,βΟΗ),
(Rn=H,αΟΗ), or
(Rn=O)
Wenn das C-11-Atom substituiert ist, sollte der Substituent R11 am C-11-Atom vorzugsweise entweder für ein Sauerstoff-
-18-
709821/10AO
atom unter Bildung einer 11-Ketoverbindung oder für einen Hydroxylrat in ß-Stellung stehen. Die Verbindung der Formel III enthält einen Rest Rg in 6a-Stellung. Der Rest Rg steht für ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder einen Methylrest. Ferner besitzt die Verbindung der Formel III einen Rest R^g in 16-Stellung. Der Rest R^g kann entweder für ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest stehen. Das Symbole gibt einen Hinweis darauf, daß der Rest R,.g entweder in a- oder ß-Stellung vorliegen kann. Der Substituent Rq in 9-Stellung liegt in α-Konfiguration vor und kann beispielsweise aus einem Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einem Hydroxylrest bestehen. Wenn diese Stellung wie bei den Steroiden der Formeln X und XII substituiert ist, handelt es sich bei dem Substituenten vorzugsweise um ein Fluoratom. Der Rest R^ steht für ein Sauerstoffatom (0) oder einen Hydroxylrest (HO), wobei gilt, daß im Falle, daß R, für ein Sauerstoffatom (0) steht, Doppelbindungen zwischen C, und R, und zwischen C^ und Ce vorliegen, und imFalle, daß R, für einen Hydroxylrest (HO) steht, zwischen C, und R, eine Einfachbindung und zwischen C= und Cg eine Doppelbindung vorliegen.
Die Androstendionverbindungen der Formel III lassen sich ohne weiteres nach üblichen bekannten Verfahren in die Propargylalkoholverbindungen der Formel IV überführen. So kann beispielsweise ein 17-Ketosteroid der Formel III im Ring A als Ketal, Enoläther oder Enamin geschützt werden. Dann wird ein Acetylidsalz, z.B. LiC^CH addiert. Schließlich wird das im Ring A geschützte Steroid zu einem Alkohol der Formel IV hydrolysiert. Bezüglich Enoläther-Schutzgruppen sei auf H.H. Inhoffen und H. Röster "Berichte" 723,
-19-
709821/1040
595 (1939) verwiesen. Andererseits kann das 17-Ketosteroid der Formel III in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, gelöst werden, worauf Kalium-tert.-butoxid und Acetylen addiert werden (vgl. »Chem. Abs." 55, 27440 - 1961 -)
Der Steroidpropargylalkohol der Formel IV erfährt bei Zugabe eines substituierten Sulfenylierungsmittels der Formel R^-S-M eine Sulfenylierungsreaktion unter Bildung eines Allensulfoxids der Formel VI. In dem substituierten Sulfenylierungsmittel steht M für ein Chlor- oder Bromatom oder einen Phenylsulfon-, Phthalimid- oder Imidazolrest, vorzugsweise für ein Brom- oder Chloratom, insbesondere ein Chloratom. Der Rest R17 steht für einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen), einen Trichlormethylrest, einen Phenylrest oder einen mit einem Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), 1 bis 3 Nitrorest(en) oder 1 bis 3 Trifluormethylrest(en) substituierten Phenylrest, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phthalimidrest oder einen Rest der Formel (R12^)2-N, worin R^21 für einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en), einen Phenylrest, einen durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom^en) substituierten Phenylrest oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, wobei gilt, daß die beiden Reste R-io-i ßlei0*1 oder verschieden sein können. Beispiele für Alkylreste mit bis 10 Kohlenstoffatom(en) sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl- oder Decylreste oder deren Isomere. Beispiele für mit Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), 1 bis 3 Nitrorest(en) oder 1 bis 3 Trifluormethylrest(en) substituierte Phenylreste sind (o-, m- oder p-) Tolyl-, (o-, m- oder p-) Äthylphenyl-, p-tert.-Butylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 2,6-Dimethylphe-
-20-
709821/10-40
nyl-, 2,4-Dimethylphenyl-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-) Trimethylphenyl-, (o-, m- oder p-) Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, 2,6-Dinitrophenyl-, 2,4,6-Trinitrophenyl-, oder (o-, m- oder p-) Trifluormethylphenylreste. Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind Benzyl-, 2-Ehenyläthyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-(1-Naphthyläthyl)- und 1-(2-Naphthylmethyl)-Reste. Zweckmäßigerweise besteht der Rest R^y in dem substituierten Sulfenylierungsmittel aus einem aromatischen Rest, insbesondere einem Phenyl- oder Tolylrest, vorzugsweise einem Phenylrest. Zweckmäßigerweise besteht somit das substituierte Sulfenylierungsmittel aus einem aromatischen Sulfenylchlorid, insbesondere Phenylsulfenyl- oder Tolylsulfenylchlorid, vorzugsweise Phenylsulfenylchlorid.
In geeigneter Weise substituierte Sulfenylierungsmittel lassen sich nach üblichen bekannten Verfahren herstellen. So wird beispielsweise Sulfurylchlorid in ein vorher in einem organischen Losungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, gelöstes Thiol eingetragen (vgl. beispielsweise "Chem. Reviews" 39, 269 (1946) und Seite 279 sowie US-PS 2 929 820).
Die Sulfenylierungsreaktion wird in einem nicht-polaren, aprotischen Losungsmittel, wie Toluol, Chloroform, Äther oder Methylenchlorid und in Gegenwart mindestens einer äquimolaren Menge einer tertiären Aminbase, wie Triäthylamin und Pyridin, durchgeführt. Jegliche überschüssige Aminbase dient als zusätzliches Reaktionslösungsmittel. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa -700C durchgeführt, wenn sie auch in einem Temperaturbereich von
-21-
709821/1040
etwa -80° bis etwa 250C in geeigneter Weise abläuft. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung unter trockener Inertgasatmosphäre, z.B. unter Stickstoff, Argon oder Kohlendioxid. Das substituierte Sulfenylhalogenid wird in geringem molaren Überschuß tropfenweise in das Reaktionsgemisch eingetragen. Bei Verwendung einer weit größeren Menge als der molaren Menge läuft zwar die Umsetzung noch ab, es beginnen jedoch Nebenreaktionen abzulaufen. Nach der Zugabe des substituierten Sulfenylierungsmittels zu dem Reaktionsgemisch wird das Kühlbad entfernt und die Temperatur auf etwa 200C ansteigen gelassen. Die Temperatur kann jedoch im Bereich von etwa -30° bis etwa 25°C liegen. Das überschüssige substituierte SuIf enylierungsmittel wird dann mit einer geeigneten Menge eines Abschreckmittels, z.B. Wasser, Cyclohexen oder den verschiedensten Alkoholen, wie Methanol und Äthanol, abgeschreckt. Schließlich wird das Reaktionsgemisch mit einer verdünnten Säure, z.B. 1n-Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure und dergleichen, gewaschen. Die Konzentration der Säure ist nicht kritisch. Die überschüssige Säure wird mit dem Fachmann bekannten Mitteln, z.B. Natriumbicarbonat, entfernt. Hierauf wird das Lösungsmittel entfernt und das Reaktionsprodukt erforderlichenfalls in üblicher bekannter Weise zur Kristallisation gebracht. Die folgenden Umsetzungen können jedoch mit dem erhaltenen Reaktionsprodukt ohne weitere Reinigung durchgeführt werden.
Die Umsetzung des Steroidpropargylalkohols der Formel IV mit dem substituierten SuIfenylierungsmittel R-^-S-M unter Bildung des Aliensulfoxids der Formel VI läuft vermutlich über ein Zwischenprodukt derFormel V. Die chemische Struktur dieses Zwischenprodukts ist vermutlich die des durch
-22-
709821/1040
Formel V im Reaktionsschema A dargestellten SuIfenatesters. Das Sulfenatester-Zwischenprodukt kann nicht isoliert werden, da es spontan eine 2,3-sigmatrope Umlagerung unter Bildung des Aliensulfoxids der Formel VI erfährt.
Das SuIfoxid der Formel VII (vgl. Reaktionsschema B) erhält man durch Michael-Addition einer geeigneten Verbindung an das Allensulfoxid der Formel VI. In der Fermel VII steht der Rest Z für einen Rest der Formeln -0-R20, ~s""R-j20 oder -N-(R120)2» worin R20 für einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoff atom (en), einen Fhenylrest oder einen durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom (en) substituierten Phenylrest oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen steht und R-J2Q einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen) bedeutet. Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoff atom(en), für mit Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) substituierte Phenylreste und für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen wurden bereits angegeben. Die Michael-Additionsreaktion kann man mit Alkoxiden, Mercaptiden oder disubstituierten Aminen durchführen. Bei Verwendung eines Alkoxids wird als Losungsmittel der entsprechende Alkohol verwendet. Als Alkoxidreaktionsteilnehmer verwendet man zweckmäßigerweise Methoxid oder Äthoxid, vorzugsweise Methoxid. Wenn der Reaktionsteilnehmer aus einem Dialkylamin besteht, kann dieses selbst als Lösungsmittel dienen. Die Michael-Umsetzung wird vorzugsweise unter einem Inertgas, wie Stickstoff, durchgeführt. Nach beendeter Umsetzung (ermittelt durch Dünnschichtchromatographie) wird das Reaktionsgemisch nach üblichen bekannten Maßnahmen neutralisiert. Sofern eine Isolierung des Reaktionsprodukts der Formel VII gewünscht wird, kann dieses nach üblichen bekann-
-23-
70982171040
ten Aufarbeitungsverfahren gereinigt und zur Kristallisation gebracht werden.
Das Michäel-Additionsprodukt der Formel VII steht im Gleichgewicht mit dem Sulfenatester der Formel VIII· Das Gleichgewicht dieser Umsetzung liegt jedoch weit auf der linken Seite. Folglich liegt also der Hauptteil des Reaktionsprodukts in Form des Michael-Additionsprodukts der Formel VII vor. Die chemische Struktur des Sulfenatesters der Formel VIII findet sich in Reaktionsschema B.
Der Sulfenatester der Formel VIII wird durch Thiophile unter Bildung von Enolderivaten der Formel IX gespalten. Einige Thiophile, z.B. Hydroxide, Alkoxide und dergleichen, können zu zahlreichen unerwünschten Nebenreaktionen führen. Andere Thiophile, wie Diäthylamin und Trimethylphosphit, spalten den Sulfenatester und liefern bei weniger Nebenreaktionen das Enolderivat. Vorzugsweise wird als Thiophiles Trimethylphosphit verwendet (vgl. hierzu D.A. Evans und G.C. Andrews "Acct. of Chem. Res." 7, 147 (1974) auf Seite 150). Wenn der Sulfenatester der Formel VIII unter Bildung des Enolderivats derFormel IX gespalten wird, verschiebt sich das Gleichgewicht zwischen dem Sulfoxid der Formel VII und dem Sulfenatester der Formel VIII nach rechts. Der Sulfenatester der Formel VIII ist nicht isolierbar, da das Gleichgewicht der den Sulfenatester der Formel VIII liefernden Reaktion weit auf der linken Seite liegt. Sefort nach seiner Bildung aus dem Sulfoxid der Formel VII wird er durch das Thiophil unter Bildung des Enolderivats der Foreel IX gespalten.
-24-
709821/1040
Ein Altematiwerfahren zur Herstellung des Enolderivats der Formel IX besteht in der Verwendung des bei der vorangehenden Umsetzung zur Bildung des Reaktionsprodukts der Formel VII vorhandenen Alkoxids als Thiophil, wobei dann das Reaktionsgemisch erwärmt und/oder die Umsetzung längere Zeit ablaufen gelassen wird. Dieses Alternativverfahren ist weniger gut geeignet, da es nur zu einer niedrigeren Ausbeute führt und zahlreiche Nebenreaktionen ablaufen.
Das Thiophile (Trimethylphosphit) wird in das das Steroid der Formel VI enthaltende Reaktionsgemisch eingetragen, worauf das Ganze bis zur vollständigen Umsetzung (durch Dünnschichtchromatographie bestimmt) auf Rückflußtemperatur erhitzt wird. Bis zur Beendigung der Umsetzung ist (sind) in der Regel 1 bis 2 h erforderlich.
Wenn das Dünnschichtchromatogramm zeigt, daß die Umsetzung vollständig ist, wird eine geringe Menge einer wäßrigen Base, z.B. Natriumhydroxid, zugesetzt, um sicherzustellen, daß keine Säure vorhanden ist. Bei der Säurehydrolyse des Enolderivats der Formel IX erhält man eine 17a-Hydroxyprogesteronverbindung der Formel X. Die Base wird zugesetzt, damit im Falle, daß man die Reaktionsfolge zur Bildung eines Corticoids fortzusetzen wünscht, keine Säurehydrolyse des Enolderivats der Formel IX stattfindet. Das Enolderivat der Formel IX ist stabil und kann - sofern keine Säure vorhanden ist - isoliert werden.
Das gebildete Allensulfoxid der Formel VI besteht aus zwei am Schwefelatom isomeren Diastereomeren. Es ist weder erforderlich noch vorteilhaft, das Isomerengemisch aufzutrennen,
-25-
709821/1040
da jedes Isomere etwa gleich gut unter Bildung des entsprechenden Diastereomerensulfoxids der Formel VII reagiert.
Beide Sulfoxiddiastereomeren werden unter Bildung einer einzigen Verbindung, nämlich des Enolderivats der Formel IX, gespalten, da bei der Spaltung das isomere Schwefelatom verloren geht. In jedem Falle umfassen die Formeln und chemischen Bezeichnungen der Aliensulfoxide der Formel VI, Sulfoxide der Formel VII und Sulfenatester der Formel VIII beide Isomeren.
Das Reaktionsschema C erläutert die Bildung von 17a-Hydroxyprogesteronverbindungen der Formel X und Corticoidverbindungen der Formel XII aus dem Enolderivat der Formel IX.
