FI88509B - 9-alfa,11-beta-nitro-substituerade och 11-beta-nitro-substituerade estraner - Google Patents

9-alfa,11-beta-nitro-substituerade och 11-beta-nitro-substituerade estraner Download PDF

Info

Publication number
FI88509B
FI88509B FI870808A FI870808A FI88509B FI 88509 B FI88509 B FI 88509B FI 870808 A FI870808 A FI 870808A FI 870808 A FI870808 A FI 870808A FI 88509 B FI88509 B FI 88509B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
beta
alpha
hydrogen
compound
substituted
Prior art date
Application number
FI870808A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI870808A (fi
FI88509C (fi
FI870808A0 (fi
Inventor
David Franklin Crowe
Masato Tanabe
Richard H Peters
Original Assignee
Stanford Res Inst Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Stanford Res Inst Int filed Critical Stanford Res Inst Int
Publication of FI870808A publication Critical patent/FI870808A/fi
Publication of FI870808A0 publication Critical patent/FI870808A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI88509B publication Critical patent/FI88509B/fi
Publication of FI88509C publication Critical patent/FI88509C/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0062—Estrane derivatives substituted in position 17 alfa not substituted in position 17 beta
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0096—Alkynyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Silicon Compounds (AREA)

Description

1 88509 9-alfa,11-beeta-nitro-substituoidut ja 11-beeta-nitro-sub-stituoidut estraanit Tämä keksintö kohdistuu 9-alfa,11-beeta- ja 11-beeta-nitro-substituoituihin estraaneihin.
On jo kauan tiedetty, että estrogeeniset hormonit ovat tärkeitä farmakologisia aineita, joilla on hyvin useita hyödyllisiä sovellutuksia ihmis- ja eläinlääkinnässä. Tällaisia sovellutuksia ovat esimerkiksi tällaisen tarpeessa olevien henkilöiden estrogeenitason täydentäminen, lisääminen syntyvyyttä sääteleviin laitteisiin ja seoksiin ja sen tapaiset. Saatavina olevista luonnollisista synteettisistä estrogeeneistä on estradioli ollut kaikkein tutkituimpia ja kuuluu kaikkein aktiivisimpiin. Estradiolivalmisteita markkinoidaan kaupallisesti, kuten tuotetta, jota myydään tavaramerkillä Estrase. Estradioli ei ole suun kautta otettuna aktiivinen, vaan on annettava ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta.
On myös ollut kauan tunnettua, että estrogeenit, jotka ovat suun kautta otettuina aktiivisia, ovat hyvin kiinnostavia, niiden ilmeisten etujen ansiosta, jotka ei-traumaattinen suun kautta antaminen antaa. 1930-luvun jälkipuoliskolla Inhoffen et ai. kuvasivat etynyyliestradioiia (19-Nor-17A-pregna-l,3,5{10)trien-20-yyni-3,17-dioli).
... OH
ia '®JL ^C=CH
I '? Jf H J14 ts‘ T ϊδχ^Ν» y ·· 7 2 38509
Naturwiss, 26, 96 (1938). Tämä aine on huomioitu sellaisissa muissa aikaisemmissa julkaisuissa kuin Inhoffen et ai, Ber, 71 1024 (1938), saksalainen patentti 702 063, brittiläinen patentti 516 444 ja US-patentit 2 243 887, 2 251 939, 2 265 976 ja 2 267 257. Niinkin aikaisin kuin 1951 (Petit et ai, Bull. Soc. Chim. France, 1951, 121) havaittiin, että aine aikaansai estrogeenisiä vaikutuksia nisäkkäissä suun kautta annettuna. Tämä on johtanut sen laajaan käyttöön suun kautta annettavana estrogeenina ja sen markkinointiin lukuisissa tuotteissa ja annosmuodoissa sellaisilla tuotenimikkeillä kuin esimerkiksi Diogyn-E, Dyloform, Etinestryl, Ethidol, Estinyl, Etivex, Feminone, Inestra, Kolpolyn, Linoral, Lynoral , Novestrol , Oradiol, Orestralyn, Primogyn ja Progynon.
Etynyy1iestradiolia käytetään myös laajasti yhdessä proges-tiinien kanssa, kuten noretindronin ja norestindroniasetaatin kanssa oraalisissa hedelmöitystä ehkäisevissä aineissa sellaisten tuotteiden aikaansaamiseksi, jotka ovat olennaisesti tehokkaampia kuin sellaiset aineet, joissa ei ole etynyy-1 iestradi oi ia. Esimerkkejä näistä etynyyliestradi oii-pitoi -sista hedelmöitystä ehkäisevistä tuotteista ovat sellaiset aineet, joita markkinoidaan tavaranimikkei11ä Brevicon, Demu-len, Loestrin, Modicon, Norinyl, Ortho-Novum, Ovcon, Ovral ja Tri-Nori ny 1.
Joskin estradiolin ja etynyylistradiolin edut ovat olennaiset, mikä ilmenee niiden laajana kaupallisena käyttönä, nämä tuotteet eivät kuitenkaan ole ilman haittoja. Nämä ongelmat ovat erittäin vakavia, kun niitä katsotaan lukuisten sellaisten naisten kannalta, jotka ottavat sellaisia valmisteita kuin yllä on lueteltu pitkän ja säännöllisen ajanjakson aikana. Näihin ongelmiin kuuluvat kohdun limakalvon syöpä, pahanlaatuinen syöpä erityisesti kaulassa, rinnassa, emättimessä ja maksassa, sappisairaudet, veritukkotulppauma ja verisuonitukokset, sydänlihastulehdus, maksasyöpä, kohonnut verenpaine ja veren 1iikakalkkisuus ja glukoositoleranssin paheneminen.
3 88509 Nämä ongelmat näyttävät Ilmenevän niissä annosmäärissä, joita tarvitaan haluttujen primääristen estrogeenisten ja hedelmöitystä ehkäisevien vaikutusten aikaansaamiseksi. Monien näiden sivuvaikutusten katsotaan olevan annosriippuvaisia. Mikäli saatavana on tehokkaampia oraalisia estrogeenejä, voitaisiin niitä käyttää pienempinä annoksina ja sivuvaikutukset voitaisiin ainakin osittain pienentää tai eliminoida.
