CN104098640A - 黄体酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种黄体酮的制备方法，包括步骤：a)、在强碱条件下，3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮和对甲基苯磺酰甲基异腈在有机溶剂中反应，得到式(II)结构的第一中间产物；b)、所述第一中间产物与格氏试剂反应，得到式(III)结构的第二中间产物；c)、所述第二中间产物水解，得到黄体酮。本发明提供的黄体酮制备方法具有成本低，收率高的优点。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种黄体酮的制备方法。
背景技术
黄体酮(Progesterone)又称孕酮，其结构如式(I)所示。黄体酮是重要的孕激素，其在月经后期继续促进子宫内膜发育、腺体生长和分支，子宫充血，使内膜由增殖期转变为分泌期，为受精卵安全植入内膜做好准备，黄体酮还能反馈性地抑制垂体生成素的分泌，从而抑制卵巢的排卵过程。黄体酮在临床上具有十分重要的用途，例如：用于先兆性流产、习惯性流产、闭经或闭经原因的反应性诊断；作为女用甾体口服避孕药的主要成分；作为皮质激素、雄激素和雌激素的前体等。一直以来，黄体酮的合成备受关注。
目前，黄体酮的合成工艺主要为以下几种方法：用薯蓣皂苷元为原料合成黄体酮；用麦角甾醇为原料合成黄体酮；以豆甾醇为原料合成黄体酮；以胆甾醇为原料合成黄体酮；以17α-羟基为原料合成黄体酮。上述黄体酮的合成方法主要缺陷在于：原料不易得，收率低，约为80％～85％。由此也使得黄体酮的价格居高不下。
发明内容
有鉴于此，本发明提出一种成本低，收率高的黄体酮制备方法。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
本发明提供一种黄体酮的制备方法，包括步骤：
a)、在强碱条件下，3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮和对甲基苯磺酰甲基异腈在有机溶剂中反应，得到式(II)结构的第一中间产物；
b)、所述第一中间产物与格氏试剂反应，得到式(III)结构的第二中间产物；
c)、所述第二中间产物水解，得到黄体酮。
优选地，所述强碱条件由醇钠或醇钾形成。
优选地，所述醇钠为叔丁醇钠，醇钾为叔丁醇钾。
优选地，所述有机溶剂为乙二醇二甲醚和的叔丁醇的混合溶液。
优选地，所述步骤a具体包括：
a1)在惰性气体保护下，将3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮、叔丁醇钾、乙二醇二甲醚和叔丁醇搅拌混合，并冷却到-8℃～-3℃；
a2)向步骤a1得到的混合溶液中滴加甲基苯磺酰甲基异腈的乙二醇二甲醚溶液，滴加完毕后回升温度到室温，搅拌2～5小时，提纯，得到式(II)结构的第一中间产物。
优选地，所述3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮和对甲基苯磺酰甲基异腈的重量比为(1.0-1.5)∶1。
优选地，所述格氏试剂为浓度为1.5M～4M的甲基氯化镁溶液。
优选地，所述步骤b具体包括：
惰性气体保护下，在5℃～15℃，向所述第一中间产物的有机溶剂中滴加格氏试剂，滴加完毕后升温至室温，反应3h～8h后终止反应，提纯，得到式(III)结构的第二中间产物。
优选地，所述步骤c的反应温度为35℃～50℃，反应时间为40min～80min。
优选地，所述步骤c具体为：在有机溶剂中，将所述第二中间物与盐酸溶液混合进行水解反应，得到黄体酮。
本发明提供一种黄体酮制备方法，该制备方法以成本较低、市场较易获得的3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮为原料，经三步反应制得黄体酮，具体而言，首先将该3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮的17-酮基一步转化成17β-氰基，然后将17β-氰基转化成17β-乙酰基，最后将3-乙氧基水解转化成3-酮基，最终获得黄体酮。因此，相对于现有技术，本发明提供的制备方法原料价格低廉，制备工艺简单，有利于降低黄体酮的制作成本。并且，经实验证明，本发明提供的黄体酮制备方法具有较高的收率，可达89％～93％。综上所述，本发明提供的黄体酮制备方法具有成本低，收率高的优点。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
本发明实施例公开了一种黄体酮的制备方法，该方法包括如下步骤：
a)、在强碱条件下，3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮和对甲基苯磺酰甲基异腈在有机溶剂中反应，得到式(II)结构的第一中间产物；
