CN105001294A - 一种妊娠素的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种妊娠素的合成方法，包括以下步骤：一、以4-雄烯二酮和原甲酸三乙酯为反应原料，醚化反应，加入三乙胺调节反应物料的pH值，降温后过滤得到结晶物，洗涤，干燥得到醚化物Ⅰ；二、将甲苯、氢氧化钾和异丁醇混合均匀后脱水，然后向脱水后的混合液中加入四氢呋喃，通入乙炔气体至乙炔气体不再吸收；三、将溶解的醚化物Ⅰ加入混合液中，通入乙炔气体反应，然后加硫酸至pH值为1～2；四、对调节pH值后的物料进行蒸馏浓缩，然后将蒸馏浓缩后的物料用水洗涤至中性，干燥后得到妊娠素粗品；五、妊娠素粗品的精制。本发明的合成方法具有反应条件温和、操作简便、反应步骤少，反应产物单一、收率高等优点，适于工业化生产。

Description

一种妊娠素的合成方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种妊娠素的合成方法。
背景技术
妊娠素本身是中国药典里面收录的孕激素类药物，也是合成某些高端产品的中间体原料，传统工艺是以双烯醇酮醋酸酯为原料，经酮肟反应和贝氏反应后水解得到重要中间体---醋酸去氢表雄酮，再经乙炔化反应、沃氏氧化反应得到妊娠素粗品，精制脱色后得到精品。该工艺中合成设备复杂，原料价格昂贵，路线复杂，收率低(以双烯醇酮醋酸酯计算为46.8％)。
所用的双烯醇酮醋酸酯是以穿地龙、黄姜为原料，经过提取得到薯蓣皂素，薯蓣皂素经过氧化脱环等合成而得。目前，穿地龙、黄姜等资源日益匮乏，加之人工成本升高，导致双烯醇酮醋酸酯价格呈现直线上升趋势，这样导致了妊娠素等后续产品合成成本大大增加。随着微生物发酵合成4-雄烯二酮(4-AD)的成功，使得以4-AD为原料衍生的甾体药物和产品极具竞争优势。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术的不足，提供一种妊娠素的合成方法。该方法以4-雄烯二酮(4-AD)为原料，与原甲酸三乙酯反应，得到醚化物；再将醚化物与氢氧化钾在通乙炔气体条件下反应得到妊娠素粗品，该粗品精制后得到妊娠素精品，总收率稳定在85％以上，比传统工艺46.8％高出近40个百分点，具有明显的进步性。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种妊娠素的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、以4-雄烯二酮和原甲酸三乙酯为反应原料，在催化剂的催化作用下醚化反应3h～5h，然后在室温条件下向醚化反应后的反应物料中加入三乙胺调节反应物料的pH值为6～8，接着将调节pH值后的反应物料降温至5℃以下，过滤得到结晶物，用三乙胺和无水乙醇的混合溶液洗涤所述结晶物，干燥后得到醚化物Ⅰ；
步骤二、将甲苯、氢氧化钾和异丁醇混合均匀得到混合液，将所述混合液脱水至混合液中水的质量百分含量不大于0.05％，然后向脱水后的混合液中加入四氢呋喃，在25℃～40℃的保温条件下向混合液内通入乙炔气体至乙炔气体不再吸收；所述甲苯的体积为氢氧化钾质量的10～12倍，异丁醇的体积为氢氧化钾质量的13～15倍，其中体积的单位为L，质量的单位为kg；所述四氢呋喃的体积为脱水后的混合液体积的1～3倍；
步骤三、用有机溶剂溶解步骤一中所述醚化物Ⅰ，待步骤二中通入乙炔气体后的混合液温度降至-5℃～5℃时，将溶解后的醚化物Ⅰ加入混合液中，在温度为5℃～10℃的条件下向混合液中通入乙炔气体反应10h～15h，然后向反应后的物料中加入硫酸至pH值为1～2；溶解前的醚化物Ⅰ的质量与通入乙炔气体后的混合液的体积之比为1:(7～10)，其中质量的单位为kg，体积的单位为L；
步骤四、对步骤三中调节pH值后的物料进行蒸馏浓缩，然后将蒸馏浓缩后的物料用水洗涤至中性，干燥后得到妊娠素粗品；
步骤五、将步骤四中所述妊娠素粗品溶解于甲醇和氯仿的混合溶剂中，然后向溶解后的妊娠素粗品中加入活性炭，加热回流0.5h～1.5h，趁热过滤除去活性炭，将过滤后的溶液在30℃～40℃条件下减压浓缩至晶体不再析出，冷却至0℃～5℃后保持1h～3h，过滤，用乙醇淋洗过滤后的晶体，干燥后得到妊娠素。
上述的一种妊娠素的合成方法，其特征在于，步骤一中所述醚化反应的反应溶剂为无水乙醇，反应温度为35℃～45℃。
上述的一种妊娠素的合成方法，其特征在于，步骤一中所述催化剂为吡啶氢溴酸盐，催化剂的质量为4-雄烯二酮质量的1.5％～3％。
上述的一种妊娠素的合成方法，其特征在于，步骤一中所述4-雄烯二酮和原甲酸三乙酯的摩尔比为1:(1～1.2)。
上述的一种妊娠素的合成方法，其特征在于，步骤一中所述三乙胺和无水乙醇的混合溶液中三乙胺的体积百分含量为1％～5％。
上述的一种妊娠素的合成方法，其特征在于，步骤三中所述有机溶剂为四氢呋喃、丙酮、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺。
上述的一种妊娠素的合成方法，其特征在于，步骤三中所述硫酸的质量浓度为20％～30％。
上述的一种妊娠素的合成方法，其特征在于，步骤五中所述混合溶剂由甲醇和氯仿按照1:1的体积比混合而成。
上述的一种妊娠素的合成方法，其特征在于，步骤五中所述活性炭的质量为妊娠素粗品质量的10％～30％。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
1、本发明以4-雄烯二酮(4-AD)为原料，与原甲酸三乙酯反应，得到醚化物；再将醚化物与氢氧化钾在通乙炔气体条件下反应得到妊娠素粗品，该粗品精制后得到妊娠素精品，总收率稳定在85％以上，比传统工艺46.8％高出近40个百分点，具有明显的进步性。
2、本发明醚化反应优选吡啶氢溴酸盐作为催化剂，在提高醚化反应产率的同时，提高了催化效率，彻底解决了反应不完全、转化率低、杂质大等问题。
3、本发明采用将甲苯、氢氧化钾和异丁醇混合液脱水，在无水条件下制备醇钾，然后通入乙炔气体制备乙炔钾，最后再与醚化物进行乙炔化反应，该反应过程先以活性较好的醇钾为过渡中间体，易与乙炔气体反应制备乙炔钾，乙炔钾与醚化物的17-酮基加成反应，生成α-氰基和β-羟基，最后加入硫酸在酸性条件下水解去保护即可得到妊娠素粗品。
4、本发明的合成方法具有反应条件温和、操作简便、反应步骤少，反应产物单一、收率高等优点，适于工业化生产。
下面结合附图和实施例，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。
附图说明
图1为本发明妊娠素的合成路线图。
具体实施方式
实施例1
步骤一、向洁净的200L醚化釜中加入70L无水乙醇和66kg 4-雄烯二酮，搅拌均匀后向所述醚化釜中加入41L原甲酸三乙酯和1.12kg吡啶氢溴酸盐，升温至40℃后保温搅拌条件下醚化反应3.5h，取样层析，无原料点，待醚化反应后的反应物料降温至室温后向反应物料中加入1.98L三乙胺，搅拌中和后反应物料的pH值为7，接着将pH值为7的反应物料降温到5℃以下，过滤得到结晶物，用三乙胺和无水乙醇的混合溶液洗涤结晶物，甩干后，于80℃以下干燥至恒重，得65kg醚化物Ⅰ，收率98.48％；所述三乙胺和无水乙醇的混合溶液中三乙胺的体积百分含量为2％；
步骤二、将330L甲苯、30kg氢氧化钾和420L异丁醇投入干燥的1000L不锈钢反应釜中，混合均匀得到混合液，将所述混合液脱水至混合液中水的质量百分含量不大于0.05％，得到脱水后的混合液约100L，然后向脱水后的混合液中加入100L四氢呋喃，在30℃的保温条件下向脱水后的混合液内通入乙炔气体，通气约2h后乙炔气体不再吸收；
步骤三、将20kg步骤一中所述醚化物Ⅰ溶解于100L四氢呋喃中，待步骤二中通入乙炔气体后的混合液温度降至0℃时，将溶解后的醚化物Ⅰ加入混合液中，在温度为8℃的条件下向混合液中通入乙炔气体反应12h，取样层析，无原料点，然后向反应后的物料中加入质量浓度为30％的硫酸至pH值为1.5；
步骤四、对步骤三中调节pH值后的物料进行蒸馏浓缩，然后将蒸馏浓缩后的物料用水洗涤至中性，80℃以下干燥后得到妊娠素粗品20kg，收率100％；
步骤五、将步骤四中所述妊娠素粗品溶解于200L甲醇和200L氯仿的混合溶剂中，然后向溶解后的妊娠素粗品中加入4.0kg活性炭，加热回流1h，趁热过滤除去活性炭，将过滤后的溶液在40℃条件下减压浓缩至晶体不再析出，冷却至0℃后保持2h，过滤，用乙醇淋洗过滤后的晶体，80℃以下干燥后得到妊娠素17.5kg，收率87.5％。
对本实施例制备的产物进行HPLC检测，质量纯度达99.27％。产物熔点约266℃，水分0.17％。1H-NMR(CD3Cl,300MHz)：5.85(s,1H,H-4),3.65(s,1H,H-17),3.52(s,1H,C≡C-),2.89(t,2H,H-2),1.30(s,3H,H-19),1.05(s,3H,H-18)。IR(KBr,ν/cm-1):3404(-OH),3261(-C≡CH),2921,1659(-CO-),1471,1425(-CH2),1388,1376(-CH3),1362(-CH3),1060,869,724,697,680。
实施例2
步骤一、向洁净的200L醚化釜中加入70L无水乙醇和66kg 4-雄烯二酮，搅拌均匀后向所述醚化釜中加入38L原甲酸三乙酯和0.99kg吡啶氢溴酸盐，升温至35℃后保温搅拌条件下醚化反应5h，取样层析，无原料点，待醚化反应后的反应物料降温至室温后向反应物料中加入1.75L三乙胺，搅拌中和后反应物料的pH值为6，接着将pH值为6的反应物料降温到5℃以下，过滤得到结晶物，用三乙胺和无水乙醇的混合溶液洗涤结晶物，甩干后，于80℃以下干燥至恒重，得64.5kg醚化物Ⅰ，收率97.73％；所述三乙胺和无水乙醇的混合溶液中三乙胺的体积百分含量为5％；
步骤二、将300L甲苯、30kg氢氧化钾和450L异丁醇投入干燥的1000L不锈钢反应釜中，混合均匀得到混合液，将所述混合液脱水至混合液中水的质量百分含量不大于0.05％，得到脱水后的混合液约100L，然后向脱水后的混合液中加入180L四氢呋喃，在40℃的保温条件下向脱水后的混合液内通入乙炔气体，通气约2h后乙炔气体不再吸收；
步骤三、将40kg步骤一中所述醚化物Ⅰ溶解于100L四氢呋喃中，待步骤二中通入乙炔气体后的混合液温度降至-5℃时，将溶解后的醚化物Ⅰ加入混合液中，在温度为5℃的条件下向混合液中通入乙炔气体反应10h，取样层析，无原料点，然后向反应后的物料中加入质量浓度为20％的硫酸至pH值为2；
步骤四、对步骤三中调节pH值后的物料进行蒸馏浓缩，然后将蒸馏浓缩后的物料用水洗涤至中性，80℃以下干燥后得到妊娠素粗品40kg，收率100％；
步骤五、将步骤四中所述妊娠素粗品溶解于400L甲醇和400L氯仿的混合溶剂中，然后向溶解后的妊娠素粗品中加入4.0kg活性炭，加热回流1.5h，趁热过滤除去活性炭，将过滤后的溶液在30℃条件下减压浓缩至晶体不再析出，冷却至5℃后保持3h，过滤，用乙醇淋洗过滤后的晶体，80℃以下干燥后得到妊娠素34kg，收率85.0％。
对本实施例制备的产物进行HPLC检测，质量纯度达99.32％。产物熔点约266℃，水分0.15％。1H-NMR(CD3Cl,300MHz)：5.83(s,1H,H-4),3.62(s,1H,H-17),3.52(s,1H,C≡C-),2.91(t,2H,H-2),1.32(s,3H,H-19),1.02(s,3H,H-18)。IR(KBr,ν/cm-1):3407(-OH),3260(-C≡CH),2925,1659(-CO-),1472,1422(-CH2),1388,1377(-CH3),1363(-CH3),1059,866,724,695,682。
实施例3
步骤一、向洁净的200L醚化釜中加入70L无水乙醇和66kg 4-雄烯二酮，搅拌均匀后向所述醚化釜中加入46L原甲酸三乙酯和1.98kg吡啶氢溴酸盐，升温至45℃后保温搅拌条件下醚化反应3h，取样层析，无原料点，待醚化反应后的反应物料降温至室温后向反应物料中加入2.12L三乙胺，搅拌中和后反应物料的pH值为8，接着将pH值为8的反应物料降温到5℃以下，过滤得到结晶物，用三乙胺和无水乙醇的混合溶液洗涤结晶物，甩干后，于80℃以下干燥至恒重，得64.8kg醚化物Ⅰ，收率98.18％；所述三乙胺和无水乙醇的混合溶液中三乙胺的体积百分含量为1％；
步骤二、将360L甲苯、30kg氢氧化钾和390L异丁醇投入干燥的1000L不锈钢反应釜中，混合均匀得到混合液，将所述混合液脱水至混合液中水的质量百分含量不大于0.05％，得到脱水后的混合液约100L，然后向脱水后的混合液中加入300L四氢呋喃，在25℃的保温条件下向脱水后的混合液内通入乙炔气体，通气约2h后乙炔气体不再吸收；
步骤三、将50kg步骤一中所述醚化物Ⅰ溶解于100L四氢呋喃中，待步骤二中通入乙炔气体后的混合液温度降至5℃时，将溶解后的醚化物Ⅰ加入混合液中，在温度为10℃的条件下向混合液中通入乙炔气体反应15h，取样层析，无原料点，然后向反应后的物料中加入质量浓度为25％的硫酸至pH值为1；
步骤四、对步骤三中调节pH值后的物料进行蒸馏浓缩，然后将蒸馏浓缩后的物料用水洗涤至中性，80℃以下干燥后得到妊娠素粗品50kg，收率100％；
步骤五、将步骤四中所述妊娠素粗品溶解于400L甲醇和400L氯仿的混合溶剂中，然后向溶解后的妊娠素粗品中加入15.0kg活性炭，加热回流0.5h，趁热过滤除去活性炭，将过滤后的溶液在35℃条件下减压浓缩至晶体不再析出，冷却至3℃后保持1h，过滤，用乙醇淋洗过滤后的晶体，80℃以下干燥后得到妊娠素42.9kg，收率85.8％。
对本实施例制备的产物进行HPLC检测，质量纯度达99.25％。产物熔点约266℃，水分0.12％。1H-NMR(CD3Cl,300MHz)：5.88(s,1H,H-4),3.67(s,1H,H-17),3.55(s,1H,C≡C-),2.91(t,2H,H-2),1.33(s,3H,H-19),1.06(s,3H,H-18)。IR(KBr,ν/cm-1):3401(-OH),3262(-C≡CH),2920,1659(-CO-),1473,1422(-CH2),1389,1377(-CH3),1360(-CH3),1060,870,724,699,681。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明做任何限制，凡是根据发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效结构变化，均仍属于本发明技术方案的保护范围内。

Claims (9)

1.一种妊娠素的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、以4-雄烯二酮和原甲酸三乙酯为反应原料，在催化剂的催化作用下醚化反应3h～5h，然后在室温条件下向醚化反应后的反应物料中加入三乙胺调节反应物料的pH值为6～8，接着将调节pH值后的反应物料降温至5℃以下，过滤得到结晶物，用三乙胺和无水乙醇的混合溶液洗涤所述结晶物，干燥后得到醚化物Ⅰ；
步骤二、将甲苯、氢氧化钾和异丁醇混合均匀得到混合液，将所述混合液脱水至混合液中水的质量百分含量不大于0.05％，然后向脱水后的混合液中加入四氢呋喃，在25℃～40℃的保温条件下向混合液内通入乙炔气体至乙炔气体不再吸收；所述甲苯的体积为氢氧化钾质量的10～12倍，异丁醇的体积为氢氧化钾质量的13～15倍，其中体积的单位为L，质量的单位为kg；所述四氢呋喃的体积为脱水后的混合液体积的1～3倍；
步骤三、用有机溶剂溶解步骤一中所述醚化物Ⅰ，待步骤二中通入乙炔气体后的混合液温度降至-5℃～5℃时，将溶解后的醚化物Ⅰ加入混合液中，在温度为5℃～10℃的条件下向混合液中通入乙炔气体反应10h～15h，然后向反应后的物料中加入硫酸至pH值为1～2；溶解前的醚化物Ⅰ的质量与通入乙炔气体后的混合液的体积之比为1:(7～10)，其中质量的单位为kg，体积的单位为L；
步骤四、对步骤三中调节pH值后的物料进行蒸馏浓缩，然后将蒸馏浓缩后的物料用水洗涤至中性，干燥后得到妊娠素粗品；
步骤五、将步骤四中所述妊娠素粗品溶解于甲醇和氯仿的混合溶剂中，然后向溶解后的妊娠素粗品中加入活性炭，加热回流0.5h～1.5h，趁 热过滤除去活性炭，将过滤后的溶液在30℃～40℃条件下减压浓缩至晶体不再析出，冷却至0℃～5℃后保持1h～3h，过滤，用乙醇淋洗过滤后的晶体，干燥后得到妊娠素。
2.根据权利要求1所述的一种妊娠素的合成方法，其特征在于，步骤一中所述醚化反应的反应溶剂为无水乙醇，反应温度为35℃～45℃。
3.根据权利要求1所述的一种妊娠素的合成方法，其特征在于，步骤一中所述催化剂为吡啶氢溴酸盐，催化剂的质量为4-雄烯二酮质量的1.5％～3％。
4.根据权利要求1所述的一种妊娠素的合成方法，其特征在于，步骤一中所述4-雄烯二酮和原甲酸三乙酯的摩尔比为1:(1～1.2)。
5.根据权利要求1所述的一种妊娠素的合成方法，其特征在于，步骤一中所述三乙胺和无水乙醇的混合溶液中三乙胺的体积百分含量为1％～5％。
6.根据权利要求1所述的一种妊娠素的合成方法，其特征在于，步骤三中所述有机溶剂为四氢呋喃、丙酮、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺。
7.根据权利要求1所述的一种妊娠素的合成方法，其特征在于，步骤三中所述硫酸的质量浓度为20％～30％。
8.根据权利要求1所述的一种妊娠素的合成方法，其特征在于，步骤五中所述混合溶剂由甲醇和氯仿按照1:1的体积比混合而成。
9.根据权利要求1所述的一种妊娠素的合成方法，其特征在于，步骤五中所述活性炭的质量为妊娠素粗品质量的10％～30％。
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