Esillä olevalla keksinnöllä aikaansaadaan ryhmä tällaisia aktiivisempia estrogeenejä. Seuraavilla julkaisuilla ja US-patentilla on merkitystä näille uusille aineille ja niiden valmistukselle: P.J. Sykes ja F.J. Rutherford, Tet.Lett. 12 3393 (1971), K. Tsuda, S. Nozoe ja Y. Okada, Chem.Pharm.Bull. H (8), 1022 (1963), B. Magerlein ja J. Hogg, J.Am.Chem.Soc. 2220 (1958), J. Baran, J.Med.Chem. lfi 1188 (1967), ja US-patentti 3 755 574. Näiden julkaisujen sisältöön verrattuna esillä olevalla keksinnöllä aikaansaadaan aineita, joita ei niissä ole esitetty ja keksinnön avulla on mahdollista helpommin aikaansaada 11-beeta- ja 9-alfa,11-beeta-nitro-substituoitu-jen estraanien yleinen ryhmä, joita ei ennen ole ollut saatavana .
On tärkeää todeta, että huolimatta niistä suurista ponnistuksista, joita on omistettu synteettisten ja luonnossa ;;·. esiintyvien steroidien, kuten estrogeenien valmistukseen ja .···. tuotantoon sekä testaamiseen, on tämä vielä hyvin paljon kokemukseen perustuva ala. Yksinkertaiset tai näennäisesti merkityksettömät muutokset steroidin yhdessä tai kahdessa atomissa tai ryhmässä voivat saattaa uuden yhdisteen aktiiviseksi tai inaktiiviseksi tai muuttaa dramaattisesti sen aktiviteetin koko luonteen.
Nyt on havaittu, että määrätyt estradiolin ja tietyissä ta- .··. pauksissa erityisesti etynyyl ies t radioi in 11-beeta- ja 9- *·" alfa,11-beeta-nitro-substituoidut johdannaiset antavat est- * 88509 rogeenisen aktiviteetin ja hedelmöitymisen jälkeisen ehkäisevän aktiviteetin, joka useissa tapauksissa on monta kertaa suurempi kuin mitä aikaansaadaan ei-johdetulla aineella. Esillä olevan keksinnön eräänä on tarkoituksena on näin ollen aikaansaada näitä estradiolin ja etynyyliestra-diolin johdettuja analogeja uusina kemiallisina yhdisteinä, joilla on kaava 13 ' '61 » »P L H 1»4 isl
I vJ Γ R3 J H Rl° 4 β RS
Tässä kaavassa R3 on vety, alempi alkyyli tai sykloalkyyli tai alempi asyyli, R2 on nitraatti, R^ on vety, hydroksyyli tai alempi alkoksi, R4 on joko karbonyylihappi tai ryhmä, jonka alfa-asema on vety tai alempi alkynyyli ja beeta-asema-hyd-roksyyli, alempi alkyyli tai N-alkaanihappoesteri, ja R5 on vety tai alempi alkyyli. Muissa suhteissa keksinnöllä aikaansaadaan uusia estrogeenisiä ja hedelmöittymisen jälkeisiä farmaseuttisia ehkäisyvalmisteita, jotka sisältävät näiden yhdisteiden tehokkaita annosmääriä ja niiden annosyksikkö-muotoja. Tässä suhteessa keksinnön mukaiset molekyylit antavat mahdollisuuden lisäaineen käyttöön, jossa R1 on alempi asyyli, R2 on nitraatti, R3 on hydroksyyli, R4 on karboksyy-lihiili ja R5 on vety. Sykes edellä on esittänyt tällaisen aineen, mutta sen käyttö tällaisissa farmaseuttisissa tuotteissa on ilmeisesti uutta. Keksinnön eräänä lisätarkoitukse-na on aikaansaada hoitomenetelmiä estrogeenisten ja hedelmöittymisen jälkeisten ehkäisyvaikutusten aikaansaami- 5 88509 seksi nisäkkäässä antamalla mainitulle nisäkkäälle tehokas annos keksinnön mukaisia yhdisteitä (tai tavallisemmin farmaseuttisia valmisteita). Vielä eräässä keksinnön mukaisessa suoritusmuodossa aikaansaadaan menetelmä substituenttien liittämiseksi estraanin 11-beeta- ja 9-alfa-asemiin, jossa menetelmässä ensimmäisenä vaiheena käsitellään Rl-, R4- ja R5-substituoitua estraania noin neljällä ekvivalentilla se-riumammoniumnitraattia ja R^- ja R^-liittäviä nukleofii-lejä. Tällä voidaan liittää nitraatti-haiogeeni-aikoksi R^ ryhmiä ja hydroksi- tai alkoksi R ryhmiä rakenteeseen.
Samat liitokset voidaan aikaansaada lähtien delta-9,11-ekvi-valenttisesta steroidi 1ähtöaineesta ja käyttäen kahta ekvivalenttia seriumammoniumnitraattia neljän ekvivalentin sijasta. R^-ryhmä voidaan poistaa käsittelemällä silaanilla ja sen jälkeen BF :11a eetterissä. R -nitroryhmä voidaan muuntaa 3 2 hydroksyyliksi pelkistämällä käyttäen sinkkikatalyyttiä. Tämä pelkistys voidaan myös suorittaa ennen R^-ryhmän poistamista, jossa tapauksessa R ja R lopputuotteessa ovat OH.
2 3 Tässä selityksessä ja patenttivaatimuksissa käytetään lukuisia termejä, joilla määrittelyn mukaan on allaolevat merkitykset: "alempi alkyyli" tarkoittaa haaroittunutta tai haaroittuma-tonta tyydyttynyttä hiΐ1ivetyryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia, kuten metyyliä, etyyliä, i-propyyliä ja n-butyyliä ja sen tapaista. Tässä yhteydessä metyyli ja etyyli ovat edullisia "alempia alkyylejä", jolloin metyyli yleensä on edullisin.
" sykioalkyy 1i" tarkoittaa syklistä tyydyttynyttä hiilivety-ryhmää, jossa on 4-7 hiiliatomia, kuten sykiobutyy1iä, syklo-pentyyliä, sykioheksyy 1iä ja syk1oheptyy1iä.
6 88509 "alempi asyyli" tarkoittaa RCO-ryhmää, jossa R on alempi al-kyyli, jossa 1-3 hiiliatomia siten, että asyyli sisältää kokonaisuudessaan 2-4 hiiliatomia. Alemmista asyyleistä CH^CO- (asetyyli) on edullinen.
"alempi alkoksi" tarkoittaa RO-ryhmää, jossa R on alempi al-kyyli, kuten yllä on määritetty. Alemmista alkokseista sellaiset, joissa on 1-2 hiiliatomia ovat edullisia, jolloin yhden hiiliatomin alkoksit (metoksi) ovat kaikkein edullisimpia.
"halogeeni" tarkoittaa fluoria, klooria, bromia tai jodia orgaanisessa molekyylissä. Halogeeneista kloori ja bromi ovat yleensä edullisempia, jolloin kloori yleensä on kaikkein edullisin.
"alempi alkynyyli" tarkoittaa suoraa tai haaroittunutta hii-1ivetyketjua, jossa on 2-4 hiiliatomia, joista kahden välissä hii1i-hii1iasetyleeni koi moissidos. Etynyyli ja prop-2-ynyy1i ovat esimerkkejä alemmista aikynyyleistä, jolloin etynyyli on edullinen suoritusmuoto.
"ai kaanihappoesteri" tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava RC00, jossa R on 1-7 hiiliatomia sisältävä a 1 kyy li. Tällaisia este-reitä ovat esimerkiksi asetaatti, propionaatti, butyraatti, enantaatti ja sen tapaiset. Etikkahappoesteri CH C00 on 3 yleensä edullinen.
"karbonyylihappi" tarkoittaa happiatomia sitoutuneena hiilivetyyn CO-sidoksel1 a .
