CN105153261B

CN105153261B - 一种炔孕酮的合成方法

Info

Publication number: CN105153261B
Application number: CN201510644212.8A
Authority: CN
Inventors: 张峥斌; 胡明辉; 魏真; 董安邦
Original assignee: Jiangxi Junye Biopharmaceutical Co Ltd; ZHEJIANG XIANJU JUNYE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: Jiangxi Junye Biopharmaceutical Co Ltd; ZHEJIANG XIANJU JUNYE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2015-10-08
Filing date: 2015-10-08
Publication date: 2017-12-05
Anticipated expiration: 2035-10-08
Also published as: CN105153261A

Abstract

本发明公开一种炔孕酮的合成方法，是以大豆油的下脚料4AD为原料，经过醚化保护和炔化、水解两步反应，合成制备炔孕酮，再精制。本发明将原材料进行了替代，由豆油工业的下脚料发酵产物4AD替换双烯，原料供应广泛，成本低，污染小；反应路线短，工艺简单，辅料为一些常用化工产品；三废产生量小，是传统工艺的四分之一。

Description

一种炔孕酮的合成方法

技术领域

本发明属于药物制备领域，涉及一种炔孕酮的合成方法。

背景技术

炔孕酮传统传统生产路线是以双烯为原料，通过酮肟、重排、水解、炔化、氧化，共5步化学反应，制备而成。该生产路线长，原材料供应枯竭，合成反应收率低，并且用到三氯氧磷等剧毒物质，产生大量的三废物质。因此制备的炔孕酮总成本高。

合成路线见式1：

同时，随着现在甾醇资源研究的兴起，也有研究以4AD为起始原料，经过一步乙炔化反应合成炔孕酮。该条路线比传统路线减少多步合成反应，收率提高，废水量大大降低。但由于4AD存在两个羰基，因此副反应很容易进行，副产物比例达20％以上，因此也增加了成本。

合成路线见式2：

发明内容

本发明为解决现有技术存在的原料资源短缺、反应步骤长，反应专一性程度低，副反应比例高，成本高，能耗高等缺点，提出一种新的合成炔孕酮的方法。

为此采用如下技术方案：一种炔孕酮的合成方法，以大豆油的下脚料4AD为原料，先进行醚化保护，再进行炔化反应，最后水解得到炔孕酮；合成路线如下：

醚化保护过程为将醚化保护试剂、二氯甲烷、PTS、4AD在反应容器内搅拌混合，降温至10～20℃，加入原甲酸三乙酯，控制温度在20～40℃保温反应120～180分钟，测试反应进程，反应达终点时加冰水终止反应，搅拌，调节PH＝7-8，40～60℃减压浓缩至醚化保护试剂剩余量为加入量的0.5～2倍，再加水降温至15～25℃，搅拌，抽滤，40～60℃烘干，控制水分在0.1～0.3％，醚化物收率：105～110％；

炔化反应过程为向反应容器内投入甲苯异丁醇、异丁醇、氢氧化钾，搅拌加热至回流，控制蒸馏速度常压蒸馏，蒸出加入量一半的甲苯异丁醇，常压脱水毕，开真空，进行减压浓缩，回收甲苯，至反应容器内出现白色或类白色固体粉末状，向反应容器内投入四氢呋喃，容器内降温至20℃时，通入乙炔气，控温容器内5～20℃通乙炔气1～2小时，直至通入的乙炔气不再吸收为止，降温，当容器内温降至-15～-5℃，缓慢加入醚化物的四氢呋喃溶液，并于-15～0℃ 通气保温反应5～8小时，反应毕，排尽反应容器内内乙炔气，抽入盐酸，调节pH值至6～8，控温10～20℃，继续搅拌15～20分钟，然后控制容器内温度≤40℃，真空度≥0.07Mpa减压浓缩至无四氢呋喃流出液，加水夹带，继续减压浓缩至容器内温度达60℃～70℃，停止浓缩，加水，降温至30℃～35℃，继续搅拌40分钟～60分钟，过滤，水洗至中性，干燥，得到炔孕酮粗品，收率90～98％；

精制：将炔孕酮粗品、混合溶剂加入到反应瓶中，加热回流1～2小时，冷却，过滤，洗涤，干燥，得到炔孕酮精品，收率85-90％。

所述醚化保护试剂、二氯甲烷、PTS、4AD的比例为醚化保护试剂、二氯甲烷的体积比2～3:1，醚化保护试剂、二氯甲烷总体积内含有4AD100～200克/升、PTS1～2克/升；原甲酸三乙酯的加入量为乙醇、二氯甲烷总体积的10～20％。

所述醚化保护试剂为甲醇、乙醇、正丁醇、异丙醇中的一种。

醚化保护过程调节PH﹦7-8时所用试剂为三乙胺。

所述醚化保护过程中测试反应进程的方法为点板，所用展开剂为石油醚：丙酮＝5:2，原料点消失反应完成。

所述炔化反应过程甲苯异丁醇、异丁醇、氢氧化钾质量比为(13-15):(5-7):1；四氢呋喃加入量为甲苯异丁醇、异丁醇、氢氧化钾总质量每克对应0.2～0.4ml的四氢呋喃；醚化物的四氢呋喃溶液中含醚化物0.3～0.6克/ml。