Die Enolderivate der Formel IX lassen sich ohne weiteres durch Hydrolyse mittels einer wäßrigen Säure in die 17a-Hydroxyprogesteronverbindungen der Formel X überführen. Zu diesem Zweck bedient man sich einer katalytischen Menge einer Säure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure. Die meisten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Chloroform, Äthanol und Aceton, eignen sich für diese Umsetzung. Vorzugsweise sollte das verwendete organische Lösungsmittel mit Wasser mischbar sein. Die Temperatur, bei der die Umsetzung abläuft, ist nicht kritisch. Die Umsetzung wird bis zu ihrem Endpunkt mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt. Sie dauert in der Regel etwa 15 min bis etwa 1h.
L. Homer und V· Binder berichten in "Liebigs Annalen der Chemie" 757, 33 (1972) über die Addition eines SuIfenylchlorids an einfache aliphatisch« und raonocyclische Propar-
-26-
709821/1 (HO
gylalkohole unter Bildung von Aliensulfoxiden und die anschließende Umwandlung der erhaltenen Allensulfoxide in a-Hydroxyketone. Im Rahmen des Verfahrens gemäß der Erfindung bedient man sich eines ähnlichen Chemismus zur Umwandlung der 17-Ketosteroide zu biologisch aktiven 17a-Hydroxyprogesteronen und Corticoidsteroiden. Auch wenn einige der erfindungsgemäß durchgeführten Verfahrensschritte den von Homer und Binder beschriebenen Verfahrens schritten ähnlich sind, ist doch die Tatsache, daß man erfindungsgemäß die gewünschten Produkte stereoselektiv und in guter Ausbeute erhält, in höchstem Maße unerwartet und aus einer Reihe von Gründen überraschend.
Körner und Binder benutzten als Ausgangsmaterial einfache aliphatische und unsubstituierte monocyclische Propargylalkohol. Die erfindungsgemäß als Ausgangsmaterialien verwendeten Propargylalkohol unterscheiden sich davon in zweifacher Hinsicht. So sind die erfindungsgemäß verwendeten Reaktionsteilnehmer nicht monocyclisch, sondern tetracyclisch und darüber hinaus mit Substituenten der ,verschiedensten Funktionalität substituiert. Es ist bekannt, daß bestimmte Stellungen des Steroidkerns infolge sterischer Hinderung nicht reaktionsfähig sind. Dies gilt insbesondere für Substituenten am C11 und C^ wegen einer sterischen Hinderung der winkelförmigen Methylreste C18 und C1Q. So erhält man beispielsweise bei einer Acetylierung von trans-Dihydroandrosteron bei Raumtemperatur das 3-Acetat, man muß je**00*1 20 h lang bei einer Temperatur von 1150C arbeiten, um eine Acetylierung des sekundären Alkohols in CL «- Stellung zu bewirken (vgl. L. Rudzick und K. Hoffmann "HeIv." 20, 1280 - 1937 -). Der 17ß-Alkoholrest in Ethisteron und
-27-
709821/1040
und £J (11)-Ethisteron ist noch weit stärker gehindert als im trans-Dihydroandrosteron, da es sich hierbei um einen tertiären Alkoholrest handelt. Es war folglich überraschend und unerwartet, daß das sperrige Sulfenylierungsmittel Phenylsulfenylchlorid mit dem gehinderten tertiären 17ß-Alkoholrest im Ethisteron und JS^(11)-Ethisteron reagiert. Eine Reihe anderer Umsetzungen läuft im Falle ungehinderter aliphatischer Reste gut ab, sie lassen sich jedoch nicht auf die sterisch gehinderte C-17-Stellung in einem Steroid übertragen. So laufen beispielsweise die Wittig-Reaktion mit (C6H5)3P=CHCOOC2H5 und die Horner-Reaktion mit (C2H5O)2-POCH2COOC2H5 mit 17-Ketosteroiden vermutlich wegen der sterischen Hinderung nicht ab, obwohl sie bei ungehinderten Aldehyden und Ketonen allgemein üblich sind (vgl. A.K. Böse und D.T. Dahill «Tet. Lett." 959 (1963) und "J. Org. Chern.11 30, 505 (1964)). Es ist folglich überraschend und in hohem Maße unerwartet, daß die von Horner und Binder für einfache unsubstituierte aliphatische und monocyclische Propargylalkohole geschilderten Umsetzungen bei einem Steroidreaktionsteilnehmer überhaupt nennenswert ablaufen.
Es ist ferner überraschend und unerwartet, daß die Umsetzung im Hinblick auf die andere Funktionalität im Ethisteron- und /\ '-Ethisteronmolekül derart hoch selektiv abläuft. Die von Horner und Binder als Reaktionsteilnehmer verwendeten Propargylalkohole besitzen keine andere Funktionalität als an der reaktionsfähigen Stelle. Im Hinblick darauf, daß es bekannt ist, daß Phenylsulfenylchlorid mit Olefinen reagiert, (vgl. P.T. Landsbury "J. CS. Chem. Comm." 21 (1974)), ist es höchst überraschend und unerwartet, daß die Doppelbindungen am C^-Atom im Ethisteron und an den C^-
-28-
709821/1040
und C9^11>-Atomen im A 1'-Ethisteron die Phenylsulfenylchloridreaktionen nicht stören.
Die von Homer und Binder als Reaktionsteilnehmer verwendeten Propargylalkohol sind symmetrisch. Dagegen sind die erfindungsgemäß als Reaktionsteilnehmer verwendeten Propargylalkohole asymmetrisch. Ein wesentliches Merkmal des Chemismus der vorliegenden Erfindung besteht in der Inversion des 17ß-Hydroxyrests im Reaktionsteilnehmer zu dem sowohl in den 17ec-Hydroxyprogesteron- als auch Corticoidprodukten enthaltenen 17a-Hydroxyrest. Diese kritische stereochemische Inversion läßt sich bei Kenntnis der Veröffentlichung von Homer und Binder nicht vorhersagen, da deren Substrate durchgehend symmetrisch sind. Folglich ist also die hohe Stereospezifizität der 17ec-Konfiguration überraschend und unerwartet. Dieses Ergebnis ist um so mehr überraschend und unerwartet, als auch noch hohe Ausbeuten an dem Produkt erhalten werden.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese einer Corticosteroidseitenkette mit Sauerstoffunktionen am C^y-Atom, insbesondere in α-Stellung, sowie Sauerstoffunktionen an den C20- und C21-Atomen. Keine dieser Sauerstofffunktionen ist im Ausgangspropargylalkohol enthalten. Horner und Binder verlieren kein Wort darüber, wie sich die Grobstruktur der Corticoseitenkette aufbauen läßt, und zwar noch nicht mal bei Hicht-Steroidreaktionsteilnehmem. Folglich kann man dieser Veröffentlichung mit Sicherheit keine Anregung im Hinblick auf das erfindungsgemäße Verfahren zur Synthese von Corticoseitenketten an Steroidkernen gewinnen. Es kann folglich der Veröffentlichung von Horner
-29-
709821/1040
und Binder nicht entnommen werden, daß sich nach dem Verfahren gemäß der Erfindung die Corticosteroidseitenkette aufbauen läßt. Der Veröffentlichung ist noch viel weniger zu entnehmen, daß sich diese Corticosteroidseitenkette an einem Steroidkern synthetisieren läßt.
Das Enolderivat der Formel IX läßt sich durch Zugabe bzw. Addition einer Persäure direkt in das Corticoid der Formel XII überführen. In der Formel XII steht R21 für ein Wasserstoffatom, ein Alkylcarboxylat mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein aromatisches Carboxylat mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen. Beispiele für Alkylcarboxylate mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sind Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, oder Hexanoylreste oder deren Isomere. Beispiele für aromatische Carboxylate mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind Benzoyl-, Ehenylacetyl-s Ehenylpropionyl-, Phenylbutyryl-, Phenylvaleryl- oder Phenylhexanoylreste oder deren Isomere. Zur Durchführung dieser Umsetzung eignen sich die meisten Persäuren, wobei man die entsprechenden Ester der Persäure als Corticoidprodukt erhält. Wenn man beispielsweise als Persäure Peressigsäure verwendet, erhält man als Reaktionsprodukt das 21-Acetat des Corticoids. Vorzugsweise wird als Persäure Peressigsäure verwendet. Die Umsetzung wird in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemischen, wie Benzol, Äthylacetat, Aceton und/ oder Chloroform, durchgeführt. In das organische Lösungsmittel wird eine Base, wie Natriumacetat, eingetragen, um die in den großtechnisch hergestellten und erfindungsgemäß verwendeten Persäuren enthaltene Schwefelsäure zu neutralisieren. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von -30° bis 25°C, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 0° bis
-30-
709821/1040
etwa 50C, ablaufen gelassen werden. Vorzugsweise wird unter einer inerten trockenen Gasatmosphäre, z.B. unter Stickstoff, gearbeitet. Wenn eine dünnschichtchromatographische Untersuchung das Ende der Umsetzung bestätigt, wird das Reaktionsprodukt mit einem Mittel, vie Natriumsulfit oder Natriumhydrosulfit, abgeschreckt. Dann kann das Reaktionsgemisch in üblicher bekannter Weise aufgearbeitet werden.
Eine Alternativsynthese für Corticoide der Formel XII aus Enolderivaten der Formel IX läuft über die 21-Halogen-17-hydroxyprogesteronanalogen der Formel XI. In der Formel XI steht der Rest T für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, vorzugsweise ein Bromatom. Das Halogen wird einer Losung des Enolderivats der Formel IX in einem organischen Lösungsmittel, die eine Aminbase enthält, zugesetzt. Beispiele für organische Lösungsmittel sind Benzol, Chloroform, !Toluol und Äthylacetat. Ein Beispiel für eine verwendbare Aminbase ist Triäthylamin. Sie sollte zumindest in molaren Mengen vorhanden sein. Vorzugsweise sollte das Halogen in etwa entsprechender Menge wie die Aminbase, vorzugsweise in etwas geringerer Menge als die Aminbase, vorhanden sein. Die Reaktionsdauer ist nicht kritisch, wobei die Beendigung der Umsetzung durch Dünnschichtchromatographie ermittelt wird. Das 21-Halogenketon der Formel XI bildet sich durch Säurehydrolyse. Die Art der Säure ist nicht kritisch, es eignen sich vielmehr die meisten Säuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure oder p-Toluolsulfonsäure.
Die 21-Halogen-17a-Hyäroxyprogesteronanalogen der Foroel XI werden durch Ersatz des 21 -Halogenatoms durch ein Anion, ein Acetatanion, in die Corticoide der Formel XII über-
-31-
709821/1040
er
führt. Das Anion muß ein negativ geladenes Sauerstoffatom enthalten und kann beispielsweise aus einem Hydroxy-, Alkylcarboxylat- oder aromatischen Carboxylatanion bestehen. Die verschiedenen verwendbaren Anionen liefern die entsprechenden unterschiedlichen Ester in 21-Stellung des Corticoids. Wenn als Anion ein Acetatanion verwendet wird, besteht das gebildete Corticoid der Formel XII aus dem 21-Acetatester. Wenn als Anion ein Benzoatanion verwendet wird, besteht das Corticoidprodukt der Formel XII aus dem 21-Benzoatester. Vorzugsweise besteht das Anion aus einem Acetatanion. Wenn der Rest Y für ein Chlor- oder Bromatom steht, wird vorzugsweise Jodid beim A«ylataustausch verwendet. Obwohl nicht unbedingt erforderlich, läßt sich hierdurch der Reaktionsablauf erleichtern. Die Umsetzung kann in den verschiedensten organischen lösungsmitteln, vorzugsweise polaren organischen Lösungsmitteln, wie Aceton oder Dimethylformamid, durchgeführt werden. Es eignen sich jedoch auch andere organische Lösungsmittel, wie Äthylacetat.
Die folgenden Herstellungsbeispiele und Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen. Die in den Beispielen angegebenen Werte für die Kernresonanzspektren der verschiedenen Verbindungen sind mit einem handelsüblichen Kernresonanzspektralphotometer mit Tetramethylsilan als innerem Standard aufgenommen. Die chemischen Verschiebungen werden in ppm (ο) relativ zu Tetramethylsilan (Tetramethylsilan = 0,000 6) angegeben. Die Fp.-Werte sind mit einer handelsüblichen Kapillarschmelzpunktsbestimmungsvorrichtung ermittelt. Unter "Androstendion" ist Androst-4-en-3,20-dion zu verstehen. Die optischen Drehwerte sowie die UV-Spektren sind mit handelsüblichen Geräten aufgenommen.
-32-
709821/1040
Herstellungsbeispiel 1 Ethisteron (^a-Äthynyltestosteron)
A) 3-Äthylenoläther von Androstendion:
229,12 g Androstendion, 157,64 ml Triäthylorthoformiat und 280 ml absoluter Äthanol werden 5 min lang miteinander verrührt, worauf 0,40 g PyridinhydrοChlorid zugesetzt und das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von 400C unter Stickstoff 4 h lang gerührt wird. Die Beendigung der Umsetzung wird dünnschichtchromatographisch ermittelt. Nach Zugabe von 1,5 ml Triäthylamin wird das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von 0° bis 50C abgekühlt, worauf die kristallinen Feststoffe abfiltriert werden. Die Feststoffe werden auf dem Filter mit vorher auf eine Temperatur von O0C gekühltem und eine geringe Menge Triäthylamin enthaltendem Äthanol gewaschen und dann im Vakuum getrocknet, wobei 214,70 g 3-Äthylenoläther des Androstendions erhalten werden.
B) 17a-Äthynyltestosteron-3-äthylenoläther:
Das in Stufe A erhaltene Steroidprodukt wird in 1300 ml Tetrahydrofuran gelöst, worauf die erhaltene Lösung innerhalb von 35 min in 144 g unter Stickstoff/gehaltenes Lithiumacetylidäthylendiamin eingetragen wird. Hierauf wird das Reaktionsprodukt bis zur beendeten Umsetzung 4,5 h lang unter Stickstoff gerührt. Die Beendigung der Umsetzung wird durch Dünnschichtchromatographie in einem Lösungsmittelgemisch aus 80 Teilen eines handelsüblichen Hexanisomerengemischs und 20 Teilen Äthylacetat ermittelt. Hierauf werden innerhalb von 15 min 684 ml entionisiertes Wasser zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch in einen 5 1 fassenden Scheidetrichter überführt wird. Die abgeschiedene wäßrige Schicht
-33-
709821/1040
wird abgetrennt und mit 300 ml Äthylacetat extrahiert. Die Tetrahydrofuranlösung und der Äthylacetatextrakt werden miteinander vereinigt und mit zwei Teilen von 684 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und 1 Teil von 342 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gewaschen· Di« Steroid/Tetrahydrofuran/Äthylacetat-Lösung wird schließlich mit 684 ml entionisiertem Wasser und anschließend 684 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die gewaschene organische Lösung wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf einem Dampfbad zu einem festen Kuchen eingeengt.
C) Ethisteron (lya-Äthynyltestosteron):
Das in Stufe B angefallene feste Rohprodukt wird mit 900 ml Methanol versetzt, worauf das Gemisch unter Stickstoff bei einer Temperatur von 35° bis 400C gerührt wird. Nach Zugabe von 244 ml Wasser, das 12,6 g Pyridinhydrochlori€ enthält, wird das Reaktionsgemisch 3,5 h lang auf dem Dampfbad gerührt, wobei die Temperatur auf 40° bis 45°C gehalten wird. Nach beendeter umsetzung {durch Dünnschichtchromatographie ermittelt) wird das Reaktionsgemisch auf einea Eisbad auf eine Temperatur von 0° bis 5°C abgekühlt und filtriert. Die abfiltrierten Feststoffe werden dreiaal mit 150 ml entionisiertem Wasser gewaschen und schließlich bei einer Temperatur von 50° bis 600C im Vakuum getrocknet, wobei 189 g der gewünschten Verbindung erhalten werden.
Herstellungsbeispiel 2 Hienylsulfenylchlorid
120 ml Tetrachlorkohlenstoff werden durch 10- bis 15-minütiges Hindurehpeilenlassen von Stickstoff sauerstofffrei
-34-
70982 1710
gemacht, worauf 0,6 ml Pyridin zugegeben und die erhaltene Lösung auf eine Temperatur von 600C erwärmt wird. Dann werden in die Lösung 32,16 g (30,0 ml) Thiophenol eintropfen gelassen. Ferner werden in die Lösung unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 600C 53,18 g (31,9 ml) Sulfurylchlorid eintropfen gelassen. Schließlich wird das Reaktionsgemisch 30 min lang bei einer Temperatur von 600C gerührt. Während der Zugabe des Sulfurylchlorids ändert sich die Farbe des Reaktionsgemischs von gelb nach orange und schließlich tiefrot. Beim Einengen des Reaktionsgemischs unter vermindertem Druck erhält man ein rotes öl. Dieses wird filtriert und dann unter Vakuum destilliert, wobei 33,77 g (0,2335 Mol) Ehenylsulfenylchlorid eines Kp. von 380C (0,8 mm Hg-Säule) erhalten werden.
Beispiel 1
21-Phenylsulfinylpregna-4,17(20),20-trien-3-on (Formel VI, worin bedeuten: R, (0), R^.. (H,H), Rg, Rq und R*z Wasserstoffatome und das Symbol zwischen C^ und C2 im Ring A eine
Einfachbindung):
Vgl. Reaktionsschema A: Eine Aufschlämmung von gemäß Herstellungsbeispiel 1 hergestellten 70,0 g Ethisteron, 2100 ml Methylenchlorid und 90,0 ml Triäthylamin wird unter Rühren und unter Stickstoff auf eine Temperatur von -700C gekühlt. Die gekühlte Aufschlämmung wird tropfenweise mit einer Lösung von 36,0 g des gemäß Herstellungsbeispiel 2 hergestellten und frisch destillierten PhenylsulfenylChlorids in 83 ml Methylenchlorid innerhalb von 105 min versetzt. Hierauf darf sich das Reaktionsgemisch innerhalb etwa 2 h unter Rühren
-35-
709821/10AO
auf eine Temperatur von -300C erwärmen. Bei dieser Temperatur wird das Reaktionsgemisch dann 45 min lang gerührt. Hierauf werden 20 ml Methanol und dann 2 bis 3 min später 5 ml Cyclohexen zugesetzt. Nach Zusatz von 200 ml entionisiertem Wasser wird das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von 50C erwärmt. Nun wird die Methylenchloridschicht von der wäßrigen Schicht abgetrennt und mit 400 ml In-SaIzsäure, 100 ml einer 2,5#igen Natriumbicarbonatlösung und 200 ml entionisiertem Wasser gewaschen. Hierauf wird die Methylenchloridlösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Methylenchloridlösung wird bei Atmosphärendruck auf einem Dampfbad auf ein Volumen von etwa 125 ml eingeengt. Nach Zugabe von 200 ml Aceton wird die Lösung auf ein kleines Volumen eingeengt. Nach Zugabe von weiteren 200 ml Aceton wird das Gemisch auf ein Volumen von etwa 200 ml eingeengt. Die hierbei erhaltene Aufschlämmung wird auf eine Temperatur von 0° bis 5°C gekühlt und filtriert. Die hierbei erhaltenen Feststoffe werden mit etwas Lösungsmittelgemisch aus 40 Teilen Aceton und 60 Teilen eines handelsüblichen Hexanisomerengemischs, das vorher auf eine Temperatur von O0C gekühlt worden war, und dann mit 50 ml des handelsüblichen Hexanisomerengemischs gewaschen. Beim Trocknen im Vakuum erhält man 78,29 g der gewünschten Verbindung mit einem Fp. von 169° bis 171,5°C, einer Drehung [a]D (CHCl,) von +214,2°, einem UV-Spektrum (Methanol) λΜβν von 233 mn (ε = 31843). Ferner kann man auch noch eine zweite Kristallcharge (6,0 g) isolieren.
Entsprechend Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Ethisterons durch die Propargylalkohol der Spalte A, erhält man die entsprechenden Allensulfoxide der Spalte B.
-36-
709821/10 40
Beispiel Reaktionsteilnehmer Aliensulfoxid (Spalte B) (Spalte A)
2 βα-Methylethister- 6a-Methyl-21-phenylsulfinylteron pregna-4,17(20),20-trien-
3-on
3 11ß-Hydroxyethisteron 11ß-Hydroxy-21-phenylsulfi-
nylpregna-4,17(20),20-trien-3-on
4 11ß-Hydroxy-öa-methyl- 11ß-Hydroxy-6a-methyl-21-ethisteron phenylsulfinylpregna-4,17-
(20),20-trien-3-on
Die Reaktionsteilnehmer der Beispiele 2 bis 4 in Spalte A sind dem Fachmann entweder bekannt oder lassen sich aus "bekannten Verbindungen in üblicher bekannter Weise ohne weiteres herstellen.
Beispiel 5
20-Methoxy-21-phenylsulfinylpregna-4,17(20)-dien-3-on (Verbindung der Formel VII, worin bedeuten: R, (0), R11 (H, H), Rg, Rq und R1g Wasserstoffatome, R1^ einen Phenylrest, Z
einen Rest O-R«« mit R20 = einem Methylrest und zwischen
C1 und Cp im Ring A eine Einfachbindung):
Vgl. Reaktionsschema B: Ein Gemisch aus 60,0 g des gemäß Beispiel 1 hergestellten 21-Ehenylsulfinylpregna-4,17(20),20-trien-3-ons, 760 ml Methanol und 11,4 g Natriummethoxid wird unter Stickstoff 6 h lang bei einer Temperatur von etwa 34° bis 350C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 12 ml Eisessig und hierauf mit 4 ml Pyridin versetzt. Die gewünschte Verbindung läßt sich entweder isolieren oder entsprechend Reaktionsschema B ohne Isolierung weiter umsetzen.
-37-
709821/1040
Entsprechend Beispiel 5, jedoch unter Ersatz des 21-Phenylsulfinylpregna-4,17(20),20-trien-3-ons durch die Aliensulfoxide der Beispiele 2 bis 4 (Spalte B) erhält man die entsprechenden Sulfoxide der Spalte C.
Bei- Reaktionsteil- SuIfoxid (Spalte C)
spiel nehmer (Aliensulf oxid) aus
Beispiel
6 2 20-Methoxy-6a-methyl-21rphenylsulfi-
nylpregna-4,17(20)-dien-3-on
7 3 11fi-Hydroxy-20-methoxy-21-phenylsul-
finylpregna-4, 17 ( 20 )-dien-3-on
8 4 11ß-Hydroxy-20-methoxy-6a-methyl-21-
phenylsulfinylpregna-4,17(20)-dien-3-on
Beispiel 9
17a-Hydroxy-20-methoxypregna-4,20-dien-3-on (Verbindung der Formel IX, worin bedeuten: R, (0), R11 (H,H), Rg, Rq und R1^ Wasserstoff atome, Z einen Rest 0-R20 mit R20 == einem Methylrest und das Symbol -^ZZ zwischen C1 und C2 im Ring A eine Einfachbindung):
Vgl. Reaktionsschema C: 22 ml frischdestillierten Trimethylphosphits werden zu dem Reaktionsprodukt des Beispiels 5 zugesetzt, worauf das Ganze 1,5 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt wird. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 260 ml eingeengt. Hierauf wird die Aufschlämmung langsam mit einer Lösung von 8 ml einer 1n-wäßrigen Natriumhydroxidl8sung in 1200 ml entionisiertem Wasser versetzt. Nach dem Abkühlen der Aufschlämmung
-38-
9821/1040
auf eine Temperatur von etwa 0° bis 50C wird diese filtriert. Die abfiltrierten Feststoffe werden mit 300 ml des handelsüblichen Hexanisomerengemischs und schließlich 300 ml des 2 ml Pyridin enthaltenden handelsüblichen Hexanisomerengemischs gewaschen. Beim Trocknen der gewaschenen Feststoffe im Vakuum bei einer Temperatur von 650C erhält man 47,193 g der gewünschten Verbindung mit einem Kernresonanzspektrum (CDCl3) von 0,65, 1,18, 3,54, 5,71, 4,08 und 4,25 o·
Entsprechend Beispiel 9, jedoch unter Ersatz des 20-Methoxy-21-phenylsulfinylpregna-4,17(20)-dien-3-ons durch die Sulfoxide der Beispiele 6 bis 8 (Spalte C) erhält man die entsprechenden 17a-Hydroxysteroide der Spalte D.
Bei- Reaktionsteil- 17a-Hydroxysteroid (Spalte D)
spiel nehmer (SuIfoxid) aus Beispiel
10 6 ^a-Hydroxy^O-methoxy-öa-methylpreg-
na-4,20-dien-3-on
11 7 11ß,17a-Dihydroxy-20-methoxypregna-
4,20-dien-3-on
12 8 11ß,17a-Dihydroxy-20-methoxy-6a-me-
thylpregna-4,20-dien-3-on
Beispiel 13
17a-Hydroxyprogesteron (Verbindung der Formel X, worin bedeuten: R3 (0), R11 (H,H), Rg, Rg und R16 Wasserstoffatome und zwischen C1 und C« im Ring A eine Einfachbindung):
Vgl· Reaktionsschema C: Ein Gemisch aus 1,0 g des gemäß Beispiel 9 hergestellten 17a-Hydroxy-20-methoxypregna-4,20-
-39-
70S821/1CU0
dien-3-ons, 5 ml Methanol, 1 ml entionisiertes Wasser und 0,1 g p-Toluolsulfonsäure wird etwa 30 min lang bei einer Temperatur von etwa 250C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch filtriert. Die erhaltenen Feststoffe werden mit entionisiertem Wasser gewaschen und dann unter Vakuum "bei einer Temperatur von etwa 650C getrocknet, wobei 0,85 g der gewünschten Verbindung mit einem Kernresonanzspektrum (CDCl3) von 0,72, 1,19, 2,25 und 5,73 & erhalten wird. Die erhaltene Verbindung ist zu einer authentischen Probe identisch. Beim Dünnschichtchromatogramm (1,5% Methanol/98,5% Chloroform als Entwickler) erhält man einen Rf-Wert von 0,50.
Entsprechend den Beispielen 1, 5, 9 und 13, jedoch unter Ersatz des Ethisterons durch die Reaktionsteilnehmer der Spalte E der folgenden Zusammenstellung erhält man die entsprechenden Produkte der Spalte P.
Bei- Reaktionsteilnehmer (Spalte E) Produkt (Spalte F) spiel
14 9cc-Fluor-11ß-hydroxyethisteron Fluorgeston
15 9a-Fluor-6a-methyl-11ß-hydroxy- ^'-ethisteron Fluormetholon
16 6<x-Methylethisteron Medroxyprogesteron
Die Reaktionsteilnehmer der Beispiele 14 bis 16 in Spalte E sind entweder dem Fachmann bekannt oder lassen sich aus bekannten Verbindungen ohne weiteres in üblicher bekannter Weise herstellen (vgl. Herstellungsbeispiel 1).
Beispiel 17
17a,21-Dihydroxypregna-4-en-3,20-dion-21-acetat (Verbindung
-40-
709821/1040
der Formel XII, worin bedeuten: R3 (0), R11 (H,H), R6, Rg und R16 Wasserstoffatome, R21 Acetat und j^^Z zwischen C1 und C2 im Ring A eine Einfachbindung):
Vgl. Reaktionsschema C: Ein Gemisch aus 3,0 g des gemäß Beispiel 9 hergestellten 17a-Hydroxy-20-methoxypregna-4,20-dien-3-ons, 45 ml Methylenchlorid, 75 ml Äthylacetat und 3,0 g wasserfreien Natriumacetats wird unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre auf eine Temperatur von 0° bis 50C gekühlt. Das gekühlte Gemisch wird dann mit 2,26 ml einer 40#igen Peressigsäure versetzt, worauf die Aufschlämmung 2 h lang bei einer Temperatur von 0° bis 5°C gerührt wird. Schließlich wird das Reaktionsgemisch durch Zusatz einer wäßrigen Natriumthiosulfatlδsung abgeschreckt. Die einzelnen Schichten werden voneinander getrennt, worauf die organische Schicht mit einer Lösung von 1,0 g Natriumbicarbonat in 30 ml entionisiertem Wasser und dann mit zweimal 30 ml entionisiertem Wasser und einmal 30 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlosung gewaschen wird. Hierauf wird die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Losung wird unter vermindertem Druck zu einer dicken kristallinen Aufschlämmung eingeengt. Nach Zusatz von Methanol wird die Aufschlämmung unter vermindertem Druck auf ein geringes Volumen eingeengt und filtriert. Die hierbei erhaltenen"Feststoffe werden mit wenig vorher auf eine Temperatur von etwa O0C gekühlte» Methanol gewaschen und dann im Vakuum bei einer Temperatur von 65°C getrocknet, wobei 2,309 g der gewünschten Verbindung mit einem Fp. von 229° bis 235,5°C und einem Kernresonanzspektrum (CDCl,) von 0,71, 1,19, 4,98 und 5,73 & erhalten werden. Die erhaltene Verbindung ist mit einer authentischen
-41-
70982 1/1040
Probe identisch. UV-Spektrum (Methanol) λ max = 242 mn (ε = 17055): [o]D in Aceton +107,8°.
Beispiel 18
21-Brom-17a-hydroxypregna-4-en-3,20-dion (Verbindung der Formel XI, worin bedeuten: R^ (θ), R11 (H,H), Rg, Rq und R^
Wasserstoff atome, Y ein Bromatom und zwischen C1 und C«
im Ring A eine Einfachbindung):
Vgl. Reaktionsschema C: Eine Lösung von 47,55 g des gemäß Beispiel 9 hergestellten 17a-Hydroxy-20-methoxypregna-4,20-dien-3-ons und 12,656 g (12,94 ml) Pyridin in 470 ml Methylenchlorid wird unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre auf eine Temperatur von 0° bis 50C gekühlt. Zu der gekühlten Lösung werden dann 25,57 g (8,25 ml) Brom in 100 ml Methylenchlorid zutropfen gelassen. Nach 3ö-minütigem Rühren bei einer Temperatur von 0° bis 50C wird das Reaktionsgemisch in einen Scheidetrichter überführt und darin mit 70 ml einer 1n-wäßrigen Salzsäurelösung gewaschen. Hierauf wird die organische Schicht mit einer Lösung von 4 g Natriumsulfit in 100 ml entionisiertem Wasser und dann mit 100 ml entionisiertem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Eindampfen zur Trockene erhält man die gewünschte Verbindung mit einem Kernresonanzspektrum (CDCl,) von 0,72, 1,18, 4,3 und 5,73 &.
Entsprechend Beispiel 18, jedoch unter Ersatz des 17a-Hydroxy-20-methoxypregna-4,20-dien-3-ons durch die 17a-Hydroxysteroide der Beispiele 10 bis 12 (Spalte D) erhält man die entsprechenden 21-Halogensteroide der Spalte G.