Selostettaessa ryhmien ja substituenttien sijaintia estradio-1i-etynyyli-estradiolirenkaissa käytetään allaolevaa numerointijärjestelmää.
12 Ιβ J H 13 I '? ie “ Il4 is) lp"" 1 4 6 7 88509 Näissä rakenteissa käytetään yhtenäisiä viivoja ja katkoviivoja ryhmien erityisen avaruusrakenteen merkitsemiseksi IU-PAC-steroidi-nimityssopimuksen mukaisesti.
Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden rakennekaavassa voi olla vety, alenqsi alkyyli, sykloalkyyli tai alempi asyyli, joskaan tätä ei varmuudella tiedetä, uskotaan että jälkimmäiset kaksi ryhmää lohkeavat kehossa, niin että kaikki nämä -ryhmät ovat olennaisesti ekvivalenttisia mitä aktiviteettiin tulee- Yksinkertaisuutensa vuoksi edullisia R1-ryhmiä ovat H, CH3 ja CHjCO.
R2 voi olla nitro. Halogeeneista Cl, Br ja F ovat edullisia, jolloin Br ja Cl ovat kaikkein edullisimpia. Alemmista al-kokseista metoksi on edullinen.
R3 voi olla vety, hydroksyyli tai alempi alkoksi. (Kuten edellä on metoksi edullinen alkoksi.) R4 tarkoittaa kahta sidosta. Nämä voivat esiintyä yhtenä ainoana karbonyylihappena tai jakaantua kahteen ryhmään, jotka on sovitettu alfa-beeta-konfiguraatioon. Alfa-ryhmä voi olla vety tai alempi alkynyyli, erityisesti etynyyli. Beeta-ryhmä voi olla hydroksyyli, alempi alkyyli tai alkaanihappoesteri. Mitä tulee R4:n valintaan, on otettava huomioon, että al- .*.·. kynyyli-alfa-substituentti voi edistää tuotteen oraalista aktiviteettia huomattavasti. On kuitenkin tärkeää, että määrätyillä tämän keksinnön yhdisteillä havaitaan odottamattomia ja merkittäviä oraalisia aktiviteetteja (joissakin tapauksissa 7-15 kertaa suurempia kuin etynyyliestradiolilla), kun aineilla on karbonyylihappi R4 ja molekyylillä on beeta-• *· hydroksyyli R4- » · · β 88509 R5 on alempi alkyyli tai vety.
Kunkin substituentin R1# R2, R3, R4 ja Rg valintaa ei suoriteta kokonaan toisistaan riippumatta. Kun esimerkiksi R2 on nitro ja R3 on OH ja R4 on karbonyylihappi, tulee R5:n olla alempi alkyyli.
Yleisesti ottaen sellaiset yhdisteet, joilla on nitraatti-R2 ovat edullisia. Erityisen edullisia ovat seuraavassa taulukossa 1 esitetyt yhdisteet. Tässä taulukossa yhdisteet on identifioitu luettelemalla niiden R1-Rg-s\ibstituentit.
Taulukko 1
Yhdiste
Identifikaatio
No. * R^ R2 R3 R4 Rg 1 AC1 -0N02 OH -O CH3
3 AC -0N02 OH alfa-C-C H
beeta-OAc
4 AC -0N02 OH alfa-H H
beeta-etyyli 5 Ac -0N02 OH alfa-H CH3 beeta-etyyli 6 Ac -°n02 H “° ch3 8 H -0N02 H alfa-H CH3
beeta-OH
7 Ac -0N02 H -O H
10 Ac -0N02 OCH3 -O H
* Tämä on myös sen esimerkin numero, jossa yhdistettä havainnollistetaan jne.
CH3CO- 9 88509 Tämän keksinnön R2- ja -substituoituja yhdisteitä voidaan valmistaa käyttäen yhtä tai useampaa seuraavista reaktioista:
Rh ^(NHhVCe(NO,)<:) r^jl' rTT^ κ,οΛΑ/'ϋ.
Tässä reaktiossa Rlf R4 ja Rg voivat olla edellä määriteltyjä. Nitraatti-R2*ryhmä voidaan liittää käyttäen serium-ammoniumnitraattia. R3-ryhmä voi olla OH, ellei mitään al-kanolia ole läsnä ja voi olla alkoksi, mikäli alkanolia on läsnä.
Λ: Tämä reaktio suoritetaan yleensä käyttäen ylimäärin se- riumammoniumnitraattia, so. 1,5-10-molaarista ylimäärää.
• a * 10 88509
Muodostettaessa yhdisteitä, joissa on nitraatti R -ryhmä 1ähtöainestereoidi ja seriumammoniumnitraatti sekoitetaan, yleensä polaariseen 1iuottimeen, erityisesti 80-100-prosent- tiseen etikkahappoon ja sekoitetaan alhaisissa- kohtuul1isis- o sa lämpötiloissa, kuten 5-40 C:ssa noin 1-24 tuntia. Lisättäessä halogeeni käytetään haiogeeninukleofii1in ylimäärää (2-20 moolia). Tämä lisätään yhdessä seriumammoniumnit-raatin kanssa. Lisättäessä alkoksi R^, voidaan polaarinen liuotin, kuten etikkahappoliuotin, ainakin osittain korvata aikanollila.
Kaikissa tapauksissa on vältettävä ylimäärin vettä ja on edullista käyttää inerttiä kaasukehää reaktioastian yllä.
Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää 9,11-delta stereoideja lähtöaineena reaktiossa R·.
—I a<w.tft(iK),).
Nukleofiili ,ι0ΛΛ^*1.
Tässä reaktiossa kuluu vähemmän seriumammoniumnitraattia (2 moolia eikä 4). Samoja reaktioiosuhteita kuin yllä käytetään.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä, joissa R on vety (so.
3 11-substituoituja aineita), voidaan muodostaa yllä selostetuista 9,11-substituoiduista aineista käsittelemällä silaa-nilla ja pelkistämällä sen jälkeen boori tri f1uoridieetteraa-tiliä. Käytetty silaani voi olla tri ai kyy 1isi 1aani, kuten trimetyylisi 1aani tai trietyylisi 1aani. Yleensä käytetään si-laanin ja booritri f1uoridieetteraatin mooliy1imäärää. Tämä reaktio suoritetaan yleensä kuivassa 1iuottimessa, kuten kuivassa metyleenikloridissa, kuivassa etyleeniklori dissa tai sen tapaisessa inertissä atmosfäärissä aluksi alhaisissa läm- 11 88509 pötiloissa, kuten -15 ja +10°C:n välillä ja sen jälkeen kohtuullisissa lämpötiloissa, kuten 10-50°C:ssa.
Karbonyyli-R4-substituentti voidaan muuntaa alfavedyksi ja beetahydroksyyliksi pelkistämällä natriumboorihydridiyli-määrällä. Tämä reaktio voidaan suorittaa kuivassa oksihii-livetyliuottimessa, kuten vedettömissä alemmissa alkano-leissa tai sen tapaisissa. Sopivia reaktio-olosuhteita ovat 5-30 minuuttia 10-50°C:ssa, edullisesti 20-50°C:ssa.