精制过程的混合溶剂为DMF与甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯中的一种或两种混合。优选的，混合溶剂为DMF与甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯中的任何两种溶剂混合，体积配比为1：(1-2):(1-2)。

本发明的有益效果：1、将原材料进行了替代，由豆油工业的下脚料发酵产物4AD替换双烯，原料供应广泛，成本低，污染小；

2、反应路线短，工艺简单，辅料为一些常用化工产品；

3、总收率高，质量得率为90-95％。产品质量高，纯度高达99.0％，单杂小于0.5％，符合药典标准；

4、三废产生量小，是传统工艺的四分之一。

具体实施方式

一种炔孕酮的合成方法，以大豆油的下脚料4AD为原料，先进行醚化保护，再进行炔化反应，最后水解得到炔孕酮；合成路线如下：

醚化保护过程为将醚化保护试剂、二氯甲烷、PTS、4AD在反应容器内搅拌混合，降温至10～20℃，加入原甲酸三乙酯，控制温度在20～40℃，优选20～30℃，保温反应120～180分钟，测试反应进程，反应达终点时加冰水终止反应，搅拌，调节PH＝7-8，40～60℃减压浓缩至醚化保护试剂剩余体积量为加入量的0.5～2倍，再加水降温至15～25℃，搅拌，抽滤，40～60℃烘干，优选45～50℃，控制水分在0.1～0.3％，醚化物收率：105～110％；

炔化反应过程为向反应容器内投入甲苯异丁醇、异丁醇、氢氧化钾，搅拌加热至回流，控制蒸馏速度常压蒸馏，蒸出加入量一半的甲苯异丁醇，常压脱水毕，开真空，进行减压浓缩，回收甲苯，至反应容器内出现白色或类白色固体粉末状，向反应容器内投入四氢呋喃，容器内降温至20℃时，通入乙炔气，控温容器内5～20℃，优选10～15℃，通乙炔气1～2小时，直至通入的乙炔气不再吸收为止，降温，当容器内温降至-15～-5℃，缓慢加入醚化物的四氢呋喃溶液，并于-15～0℃通气保温反应5～8小时，反应毕，排尽反应容器内内乙炔气，抽入盐酸，调节pH值至6～8，优选6.5～7.5，控温10～20℃，继续搅拌15～20分钟，然后控制容器内温度≤40℃，真空度≥0.07Mpa减压浓缩至无四氢呋喃流出液，加水夹带，继续减压浓缩至容器内温度达60℃～70℃，停止浓缩，加水，降温至30℃～35℃，继续搅拌40分钟～60分钟，过滤，水洗至中性，干燥，得到炔孕酮粗品，收率90～98％；

醚化保护试剂可以选择甲醇、乙醇、正丁醇、异丙醇中的一种。

醚化保护过程调节PH﹦7-8时所用试剂为三乙胺或其它调节试剂。

醚化保护过程中测试反应进程的方法为点板，所用展开剂为石油醚：丙酮＝5:2，原料点消失反应完成。

炔化反应过程甲苯异丁醇、异丁醇、氢氧化钾质量比为(13-15):(5-7):1；优选14:6:1，四氢呋喃加入量为甲苯异丁醇、异丁醇、氢氧化钾总质量每克对应0.2～0.4ml的四氢呋喃；醚化物的四氢呋喃溶液中含醚化物0.3～0.6克/ml。

精制过程的混合溶剂为DMF与甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯中的一种或两种混合。优选DMF与甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯中的任何两种溶剂混合，体积配比为1：(1-2):(1-2)。

实施例1

在反应瓶中加入4AD10克、乙醇40毫升、二氯甲烷20毫升、PTS0.02克搅拌，降温至10℃，加入原甲酸三乙酯9毫升，控制温度在18～20℃保温反应120分钟，点板(展开剂：石油醚：丙酮＝5:2)原料点基本消失，加入50毫升冰水，终止反应，搅拌30～40分钟，滴加三乙胺调节PH＝8，50℃以下减压浓缩至乙醇剩余量为1W，再加50毫升水降温至20℃左右，搅拌2小时，过滤，抽干。40℃烘干。控制水分在0.2％。收率：110％。

反应瓶中投入甲苯异丁醇130克、异丁醇55克、氢氧化钾10克，搅拌加热至回流，控制蒸馏速度常压蒸馏脱水6小时，蒸出一半异丁醇。常压脱水毕，开真空，进行减压浓缩(真空度0.09Mpa以上)，回收甲苯至体系白色或类白色固体粉末状出现。

放入四氢呋喃50毫升，当内温降至20℃时，通入乙炔气，控温内温10℃通气2小时，直至通入的乙炔气不再吸收为止。降温，当内温降至-15℃，缓慢放入10克醚化物的四氢呋喃溶液，并于-5℃通气保温反应8小时。

反应毕，排尽罐内乙炔气，抽入盐酸水，调节pH值至7.5，控温10～20℃，继续搅拌15～20分钟。浓缩，控内温≤40℃，真空度≥0.07Mpa减压浓缩至基本无四氢呋喃流出液，加水夹带，继续减压浓缩至内温达60℃～70℃，停止浓缩，加水，降温至30℃，继续搅拌60分钟，过滤，水洗至中性。干燥。得到炔孕酮粗品9.6克。收率96％，HPLC97.7％。

将粗品5克、DMF7.5毫升、乙醇10毫升、氯仿8毫升加入到反应瓶中，加热回流1小时。冷却，过滤，漂洗，干燥。得到炔孕酮精品4.3克。收率86％，HPLC99.2％。

实施例2

在反应瓶中加入4AD10克、甲醇60毫升、二氯甲烷20毫升、PTS0.02克搅拌，降温至20℃，加入原甲酸三乙酯10毫升，控制温度在35℃保温反应180分钟，点板(展开剂：石油醚：丙酮＝5:2)原料点基本消失，加入50毫升冰水，终止反应，搅拌30～40分钟，滴加三乙胺调节PH＝8，50℃以下减压浓缩至甲醇剩余量为2W，再加50毫升水降温至25℃左右，搅拌2小时，过滤，抽干。60℃烘干。控制水分在0.2％。收率：110％。

反应瓶中投入甲苯异丁醇150克、异丁醇65克、氢氧化钾10克，搅拌加热至回流，控制蒸馏速度常压蒸馏脱水6小时，蒸出一半甲苯异丁醇。常压脱水毕，开真空，进行减压浓缩(真空度0.09Mpa以上)，回收甲苯至体系白色或类白色固体粉末状出现。

放入四氢呋喃60毫升，当内温降至20℃时，通入乙炔气，控温内温10℃通气2小时，直至通入的乙炔气不再吸收为止。降温，当内温降至-15℃，缓慢放入15克醚化物的四氢呋喃溶液，并于-5℃通气保温反应8小时。

反应毕，排尽罐内乙炔气，抽入盐酸水，调节pH值至7.5，控温20℃，继续搅拌20分钟。浓缩，控内温≤40℃，真空度≥0.07Mpa减压浓缩至基本无四氢呋喃流出液，加水夹带，继续减压浓缩至内温达70℃，停止浓缩，加水，降温至20℃，继续搅拌60分钟，过滤，水洗至中性。干燥。得到炔孕酮粗品9.8克。收率98％，HPLC97.7％。

将粗品5克、DMF5.5毫升、甲醇7毫升、丙酮10毫升加入到反应瓶中，加热回流1小时。冷却，过滤，漂洗，干燥。得到炔孕酮精品4.5克。收率90％，HPLC99.1％。

Claims

1.一种炔孕酮的合成方法，其特征是：以4AD为原料，先进行醚化保护，再进行炔化反应，最后水解得到炔孕酮；合成路线如下：

所述合成方法的具体工艺条件如下

在反应瓶中加入4AD10克、乙醇40毫升、二氯甲烷20毫升、PTS0.02克搅拌，降温至10℃，加入原甲酸三乙酯9毫升，控制温度在18～20℃保温反应120分钟，点板(展开剂：石油醚：丙酮＝5:2)原料点基本消失，加入50毫升冰水，终止反应，搅拌30～40分钟，滴加三乙胺调节PH＝8，50℃以下减压浓缩至乙醇剩余量为1W，再加50毫升水降温至20℃左右，搅拌2小时，过滤，抽干；40℃烘干；控制水分在0.2％；收率：110％；

反应瓶中投入甲苯130克、异丁醇55克、氢氧化钾10克，搅拌加热至回流，控制蒸馏速度常压蒸馏脱水6小时，蒸出一半异丁醇；常压脱水毕，开真空，进行减压浓缩(真空度0.09Mpa以上)，回收甲苯至体系白色或类白色固体粉末状出现；

放入四氢呋喃50毫升，当内温降至20℃时，通入乙炔气，控温内温10℃通气2小时，直至通入的乙炔气不再吸收为止；降温，当内温降至-15℃，缓慢放入10克醚化物的四氢呋喃溶液，并于-5℃通气保温反应8小时；

反应毕，排尽罐内乙炔气，抽入盐酸水，调节pH值至7.5，控温10～20℃，继续搅拌15～20分钟；浓缩，控内温≤40℃，真空度≥0.07Mpa减压浓缩至基本无四氢呋喃流出液，加水夹带，继续减压浓缩至内温达60℃～70℃，停止浓缩，加水，降温至30℃，继续搅拌60分钟，过滤，水洗至中性；干燥；得到炔孕酮粗品9.6克；收率96％，HPLC97.7％；

将粗品5克、DMF7.5毫升、乙醇10毫升、氯仿8毫升加入到反应瓶中，加热回流1小时；冷却，过滤，漂洗，干燥；得到炔孕酮精品4.3克；收率86％，HPLC99.2％。