-42-
709821/1(HO
Bei- Reaktionsteil- 21-Halogensteroid (Spalte G) spiel nehmer (17a-
Hydroxysteroid)
aus Beispiel
19 10 21-Brom-17a-hydroxy-6a-methylpregna-
4-en-3,20-dion
20 11 21-Brom-11ß,17a-dihydroxypregna-4-en-
3,20-dion
21 12 21-Brom-11ß,17a-dihydroxy-6a-methyl-
pregna-4-en-3,20-dion
Beispiel 22
17a, 21 -Dihydroxypregna-4-en-3,20-dion-21 -acetat (Verbindlang der Formel XII, worin bedeuten: FU (0), R11 (H,H), Rg, Rg
und R1^ Wassers to ff atome, R21 Acetat und zwischen C1
und C2 im Ring A eine Einfachbindung):
Vgl. Reaktionsschema C: Das gemäß Beispiel 18 hergestellte 21-Brom-17a-hydroxypregna-4-en-3,20-dion wird mit 670 ml Aceton, 81,9 g Kaliumacetat, 25,3 ml Eisessig und 43,3g Kaliumjodid 2 h lang auf Rückflußtemperatur erhity rm wird die Aufschlämmung langsam mit 1130 ml entionisiex aser verdünnt. Nach Entfernung des Acetons unter verminde± am Druck wird die Aufschlämmung auf eine Temperatur von 0° bis 50C gekühlt, mit entionisiertem Wasser gewaschen und filtriert. Die hierbei erhaltenen Feststoffe werden im Vakuum bei einer Temperatur von 70°C getrocknet, wobei 52,604 g der gewünschten Verbindung erhalten werden.
Entsprechend den Beispielen 1, 5, 9 und 17 bzw. der Beispiele 1, 5, 9, 18 und 22, jedoch unter Ersatz des Ethisterons durch die Reaktionsteilnehmer der Spalte H erhält man die Reaktionsprodukte der Spalte I.
-43-
703821/1040 BAD ORISINAL
Bei- Reaktionsteilnehmer (Spalte H) Reaktionsprodukt
spiel (Spalte I;
23 9a-Chlor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-
1-ethisteron Beclomethason
24 9a-Fluor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-
1-ethisteron Betamethason
25 A -11-Ketoethisteron Cortison
26 9a-Fluor-11ß-hydroxy-16a-methyl-
1-ethisteron Dexamethason
27 6a,9a-Difluor-116-hydroxy-i6ß-
methyl-jA^1-ethisteron Difluorason
28 9a-Fluor-11 ß-hydroxy-^1 -ethisteron Fludrocortison
29 6a,9a-Difluor-11ß-hydroxy-16a-
methyl-/^ -ethisteron Flumethason
30 6a-Fluor-11ß-hydroxy-/^1-ethisteron Fluprednisolon
31 11ß-Hydroxyethisteron Hydrocortison
32 16ß-Methyl-^1 -11 -ketoethisteron Meprednison
33 6a-Methyl-11 ß-hydroxy-^1 -ethisteron Methylprednisolon
34 6a-Fluor-11ß-hydroxy-16a-methyl-
A -ethisteron Paramethason
35 11 ß-Hydroxy-^1 -ethisteron Prednisolon
36 A1-11-Ketoethisteron Prednison
Die Reaktionsteilnehmer der Beispiele 23 bis 36 in Spalte H sind entweder als solche bekannt oder lassen sich ohne weiteres in üblicher bekannter Weise aus bekannten Verbindungen herstellen.
Beispiel 37
21-Phenylsulfinylpregna-4,9(11),17(2O),20-tetraen-3-on (Ver-
-44-
709821/1040
bindung der Formel VI, worin bedeuten: R, (Q), R11 (H), Rg
und R1^ Wasserstoff atome und das Symbol zwischen C1
und C2 im Ring A eine Einfachbindung):
Vgl. Reaktionsschema A: 20,0 g ^9'11'-Ethisteron (vgl. US-PS 3 441 559) werden in eine Mischung aus 600 ml Methylenchlorid und 25 ml Triäthylamin eingetragen, worauf das Gemisch auf eine Temperatur von -7O0C gekühlt wird. Hierauf wird das Reaktionsgemisch tropfenweise unter Stickstoff mit 10,2 g des gemäß Herstellungsbeispiel 2 hergestellten und frisehdestillierten Phenyl sulf inylchlorids in 25 ml Methylenchlorid versetzt. Innerhalb von 1,0 h darf sich das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von etwa -250C erwärmen. Nachdem das Reaktionsgemisch eine Temperatur von etwa -250C erreicht hat, werden nacheinander 5 ml Methanol, 1 ml Cyclohexen und 56 ml entionisiertes Wasser zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von etwa 40C erwärmt wird. Das Reaktionsgemisch wird schließlich in der Weise aufgearbeitet, daß die Methylenchloridschicht mit 100 ml einer 1n-Salzsäurelösung, einer 2,5%igen Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit entionisiertem Wasser gewaschen, dann getrocknet und schließlich zu einem festen Rückstand eingeengt wird. Beim Kristallisieren aus Aceton erhält man die gewünschte Verbindung mit einem Fp. von 165° bis 167°C und einem Kernresonanzspektrum (CDCl,) von 0,89, 1,33, 5,53, 5»75, 6,17 und 7,58 6. Man erhält ferner auch noch eine zweite Charge an Kristallen.
λ 9(11} Entsprechend Beispiel 37, jedoch unter Ersatz des ^Nk Ethisterons durch die Propargylalkohol der Spalte J erhält man die entsprechenden Aliensulf oxide der Spalte K.
-45-
709821/1040
Bei- Reaktionsteilnehmer spiel (Spalte J)
Allensulfoxid (Spalte K)
steron
y Ethisteron
steron
steron
steron
-EtM-
-Ethi
-Ethi-
21 -Phenylstilf inylpregna-
1, 4, 9 (11), 17 (20), 20-pentaen-3-on
6a-Meth.yl-21 -phenylsulf inylpregna-4,9(i1),17(20),20-tetraen-3-on
6a-Methyl-21 -phenylsiiLfinylpregna-1,4i9(ii),17(20),20-pentaen-3-on
6a-Fluor-21-phenylsulfinylpregna-4,9(11),17(20),20-tetraen-3-on
6a-Fltior-21 -phenyisalf inylpregna-1,4,9(11),17(20),20-pentaen-3-on
16<z-Methyl-21 -phenylsulf inylpregna-4,9(11),17(20),20-tetraen-3-on
Die Reaktionsteilnelhmer der Beispiele 38 bis 43 in Spalte J sind entweder als solche bekannt oder lassen sich ohne weiteres in üblicher bekannter Weise aus bekannten Verbindungen herstellen.
Beispiel
20-Methoxy-21 -phenylsulf inylpregna-4,9(11),17(20) -trien-3 on (Verbindung der Formel VII, worin bedeuten: R^ (0), (H), Rg und R^g Wasser stoff atome, R..« einen Fhenylrest, Z einen Rest O-R«q aiit Rp0 gleich einem Methylrest und das Symbol zwischen C^ und C2 im Ring A eine Einfachbindung):
-46-
03821/1040
Vgl. Reaktionsschema B: 7,0 g des gemäß Beispiel 37 hergestellten 21-Phenylsulfinylpregna-4,9(11),17(20),20-tetraen-3-ons werden in 50 ml Methanol eingetragen, worauf das Gemisch langsam mit 1,0 g Natriummethoxid versetzt wird.
Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter schwachem Kühlen
so lange "bei einer Temperatur von etwa 25°C gerührt, bis
die Umsetzung (entsprechend einer dünnschichtchromatographischen Messung) beendet ist· Nach beendeter Umsetzung
werden tropfenweise ein 1Obiger Phosphatpuffer (eines pH-Werts von 6,8) und anschließend 50 ml entionisiertes Wasser zugegeben. Der hierbei ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, gründlich mit entionisiertem Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 7,3 g der gewünschten Verbindung mit einem Fp. von 156° bis 16O0C und einem Kernresonanzspektrum (CDCl,) von 0,47, 1,30, 3,54, 3,78, 5,5, 5,73 und 7,52 β erhalten werden.
Entsprechend Beispiel 44, jedoch unter Ersatz des 21-Phenylsulf inylpregna-4,9(11), 17(20 ),20-tetraen-3-ons durch
die Allensulfoxide der Beispiele 38 bis 43 (Spalte K) erhält man die entsprechenden Sulfoxide der Spalte L.
-47-
709821/10 40
»I
Bei- Reaktionsteilspiel nehmer (Allen-
sulfoxid) aus
Beispiel
SuIfoxid (Spalte L)
50
38
46 39
47 40
48 41
49 42
43
2Q-Methoxy-21-phenylsulfinylpregna-1,4,9(11),17(20)-tetraen-3-on
ZO-Methoxy-öa-methyl^i-phenylsulfinylpr egna-4,9(11),17(2O) -trien-3-on
20-Methoxy-6a-methyl-21-phenylsulfinylpregna-1,4,9(11),17(20)-tetraen-3-on
öa-Fluor^O-methoxy^i-phenylsulfinylpregna-4,9(11),17(20 )-trien-3-on
öa-Fluor^O-methoxy^i-phenylsulfinylpregna-1,4,9(11),17(20) -tetraen-3-on
20-Methoxy-16a-methyl-21-phenylsulfinylpregna-4,9(11),17(2O)-trien-3-on
Beispiel 51
17a-Hydroxy-20-methoxypregna-4,9(11),20-trien-3-on (Verbindung der Formel IX, worin bedeuten: R, (0), R^1 (H), Rg und
R16 iieweils Wasserstoff atome und zwischen C^ und C2 im
Ring A eine Einfachbindung):
Vgl. Reaktionsschema B: 2,0 g des gemäß Beispiel 44 hergestellten 20-Methoxy-21 -phenylsulf inylpregna-4,9(11),17(20)-trlen-3-ons werden in 25 ml Methanol gerührt. Nach Zugabe von 0,61 ml frischdestillierten Trimethylphosphits wird das Reaktionsgemisch unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach 1,5-stündigem Erhitzen auf Rückflußtemperatur zeigt eine dünnschichtchromatographische Untersuchung, daß nur noch eine Spur der Ausgangsverbindung vorhanden ist.
-48-
709821/1(HO
Hierauf wird das Reaktionsgemisch erneut 1 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Beim Einengen des Reaktionsgemische auf das etwa halbe Volumen im Vakuum kristallisiert die gewünschte Verbindung in Form gut ausgebildeter Kristalle aus. Die erhaltene Aufschlämmung wird mit 10 ml einer 59f>igen Natriumbicarbonatlösung versetzt und dann filtriert. Die abfiltrierten Feststoffe werden mit einem Gemisch aus verdünntem Natriumbicarbonat und Methanol (1 : 1) gewaschen, an der Luft getrocknet, mit 10 ml des handelsüblichen Hexanisomerengemischs gewaschen und schließlich im Vakuum getrocknet, wobei 1,4 g der gewünschten Verbindung mit einem Fp. von 170° bis 175°C erhalten werden.
Entsprechend Beispiel 51, jedoch unter Ersatz des 20-Methoxy-21-phenylsulf inylpregna-4,9(11),17(2O)-trien-3-ons durch die Sulfoxide der Beispiele 45 bis 50 (Spalte L) erhält man die entsprechenden 17a-Hydroxysteroide der Spalte M.
Bei- Reaktionsteil- 17a-Hydroxysteroid (Spalte M) spiel nehmer (Sulfoxid) von Beispiel
52
53
54
55
56
57
47
17a-Hydroxy-20-methoxypregna-1, 4,9 (11), 20-tetraen-3-on
^a-Hydroxy^O-methoxy-oa-methylpregna-4,9(11), 20-trien-3-on
^a-Hydroxy^O-methoxy-oa-methylpregna-1,4,9(11),20-tetraen-3-on
oa-Fluor-^a-hydroxy^O-methoxypregna-4,9(11),20-trien-3-on
öa-Fluor-^a-hydroxy^O-methoxvpregna-1,4,9(11),20-tetraen-3-on
17a-Hydroxy-20-methoxy-16a-methylpregna-4,9(11),20-trien-3-on
-49-
709821/1040
Beispiel-; 58
Q(Λ 1 V
;-17a-Hydroxyprogesteron (Verbindung der Formel X, worin bedeuten: R, (0), R11 (H), Rg lind R1^ Wasserstoff atome und das Symbol —- zwischen C1 und Q^ im RinS A eine Einfachbindung):
Vgl. Reaktionsschema C: Eine Mischung von 0,26 g des gemäß Beispiel 51 hergestellten 17a-Hydroxy-20-methoxypregna-4,9(11),20-trien-3-ons, 0,3 ml entionisierten Wassers und 0,030 g p-Toluolsulfonsäure wird 1 h lang bei einer Temperatur von etwa 250C gerührt. Nach Zugabe von etwa 2 ml entionisierten Wassers werden die ausgefallenen weißen Feststoffe abfiltriert, gründlich mit entionisiertem Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 0,24 g der gewünschten Verbindung mit einem Fp. von 206° bis 2110C und einem Kernresonanzspektrum (CDCl,) von 0,69, 1,36, 2,27, 3,23, 5,59 und 5,77 & erhalten wird.
Beispiel 59
21 -Brom-17a-hydroxypregna-4,9(11) -dien-3,20-dion (Verbindung der Formel XI, worin bedeuten: R, (0), R11 (H), Rg und R^g
Wasserstoffatome, Y ein Bromatom und das Symbol zwischen
C1 und Cp im Ring A eine Einfachbindung):
Vgl. Reaktionsschema C: Eine Lösung von 0,475 g des gemäß Beispiel 51 hergestellten 17a-Hydro^~20-methO3ypregna-4,9(11 ),20-trien-3-ons, 5 ml Methylenchlorid und 0,13 ml Pyridin wird unter Stickstoff und unter Rühren auf eine Temperatur von 0° bis 50C abgekühlt. Hierauf wird die ge-
-50-
70 9821 /1(HO
kühlte Lösung mit 0,256 g (0,082 ml) Brom in 1 ml Methylenchlorid tropfenweise versetzt, worauf das Reaktionsgemisch bis zur Beendigung der Umsetzung (durch Dünnschichtchromatographie ermittelt) etwa 1 h lang gerührt wird. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit einer 1n-wäßrigen Salzsäurelösung gewaschen. Das überschüssige Brom wird mit einer wäßrigen Natriumsulfitlösung zerstört. Die organische Phase wird abgetrennt, mit entionisiertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Schaum eingeengt. Beim Eintragen des Schaums in 6 ml Aceton erhält man die gewünschte Verbindung in kristalliner Form.
Entsprechend Beispiel 59, jedoch unter Ersatz des 17a-Hydroxy-20-methoxypregna-4,9(ii),20-trien-3-ons durch die 17a-Hydroxysteroide der Beispiele 52 bis 57 (Spalte M) erhält man die entsprechenden 21-Halogensteroide der Spalte N.
Bei- Reaktionsteilspfel nehmer (17a-
Hydroxysteroid) von Beispiel
21-Halogensteroid (Spalte N)
60
61-
62
63
64
65
52
53 54
55 56 57
21-Brom-17a-hydroxypregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion
21-Brom-17a-hydroxy-6a-methylpregna-4,9(11)-dien-3,20-dion
21-Brom-17a-hydroxy-6a-methylpregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion
21-Brom-6a-fluor-17a-hydroxypregna-4,9(11)-dien-3,20-dion
21-Brom-6a-fluor-17a-hydroxypregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion
21-Brom-17a-hydroxy-16a-methylpregna-4,9(11)-dien-3,20-dion
-51-
703821/1040
Beispiel 66
17α,21-Dihydroxypregna-4,9(11)-dien-3,20-dion-21-acetat
(Verbindung der Formel XII, worin bedeuten: R-* (0), R11 (H), Rg und R1^ Wasserstoff atome, R21 Acetat und das Symbol -^ZZ zwischen C1 und C2 im Ring A eine Einfachbindung):
Vgl. Reaktionsschema C: Das gemäß Beispiel 59 hergestellte 21-Brom-17a-hydroxypregna-4,9(11)-dien-3,20-dion wird mit
6 ml Aceton in eine Aufschlämmung überführt. Die erhaltene Aufschlämmung wird mit 0,8 g Kaliumacetat, 0,2 ml Essigsäure und 0,1 g Kaliumiodid versetzt und dann 2 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Zugabe von weiterem Aceton wird das Reaktionsgemisch nochmals 1 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Zusatz von 10 ml entionisierten
Wassers wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, filtriert, mit entionisiertem Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei ein kristalliner Rückstand anfällt. Beim Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man die gewünschte Verbindung mit einem Fp. von 230° bis 2320C und einem Kernresonanzspektrum (CDCl3) von 0,67, 1,37, 2,17, 3,25, 5,02, 5,61
und 5,77^.
709821/1040