b)、第一中间产物与格氏试剂反应，得到式(III)结构的第二中间产物；
c)、第二中间产物水解，得到黄体酮。
本发明实施例提供的黄体酮制备方法是以成本较低、市场较易获得的3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮为原料，首先将该原料的17-酮基一步转化成17β-氰基(上述步骤a)，然后将17β-氰基转化成17β-乙酰基(上述步骤b)，最后将3-乙氧基水解转化成3-酮基(上述步骤c)。
上述步骤a的反应原理如下：
此步反应中，强碱条件优选由醇钠或醇钾形成。具体而言，醇钠可以为叔丁醇钠，醇钾可以为叔丁醇钾。本发明优选采用叔丁醇钾。3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮与叔丁醇钾或叔丁醇钠的重量比优选1∶(1.5～2.5)。由于一般强都具有极强的吸湿性，易被空气污染，因此步骤a优选在惰性气体保护下进行，如在氮气保护下进行。反应介质-有机溶剂优选为乙二醇二甲醚和的叔丁醇的混合溶液。该混合有机溶剂对反应物具有较好的溶解性。并且，本发明人发现当乙二醇二甲醚和的叔丁醇的混合体积比为(3～4)∶1时更有利于反应物的充分溶解和接触，有利于反应的进行。更优选地，乙二醇二甲醚和的叔丁醇的混合体积比可以为(3.3～3.8)∶1。反应物3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮和对甲基苯磺酰甲基异腈的重量比优选为(1.0～1.5)∶1，更优选为(1.05～1.2)∶1，最优选为(1.05～1.1)∶1。
步骤a具体可以按照如下方式操作：
a1)在惰性气体保护下，将3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮、叔丁醇钾、乙二醇二甲醚和叔丁醇搅拌混合，并冷却到-8℃～-3℃，冷却到此温度范围有助于减少副反应的发生。
a2)向步骤a1得到的混合溶液中滴加甲基苯磺酰甲基异腈的乙二醇二甲醚溶液，滴加完毕后回升温度到室温，搅拌2～5小时，提纯，得到式(II)结构的第一中间产物。
上述提纯可以按照本领域技术人员熟知的方法进行，例如：向步骤a2获得的混合溶液中倒入半饱和的氯化钠水溶液中，析出沉淀，过滤，用水洗涤，减压下烘干，得到的白色晶体即为上述第一中间产物-3-乙氧基-17β-氰基雄甾-3，5-二烯。
上述步骤b的反应原理如下：
步骤b也优选在惰性气体保护下进行。此步骤反应的有机溶剂介质优选为四氢呋喃。格氏试剂可以为甲基氯化镁溶液，具体如甲基氯化镁的四氢呋喃溶液。为了保证反应充分，格氏试剂优选以滴加的方式与上述第一中间产物混合。
步骤b具体可以包括：
惰性气体保护下，在5℃～15℃，向第一中间产物的有机溶剂中滴加格氏试剂，滴加完毕后升温至室温，反应3h～8h后终止反应，提纯，得到式(III)结构的第二中间产物。
上述终止反应和提纯的步骤可以按照本领技术人员熟知的方式进行，例如：向反应液中滴加氯化铵水溶液终止反应，蒸馏出有机溶剂，析出沉淀，过滤，即得第二中间产物。
步骤b中，格氏试剂优选为浓度为1.5M～4M的甲基氯化镁溶液。第一中间产物与甲基氯化镁的重量比优选为(2.5～4)∶1，更优选为(2.8～3.8)∶1，最优选为(3～3.7)∶1。
步骤c的反应原理如下：
步骤c具体可以为：
在有机溶剂中，将第二中间物与盐酸溶液混合进行水解反应，得到黄体酮。
上述有机溶剂优选为甲醇或乙醇。考虑到甲醇价格较为低廉，由此为了降低成本，本发明优选采用甲醇。上述步骤c的反应温度优选为35℃～50℃，反应时间优选为40min～80min。按照上述方法水解后，可以加入碳酸钠中和到混合溶液PH为6，再减压蒸馏出有机溶剂，最后加入水，析出沉淀，过滤，减压下烘干，即得到黄体酮。
下面结合实施例，对本发明的技术方案进一步说明。
实施例一 制备第一中间体
在氮气流保护下，将25g3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮和45g叔丁醇钾加入到1L乙二醇二甲醚和300ml叔丁醇中，搅拌下冷却到-5℃，滴加由23.43g对甲基苯磺酰甲基异腈和140ml乙二醇二甲醚配成的溶液，滴加完毕，回升温度到室温，搅拌3h，倒入半饱和的氯化钠水溶液中，析出沉淀，过滤，用水洗涤，减压下烘干，得到白色晶体23.8g，收率为92％。
产物的核磁共振氢谱如下：
1H-NMR(CDCl3) 0.95(s，3H，18-CH3)
1.20(s，3H，19-CH3)
5.71(s，1H，4-H)
由此可知，本实施例制备的第一中间产物为3-乙氧基-17β-氰基雄甾-3，5-二烯，结构如式(II)所示：
实施例二 制备第一中间体
