CN102942612A

CN102942612A - 一种合成醋酸乌利司他的新方法

Info

Publication number: CN102942612A
Application number: CN2012104231345A
Authority: CN
Inventors: 吴勇; 海俐; 余永国; 李晓岑
Original assignee: Sichuan University
Current assignee: Sichuan University
Priority date: 2012-10-30
Filing date: 2012-10-30
Publication date: 2013-02-27

Abstract

本发明提供一种合成孕酮受体调节剂醋酸乌利司他（式I）的新方法。本发明制备方法构思巧妙，收率高、纯度高的特点，成本大大降低，适合工业化生产。

Description

一种合成醋酸乌利司他的新方法

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，涉及一种合成孕酮受体调节剂醋酸乌利司他的新方法。

背景技术

化合物醋酸乌利司他（式I），化学名：17α-乙酰氧基-11β-（4-N,N-二甲氨基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，通用名：Ulipristal acetate，具有下式：

2010年8月13日，美国食品和药物管理局（FDA）批准商品名为埃拉（Ella）的新分子实体紧急避孕片，其药品名称为Ulipristal acetate，为一种醋酸盐。该紧急避孕药片可在未采取措施的房事后120 h内（5 d）服用。埃拉是黄体酮受体阻断剂／拮抗剂，其主要作用是抑制或延迟女性排卵。2010年6月，FDA的生殖与健康专家咨询委员会（Advisory Committee for Reproductive Health Drugs）讨论了该药。该委员会成员一致投票同意批准埃拉的上市申请，专家咨询委员会认为：作为紧急避孕药，埃拉的上市申请提供了令人信服的有效性证据和充分的安全性信息。埃拉的制药商为法国HRA Pharma公司，2009年5月，该产品在欧洲以品牌名称EllaOne上市。根据本产品的说明书，已怀孕和哺乳期妇女不应该使用。埃拉的活性成份为Ulipristal acetate，埃拉为一种孕激素激动剂／拮抗剂，适用于无保护措施性交后或已知或怀疑避孕失败的妊娠预防。

英国专业医学杂志《柳叶刀》发表文章指出一种名为“EllaOne”的新型的紧急避孕药可以在未采取避孕措施的性行为后的5天以内终止妊娠而且比目前广泛应用的紧急避孕药的效果要更好这给不少担心怀孕的女人提供了新的选择。

美国专利US5929262A采用下列方法合成Ulipristal acetate：

该方法合成路线略长一步，其中用到了剧毒且管制的试剂丙酮氰醇，给工业化生成带来巨大隐患，也用到了比较昂贵的氯甲基氯硅烷，以及易燃的金属锂，所以也不适合工业化生产。

合成专利ES2212912A1 采用下面的方法：

该方法也存在和美国专利US5929262A一样的缺点，结构中的羰基由于空间位阻略小，导致格式加成的选择性偏小，存在羰基格式加成产物，给后处理带来困难，收率偏低。最后一步水解3位保护基的时候，17位的乙酰基不可避免的也被水解掉，所以该方法不适合工业化生产。

中国专利CN101466723A采用的方法如下：

该方法步骤略长，由于首先在17位引入β乙酰基，导致空间位阻变大，格式加成的时候，α加成的比例变大，使得总的收率偏低。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中存在的不足，提供一种新的合成醋酸乌利司他的新方法，该方法构思巧妙，收率高，成本低，可工业化制得醋酸乌利司他。

为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种合成醋酸乌利司他的新方法，本方法包含以下几个步骤：

A、-20℃~40℃下，原料2在碱性环境中，六氟丙酮存在下，与过氧化物反应生成化合物3；

B、-40℃~40℃下，化合物3在氯化亚铜存在时，与4-二甲胺基苯基溴化镁反应生成化合物4；

C、-20℃~40℃下，化合物4与乙炔钠或乙炔钾在四氢呋喃中反应，生成化合物5；

D、50℃~100℃下，化合物5在酸性环境中脱去保护基得到化合物6；

E、-40℃~40℃，碱性环境下，化合物6与苯硫氯在四氢呋喃或者二氯甲烷中生成化合物7；

F、60℃~100℃下，化合物7在甲醇钠存在下，在甲醇中，与亚磷酸三甲酯反应生成化合物8；

G、10℃~50℃下，化合物8在酸性环境中生成化合物9；

H、-40℃~50℃下，在二氯甲烷中化合物9与醋酸酐或者乙酰氯反应得到醋酸乌利司他（式I）；

作为优选方式，所述步骤A中，所用的碱选自磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、醋酸钠、醋酸钾、甲酸钠、甲酸钾等中一种或多种；

进一步优选，所述的碱为磷酸氢二钠；

作为优选方式，所述步骤A中，所用的过氧化物选自过氧化氢、叔丁基过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸、枯烯过氧化氢等中一种或多种；