Claims (1)

  1. PATENTANWÄLTE
    HENKEL, KERN, FEILER & HÄNZEL
    TELEX: 05 29 802 HNKL D TELEFON: (089) 66 3197, 663091 - 92 TELEGRAMME: ELLIPSOID MÜNCHEN
    EDUARD-SCHMID-STRASSE 2 D-8000 MÜNCHEN 90
    HYPO-BANK MÜNCHEN Nr. 3180085113
    BLZ 700 200 44 DRESDNER BANK MÜNCHEN 3 914 975
    BLZ 700 80000 POSTSCHECK: MÜNCHEN 162147 - 809
    The Upjohn Company
    Kalamazoo, Mich., V.St.A.
    23. OKT. 1376
    Patentan s pr_ ü ehe
    1. Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Formel:
    worin bedeuten:
    R, ein Sauerstoffatom (θ) oder einen Hydroxylrest (HO), wobei gilt, daß im Falle, daß FU für ein Sauerstoffatom (0) steht, zwischen C, und FU und zwischen C^
    709821/1040
    land Cc Doppelbindungen vorliegen, und im Falle, daß FU für einen Hydroxylrest (HO) steht, zwischen C, und FU eine Einfachbindung existiert und zwischen C und Cg eine Doppelbindung vorliegt; ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder einen Methylrest;
    ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Hydroxylrest;
    (H), (H,H), (H, txOH), (H,ßOH) oder (0); ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest;
    λ/ daß der Rest R1 g in α- oder ß-Konfiguration steht und
    eine Einfach- oder Doppelbindung,
    dadurch gekennzeichnet, daß man
    1. einen Steroidpropargylalkohol der Formel:
    worin R^, Rg, Rg, R11, R^, ^, und die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem substituierten SuIf enylierungsmittel der Formel R17-S-M, worin M für ein Chlor- oder Bromatom oder einen Phenylsulfon-, Phthalimid- oder Imidazolrest steht und R17 einen Alkyl-
    709821/1040
    rest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en), einen Trichlormethylrest, einen Phenylrest oder einen mit 1 bis 3 Nitrorest(en) oder mit 1 bis 3 Trifluormethylrest(en) substituierten Phenylrest, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phthalimidrest oder einen Rest (R12I^2~N darstellt, in welchem R121 für einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en),
    einen Phenylrest, einen mit einem Alkylrest mit 1
    bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierten Phenylrest oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen steht und wobei gilt, daß beide Reste R12-] gleich oder verschieden sein können, zu einem Aliensulfoxid der Formel:
    Ri
    Vi
    worin R,, R/-, RQ, R^, R..,-, R17, ~ und die ange·
    gebene Bedeutung besitzen, sulfenyliert,
    2. an das in Stufe 1 erhaltene Aliensulfoxid durch
    Michael-Addition ein Alkoxid, Mercaptid oder Dialkylamin1 unter Bildung eines Sulfoxids der Formel:
    709821/1040
    ι „
    II
    R17
    C-Z
    Vl
    worin R,, Rg, R0, R11, R16, R17, ~ gebene Bedeutung besitzen und worin Z für einen Rest der Formeln: -0-R20, -S-R12Q oder -N-(R120)2 steht, in welchen R?o einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen), einen Phenylrest oder einen durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierten Phenylrest oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt und R12Q jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) bedeutet, addiert,
    3. das Reaktionsprodukt aus Stufe 2 mit einem Thiophil unter Bildung einer Verbindung der Formel:
    :h2
    C-Z
    709821/1040
    2648753
    worin R^, Rg, Rg, R11, R16, „ und und Z die angegebene Bedeutung besitzen, reagieren läßt und
    4. das Reaktionsprodukt aus Stufe 3 in Gegenwart einer wirksamen katalytischen Menge einer Säure hydrolysiert.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als substituiertes Sulfenylierungsmittel ein aromatisches Sulfenylchlorid verwendet und die Michael-Addition mit einem Alkoxid durchführt.
    3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als aromatisches Sulfenylchlorid Phenylsulfenylchlorid oder Tolylsulfenylchlorid und als Alkoxid Methoxid oder Äthoxid verwendet.
    4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als aromatisches Sulfenylchlorid Phenylsulfenylchlorid, als Alkoxid Methoxid und als Thiophil Trimethylphosphit verwendet.
    5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Steroid der Formel X Fluorgeston herstellt.
    6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Steroid der Formel X Fluormetholon herstellt.
    7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Steroid der Formel X Medroxyprogesteron herstellt.
    8. Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Formel:
    709321/1040
    2648753
    Ri
    CH2-OR21
    worin bedeuten:
    R, ein Sauerstoffatom (0) oder einen Hydroxylrest (HO), wobei gilt, daß im Falle, daß R, für ein Sauerstoffatom (0) steht, zwischen C^ und R^ und zwischen Cr und Cc Doppelbindungen vorliegen, und im Falle, daß R^ für einen Hydroxylrest (HO) steht, zwischen C-, und R^ eine Einfachbindung existiert und zwischen CV und Cg eine Doppelbindung vorliegt;
    Rg ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder einen Methylrest;
    Rq ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Hydroxylrest;
    R11 (H), (H,H), (Η,αΟΗ), (Η,ΒΟΗ) oder (0); ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest;
    ein Wasserstoffatom, einen Alkylcarboxylatrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen Carboxylatrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen;
    709821/1040
    2849753
    rv daß der Rest R.g in α- oder ß-Konfiguration steht
    lind
    · eine Einfach- oder Doppelt»indung,
    dadurch gekennzeichnet, daß man
    1. einen Steroidpropargylalkohol der Formel:
    Rie
    IV
    worin R,, Rg, Rg, R^» R>.g, λ/ und die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem substituierten SuIfenylierungsmittel der Formel R^y-S-M, worin M für ein Chlor- oder Bromatom oder einen Phenylsulfon-, Phthalimidoder Imidazolrest steht und R^y einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en), einen Trichlormethylrest, einen Phenylrest oder einen mit 1 bis 3 Nitrorest(en) oder mit 1 bis 3 Trifluormethylrest(en) substituierten Phenylrest, einen Aralkylrest mit 7
    bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phthalimidrest oder einen Rest (R-^I ^2"^ darstellt, in welchem R^p-i ^1* einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en),
    einen Phenylrest, einen mit einem Alkylrest mit 1
    . bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierten Phenylrest oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen steht und wobei gilt, daß beide Reste R^ gleich oder verschieden sein können, zu einem Allensulfoxid der Formel:
    709821/1040
    Vl
    worin R^, Rg, Rg, R11, R^, R17, rv rind die angegebene Bedeutung besitzen, sulfenyliert,
    2. an das in Stufe 1 erhaltene Allensulfoxid durch Michael-Addition ein Alkoxid, Mercaptid oder Dialkylamin unter Bildung eines Sulfoxids der Formel:
    VI I
    709821 /1040
    2149753
    worin FU, Rg, Rq, R11, R1^, R^, λ> und die angegebene Bedeutung besitzen und worin Z für einen Rest
    der Formeln: -O-R
    oder -N-
    in welchen R2Q einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom (en) , einen Phenylrest oder einen durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierten Phenylrest oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt und R120 jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) bedeutet, addiert,
    3. das Reaktionsprodukt aus Stufe 2 mit einem Thiophil unter Bildung einer Verbindung der Formel:
    worin
    R^, Rg, Rn, R11, R16,~ , und Z die angegebene
    Bedeutung besitzen, reagieren läßt und
    4. das Reaktionsprodukt aus Stufe 3 mit einer Persäure versetzt.
    9· Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als substituiertes Sulfenylierungsmittel ein aroma-
    709 821/1040
    to
    tisches Sulfenylchlorid verwendet und die Michael-Addition mit einem Alkoxid durchführt.
    10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als aromatisches Sulfenylchlorid Phenylsulfenylchlorid oder Tolylsulfenylchlorid und als Alkoxid Methoxid oder Äthoxid verwendet.
    11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als aromatisches Sulfenylchlorid Phenylsulfenylchlorid, als Alkoxid Methoxid und als Thiophil Trimethylphosphit verwendet.
    12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als Steroid der Formel XII Beclomethason herstellt.
    13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als Steroid der Formel XII Betamethason herstellt.
    14. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als Steroid der Formel XII Cortison herstellt.
    15. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als Steroid der Formel XII Dexamethason herstellt.
    16. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als Steroid der Formel XII Difluorason herstellt.
    17. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als Steroid der Formel XII Fludrocortison herstellt.
    18. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als Steroid der Formel XII Flumethason herstellt.
    709821/1040
    19. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als Steroid der Formel XII Fluprednisolon herstellt.
    20. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als Steroid der Formel XII Hydrocortison herstellt.
    21. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als Steroid der Formel XII Meprednison herstellt.
    22. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als Steroid der Formel XII Methylprednisolon herstellt.
    23. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als Steroid der Formel XII Paramethason herstellt.
    24. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als Steroid der Formel XII Prednisolon herstellt.
    25. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als Steroid der Formel XII Prednison herstellt.
    26. Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Formel:
    CH2-OR2I
    Xl
    709821/1040
    2849753
    worin bedeuten:
    R., ein Sauerstoffatom (O) oder einen Hydroxylrest (HO), wobei gilt, daß im Falle, daß R^ für ein Sauerstoffatom (θ) steht, zwischen C-, und R, und zwischen C^ und Cc Doppelbindungen vorliegen, und im Falle, daß R, für einen Hydroxylrest (HO) steht, zwischen C-, und R-, eine Einfachbindung existiert und zwischen Cc und C/- eine Doppelbindung vorliegt;
    Rg ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder einen Methylrest;
    Rq ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Hydroxylrest;
    R11 (H), (H,H), (Η,αΟΗ), (H.ßOH) oder (0);
    R1g ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest;
    Rp1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylcarboxylatrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen Carboxy latrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen;
    rv daß der Rest R1g in α- oder ß-Konfiguration steht und
    eine Einfach- oder Doppelbindung,
    dadurch gekennzeichnet, daß man
    1. einen Steroidpropargylalkohol der Formel:
    OH
    IV
    709821/1040
    worin R
    Rr1»
    und . die angegebe
    l7J xvßt '1Ql
    ne Bedeutung besitzen, mit einem substituierten SuIfenylierungsmittel der Formel R17-S-M, worin M für ein Chlor- oder Bromatom oder einen Phenylsulfon-, Phthalimid- oder Imidazolrest steht und R17 einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en), einen Trichlormethylrest, einen Phenylrest oder einen mit 1 bis 3 Nitrorest(en) oder mit 1 bis 3 Trifluormethylrest(en) substituierten Phenylrest, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phthalimidrest oder
    einen Rest
    -N darstellt, in welchem R121 für
    einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en), einen Phenylrest, einen mit einem Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierten Phenylrest oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen steht und wobei gilt, daß beide Reste R-j?i gleich oder verschieden sein können, zu einem. Allensulfoxid der Formel:
    worin R,, Rg, Rq, R11, R-jg» R-jy»^ und die angegebene Bedeutung besitzen, sulfenyliert,
    709821/1040
    2641753
    2. an das in Stufe 1 erhaltene Allensulfoxid durch Michael-Addition ein Alkoxid, Kercaptid oder Dialkylamin unter Bildung eines Sulfoxide der Formel:
    Rn „
    Il
    R17
    C-Z
    VII
    worin R^, R/-. Rot R^4, R^c., R-,γ,, ~ und die ange-,ζ D ;? Il ID I / ———
    gebene Bedeutung besitzen und worin Z für einen Rest der Formeln: -0-R20, -S-R^20 oder -N-(R12q)2 steht, in welchen R2Q einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoff atom (en), einen Phenylrest oder einen durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierten Phenylrest oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt und R^pn Jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) bedeutet, addiert,
    3.. das Reaktionsprodukt aus Stufe 2 mit einem Thiophil unter Bildung einer Verbindung der Formel:
    709821/1040
    /Γ
    Rie
    worin R^, Rg, Rq, R^, R^g, ~ , ^^ und. Z die angegebene Bedeutung "besitzen, reagieren läßt,
    4. an das Reaktionsprodukt aus Stufe 3 unter Bildung
    einer Verbindung der Formel:
    Ri
    CH2-Y
    Ria
    worin R^, Rg, Rg, R^1, R1 g, <^ und die angegebene Bedeutung besitzen und Y für ein Chlor-, Bromoder Jodatom steht, Halogen addiert und
    703821/1040
    5. den Rest Y im Reaktionsprodukt aus Stufe
    ein Anion der Formel OR21, worin R^ die angegebene Bedeutung besitzt, ersetzt.
    27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß man als substituiertes Sulfenylierungsmittel ein aromatisches Sulfenylchlorid verwendet und die Michael-Addition mit einem Alkoxid durchführt.
    28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß man als aromatisches Sulfenylchlorid Phenylsulfenylchlorid oder Tolylsulfenylchlorid und als Alkoxid Methoxid oder Äthoxid verwendet.
    29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß man als aromatisches Sulfenylchlorid Phenylsulfenylchlorid, als Alkoxid Methoxid und als Thiophil Trimethylphosphit verwendet.
    30. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß man als Steroid der Formel XII Beclomethason herstellt.
    31. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß man als Steroid der Formel XII Betamethason herstellt.
    32. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß man als Steroid der Formel XII Cortison herstellt.
    33. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß man als Steroid der Formel XII Dexamethason herstellt.
    34. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß man als Steroid der Fo:rael XII Difluorason herstellt.
    70S821/1040
    35. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet,
    daß man als Steroid der Formel XII Fludrocortison herstellt.
    36. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß man als Steroid der Formel XII Flumethason herstellt.
    37· Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß man als Steroid der Formel XII Fluprednisolon herstellt.
    38. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß man als Steroid der Formel XII Hydrocortison herstellt.
    39. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß man als Steroid der Formel XII Meprednison herstellt.
    40. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß man als Steroid der Formel XII Methylprednisolon herstellt.
    41. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß man als Steroid der Formel XII Paramethason herstellt.
    42. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß man als Steroid der Formel XII Prednisolon herstellt.
    43. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß man als Steroid der Formel XII Prednison herstellt.
    44. Verfahren zur Herstellung von Allensulfoxiden der Formel:
    709821 /1040
    Vl
    worin bedeuten:
    R^ ein Sauerstoffatom (0) oder einen Hydroxylrest (HO), wobei gilt, daß im Falle, daß R, für ein Sauerstoffatom (θ) steht, zwischen C^ und R^ und zwischen Cr und Cc Doppelbindungen vorliegen, und im Falle, daß R^ für einen Hydroxylrest (HO) steht, zwischen Cx und R^ eine Einfachbindung existiert und zwischen Cc und Cg eine Doppelbindung vorliegt;
    Rg ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder einen Methylrest;
    Rq ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Hydroxylrest;
    R11 (H), (Η,Η), (Η,αΟΗ), (H,ßOH) oder (θ); R1,- ein Wasserstoff atom oder einen Methylrest; R17 einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom (en), einen Trichlormethylrest, einen Phenylrest oder einen mit einem Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en);
    709821/1040
    1 bis 3 Nitrorest(en) oder 1 bis 3 Trifluormethylrest(en) substituierten Phenylrest, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phthalimidrest oder einen Rest der Formel (R-ipi ^2~^' worin R121 für einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen), einen Phenylrest oder einen durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierten Phenylrest oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen steht und wobei gilt, daß beide Reste R-] ρ-] gleich oder verschieden sein können;
    λ-> daß der Rest R,.,- in α- oder ß-Konfiguration steht und
    eine Einfach- oder Doppelbindung,
    dadurch gekennzeichnet, daß man einen Steroidpropargylalkohol der Formel:
    IV
    worin R,, R/-, Rq, R-i^» ^i 6* ^ un(^ ^e angegebene
    Bedeutung besitzen, mit einem substituierten Sulfenylierungsmittel der Formel R^7-S-M, worin M für ein Chloroder Bromatom oder einen Phenylsulfon-, Phthalimid- oder Imidazolrest steht und R17 die angegebene Bedeutung besitzt, sulfenyliert.
    70 3 821/1040
    45. Verfahren zur Herstellung von SuIfoxiden der Formel:
    Ri
    R17
    C-Z
    worin bedeuten:
    FU ein Sauerstoffatom (0) oder einen Hydroxylrest (HO), wobei gilt, daß im Falle, daß R, für ein Sauerstoffatom (0) steht, zwischen C, und FU und zwischen C^ und Cc Doppelbindungen vorliegen, und im Falle, daß FU für einen Hydroxylrest (HO) steht, zwischen CU und R, eine Einfachbindung existiert und zwischen CU und Cg eine Doppelbindung vorliegt;
    R/- ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder einen Methylrest;
    Rq ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Hydroxylrest;
    R11 (H), (H,H), (Η,αΟΗ), (H,ßOH) oder (θ); R1^ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest; R17 einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en), einen Trichlormethylrest, einen Phenylrest oder einen mit einem Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en),
    709821/1040
    £649753
    1 bis 3 Nitrorest(en) oder 1 bis 3 Trifluormethylrest(en) substituierten Phenylrest, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phthalimidrest oder einen Rest der Formel (R^21)p~N» worin R-jo-i für einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen) , einen Phenylrest oder einen durch einen Al kylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierten Phenylrest oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen steht und wobei gilt, daß beide Re ste R1Oi gleich oder verschieden sein können;
    daß der Rest R^g in α- oder ß-Konfiguration steht; eine Einfach- oder Doppelbindung und
    einen Rest der Formeln: -O-R
    pg
    oder -N-
    worin R2Q einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen), einen Phenylrest oder einen durch einen Al kylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierten Phenylrest oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt und R-jo-i einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) bedeutet,
    dadurch gekennzeichnet, daß man an ein Allensulfoxid der Formel:
    VI
    703821/1040
    worin
    ^* %» R9» R11» R16* R17* ™ ^*16- die angegebene Bedeutung besitzen, durch Michael-Addition ein Alkoxid, Mercaptid oder Dialkylamin addiert.
    46. Verfahren zur Herstellung von 17cc-Hydr oxy stero iden der Formel:
    Rie
    IX
    worin bedeuten:
    ein Sauerstoffatom (θ) oder einen Hydroxylrest (HO), wobei gilt, daß im Falle, daß R^ für ein Sauerstoffatom (0) steht, zwischen C^ und R^ und zwischen C^ und C1- Doppelbindungen vorliegen, und im Falle, daß R^ für einen Hydroxylrest (HO) steht, zwischen C^ und R^ eine Einfachbindung existiert und zwischen Cc und Cg eine Doppelbindung vorliegt;
    Rg ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder einen Methylrest;
    Rq ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Hydroxylrest;
    R11 (H), (Η,Η), (Η,αΟΗ), (H,ßOH) oder (θ);
    ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest;
    703321/1040
    rv daß der Rest R^g in α- oder ß-Konfiguration steht; eine Einfach- oder Doppelbindung und
    Z einen Rest der Formeln: -0-R2Q, -S-R^2Q oder -T&( -worin Rp0 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoff— atom(en), einen Phenylrest oder einen durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierten Phenylrest oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt und R^21 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) bedeutet,
    dadurch gekennzeichnet, daß man ein SuIfoxid der Formel:
    Ri
    ι ..
    vii
    worin R
    > und Z die angegebe
    ne Bedeutung besitzen und
    einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en), einen Trichlormethylrest, einen Phenylrest oder einen mit einem Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), 1 bis 3 Nitrorest(en) oder 1 bis 3 Trifluormethylrest(en) substituierten Phenylrest, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phthalimidrest oder einen Rest der Formel: (^
    70 9 821/1040
    2S49753
    darstellt, worin R^o-j ^*1* einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en), einen Rienylrest, einen durch einen Alkylrest mit 1 Ibis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierten Phenylrest oder einen Aralkylrest mit 7 Ms 12 Kohlenstoffatomen steht -und wobei gilt, daß "beide Reste R^o-i gleich oder verschieden sein können,
    mit einem Thiophil reagieren läßt-
    47. Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Formel:
    CK2-OR2I
    XII
    worin bedeuten:
    ein Sauerstoffatom (θ) oder einen Hydroxylrest (HO), wobei gilt, daß im Falle, daß R^ für ein Sauerstoffatom (0) steht, zwischen C^ und R-, und zwischen CY und Cc Doppelbindungen vorliegen, und im Falle, daß R, für einen Hydroxylrest (HO) steht, zwischen C, und R^ eine Einfachbindung existiert und zwischen C1- und Cg eine Doppelbindung vorliegt; ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder einen Methylrest;
    ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Hydroxylrest;
    709821/104
    ΚΛΛ (H), (Η,Η), (Η,αΟΗ), (H,ΒΟΗ) oder (O);
    R1 g ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest;
    R21 ein Wasserstoffatom, einen Alkylcarboxylatrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen Carboxylatrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen;
    rv daß der Rest R.g in α- oder ß-Konfiguration steht lind
    eine Einfach- oder Doppelbindung,
    dadurch gekennzeichnet, daß man ein 17oc-Hydr oxy steroid der Formel:
    worin R-,. R,
    3'
    \.ßt Rq, R11, Rf 5» ™ unci ZZZ. ^ie angegebene Bedeutung besitzen und Z für einen Rest der Formeln: -0-R20, -S-R12Q oder -K-(R12q)2 steht, in welchen R2Q einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en), einen Phenylrest, einen durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierten Phenylrest oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt und R12Q einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) bedeutet, mit einer Persäure versetzt.
    703821/1040
    2549753
    48. Allensulfoxide der Formel:
    worin bedeuten:
    it* ein Sauerstoffatom (0) oder einen Hydroxylrest (HO), wobei gilt, daß im Falle, daß R^ für ein Sauerstoffatom (0) steht, zwischen C^ und R7, und zwischen C^ und Cc Doppelbindungen vorliegen, und im Falle, daß R^ für einen Hydroxylrest (HO) steht, zwischen C-,
    eine Einfachbindung existiert und zwischen Cc eine Doppelbindung vorliegt;
    und
    und
    ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder einen Methylrest;
    ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Hydroxylrest;
    (H), (H,H), (Η,αΟΗ), (Η,βΟΗ) oder (0); ein Wasserstoff atom oder einen Methylrest;
    einen Älkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom (en), einen Tfichlormethylrest, einen Phenylrest oder einen mit einem Älkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en),
    709821/1040
    1 bis 3 Mtrorest(en) oder 1 bis 3 Trifluormethylrest(en) substituierten Phenylrest, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phthalimidrest oder einen Rest der Formel (R121 )2-N, worin R121 für einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom (en), einen Phenylrest oder einen durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierten Phenylrest oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen steht und wobei gilt, da8 beide Reste R121 gleich oder verschieden sein können;
    /v daß der Rest R1 g in α- oder ß-Konfiguration steht und
    eine Einfach- oder Doppelbindung.
    49.21-Phenylsulfinylpregna-4,17(20),20-trien-3-on.
    50. 6a-Methyl-21 -pheqisulfinylpregna-4,17(20),20-trien-3-on.
    51. 11ß-Hydroxy-21-phenylsulfinylpregna-4,17(20),20-trien-3-on.
    52. 11 ß-Hydroxy-6a-methyl-21 -phenylsulfinylpregna-4,17(20), 20-trien-3-on.
    53. 21 -Phenylsulfinylpregna-4,9(11), 17(20), 20-tetraen-3-on.
    54. 21 -Phenylsulfinylpregna-1,4,9(11), 17(20),20-pentaen-3-on-
    55. 6a-Methyl-21-phenylsulfinylpregna-4,9(11),17(20),20-tetraen-3-on.
    56. ea-Methyl^i-phenylsulfinylpregna-i,4,9(11),17(20),20-
    pentaen-3—on.
    708821/1040
    57. 6a-Fluor-21-phenylsulfinylpregna-4,9(11),17(20),20-tetraen-3-on.
    58. 6oc-Fluor-21-phenylsulfinylpregna-1,4,9(11),17(2O),2O-pentaen-3-on.
    59. 16a-Methyl-21-phenylsulflnylpregna-4,9(11),17(20),20-tetraen-3-on.
    60. Sulfoxide der Formel:
    0 IJ
    C-Z
    worin "bedeuten:
    R-2 ein Sauerstoffatom (0) oder einen Hydroxylrest (HO), wobei gilt, daß im Falle, daß IU für ein Sauerstoffatom (0) steht, zwischen Z-, und R-, und zwischen C4 und Ck Doppelbindungen vorliegen, und im Falle, daß R, für einen Hydroxylrest (HO) steht, zwischen C^ und R, eine Einfachbindung existiert, und zwischen C und Cß eine Doppelbindung vorliegt;
    Rg ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder einen Methylrest;
    709821/1040
    S3
    ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Hydroxylrest;
    (H), (H1H), (Η,αΟΗ), (H,ßOH) oder (0); ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest;
    einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en), einen Trichlormethylrest, einen Phenylrest oder einen mit einem Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), 1 bis 3 Nitrorest(en) oder 1 bis 3 Trifluormethylrest(en) substituierten Phenylrest, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phthalimidrest oder einen Rest der Formel (R121)O-Nj worin R121 für einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen), einen Phenylrest oder einen durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierten Phenylrest oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen steht und wobei gilt, daß beide Reste R1Pi gleich oder verschieden sein können;
    ru daß der Rest R1^ in α- oder ß-Konfiguration steht; eine Einfach- oder Doppelbindung und
    Z einen Rest der Formeln: -0-Rp0, -S-R120 oder ~"N-(R12q) worin R20 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen), einen Phenylrest oder einen durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierten Phenylrest oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt und R120 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) bedeutet·
    61. 20-Methoxy-21-phenylsulfinylpregna-4,17(20)-dien-3-on.
    62. 20-Methoxy-6a-methyl-21-phenylsulfinylpregna-4,17(20)-dien-3-on.
    709821/1040
    63. 11 ß-Hydroxy-20-methoxy-21 -phenylsulf Inylpregna-4,17 ( 20 ) dien-3-on.
    64. 11 ß-Hydroxy-20-methoxy-6a-methyl-21 -phenylsulfinylpregna-4,17(20)-dien-3-on.
    65. 20-Kethoxy-21 -phenylsulfinylpregna-4,9 (11)»17 (20 )-trien-3-on.
    66. 2Q-Methoxy-21-phenylsulfinylpregna-1,4,9(11),17(20)-■t etraen-3-on.
    67. 20-Methoxy-6a-methyl-21 -phenylsulfinylpregna-4,9(11), 17(20)-trien-3-on.
    68. 2Q-Methoxy-6cc-Eiethyl-21 -phenylsulfinylpregna-1,4,9(11),17(2O)· tetraen-3-on.
    69. 6a-Fluor-20-methoxy-21 -phenylsulfinylpregna-4,9(11),17(2O)-■trien-3-on.
    70. 6a-Fluor-20-methoxy-21 -phenylsulfinylpregna-1,4,9(11),17(2O)-tetraen-3-on.
    71. 2Q-Kethoxy-16a-methyl-21 -phenylsulfinylpregna-4,9(11),17(2O)-trien-3-on.
    72. 17a-Hydroxysteroide der Formel:
    709821/1040
    worin "bedeuten:
    R- ein Sauerstoffatom (0) oder einen Hydroxyirest (HO), wobei gilt, daß im Falle, daß R, für ein Sauerstoffatom (0) steht, zwischen CU und R, und zwischen C^ und Cc Doppelbindungen vorliegen, und im Falle, daß R, für einen Hydroxyirest (HO) steht, zwischen G-, und R-, eine Einfachbindung existiert und zwischen C,- und Cg eine Doppelbindung vorliegt;
    Rg ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder einen Methylrest;
    Rq ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Hydroxyirest;
    R11 (H), (H,H), (Η,αΟΗ), (H,ßOH) oder (0);
    R1g ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest;
    /v daß der Rest R,.r in α- oder ß-Konfiguration steht;
    —— eine Einfach- oder Doppelbindung und
    Z einen Rest der Formeln: -0-Rp0, -S-R1P0 oder -N-(R1Pq)2* worin Rp0 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom (en), einen Phenylrest oder einen durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierten Phenylrest oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt und R12Q einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom^ en) bedeutet.
    73. 17a-Hydroxy-20-methoxypregna-4,20-dien-3-on.
    74. 17α-Hydroxy-20-methoxy-6α-methylpregna-4,20-dien-3-on. 75· 11ß,17a-Dihydroxy-20-methoxypregna-4,20-dien-3-on.
    76. 11ß,17α-Dihydroxy-20-methoxy-6α-methylpregna-4,20-dien-3-on.
    703821/1040
    77. 17a-Hydroxy-20-methoxypregna-4,9(11),20-trien-3-on.
    78. 17ct-Hydroxy-20-methoxypr egna-1,4,9(11), 20-t etraen-3-on.
    79. 17a-Hydroxy-20-methoxy-6a-methylpregna-4,9 ^. . ), 20-trien-3-on.
    80. 17a-Hydroxy-20-methoxy-6a-methylpregna-1,4,9(11),20-
    tetraen-3-on.
    81. 6a~Fluor-17a-hydroxy-20-methoxypregna-4,9(11),20-trien-3-on.
    82. 6a-Fluor-17a-hydroxy-20-methoxypregna-1,4,9(11),20-tetraen-
    3-on.
    83. 17cc-Hydroxy-20-methoxy-16a-methylpregna-4,9 (11), 20-trien-3-on.
    84. 21-Halogensteroide der Formel:
    CH?.-Y
    C=O
    Rn,
    709821/1040
    worin bedeuten:
    R^ ein Sauerstoffatom (0) oder einen Hydroxylrest (HO), wobei gilt, daß im Falle, daß R^ für ein Sauerstoffatom (0) steht, zwischen C^ und R^ und zwischen C^, und Cc Doppelbindungen vorliegen, und im Falle, daß R, für einen Hydroxylrest (HO) steht, zwischen C^ und R^ eine Sinfachbindung existiert und zwischen C1- und Cg eine Doppelbindung vorliegt;
    R^ ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder einen Methylrest;
    Rg ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Hydroxylrest;
    R11 (H), (H,H), (H, OtOH), (H,ßOH) oder (O);
    R1^ ein Wasser stoff atom oder einen Methylrest;
    r\/ daß der Rest R-. g in α- oder ß-Konfiguration steht;
    --- eine Einfach- oder Doppelbindung und
    Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom»
    85. 21-Brom-17a-hydroxypregna-4-en-3,20-dion.
    86. 21-Brom-17a-hydroxy-6a-methylpregna-4-en-3,20-dion. 87» 21-Brom-11ß,17a-dihydroxypregna-4-en-3,20-dion.
    88. 21-Brom-11ß,17a-dihydroxy-6a-methylpregna-4-en-3,20-dion. · 21 -Brom-17a-hydroxyi>regna-4,9(11) -dien-3,20-dion. 90« 21-Brom-17cc-hydrox3Tpregna-1,4,9(11 )-trien-3,20-dion.
    709821/1040
    91. 21 -Brom-17a-hydroxy-6et-methylpregna-4,9(11) -dien-3,20-dion.
    92. 21-BΓom47'α-hydroxy-6α-πlethylpregna-1,4,9(11 )-trien-3,20-dion.
    . 21 -Brom-6a~fluor-17cc-hydroxypregna-4,9(11)-dien-3,20-dion.
    94. 21 -Brom-6a-fluor-17a-hydro3sypregna-1,4,9(11) -trien-3,20-dion.
    95. 21 -Brom-17a-hydroxy-6 a-methylpregna-4,9(11) -dien-3,20-dion.
    703821/1040
DE2649753A 1975-11-17 1976-10-29 Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von Steroiden der Pregnanreihe Expired DE2649753C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/632,671 US4041055A (en) 1975-11-17 1975-11-17 Process for the preparation of 17α-hydroxyprogesterones and corticoids from androstenes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2649753A1 true DE2649753A1 (de) 1977-05-26
DE2649753C2 DE2649753C2 (de) 1982-08-19