在氮气流保护下，将25g3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮和45g叔丁醇钾加入到1L乙二醇二甲醚和300ml叔丁醇中，搅拌下冷却到-5℃，滴加由22g对甲基苯磺酰甲基异腈和140ml乙二醇二甲醚配成的溶液，滴加完毕，回升温度到室温，搅拌3h，倒入半饱和的氯化钠水溶液中，析出沉淀，过滤，用水洗涤，减压下烘干，得到白色晶体23.3g，收率90％。产物的核磁共振氢谱如下：
1H-NMR(CDCl3) 0.95(s，3H，18-CH3)
1.20(s，3H，19-CH3)
5.71(s，1H，4-H)
由此可知，本实施例制备的第一中间产物为3-乙氧基-17β-氰基雄甾-3，5-二烯，结构如式(II)所示。
实施例三 制备第一中间体
在氮气流保护下，将25g3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮和37.5g叔丁醇钠加入到760ml乙二醇二甲醚和300ml叔丁醇中，搅拌下冷却到-8℃，滴加由24.96g对甲基苯磺酰甲基异腈和140ml乙二醇二甲醚配成的溶液，滴加完毕，回升温度到室温，搅拌5h，倒入半饱和的氯化钠水溶液中，析出沉淀，过滤，用水洗涤，减压下烘干，得到白色晶体23.1g，收率为89％。
产物的核磁共振氢谱如下：
1H-NMR(CDCl3) 0.95(s，3H，18-CH3)
1.20(s，3H，19-CH3)
5.71(s，1H，4-H)
由此可知，本实施例制备的第一中间产物为3-乙氧基-17β-氰基雄甾-3，5-二烯，结构如式(II)所示。
实施例四 制备第一中间体
在氮气流保护下，将25g3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮和61g叔丁醇钾加入到1060ml乙二醇二甲醚和300ml叔丁醇中，搅拌下冷却到-5℃，滴加由16.7g对甲基苯磺酰甲基异腈和140ml乙二醇二甲醚配成的溶液，滴加完毕，回升温度到室温，搅拌2.5h，倒入半饱和的氯化钠水溶液中，析出沉淀，过滤，用水洗涤，减压下烘干，得到白色晶体23.2g，收率为89.6％。
产物的核磁共振氢谱如下：
1H-NMR(CDCl3) 0.95(s，3H，18-CH3)
1.20(s，3H，19-CH3)
5.71(s，1H，4-H)
由此可知，本实施例制备的第一中间产物为3-乙氧基-17β-氰基雄甾-3，5-二烯，结构如式(II)所示。
实施例五 制备黄体酮
在氮气流中，将31.4g3-乙氧基-17β-氰基雄甾-3，5-二烯加入到200ml四氢呋喃中，搅拌下冷却到10℃，滴加格氏试剂2.3M甲基氯化镁四氢呋喃溶液50ml，滴加完毕，回升温度到室温，保持5h，滴加25％氯化铵水溶液150ml，终止反应，蒸馏出四氢呋喃，析出沉淀，过滤，得到第二中间产物；然后将滤饼加入到120ml甲醇中，再加入12N盐酸5ml，40℃下水解1h，加入碳酸钠中和到PH＝6，减压蒸出甲醇，再加入500ml水，析出沉淀，过滤，减压下烘干，得到产品29g黄体酮，熔点：128～131℃，收率92.3％。
产物的核磁共振氢谱如下：
1H-NMR(CDCl3) 0.95(s，3H，18-CH3)
1.20(s，3H，19-CH3)
2.13(s，3H，21-CH3)
2.54(s，1H，17-H)
5.73(s，1H，4-H)
由此可知，本实施例制备的产物如式(I)所示，为黄体酮：
实施例六 制备黄体酮
在氮气流中，将23g3-乙氧基-17β-氰基雄甾-3，5-二烯加入到200ml四氢呋喃中，搅拌下冷却到10℃，滴加格氏试剂2.3M甲基氯化镁四氢呋喃溶液45ml，滴加完毕，回升温度到室温，保持5h，滴加25％氯化铵水溶液150ml，终止反应，蒸馏出四氢呋喃，析出沉淀，过滤，得到第二中间产物；然后将滤饼加入到120ml甲醇中，再加入12N盐酸5ml，40℃下水解1h，加入碳酸钠中和到PH＝6，减压蒸出甲醇，再加入500ml水，析出沉淀，过滤，减压下烘干，得到产品20.7g黄体酮，熔点：128～131℃，收率90％。
产物的核磁共振氢谱如下：
1H-NMR(CDCl3) 0.95(s，3H，18-CH3)
1.20(s，3H，19-CH3)
2.13(s，3H，21-CH3)
2.54(s，1H，17-H)
5.73(s，1H，4-H)
由此可知，本实施例制备的产物为黄体酮。
实施例七 制备黄体酮
在氮气流中，将31.4g3-乙氧基-17β-氰基雄甾-3，5-二烯加入到200ml四氢呋喃中，搅拌下冷却到15℃，滴加格氏试剂4M甲基氯化镁四氢呋喃溶液42ml，滴加完毕，回升温度到室温，保持8h，滴加25％氯化铵水溶液150ml，终止反应，蒸馏出四氢呋喃，析出沉淀，过滤，得到第二中间产物；然后将滤饼加入到120ml甲醇中，再加入10N盐酸5ml，50℃下水解40min，加入碳酸钠中和到PH＝6，减压蒸出甲醇，再加入500ml水，析出沉淀，过滤，减压下烘干，得到产品28.7g黄体酮，熔点：128～131℃，收率91.4％。
产物的核磁共振氢谱如下：
1H-NMR(CDCl3) 0.95(s，3H，18-CH3)