进一步优选，所述的过氧化物为过氧化氢；

作为优选方式，所述步骤A中，六氟丙酮与化合物2的摩尔数之比为1~50:1；过氧化氢与化合物2的摩尔数之比为2~100:1；

作为优选方式，所述步骤B中，所用溶剂选自乙醚、异丙醚、四氢呋喃、叔丁基醚、甲基乙基醚等，

进一步优选，所述溶剂为四氢呋喃；

作为优选方式，所述步骤B中，氯化亚铜与化合物3的摩尔数之比为0.01~5:1；4-二甲胺基苯基溴化镁与化合物3的摩尔数之比为1~5:1；

作为优选方式，所述步骤C中，乙炔钠或者乙炔钾与化合物4摩尔数之比为1~50:1;

作为优选方式，所述步骤D中，提供酸性环境所用的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、三氟醋酸、硫酸氢钠、硫酸氢钾等一种或多种；

进一步优选，所述的酸为硫酸；

作为优选方式，所述步骤E中，苯硫氯与化合物6摩尔数之比为1~5:1；

作为优选方式，所述步骤E中，提供碱性环境所用的碱选自三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺等；

进一步优选，所述的碱为三乙胺；

作为优选方式，所述步骤F中，甲醇钠与化合物7摩尔数之比为0.1~10:1；亚磷酸三甲酯与化合物7摩尔数之比为1~10:1;

作为优选方式，所述步骤G中，提供酸性环境所用的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、三氟醋酸、硫酸氢钠、硫酸氢钾等一种或多种，

进一步优选，所述的酸为盐酸；

作为优选方式，所述步骤H中，所用醋酸酐或者乙酰氯与化合物9摩尔数之比为1~100:1；

现有技术存在的较多的问题就是：第一，用到了剧毒的试剂；第二，用到了易燃的金属；第三，空间位阻较大，加成选择性不好。

本发明步骤A的收率为定量，但是需要的α构型占80%及以上；步骤B由于氯化亚铜的存在且17位羰基的位阻较大，17位羰基加成可以达到90%及以上；步骤C为定量反应，收率均可达到100%；步骤D收率达90%及以上；步骤E，收率略低，约为70%；步骤F的收率为80%；步骤G收率为95%；步骤H的收率为80%；所以本方法拿到乌利司他粗品的收率可以达到30%及以上。这是现有技术无法达到的。

本发明的有益效果在于：方法构思巧妙，收率高，成本低，可工业化制得醋酸乌利司他。

具体实施方式

本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了相互排斥的特征或步骤除外，均可以以任何方法组合。

实施例1 化合物3的合成

将11.5g十二水磷酸氢二钠加入到二氯甲烷中，依次加入8.8mL六氟丙酮，15.8mL 30%H₂O₂，于0℃外温下搅拌1h，加入10g化合物2，溶液为橙黄色，并继续于0℃外温搅拌18h，TLC监测反应完全，向反应液中加入50mL10%Na₂SO₃，搅拌15min，分出二氯甲烷层，水层再用二氯甲烷2*30mL萃取，合并二氯甲烷层， 10%Na₂SO₃（2*50mL）洗涤，水（2*50mL）洗涤，无水硫酸钠20g，干燥，浓缩得淡黄色泡状固体10.6g。（理论：10.5g收率为100%）HPLC测得5α,10α/5β,10β为81:19。

实施例2 化合物4的合成

将10.6g（0.032mol）化合物3用110mL重蒸THF溶解后，于-20℃下加入0.076eqCuCl，搅拌30min, CuCl未溶解，缓慢滴加2M 4-二甲胺基苯基溴化镁的四氢呋喃溶液24ml(1.5eq)，滴毕，继续在-20℃下搅拌反应3h，TLC监测反应完全，向反应液中加入100mL饱和氯化铵溶液终止反应，搅拌下加入二氯甲烷200mL，搅拌15min，分出二氯甲烷层，水层再用二氯甲烷3*50mL萃取。合并有机层，用饱和氯化铵溶液3*50mL洗涤，无水硫酸钠45g干燥，浓缩得到黑色油状物。放置冰箱中，有固体析出，加入异丙醚100mL搅拌3h，有淡蓝色固体析出，过滤得到淡蓝色固体10.4g（收率：90%）。由于化合物3环氧存在构型差异，5β、10β构型的加成产物在本次操作中基本除去，得到的基本为5α、10α环氧加成产物。

实施例3 化合物5的合成

将10.4g(0.023mol)化合物4加入到100ml干燥的四氢呋喃中，于冰浴下加入2eq18%乙炔钠二甲苯溶液，加毕，转至室温搅拌4h，TLC监测反应完全，加入饱和氯化铵溶液，减压旋去大部分四氢呋喃，加入乙酸乙酯萃取3次，每次50ml，合并，无水硫酸钠干燥，浓缩，加入100ml异丙醚，搅拌，有固体析出，过滤，50℃真空减压干燥5h，得淡蓝色固体11g。收率100%。

实施例4 化合物6的合成

将10.1g化合物5加入到100ml乙醇中，加入8.5%硫酸5.2ml，于70℃外温下加热反应3h，TLC监测原料反应完全，冷却至室温后，加入冰水300mL，加入饱和碳酸氢钠调PH7~8，有固体析出，继续于冰浴下搅拌1h，过滤，滤饼用冰水洗涤3*30mL，得类白色固体，50℃减压干燥得固体8.1g.（理论:8.78g，收率为92.3%）。

实施例5 化合物7的合成

将8.1g化合物6用81ml干燥的THF溶解后，加入11.3ml(4eq)干燥的三乙胺，于-40℃下缓慢滴加4.8g苯硫氯，滴毕，继续于该温度下搅拌1h，TLC监测反应完全，向反应液中加入二氯甲烷100mL，水100mL搅拌，分出二氯甲烷，水层再用二氯甲烷2*30mL萃取，合并二氯甲烷层，依次用水洗1*50mL，1N NaOH 2*50mL，水洗2*50mL，无水硫酸钠30g干燥，浓缩得到棕色油状物12.1g。（理论：10.2g）。

实施例6 化合物8的合成

将10.2g（按理论量计算）化合物15溶解到100ml甲醇中，加入1g(1eq)的甲醇钠，于外温70℃下搅拌反应1h，溶液成均相。取出反应液，待其稍冷后，加入3.7ml（1.5eq）亚磷酸三甲酯，有气体产生，继续于外温70℃下搅拌反应2h，反应完全，将反应液倒入冰水中，搅拌，有棕色油状物产生，加入乙酸乙酯3*50mL，合并乙酸乙酯，依次用水洗1*50mL，1N NaOH 2*50mL，水洗2*50mL，无水硫酸钠30g干燥，用砂芯漏斗铺上约1cm厚的硅胶后，柱滤，浓缩滤液得到橙黄色泡状物9.1g（理论：8.75g）。

实施例7 化合物9的合成

将9.1g化合物8加入到90ml甲醇中，加入1N盐酸4.5ml，于室温下搅拌30min，反应完全，将反应液倒入150mL冰水中，加碳酸钾调PH至10左右，有淡黄色固体生成，过滤，滤饼用水洗2*30mL，30℃减压干燥，得8.3g类白色固体（理论：8.45g，收率为98.2%）。

实施例8 醋酸乌利司他的合成

将8.3g化合物9用二氯甲烷溶解后置于-30℃外温中搅拌，待内温恒定后，缓慢滴加乙酸酐。滴毕，继续于该温度下搅拌24h，TLC监测反应完全，加入80mL二氯甲烷稀释反应液，于搅拌下加入饱和碳酸氢钠调PH7~8，分出有机层，水层用二氯甲烷2*20mL再萃取，合并有机层，用饱和碳酸氢钠2*50mL洗涤，无水硫酸钠30g干燥，浓缩得泡状固体8.5g。（理论：9.1g，收率93.4%）即得乌利司他粗品。

从上述实验数据可见，本发明方法制备乌利司他的收率、明显好于现有技术，从而降低了生产成本，提高了生产效率。发明人经过无数次试验对参数进行优化，并取得了出乎预料的技术效果。

本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。

Claims

1.一种合成醋酸乌利司他的新方法，其特征在于，本方法包含以下几个步骤：

Figure 2012104231345100001DEST_PATH_IMAGE002

Figure 2012104231345100001DEST_PATH_IMAGE004

G、10℃~50℃下，化合物8在酸性环境中生成化合物9；

H、-40℃~50℃下，在二氯甲烷中化合物9与醋酸酐或者乙酰氯反应得到醋酸乌利司他（式I）。

2.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述步骤A中，所用的碱选自磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、醋酸钠、醋酸钾、甲酸钠、甲酸钾等中一种或多种，优选磷酸氢二钠；所用的过氧化物选自过氧化氢、叔丁基过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸、枯烯过氧化氢等中一种或多种，优选过氧化氢。

3.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述步骤A中，六氟丙酮与化合物2的摩尔数之比为1~50:1；过氧化氢与化合物2的摩尔数之比为2~100:1。

4.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述步骤B中，所用溶剂选自乙醚、异丙醚、四氢呋喃、叔丁基甲醚、甲基乙基醚等，优选四氢呋喃。

5.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述步骤B中，氯化亚铜与化合物3的摩尔数之比为0.01~5:1；4-二甲胺基苯基溴化镁与化合物3的摩尔数之比为1~5:1。

6.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述步骤D中，提供酸性环境所用的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、三氟醋酸、硫酸氢钠、硫酸氢钾等一种或多种，优选硫酸。

7.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述步骤E中，苯硫氯与化合物6摩尔数之比为1~5:1。

8.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述步骤E中，提供碱性环境所用的碱选自三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺等，优选三乙胺。

9.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述步骤F中，甲醇钠与化合物7摩尔数之比为0.1~10:1；亚磷酸三甲酯与化合物7摩尔数之比为1~10:1。

10.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述步骤G中，提供酸性环境所用的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、三氟醋酸、硫酸氢钠、硫酸氢钾等一种或多种，优选盐酸。