Family

ID=24536447

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2649753A Expired DE2649753C2 (de) 1975-11-17 1976-10-29 Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von Steroiden der Pregnanreihe

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4041055A (de)
JP (3) JPS5262265A (de)
CH (2) CH636362A5 (de)
DE (1) DE2649753C2 (de)
FR (2) FR2351997A1 (de)
GB (4) GB1531048A (de)
HU (8) HU178129B (de)
IE (1) IE44548B1 (de)
IL (3) IL50787A (de)
MX (1) MX4328E (de)
NL (1) NL170420C (de)
PL (3) PL116459B1 (de)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3127989A1 (de) * 1980-07-15 1982-03-18 Roussel-Uclaf, 75007 Paris Neue 17(20)-ungesaettigte 20-isonitril-steroide, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung zur herstellung von 17(alpha)-hydroxy-20-keto-steroiden
FR2516519A1 (fr) * 1981-05-18 1983-05-20 Upjohn Co Procede de preparation d'un corticoide a partir d'un steroide insature en position 20
EP0104054A2 (de) * 1982-09-20 1984-03-28 The Upjohn Company 16-Methylensteroide und ihre Herstellung
WO1991019731A1 (en) * 1990-06-11 1991-12-26 The Upjohn Company Steroids which inhibit angiogenesis
US5972922A (en) * 1990-06-11 1999-10-26 Alcon Laboratories, Inc. Steroids which inhibit angiogenesis

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4041055A (en) * 1975-11-17 1977-08-09 The Upjohn Company Process for the preparation of 17α-hydroxyprogesterones and corticoids from androstenes
US4216159A (en) * 1978-05-25 1980-08-05 The Upjohn Company Synthesis of 16-unsaturated pregnanes from 17-keto steroids
US4336200A (en) * 1980-01-31 1982-06-22 The Upjohn Company 17α-Acyloxy-5β-corticoids
HU183397B (en) * 1981-04-16 1984-04-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing 17alpha-hydroxy-pregn-4-ene-3,20-dione derivatives
US4411835A (en) * 1981-05-18 1983-10-25 The Upjohn Company Preparation of corticoids from 17-keto steroids
US4412955A (en) * 1981-05-18 1983-11-01 The Upjohn Company Preparation of corticoids from 17-keto steroids
US4404142A (en) * 1981-05-18 1983-09-13 The Upjohn Company Preparation of corticoids from 17-keto steroids
US4342702A (en) * 1981-05-18 1982-08-03 The Upjohn Company Metallated halogenated acetylene corticoid synthesis
US4401599A (en) * 1981-05-18 1983-08-30 The Upjohn Company Preparation of 21-halo steroids
US4383947A (en) * 1981-07-24 1983-05-17 The Upjohn Company Introduction of a fluorine atom
US4524134A (en) * 1982-07-30 1985-06-18 The Upjohn Company Process for preparing 1,2-dehydro steroids
DE3322120A1 (de) * 1982-07-30 1984-02-02 The Upjohn Co., 49001 Kalamazoo, Mich. Verfahren zur umwandlung von 1,2-gesaettigten 3-ketosteroiden in 1,2-dehydrosteroide
US4704358A (en) * 1982-10-25 1987-11-03 The Upjohn Company Δ1 -dehydrogenation with heat or air-dried B. cyclooxidans
US4684610A (en) * 1983-03-15 1987-08-04 The Upjohn Company Process for converting 1,2-saturated steroids to 1,2-dehydro steroids
US4749649A (en) * 1983-05-16 1988-06-07 The Upjohn Company Microbial Δ1-dehydrogenation process using a scavenger of toxic oxygen
US4618456A (en) * 1984-03-20 1986-10-21 The Upjohn Company Ethynylation of 16-methyl-17-keto steroids
US4614621A (en) * 1984-04-20 1986-09-30 The Upjohn Company Ethynylation of 16-methylene-17-keto steroids
US4548748A (en) * 1984-02-03 1985-10-22 The Upjohn Company Cyanohydrin process
US4585590A (en) * 1984-02-03 1986-04-29 The Upjohn Company Cyanohydrin process
US4831131A (en) * 1984-02-03 1989-05-16 The Upjohn Company 11β,17α-Dihydroxy-17β-cyano-androstanes
US4500461A (en) * 1984-02-03 1985-02-19 The Upjohn Company Cyanohydrin process
US4530795A (en) * 1984-02-27 1985-07-23 The Upjohn Company Process for preparation of 16 α-methyl corticoids from Δ16 -steroids
US4600538A (en) * 1984-08-02 1986-07-15 The Upjohn Company Corticosteroids from 17-keto steroids via 20-cyano-Δ17 (20)-pregnanes
US4613463A (en) * 1984-11-01 1986-09-23 The Upjohn Company Process and intermediates for the preparation of 17 alphahydroxyprogesterones and corticoids from an enol steroid
US5099019A (en) * 1985-09-12 1992-03-24 Upjohn Company Amines useful in producing pharmaceutically active CNS compounds
US5506354A (en) * 1985-09-12 1996-04-09 The Upjohn Company Imidazolylpiperazinyl steroids
USRE35053E (en) * 1985-09-12 1995-10-10 The Upjohn Company Amines useful in producing pharmaceutically active CNS compounds
US4910191A (en) * 1988-06-28 1990-03-20 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 19-substituted progesterone derivatives useful as 19-hydroxylase inhibitors
CA2425841C (en) * 1991-11-22 2006-01-10 Alcon Laboratories, Inc. Angiostatic steroids
US20040023935A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-05 Dey, L.P. Inhalation compositions, methods of use thereof, and process for preparation of same
US20040109826A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Dey, L.P. Stabilized albuterol compositions and method of preparation thereof
HU227112B1 (hu) * 2006-06-14 2010-07-28 Richter Gedeon Nyrt Ipari eljárás 17-alfa-acetoxi-11-béta-[4-(N,N-dimetil-amino)-fenil]-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dion elõállítására és új intermedierek az eljáráshoz
KR101701404B1 (ko) * 2008-05-28 2017-02-01 레베라겐 바이오파마 인코포레이티드 질환의 치료를 위한 ＮＦ-κＢ 의 비호르몬성 스테로이드 조절제
WO2011127048A2 (en) 2010-04-05 2011-10-13 Validus Biopharma NON-HORMONAL STEROID MODULATORS OF NF-ĸB FOR TREATMENT OF DISEASE
CN102477060B (zh) * 2010-11-22 2014-08-13 华润紫竹药业有限公司 甾体化合物及其制备方法和用途
CN102617692A (zh) * 2011-01-31 2012-08-01 北京紫竹药业有限公司 甾体化合物及其制备方法和用途
WO2013092668A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Crystal Pharma, S.A.U. Process for alkynylating 16-substituted-17-keto steroids
CN104628806A (zh) * 2012-01-19 2015-05-20 华润紫竹药业有限公司 甾体化合物及其制备方法和用途
CN102702296B (zh) * 2012-06-19 2014-09-03 山东诚创医药技术开发有限公司 环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮的制备方法
CN102942612A (zh) * 2012-10-30 2013-02-27 四川大学 一种合成醋酸乌利司他的新方法
WO2014067127A1 (zh) * 2012-11-02 2014-05-08 Huang Yunsheng 一种合成6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法
CN103145788B (zh) * 2013-03-25 2015-08-19 浙江仙琚制药股份有限公司 醋酸优力司特关键中间体的制备方法
US10799514B2 (en) 2015-06-29 2020-10-13 Reveragen Biopharma, Inc. Non-hormonal steroid modulators of NF-kappa beta for treatment of disease
CN105001294A (zh) * 2015-07-29 2015-10-28 宝鸡康乐生物科技有限公司 一种妊娠素的合成方法
CN105153261B (zh) * 2015-10-08 2017-12-05 浙江仙居君业药业有限公司 一种炔孕酮的合成方法
CN106986911B (zh) * 2017-03-23 2019-05-10 湖南玉新药业有限公司 地塞米松关键中间体联烯亚砜物的制备方法
CN106986908B (zh) * 2017-03-23 2019-05-10 湖南玉新药业有限公司 倍他米松的制备方法
US11382922B2 (en) 2019-03-07 2022-07-12 Reveragen Biopharma, Inc. Aqueous oral pharmaceutical suspension compositions
CN112175035A (zh) * 2020-09-08 2021-01-05 山东斯瑞药业有限公司 一种倍他米松重排物的制备方法及倍他米松重排物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1902340A1 (de) * 1968-01-19 1969-09-11 Glaxo Lab Ltd Steroide der Pregnanreihe und Verfahren zu ihrer Herstellung

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3499016A (en) * 1958-08-04 1970-03-03 Upjohn Co 6alpha-fluoro-16alpha-methyl derivatives of the pregnane series
US3499013A (en) * 1968-11-04 1970-03-03 Searle & Co 3-oxygenated 21beta-hydrocarbonsulfonyl-pregna-17(20),20-dienes,dehydro and 19-nor derivatives thereof and intermediates thereto
FR2150216A1 (en) * 1971-08-20 1973-04-06 Syntex Corp 17-vinylidene steroids - inters for progesterone derivs
US3992422A (en) * 1975-08-14 1976-11-16 Schering Corporation Process for the preparation of 21-halogeno-21-desoxy-17α-acyloxy-20-keto-pregnenes
US4041055A (en) * 1975-11-17 1977-08-09 The Upjohn Company Process for the preparation of 17α-hydroxyprogesterones and corticoids from androstenes

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1902340A1 (de) * 1968-01-19 1969-09-11 Glaxo Lab Ltd Steroide der Pregnanreihe und Verfahren zu ihrer Herstellung

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bull. Soc. Chim. Fr. S. 1915, 1961 *
Chem. Abstracts, Vol. 71, Ref. 81648h *
Org. Reactions in Steroid Chemistry, Fried-Edwards, Bd. II, S. 179-185 (1972) *
Zusätzlich sind zur Einsicht für jedermann bereitzuhalten: Beispiele 67-76 eingegang. 29.11.78 Beispiele 77-82 eingegang. 07.02.79 Beispiele 77-80 eingegang. 10.02.81 Beispiele 81-86 eingegang. 13.05.81

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3127989A1 (de) * 1980-07-15 1982-03-18 Roussel-Uclaf, 75007 Paris Neue 17(20)-ungesaettigte 20-isonitril-steroide, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung zur herstellung von 17(alpha)-hydroxy-20-keto-steroiden
FR2516519A1 (fr) * 1981-05-18 1983-05-20 Upjohn Co Procede de preparation d'un corticoide a partir d'un steroide insature en position 20
EP0104054A2 (de) * 1982-09-20 1984-03-28 The Upjohn Company 16-Methylensteroide und ihre Herstellung
EP0104054A3 (de) * 1982-09-20 1985-10-09 The Upjohn Company 16-Methylensteroide und ihre Herstellung
EP0179496A1 (de) * 1982-09-20 1986-04-30 The Upjohn Company 16-Sulfinylmethylsteroide, ihre Herstellung und Anwendung
WO1991019731A1 (en) * 1990-06-11 1991-12-26 The Upjohn Company Steroids which inhibit angiogenesis
US5972922A (en) * 1990-06-11 1999-10-26 Alcon Laboratories, Inc. Steroids which inhibit angiogenesis

Also Published As

Publication number Publication date
HU174396B (hu) 1979-12-28
GB1531047A (en) 1978-11-01
PL193723A1 (de) 1980-01-28
HU178129B (en) 1982-03-28
NL170420B (nl) 1982-06-01
HU173670B (hu) 1979-07-28
JPS6354391A (ja) 1988-03-08
HU178128B (en) 1982-03-28
IL50787A0 (en) 1976-12-31
IE44548L (en) 1977-05-17
JPS6228158B2 (de) 1987-06-18
PL119050B1 (en) 1981-11-30
HU188067B (en) 1986-03-28
JPH0113719B2 (de) 1989-03-07
US4041055A (en) 1977-08-09
IL58540A0 (en) 1980-01-31
PL215854A1 (de) 1980-04-21
CH636362A5 (de) 1983-05-31
HU177914B (en) 1982-01-28
IL50787A (en) 1983-06-15
HU173541B (hu) 1979-06-28
JPS5262265A (en) 1977-05-23
PL214253A1 (de) 1980-01-14
CH630394A5 (de) 1982-06-15
GB1531049A (en) 1978-11-01
PL116356B1 (en) 1981-06-30
NL170420C (nl) 1982-11-01
DE2649753C2 (de) 1982-08-19
MX4328E (es) 1982-03-25
JPH0113718B2 (de) 1989-03-07
NL7612364A (nl) 1977-05-20
FR2351997A1 (fr) 1977-12-16
FR2366310B1 (de) 1980-11-14
IL58539A0 (en) 1980-01-31
HU188066B (en) 1986-03-28
JPS6354393A (ja) 1988-03-08
GB1531048A (en) 1978-11-01
PL116459B1 (en) 1981-06-30
FR2351997B1 (de) 1980-11-14
IE44548B1 (en) 1981-12-30
GB1531050A (en) 1978-11-01
FR2366310A1 (fr) 1978-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2649753A1 (de) Verfahren zur herstellung von steroiden
EP0000742B1 (de) Corticoid-17-Alkylcarbonate und Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel
EP0004975B1 (de) Corticoid-17-Alkylcarbonate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel gegen Dermatosen
DE2943776A1 (de) 17 (alpha) -alkylsteroide, diese enthaltende praeparate sowie verfahren zu ihrer herstellung
DE2361120A1 (de) 11,11-alkylidensteroide und verfahren zu ihrer herstellung
DE2714680A1 (de) Verfahren zur herstellung von 7-keto-delta hoch 5 -steroiden
DD145919B1 (de) Verfahren zur herstellung von 14,1 -methylenderivaten der oestranreihe
DE2916889C2 (de) Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von 6&amp;alpha;-Halogen-3-Keto-&amp;Delta;&amp;uarr;1&amp;uarr;&amp;uarr;,&amp;uarr;&amp;uarr;4&amp;uarr;-pregnadienderivaten
DE2913147C2 (de)
DE2932925C2 (de)
DE3226164C2 (de)
EP0572489B1 (de) Ausgangsverbindungen zur herstellung von calcitriol sowie dessen abkömmlingen, verfahren zur herstellung dieser ausgangsverbindungen sowie zwischenprodukte für dieses verfahren
DE2901324A1 (de) Acylierung von sterisch gehinderten tertiaeren steroidalkoholen
CH650517A5 (de) Am kohlenstoffatom 21 halogenierte allensulfoxide, entsprechende sulfoxide, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung zur herstellung von diketosteroiden.
DE3127989A1 (de) Neue 17(20)-ungesaettigte 20-isonitril-steroide, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung zur herstellung von 17(alpha)-hydroxy-20-keto-steroiden
DE1200813B (de) Verfahren zur Herstellung von 6-Fluorsteroiden der Androstan- oder Pregnanreihe bzw. von entsprechenden 19-Norverbindungen
DE1768345B2 (de) Dimere steroid-21-alkylcarbonate und verfahren zu ihrer herstellung
CH494216A (de) Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung einer verätherte Hydroxygruppe tragenden 6-Aminomethyl- 3,5-steroiden
DE1668079B2 (de) Dialkylorthocarbonate von 17alpha, 21-dihydroxysteroiden und verfahren zu ihrer herstellung
DE2148631C3 (de) Verfahren zur Herstellung von in der 9(11)- und/oder 16-Stellung ungesättigten Steroiden
DE1568502C3 (de) 3-Cyanmethylen-androstene und -östrene und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH643864A5 (de) 16,17-pyrazolino- und 16,17-isopyrazolino-1, 4-pregnadien-derivate.
EP0040355B1 (de) Verfahren zur partiellen Reduktion von C21-Steroidcarbonsäuren und ihren Estern zu C21-Steroidalkoholen
DE1618859C (de) Verfahren zur Herstellung von 3 keto lObeta methyl llbeta hydroxy Delta hoch 4 steroiden
DE1493163C3 (de) nalpha-Äthinyl-ie-methyl-Delta hoch 4-östren-3 beta-17 betadiole, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Mittel

Legal Events

Date Code Title Description
D2 Grant after examination
8328 Change in the person/name/address of the agent

Free format text: HENKEL, G., DR.PHIL. FEILER, L., DR.RER.NAT. HAENZEL, W., DIPL.-ING., PAT.-ANW., 8000 MUENCHEN