Muita muutoksia R4-ryhmissä voidaan suorittaa. Grignard-tyyppinen reaktio voidaan esimerkiksi suorittaa R4-kar-bonyylin saattamiseksi reagoimaan alkyyli-, alkenyyli- tai alkynyylimagnesiumbromidin kanssa R4:n muuntamiseksi vastaavaksi alfa-alkyyli-, alkenyyli- tai alkynyyli-beeta-hyd-roksi-R4:ksi. Tämä reaktio voidaan suorittaa lisäämällä asteittain karbonyylihappipitoista steroidia magnesiumbromi-direagenssin sekoitettuun liuokseen alhaisessa läirqpötilas-sa, kuten lämpötilassa välillä -10 ja 20°C ajanjakson aikana, joka on muutaman tunnin (esimerkiksi 5) ja useiden päivien välillä. Vesi tulee sulkea pois tästä reaktiosta. THF tai muuta aproottista liuotinta voidaan käyttää reaktiovä-liaineena tässä reaktiossa.
12 88509
Minkä tahansa näiden reaktioiden jälkeen tuotteet tai välituotteet voidaan ottaa talteen ja jatkokäsitel 1ä sinänsä tunnetuilla menetelmillä, mukaanluettuna, näihin rajoittumatta, uuttaminen, kromatografia, kuten korkeapainenestekromatogra-fia, ohutkerroskromatografia, paperikromatografia ja nestek-romatografia, seostaminen, kiteytys ja sen tapaiset.
Keksintöä selostetaan alla lähemmin esimerkkien avulla.
Esimerkki 1 3,9-alfa, 11-beeta-tri hydroksi-7-alfa-metyyli-estra,1,3,5(10 ) - trien-17-oni 3-asetaatti 11-nitraattiesteri (1)_
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 20 g (64,3 mM) 7 - a 1 fa -metyy1iestroniasetaattia 400 ml:ssa 90-prosenttista etikka-happoa typpiatmosfäärissä, lisättiin 140 g (266 mM) serium- (4)ammoniumnitraattia. Reaktioseosta sekoitettiin 6 tuntia huoneen lämpötilassa ja lisättiin sen jälkeen 2 litraan vettä. Saostuneet tuotteet uutettiin 750 ml eetteriä ja vesifaasi uutettiin vielä 750 ml eetteriä. Eetteri uutteet yhdistettiin ja pestiin kolme kertaa 750 ml vesiannoksilla, kerran 750 ml natriumbikarbonaatin 5-prosenttista liuosta ja kerran 750 ml vettä. Eetteriliuos kuivattiin natriumsulfaati11 a ja sen jälkeen eetteri poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 24,8 g jäännöstä. Kiteyttämällä eetteristä saatiin 10,5 g yhdistettä 1. Analyyttinen näyte valmistettiin uudelleen o kiteyttämällä eetteristä, sp, 184-186 .
Analyyttinen suurerottelukykyinen massaspektrometri yhdisteelle C HO: laskettu 357,1702, saatu 357,1712.
21 25 5
Esimerkki 2 Käsittelemällä delta-9,ll-7-alfa-metyy1iestroniasetaattia kahdella ekvivalentilla seriumammoniumnitraattia saatiin yhdiste 1, joka oli identtinen yllä saadun aineen kanssa.
13 38509
Esimerkki 3 17-ai fa-etynyy1i-3,9-alfa, 11-beeta-17-beeta-tetrahydroestra- 1,3,5(10)-trien 3,17-diasetaatti 11-nltraattiesteri (3)_
Esimerkin 1 menettely toistettiin, mutta käyttäen etynyy- 1iestradi oi iasetaattia (1,0 g) lähtöaineena. Tämä antoi 300 mg yhdistettä 3 kiteytettäessä eetteristä. Analyyttinen näyte , . o valmistettiin uudelleen kiteyttämällä, sp 173-175 .
Analyyttinen suurerottelukykyinen massaspektrometriä yhdisteelle c24h27no8: laskettu 357,2066, saatu 357,2103.
Esimerkki 4 3.9- ai fa,11-beeta-tri hydroksi-19-norpreagna-l,3,5(10)-trieeni 3-asetaatti 11-nitraattiesteri (4)______
Esimerkin 1 menettelytapa toistettiin, mutta käyttäen 1 g 3-hydroksi-19 norpregna-1,3,5(10)-trieeni 3-asetaattia. Tämä antoi kiteytettäessä eetteri-petroolieetteristä 350 g yhdistettä 4. Analyyttinen näyte valmistettiin uudelleen kiteyttä- o mällä eetteristä, sp 177-179 .
-: Esimerkki 5 3.9- alfa, ll-beeta-trihydroksi-7-alfa-metyyli-19-norpregna- 1,3,5(10)-trieenl 3-asetaatti 11-nitraattiesteri (5)_
Esimerkin 1 menettelytapa toistettiin, mutta käyttäen 7-alfa-: metyy1i-19-norpregna-l,3,5(10)-trieeniä. Tämä antoi prepara- tiivisella ohutkerroskromatografiai 1 a erotettuna 59 mg yhdistettä 5. Analyyttinen näyte valmistettiin uudelleen kiteyttä- o mällä eetteristä, sp 140-143 .
Analyyttinen suurerottelukykyinen massaspektrometriä yhdisteelle ): laskettu 371,222, saatu 371,2231.
Esimerkki 6 3,ll-beeta-dihydroksi-7-alfa-metyyli-estra-1,3,5(10)-tri eeni- 17-oni-3-asetaatti 11-nitraattiesteri (6)_ I* 88509
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 10,5 g (25,5 mM) yhdistettä 1 400 ml kuivaa mety1eeniklori di a typpi atmosfäärissä suola-jäähaudelämpöti1assa, lisättiin 10 g (76,5 mM) trietyylisi-laania ja sen jälkeen 26,8 ml boori tri f1uoridieteraattia. Reaktioseosta sekoitettiin tunnin ja lämmitettiin sen jälkeen huoneen lämpötilaan. Mety1eeniklori di 1iuos pestiin kolme kertaa 150 ml annoksilla kaliumkarbonaatin 10-prosenttista liuosta ja kerran 150 ml vettä, sen jälkeen se kuivattiin natriumsulfaati11 a. Metyleenikloridi poistettiin alennetussa paineessa ja kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin 5,75 g yhdistettä 6. Analyyttinen näyte valmistettiin uudelleen ki- o teyttämällä eetteristä, sp 195-196 .
Analyysi. Laskettu yhdisteelle C H^NO^. C* 65,10; H* 6,50; N 3,62. Saatu C, 65,11; H, 6,58; N, 3,57.
Esimerkki 7 3.11- beeta-dihydroksi-estra-1,3,5{10)-trieeni-17-oni 3-ase- taatti 11-nitraattiesteri (7)__ Käsittelemällä 5 g estrooniasetaattia seriumammoniumnitraa-tiliä esimerkissä 1 selostetulla menttelytaval1 a saatiin kiteytettäessä eetteristä 2,1 g välituote-esteriä, 3,9-alfa, ll-beeta-trihydroksi-estra-l,3,5(10)trien-17-oni 3-asetaatti 11-nitraatties teriä.
Esimerkissä 1 käytetyllä menettelytavalla antoi 310 mg vasta- valmistettua esteriä kiteytettäessä eetteristä 150 mg puhdas- o ta yhdistettä 8, sp 190-192 .
Analyysi. Laskettu yhdisteelle C H NO : C, 64,33; H, 20 23 6 6,21; N, 3,75. Saatu C, 64,09; H, 5,95; N, 3,62.
Esimerkki 8 3.11- beeta, 17-beeta-tri hydrok si-7-alfa-metyy1i-estral,3,5(10) -trien 11-nitraattiesteri (8)_
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 10 mg yhdistettä 6 esimer- 15 88509 kistä 6 12 ml:ssa metanoiia, lisättiin 48 mg natriumboori-hydridiä. Reaktioseosta sekoitettiin 15 minuuttia ja lisättiin sen jälkeen 75 ml vettä. Tuote uutettiin 75 ml:aan eetteriä ja eetteriliuos pestiin vedellä ja kuivattiin sen jälkeen natriumsulfaatilla. Better! poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 100 mg jäännöstä. Analyyttinen näyte valmistettiin kiteyttämällä metyleenikloridista, sp. 179-182°.
Analyysi. 9 GC-massaspektr. yhdisteelle ci9H25°5*
Laskettu 347, saatu 347.
BsimsrKit. a ia 10 3.9- alfa,11-beeta-trihydroksi-estra-1,3,5(10)-trien-17-oni- 3-asetaatti-9-alfa-metyylieetteri 11-nitraattiesteri (9) ja 3.9- alfa,11-beeta-trihydroksi-estra 1,3,5(10)trien-17-oni- 3-asetaatti-9.ll-dimetwlleetteri (10)_
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 310 mg delta-9,ll-estro-niasetaattia 10 ml:ssa metanolia typpiatmosfäärissä, lisättiin 1,1 g seriumammoniumnitraattia. Reaktioseosta sekoitettiin 45 minuuttia huoneen lämpötilassa ja lisättiin sitten 100 ml vettä. Reaktiotuotteet uutettiin 100 ml:aan eetteriä, sen jälkeen eetteriliuos pestiin kahdesti vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 370 mg jäännöstä. Erottamalla preparatiivisella ohutkerroskromatografiällä saatiin 160 mg yhdistettä 9 ja 160 mg yhdistettä 10.
Analyysi. 9 GC-massaspektr. yhdisteelle C22H28°5’
Laskettu 362, saatu 362.
Analyysi. 10 GC-massaspektr. yhdisteelle C21H25N06 *
Laskettu 403, saatu 403.
16 88509
Esimerkki 11 3,9-alfa,li-beeta-trihydroksi-estra-l,3,5(10)trien-17-oni- 3-asetaatti ll-nitraattiesteri (20)_
Esimerkin 1 menettelytapa toistettiin, mutta käyttäen 5 g estroniasetaattia lähtöaineena. Eetteristä kiteytettäessä saatiin 2,1 g yhdistettä 20. Analyyttinen näyte valmistettiin uudelleenkiteyttämällä eetteristä. Näytteen (sp. 183-184°) spektriominaisuudet olivat yhtäpitäviä rakenteen 20 kanssa.
Biologinen aktiivisuus Tämän keksinnön yhdisteillä on merkittävä estrogeeninen aktiivisuus ja yhdynnänjälkeinen ehkäisyvaikutus. Seuraavassa esitetyt testit havainnollistavat tämän.
Oraalinen estrogeeninen aktiivisuus. Estrogeeninen aktiivisuus määritettiin käyttäen ei-sukukypsiä naaraspuolisia rottia, joiden munasarja oli poistettu 21 päivän iässä. Hoito tapahtui antamalla oraalisesti 4 päivää alkaen munasarjojen poistopäivästä. Eläimille suoritettiin ruumiinavaus testiyhdisteen viimeistä antamista seuraavana päivänä. Emätinrasvaa saatiin eläimistä, joiden emättimet olivat auki ruumiinavausajankohtana. Vertailun päätepisteet tavanomaisen estrogeenin kanssa on kohdun painonlisäys, emätinrasvojen sarveistuminen. (Testiyhdisteet laimennettiin karboksimetyyliselluloosan 0,5-prosenttisella suspensiolla. )
Oraalinen, yhdynnän jälkeinen aktiviteetti. Oraalinen, yhdynnän jälkeinen aktiviteetti määritettiin käyttäen täysikasvuisia naaraspuolisia rottia kuukautiskierrolla, jotka oli saatu Holtzman Rat Companystä, jotka oli valittu kuukautiskierron kiimavaiheessa (proistrausaste). Käsittely alkoi kiimapäivänä. Jokaista naarasta pidettiin häkissä yön yli kahden täysikasvuisen uroksen kanssa. Sperman löytyminen emätineritteistä seuraavana aamuna katsottiin hedelmöittymisen merkiksi. Käsittelyä jatkettiin kokonaisuudes- 17 38509 saan 8 päivää. Eläimet tapettiin viimeistä käsittelyä seu-raavana päivänä ja kiinnittymiskohtien lukumäärä ja keltarauhasten lukumäärä laskettiin. Testiainetta annettiin ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti (ihon alle tai i.m. tai suun kautta intubaatiolla).
Ihonalainen estrogeeninen aktiivisuus. 18 päivän ikäisiä kypsymättömiä rottia jaettiin mielivaltaisesti 5-10 rotan ryhmiksi. Ihonalainen injektiohoito aloitetaan eläinten saapumispäivänä ja jatketaan kerran päivässä neljän päivän ajan. Viidentenä päivänä saadaan emätinrasvoja ja rasvoja yhdistävä kudos erotetaan kohdusta - leikataan huolellisesti kohdunkaulan ja munanjohtimen välisestä alueesta - ja punnitaan sen jälkeen kiertovaa'alla. Kohtunesteet puristetaan pois ennen punnitusta. Rottien ruumiinpaino merkitään muistiin ensimmäisenä päivänä ja ruumiinavauksessa.
Aktiivisen testiyhdisteen 3-4 annosmäärien puolilogaritiaisten annos-vaikutus-käyrien vertailu sellaisiin yhdisteisiin, joilla on tunnettu aktiviteetti (esimerkiksi estrogeeni annettuna ihon alle tai etynyyliestradioii annettuna suun kautta) auttaa määrittämään, onko estrogeeni voimakas, heikko vai estynyt, ja voi antaa joitakin viitteitä mahdollisesta antiestrogeenisesta aktiivisuudesta.
Hedelmöitystä ehkäisevä aktiivisuus -testi Näin määritellyt aktiivisuudet on lueteltu taulukossa 2.
18 88509
Taulukko 2
Yhdiste Estrogeeni· Hedelmöi- Estrogeeninen aktii- tystä nen aktiivi- visuus ehkäisevä suus verrat- (oraalinen) vaikutus tuna estra- (oraalinen) dioliin (ihon alle)
Standardi (etynyyliestradioii) 100 100 1000 1 34 2 3 531 5000 4 228 4000 5 780 6 696 4000 7432 7 400 8 1400 10 5 11 40
Kuten näistä tuloksista nähdään, aikaansaavat useat yhdisteet estrogeenisiä vaikutuksia, jotka ovat jopa 7, 14 ja jopa 26 kertaa suurempia kuin etynyyliestradiolilla, joka itsessään on eräs kaikkein tehokkaimpia estrogeenejä. Samoin tämän keksinnön yhdisteillä voi olla 40 ja 50 kertaa suurempi astunnan jälkeinen hedelmöitystä ehkäisevä aktiivisuus kuin etynyyliestradiolilla. Tämä viittaa merkittävästi alempiin käyttömääriin, jotka vuorostaan voivat vähentää sivuvaikutuksia.
Tämän keksinnön yhdisteitä voidaan antaa ihmisille tai muille nisäkkäille millä tahansa hyväksytyllä steroidiaineiden antotavalla. Näitä menetelmiä ovat antaminen suun kautta, ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti, peräpuikot, iholle jne. Yhdisteitä voidaan antaa sellaisenaan tai yhdistelmätuetteen, kuten progestiinin tai sentapaisen osana.
88509 19
Riippuen aiotusta antotavasta, voivat käytetyt seokset olla kiinteissä, puolikiinteissä nestemäisissä annosmuodoissa, kuten esimerkiksi ruiskeliuoksina, tabletteina, peräpuikkoina, pillereinä, kapseleina, jauheena, nesteenä, suspensioina tai sen tapaisina, edullisesti yksittäisten tarkkojen annosten antamiseen sopivissa annosyksikkömuodoissa. Seokset sisältävät tavanomaista farmaseuttista kantajaa tai apuainetta ja keksinnön aktiivista yhdistettä ja lisäksi ne voivat sisältää muita lääkeaineita, farmaseuttisia aineita, kantajaa, apuaineita jne. Suun kautta annettavaksi muodostetaan farmaseuttisesti hyväksyttävä myrkytön seos lisäämällä jotakin tavallisesti käytettyä apuainetta, kuten esimerkiksi mannitolin, laktoosin, tärkkelyksen , magnesiumstearaatin, natriumsakka-riinin, talkin, selluloosan, glukoosin, sakkaroosin, magne-siuminkarbonaatin ja sen tapaisia farmaseuttisia laatuja. Tällaiset seokset voivat olla liuosten, suspensioiden, tablettien, pillereiden, kapselien, jauheiden, hidastetusti vapautuvien formulaattien ja sen tapaisten muodossa.
Keksinnön mukaiset yliämääritellyt yhdisteet voidaan muodostaa peräpuikoiksi käyttäen esimerkiksi polyalkyleeniglykoole-ja, esimerkiksi propy1eeniglykoolia kantajana.
Nestemäisiä, farmaseuttisesti annettavia seoksia, erityisesti ruuansulatuskanavan ulkopuolista antoa varten (joilla yleensä on tunnusomaista ruiskutus - ihon alle, lihakseen tai intra-venoottisesti), voidaan valmistaa liuottamalla, dispergoimal-la jne. keksinnön yhdistettä ja mahdollisia farmaseuttisia apuaineita kantajaan, kuten esimerkiksi veteen, suolaliuokseen, dekstroosiin vesiliuokseen, glyseriiniin , etanoliin ja sen tapaiseen liuoksen tai suspension muodostamiseksi. Haluttaessa annettava farmaseuttinen seos voi sisältää pieniä määriä myrkyttömiä apuaineita, kuten kostutus- tai emulgointi ai-neita, pH-puskurointi aineita ja sen tapaisia, esimerkiksi natriumasetaattia, sorbitaanimonolauraattia, trietanoliamiini natri umasetaatti a , trietanoliamiinioieaattia jne. Menetel- 20 88509 mät tällaisten annosmuotojen valmistamiseksi ovat tunnettuja tai alan ammattimiehi11 e ilmeisiä, katso esimerkiksi Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15th Edition, 1975. Annettava seos tai formu-laatti sisältää joka tapauksessa riittävän määrän aktiivista yhdistettä (yhdisteitä) halutun estrogeenisen tai hedelmöitystä ehkäisevän vaikutuksen aikaansaamiseksi käsiteltävässä kohteessa.
Annettavan aktiivisen yhdisteen määrä riippuu luonnollisesti yhdisteen aktiviteetista, halutusta vaikutuksesta ja hoitavan lääkärin mielipiteestä. Ohjeena voidaan sanoa, että tavanomaiset suun kautta annettavat estradiolipi11 erit ja -tabletit voivat sisältää 0,5 - noin 2 mg aktiivista ainetta, kun taas ruiskeena annettavan estradiolin annos voi sisältää noin 1 -noin 10 mg aktiivista ainetta. Oraaliset etynyyliestradi oii-tabletit sisältävät tavallisesti 0,01 - 1 mg aktiivista ainetta. Oraaliset hedelmöitystä ehkäisevät aineet, joissa käytetään etynyyliestradiolia, sisältävät yleensä noin 0,02 -0,1 mg etynyy1iestradiolia. Keksinnön mukaisten yhdisteiden osoittamat aktiviteetit huomioon ottaen, voidaan haluttuja -vaikutuksia aikaansaada jopa niinkin pienillä määrillä aktiivista ainetta kuin 0,0002 mg 5 tai 10 mg asti. Alla olevat esimerkkituoteformulaatit havainnollistavat esillä olevien aineiden käytön farmaseuttisessa seoksessa.
Formulaatti A Estrogeeni tabletti
Ainesosat Määrä, g
Esimerkin 8 yhdiste 0,005
Mai ssi tärkkelys 40 : Laktoosi 58
Magnesiumstearaatti 2 21 8S509
Yllä olevia aineita sekoitetaan 1aboratoriomittakaavaisessa u-sekoittimessa ja puristetaan käsin 100 mg tableteiksi, joista kukin antaa esimerkin 8 estrogeeniyhdisteen 0,005 mg suuruisen annosyksikön.
Formulaatti B Estrogeenikapseli
Ainesosat Määrä, g
Esimerkin 5 yhdiste 0,05
Laktoosi (suihkukuivattu) 198
Magnesiumstearaatti 2
Yllä olevat aineet sekoitetaan vapaasti juoksevaksi jauheeksi. Kovakuorisia gelatiinikapselei ta täytetään 200 mg yllä olevaa seosta annosyksikkömuodon aikaansaamiseksi 0,05 mg estrogee-niterapiaa varten.
Formulaatti C Estrogeeninen emätinvoide
Emätinvoide muodostetaan sekoittamalla 0,15 mg/g esimerkin 12 lopputuotetta perusvoiteessa, jossa on glyseriinlä, mineraa-1 i öljyä, glyseri i nimonostearaatti a, rasvahappojen polyetylee-niglykool i eetteri kömpi e k siä, setyyl i alkoholia, lanoliinia. -.’•/Annettaessa yksi kuutiosenttimetri tätä tuotetta saadaan est- '···’rogeeninen vaikutus.
Formulaatti D
Androgeeni-estrogeeni tabletteja .·. ;Ainesosat Määrä, g
Metyylitestosteroni 1,25
Esimerkin 6 yhdiste 6 0,10
Maissitärkkelys 75 ""Laktoosi 168,75 ...,:Magnesiumstearaatti 5,0 22 88509
Edellä olevat aineet sekoitetaan perusteellisesti ja muodostetaan tuhanneksi 250 mg tabletiksi, jolloin kustakin saadaan 1,25 mg androgeenia ja 0,10 mg estrogeeniä.
Formulaatti E
Oraalinen hedelmöitystä ehkäisevä tabletti Ainesosat Määrä, g
Esimerkin 6 yhdiste 6 0,001
Norgestroliprogestogeeni 5,0
Laktoosi 95
Maissitärkkelys 145
Magnesiumstearaatti 5
Ainesosat sekoitetaan ja muodostetaan 250 mg tableteiksi, jotka annettuina naaraalle aiheuttavat hedelmöitystä ehkäisevän aktiviteetin.
Formulaatti F
Oraalinen hedelmöitystä ehkäisevä ainesosa Aineosat Määrä, g
Esimerkin 3 yhdiste 3 0,01 g
Laktoosi 100
Maissitärkkelys 145
Magnesiumstearaatti 3
Edellä olevat ainesosat sekoitetaan ja muodostetaan 250 mg tableteiksi, jotka annettuina naiselle ehkäisevät hedelmöitystä yhdynnän jälkeen.

Claims (3)

  1. 23 88509 l. Seuraavan kaavan mukainen estraanijohdannainen (I) *4 o2no XOpaT <!) %R5 jossa R3 on vety, alempi alkyyli, sykloalkyyli tai alempi asyyli, ja R3 on hydroksyyli, R4 on substituenttipari, jonka alfa-sub-stituentti on vety tai alempi alkynyyli ja beeta-substi-tuentti on alkaanihappoesteri tai vety, ja Rs on alempi alkyyli tai vety edellyttäen, että mikäli R4 sisältää vedyn, niin Rs on alempi alkyyli; tai R3 on alempi alkoksi, R4 on substituenttipari, jonka alfa-substituentti on vety tai alempi alkynyyli ja beeta-substi-tuentti on alkaanihappoesteri tai hydroksyyli, ja R5 on '·'· alempi alkyyli tai vety; tai R3 on vety, R4 on substituenttipari, jonka alfa-substituentti on vety tai alempi alkynyyli ja beeta-substituentti on al-' / kaanihappoesteri tai hydroksyyli, ja Rs on alempi alkyyli tai vety; tai :V: R3 on hydroksyyli, R4 on karbonyylihappi ja Rs on alempi al kyyli tai vety; tai R3 on alempi alkoksi, R4 on karbonyylihappi ja R5 on vety. 24 88509
  2. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että sillä on kaava (II) 12 18 1Hh o2no ^ (II) X°T "TA HO
  3. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että sillä on kaava (III) 12 18 ΐ?Η 1. h H 15 - (III) Γon I * 4 6
FI870808A 1985-06-25 1987-02-25 9-alfa,11-beta-nitro-substituerade och 11-beta-nitro-substituerade estraner FI88509C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74848985 1985-06-25
US06/748,489 US4705783A (en) 1985-06-25 1985-06-25 9α, 11β-substituted and 11β-substituted estranes
US8601358 1986-06-24
PCT/US1986/001358 WO1987000175A1 (en) 1985-06-25 1986-06-24 9alpha, 11beta-SUBSTITUTED AND 11beta-SUBSTITUTED ESTRANES

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI870808A FI870808A (fi) 1987-02-25
FI870808A0 FI870808A0 (fi) 1987-02-25
FI88509B true FI88509B (fi) 1993-02-15
FI88509C FI88509C (fi) 1993-05-25

Family

ID=25009663

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI870808A FI88509C (fi) 1985-06-25 1987-02-25 9-alfa,11-beta-nitro-substituerade och 11-beta-nitro-substituerade estraner

Country Status (9)

Country Link
US (3) US4705783A (fi)
EP (1) EP0227813B1 (fi)
JP (1) JPH0816117B2 (fi)
AT (1) ATE68001T1 (fi)
DE (1) DE3681786D1 (fi)
DK (1) DK98087A (fi)
FI (1) FI88509C (fi)
NO (1) NO870759D0 (fi)
WO (1) WO1987000175A1 (fi)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5352809A (en) * 1986-10-10 1994-10-04 Gist-Brocades N.V. 9-alpha-hydroxy steroids, process for their preparation, process for the preparation of the corresponding 9(11)-dehydro derivatives and pharmaceutical preparations containing such steroids
US5137882A (en) * 1990-06-11 1992-08-11 Holt Dennis A Steroidal 3-acetic acid derivatives as 5-alpha-reductase inhibitors
US5554603A (en) * 1993-09-17 1996-09-10 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Orally active derivatives of 1,3,5(10)-estratriene
US6083528A (en) * 1995-09-28 2000-07-04 Schering Aktiengesellschaft Hormone replacement therapy method and hormone dispenser
US5897539A (en) * 1995-09-28 1999-04-27 Schering Aktiengesellschaft Hormone replacement therapy method and hormone dispenser
US6551611B2 (en) 1995-09-28 2003-04-22 Schering Aktiengesellschaft Hormone replacement therapy method
US6054446A (en) * 1997-12-24 2000-04-25 Sri International Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use
US6503896B1 (en) 1997-12-24 2003-01-07 Sri International Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use
US6548491B2 (en) 1997-12-24 2003-04-15 Sri International Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use
DE19906159A1 (de) * 1999-02-09 2000-08-10 Schering Ag 16-Hydroxyestratriene als selektiv wirksame Estrogene
PT1226155E (pt) * 1999-11-02 2007-07-26 Bayer Schering Pharma Ag 18-nor-esteróides como estrogénios selectivamente activos
US6958327B1 (en) 1999-11-02 2005-10-25 Schering, Ag 18 Norsteroids as selectively active estrogens
US20050282791A1 (en) * 1999-11-02 2005-12-22 Alexander Hillisch 18-nor steroids as selectively active estrogens
US7041839B2 (en) * 2000-06-22 2006-05-09 Northeastern University Steroidal antiestrogens and antiandrogens and uses thereof
US8173628B2 (en) * 2000-06-22 2012-05-08 Northeastern University Steroidal antiestrogens and antiandrogens and uses thereof
AU2001296872A1 (en) * 2000-09-14 2002-03-26 Accelerated Pharmaceuticals, Inc. Method of making 7alpha-methyl-11beta-methoxy estradiol and related compounds with estrogenic activity
DE10233723A1 (de) * 2002-07-24 2004-02-12 Schering Ag Mikrobiologische Verfahren zur Herstellung von 7α-substituierten 11α-Hydroxysteroiden, daraus herstellbare 7α,17α-substituierte 11β-Halogensteroide, deren Herstellungsverfahren und Verwendung sowie pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten, sowie daraus herstellbare 7α-substituierte Estra-1,3,5(10)-triene
EP1603933A2 (en) * 2003-03-13 2005-12-14 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated compounds, compositions and methods of use

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE649225A (fi) * 1963-06-12
GB1074493A (en) * 1963-06-12 1967-07-05 Roussel Uclaf Novel estrane derivatives and processes for preparing them
FR5519M (fi) * 1966-06-07 1967-11-06
US3411567A (en) * 1966-06-13 1968-11-19 United Eng Foundry Co Mold supporting structure for casting machine
FR6854M (fi) * 1967-12-15 1969-04-08
US3980681A (en) * 1969-11-21 1976-09-14 Peter Job Sykes Process for the preparation of 11-β-nitro-oxysteroids
US3755574A (en) * 1971-01-21 1973-08-28 Roussel Uclaf Estrogenic compositions comprising 11beta-alkoxy-gona-1,3,5(10)-trienes
US3906096A (en) * 1971-11-23 1975-09-16 Roussel Uclaf Novel 11{62 -alkoxy steroids
US3755301A (en) * 1972-06-23 1973-08-28 Searle & Co Manufacture of 11-alkyl steroids
NL7405626A (nl) * 1974-04-26 1975-10-28 Akzo Nv Nieuwe 11-gesubstitueerde steroiden van de oestraanreeks.
NL7613248A (nl) * 1976-11-26 1978-05-30 Akzo Nv Werkwijze voor het bereiden van nieuwe steroid- esters.
DE3248434A1 (de) * 1982-12-23 1984-06-28 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur herstellung von 3,11(alpha)-dihydroxy-1,3,5(10)-oestratrien-derivaten

Also Published As

Publication number Publication date
US4705783A (en) 1987-11-10
FI870808A (fi) 1987-02-25
EP0227813B1 (en) 1991-10-02
FI88509C (fi) 1993-05-25
NO870759L (no) 1987-02-24
USRE34136E (en) 1992-12-01
ATE68001T1 (de) 1991-10-15
DE3681786D1 (de) 1991-11-07
DK98087D0 (da) 1987-02-25
WO1987000175A1 (en) 1987-01-15
DK98087A (da) 1987-02-25
FI870808A0 (fi) 1987-02-25
JPH0816117B2 (ja) 1996-02-21
JPS63500101A (ja) 1988-01-14
NO870759D0 (no) 1987-02-24
EP0227813A1 (en) 1987-07-08
US4859370A (en) 1989-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI88509B (fi) 9-alfa,11-beta-nitro-substituerade och 11-beta-nitro-substituerade estraner
EP1272505B1 (de) 8beta-substituierte-11beta-pentyl-und 11beta-hexyl-estra-1,3,5(10)-trienderivate
EP1169336B1 (en) Ent-steroids as selectively active estrogens
US5183814A (en) Selective oestrogen therapy for perimenopausal or postmenopausal conditions
RU2386637C2 (ru) 15β-ЗАМЕЩЕННЫЕ СТЕРОИДЫ С ИЗБИРАТЕЛЬНОЙ ЭСТРОГЕННОЙ АКТИВНОСТЬЮ
CN1057305C (zh) 雌－1,3,5(10)－三烯衍生物,其制备方法及含有这些化合物的药物组合物
JPH09501433A (ja) 抗−分裂剤としてのエストロゲン性化合物
KR20050009723A (ko) 신규 에토노게스트렐 에스테르
US4340602A (en) Compositions inhibiting estrogen sulfotransferase activity
Tyler Oral contraception
IE872217L (en) 14,17-beta-ethano-14-beta-estratrienes and estratetraenes
ES2393942T3 (es) 16,ALFA-FLUORO-ESTRATIENOS 8-BETA- sustituidos en calidad de estrógenos selectivamente activos
DE10226326A1 (de) 9-alpha-substiuierte Estratriene als selektiv wirksame Estrogene
DK146555B (da) Antikonceptionelt middel
EP0850647B1 (fr) Application de composés stéroides substitués en ll pour la fabrication de médicaments ayant une activité estrogène dissociée
CA1317932C (en) 9.,11.beta.-substituted and 11.beta.-substituted estranes
RU2099347C1 (ru) 17 α АЦЕТОКСИ-3 β БУТАНОИЛОКСИ-6-МЕТИЛПРЕГНА-4,6-ДИЕН-20-ОН, ОБЛАДАЮЩИЙ ГЕСТАГЕННОЙ АКТИВНОСТЬЮ
CA1083962A (en) Preparations and methods for inducing abortions
JP3754466B2 (ja) ジエノゲストを有効成分とするホルモン療法用制癌剤
EP1427748B1 (en) 17alpha-hydroxy-14beta-steroids with hormonal effect
US4636496A (en) Compositions inhibiting murine MXT ductal carcinoma
Dodds Synthetic æstrogens
JP2812757B2 (ja) インビボでアロマターゼを阻害する５α―ジヒドロ―１９―ノルエチステロン及びその誘導体を含有する組成物
JP5658748B2 (ja) 女性のヘルスケアにおける使用のための置換型１６，１７−環紋型ステロイド化合物
AU2002339536A1 (en) 17alpha-hydroxy-14beta-steroids with hormonal effect

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: SRI INTERNATIONAL