1.20(s，3H，19-CH3)
2.13(s，3H，21-CH3)
2.54(s，1H，17-H)
5.73(s，1H，4-H)
由此可知，本实施例制备的产物为黄体酮。
实施例八 制备黄体酮
在氮气流中，将23g3-乙氧基-17β-氰基雄甾-3，5-二烯加入到200ml四氢呋喃中，搅拌下冷却到5℃，滴加格氏试剂1.5M甲基氯化镁四氢呋喃溶液51ml，滴加完毕，回升温度到室温，保持3小时，滴加25％氯化铵水溶液150ml，终止反应，蒸馏出四氢呋喃，析出沉淀，过滤，得到第二中间产物；然后将滤饼加入到120ml甲醇中，再加入8N盐酸6ml，35℃下水解80min，加入碳酸钠中和到PH＝6，减压蒸出甲醇，再加入500ml水，析出沉淀，过滤，减压下烘干，得到产品20.4g黄体酮，熔点：128～131℃，收率89％。
产物的核磁共振氢谱如下：
1H-NMR(CDCl3) 0.95(s，3H，18-CH3)
1.20(s，3H，19-CH3)
2.13(s，3H，21-CH3)
2.54(s，1H，17-H)
5.73(s，1H，4-H)
由此可知，本实施例制备的产物为黄体酮。
由上述内容可知，本发明提供的黄体酮制备方法以成本较低、市场较易获得的3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮为原料，经三步反应制得黄体酮，具体而言，首先将该3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮的17-酮基一步转化成17β-氰基，然后将17β-氰基转化成17β-乙酰基，最后将3-乙氧基水解转化成3-酮基，最终获得黄体酮。因此，相对于现有技术，本发明提供的制备方法原料价格低廉，制备工艺简单，有利于降低黄体酮的制作成本。并且，经实验证明，本发明提供的黄体酮制备方法具有较高的收率，可达89％～93％。综上所述，本发明提供的黄体酮制备方法具有成本低，收率高的优点。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (10)
1.一种黄体酮的制备方法，其特征在于，包括步骤：
a)、在强碱条件下，3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮和对甲基苯磺酰甲基异腈在有机溶剂中反应，得到式(II)结构的第一中间产物；
b)、所述第一中间产物与格氏试剂反应，得到式(III)结构的第二中间产物；
c)、所述第二中间产物水解，得到黄体酮。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述强碱条件由醇钠或醇钾形成。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述醇钠为叔丁醇钠，醇钾为叔丁醇钾。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙二醇二甲醚和的叔丁醇的混合溶液。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a具体包括：
a1)在惰性气体保护下，将3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮、叔丁醇钾、乙二醇二甲醚和叔丁醇搅拌混合，并冷却到-8℃～-3℃；
a2)向步骤a1得到的混合溶液中滴加甲基苯磺酰甲基异腈的乙二醇二甲醚溶液，滴加完毕后回升温度到室温，搅拌2～5小时，提纯，得到式(II)结构的第一中间产物。
6.根据权利要求1至5任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮和对甲基苯磺酰甲基异腈的重量比为(1.0-1.5)∶1。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述格氏试剂为浓度为1.5M～4M的甲基氯化镁溶液。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b具体包括：
惰性气体保护下，在5℃～15℃，向所述第一中间产物的有机溶剂中滴加格氏试剂，滴加完毕后升温至室温，反应3h～8h后终止反应，提纯，得到式(III)结构的第二中间产物。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤c的反应温度为35℃～50℃，反应时间为40min～80min。
10.根据权利要求所述的制备方法，其特征在于，所述步骤c具体为：在有机溶剂中，将所述第二中间物与盐酸溶液混合进行水解反应，得到黄体酮。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20141015 |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |