CN102875629B - 醋酸乌利司他的合成方法 - Google Patents

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Abstract

醋酸乌利司他的合成方法，以3,3-（亚乙二氧基）雌甾-5（10），9（11）-双烯17-酮为原料经与对甲苯磺酰基甲基异氰在碱性条件下反应得到3,3-（亚乙二氧基）雌甾-5（10），9（11）-双烯17-氰；产物和甲基格氏试剂反应得到甲基酮；甲基酮在氧化环境下、在碱性条件和亚磷酸三烷基酯反应得到3,3-亚乙二氧基-17α-羟基-19-去甲孕甾-5（10），9（11）-二烯-20-酮；该产物在酸催化下用乙二醇保护20-羰基得到关键中间体；中间体经已知方法通过4步反应合成目标产物。路线简洁、易操作、后处理方便，原料简单易得、成本低，总收率高，易于放大。

Description

醋酸乌利司他的合成方法
技术领域
本发明涉及一种醋酸乌利司他的合成新方法。
背景技术
醋酸乌利司他（ulipristal acetate, 1），化学名为17α-乙酰氧基-11β（4-二甲胺基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，是由法国HRA制药公司研究开发的一种选择性孕酮受体调节剂。 于2009年5月获得欧盟委员会批准上市，商品名EllaOne。 2010年8月获美国FDA批准上市,商品名Ella，可用作妇女无保护性交或避孕失败后120小时内使用的紧急避孕药。本品是迄今全球范围内获得批准的第一个也是唯一的一个专门设计并用于紧急避孕的药物,其避孕作用的主要机制可能是抑制或延迟排卵。 另外, 醋酸乌利司他用于治疗避孕性妇科适应症(子宫纤维瘤,子宫内膜异位)以及用于治疗柯兴氏综合症的研究正在进行之中。
Cook等(WO8912448; US4954490)以吡啶为溶剂，四氧化锇为氧化剂，将3-甲氧基-19-去甲孕甾-1,3,5（10），17（20）-四烯（化合物2）氧化得3-甲氧基-19-去甲孕甾-1,3,5（10）-三烯-17α，20α-二醇（化合物3）。化合物3经Birch还原得3-甲氧基-19-去甲孕甾-2,5（10）-二烯-17α，20α-二醇（化合物4），再用草酸处理得到17α，20α-二羟基-19-去甲-5（10）-孕甾烯-3-酮（化合物5）。化合物5经过溴化氢溴酸吡啶盐溴化后脱溴，得17α，20α-二羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3-酮（化合物6），再在DMSO中用乙二酰氯氧化，得到关键中间体17α-羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮（化合物7）。化合物7用乙二醇双缩酮保护，生成3,3,20,20-双（亚乙二氧基）-19-去甲孕甾-5（10），9（11）-二烯-17α-醇（化合物8）。用间氯过氧苯甲酸（m-CPBA）选择性氧化化合物8 ，得到5α，10α-环氧-3,3,20,20-双（亚乙二氧基）-19-去甲孕甾-9（11）-烯-17α-醇（化合物9）。在氯化亚铜催化下，将化合物9与4-二甲胺基溴苯的格氏试剂进行加成开环，得3,3,20,20-双（亚乙二氧基）-11-β-（4-二甲胺基苯基）-19-去甲孕甾-9-烯-5α，17α-二醇（化合物10），用乙酸酐/磷酸脱去乙二醇保护基后催化酯化得到化合物1，反应式如下：
此法是一个10步骤的合成,以化合物2计反应总收率为0.62%。四氧化锇的毒性极强，而且价格昂贵，不适用于工业化制备。
Kim等SNAP法合成孕甾侧链(WO9630390; US5929262)。以3,3-亚乙二氧基-17β-氰基雌甾-5（10），9（11）二烯-17α-醇（化合物12）为原料，首先将其转化为3,3,-亚乙二氧基-17β-氰基-17α-羟基氰醇(化合物13), 该化合物用氯甲基二甲基氯硅烷与17α-羟基反应，生成3,3,-亚乙二氧基-17β-氰基-17α-氯甲基（二甲基）硅氧基雌甾-5（10），9（11）二烯（化合物14），收率98%。化合物14与-70℃经Li/4,4‘-二叔丁基联苯（DBB）作用重排后盐酸水解，得到关键中间体化合物18，收率91%。化合物18用乙二醇缩酮保护羰基制得化合物8（收率62%），然后在六氟丙酮催化下，用过氧化氢引入5α,10α-环氧得到化合物9，收率40.9%。化合物9按方法一制得化合物10（收率82%）后，经硫酸催化水解的11β-（4-二甲胺基苯基）-17α-羟基-19去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮（化合物11），收率90%。最后在对甲苯磺酸/三氟乙酸酐作用下经乙酸酯化制得化合物1，收率75%，反应式如下：
此法合成化合物13要用到剧毒的碱金属氰化物或丙酮氰醇，危险不利于环境保护,另外在制备化合物化合物18过程中,反应温度为-70℃,并且需要用到金属锂,不适用于工业化生产。
Kim等(WO2004078709)以关键中间体化合物7为原料，用三氟乙酸酐/冰乙酸酯化得到17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮（化合物19），收率62.3%。选择性保护3-羰基制得3,3-亚乙二氧基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-5（10），9（11）-二烯-20-酮（化合物20），收率100%。化合物20在磷酸氢二钠/六氟丙酮作用下，经过过氧化氢引入5α,10α-环氧制得3,3-亚乙二氧基-5α,10α-环氧-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-9（11）-烯-20-酮（化合物21），收率80%，其中5α:5β=87:13。化合物21与4-二甲胺基溴苯的格氏试剂经过加成开环，得3,3-亚乙二氧基-5α-羟基-17α-乙酰氧基-11β-4-（二甲胺基苯基）-19-去甲孕甾-9-烯-20酮（化合物22）。化合物22再经乙酸水解即可得到化合物1，反应式如下：
该方法是对Kim等SNAP法的改进,化合物7的来源可能还是涉及剧毒的碱金属氰化物或丙酮氰醇。
Dancsi等(WO2007144674; CN101466723)以3,3-（亚乙二氧基）雌甾-5（10），9（11）-双烯17-酮（化合物12）为原料，先于17-位羰基引入乙炔基，得到3,3-亚乙二氧基-17α-乙炔基-17β-羟基-雌甾-5（10），9（11）-二烯（化合物23）。化合物23与苯硫基氯作用，得到3,3-亚乙二氧基-21-苯基硫基-19-去甲孕甾-5（10），9（11），17（20），20-四烯（化合物24）。化合物24与甲醇钠/三甲氧基膦反应生成3,3-亚乙二氧基-17α-羟基-20-甲氧基-19-去甲孕甾-5（10），9（11），20-三烯（化合物25）。化合物25经盐酸水解得到3,3-亚乙二氧基-17α-羟基-19-去甲孕甾-5（10），9（11）-二烯-20-酮（化合物26）。化合物26在酸催化下用乙二醇保护20-羰基得到关键中间体8。中间体8经已知方法通过4步反应合成化合物1，反应式如下：
此法制备化合物9时，过氧化氢环氧化选择性低，后续格氏试剂加成反应收率较低，影响整个工艺的产率。
发明内容
本发明的目的在于提供一种醋酸乌利司他的合成新方法,避免既有路线使用剧毒和环境不友好的试剂,操作复杂,后处理麻烦,不适合大规模生产等缺点。
本发明的技术方案如下：
醋酸乌利司他的合成方法，反应原理是：以3,3-（亚乙二氧基）雌甾-5（10），9（11）-双烯17-酮（化合物12）为原料经与对甲苯磺酰基甲基异氰在碱性条件下（碱是叔丁醇钾）反应得到3,3-（亚乙二氧基）雌甾-5（10），9（11）-双烯17-氰（化合物27）；化合物27和甲基格氏试剂反应得到甲基酮28；化合物28在氧化环境下、在碱性条件(如叔丁醇钾)和亚磷酸三烷基酯反应得到3,3-亚乙二氧基-17α-羟基-19-去甲孕甾-5（10），9（11）-二烯-20-酮（化合物26）；化合物26在酸催化下用乙二醇保护20-羰基得到关键中间体8；中间体8经已知方法通过4步反应合成化合物1。
具体地讲，反应步骤如下：
1) 3,3-（亚乙二氧基）雌甾-5（10），9（11）-双烯17-酮与对甲苯磺酰基甲基异氰在碱性条件下（所述的碱是叔丁醇钾）存在下在乙二醇二甲醚中反应得到3,3-（亚乙二氧基）雌甾-5（10），9（11）-双烯17-氰(化合物27)；
3,3-（亚乙二氧基）雌甾-5（10），9（11）-双烯17-酮与对甲苯磺酰基甲基异氰的摩尔比是1：2；反应过程氮气保护；
2) 3,3-（亚乙二氧基）雌甾-5（10），9（11）-双烯17-氰(化合物27)与金属化试剂反应得到3,3-亚乙二氧基-19-去甲孕甾-5（10），9（11）-二烯-20-酮（化合物28）；
反应过程氮气保护；化合物27与金属化试剂的摩尔比是1：3；所述的金属化试剂是甲基溴化镁；反应所采用的溶剂是甲苯与四氢呋喃的混合液；反应温度是68-72℃，反应完全后采用降温至室温以及添加淬灭剂氯化铵的方式淬灭反应；
3) 3,3-亚乙二氧基-19-去甲孕甾-5（10），9（11）-二烯-20-酮（化合物28）在碱性条件和氧化条件下和亚磷酸三烷基酯反应得到3,3-亚乙二氧基-17α-羟基-19-去甲孕甾-5（10），9（11）-二烯-20-酮（化合物26）；
采用的溶剂是DMF与叔丁醇的混合液（v：v=8：1）；化合物28的溶剂是四氢呋喃；亚磷酸三烷基酯：化合物28=2.3：1（摩尔比）；反应温度是-20±2℃。
4) 通过Dancsi等的方法使3,3-亚乙二氧基-17α-羟基-19-去甲孕甾-5（10），9（11）-二烯-20-酮（化合物26）在二氯甲烷中在原甲酸三甲酯和对甲苯磺酸的存在下与乙二醇反应得到3,3,20,20-双（亚乙二氧基）-17α-羟基-19-去甲孕甾-5（10），9（11）-二烯(化合物8)； 乙二醇：原甲酸三甲酯=2：1（摩尔比）;对甲苯磺酸：反应物26=3:50（摩尔比）；反应物26：原甲酸三甲酯=0.8：1（摩尔比）；
5) 通过Dancsi等的方法使3,3,20,20-双（亚乙二氧基）-17α-羟基-19-去甲孕甾-5（10），9（11）-二烯（化合物8）在磷酸氢二钠十二水合物和二氯甲烷的混合物中在六氟丙酮的存在下与过氧化氢反应得到5α,10α-的3,3,20,20-双（亚乙二氧基）17α-羟基-5,10-环氧-19-去甲孕甾-9（11）-烯(化合物9)；
6）通过Kim等SNAP法使5α,10α-的3,3,20,20-双（亚乙二氧基）17α-羟基-5,10-环氧-19-去甲孕甾-9（11）-烯（化合物9）在氯化亚铜（I）催化剂的存在下在四氢呋喃中与由4-溴-N,N-二甲基-苯胺得到的格氏试剂反应生成3,3,20,20-双（亚乙二氧基）-5α,17α-二羟基-11β-【4-（N,N-二甲基氨基）-苯基】-19-去甲孕甾-9（10）-烯；
 7)通过Kim等的SNAP法使3,3,20,20-双（亚乙二氧基）-5α,17α-二羟基-11β-【4-（N,N-二甲基氨基）-苯基】-19-去甲孕甾-9（11）-烯在水中与硫酸氢钾反应得到11β-【4-（N,N-二甲基氨基）-苯基】-17α-羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮(11)；
8)通过Kim等SNAP法将11β-【4-（N,N-二甲基氨基）-苯基】-17α-羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮在三氟乙酸酐和甲苯磺酸一水合物的存在下用乙酸乙酰化得到醋酸乌利司他。
步骤5-8所采用的均为已经公开的方法，反应的具体条件在此不详述。
反应式如下：
本发明提供的醋酸乌利司他的合成新方法，路线简洁，原料简单易得、成本低，操作和后处理方便，总收率高，易于放大。解决了现有文献工艺中收率低，操作复杂，后处理困难，使用剧毒或环境不友好试剂，不易工业化等缺点。
具体实施方式
实施例
第一步:  化合物27的合成
在室温下把原料12（3.14 g, 10 mmol）和叔丁醇钾（11.2 g,100 mmol）加入到150毫升乙二醇二甲醚与63毫升叔丁醇的混合溶剂中并搅拌溶解；在氮气保护下将对甲苯磺酰基甲基异氰（3.9 g, 20 mmol）的50毫升乙二醇二甲醚的溶液缓慢滴入后混合液继续在室温下搅拌至反应完全。将100毫升饱和氯化铵水溶液加入后反应液分层，水层用乙酸乙酯萃取1次。合并有机层，并分别用水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤旋干得棕黄色油状粗品，此粗品经柱层析得浅黄色油状化合物27（2.5 g，收率75%）。
1HNMR(400MHz,CDCl3): δ 0.92 (3H, s, C-18 Me), 1.20-1.50 (3H, m), 1.59-2.60 (16H, m), 3.99 (4H, s), 5.57(1H, s)。
第二步: 化合物28的的合成
在氮气保护下将甲基溴化镁溶液（3 ml，3 M）慢慢加入到原料27（0.98 g, 3 mmol）溶于6毫升甲苯及3毫升四氢呋喃中的溶液中。加完后反应液在外温70°C下搅拌反应至完全。待混合液冷却至室温后，冰浴下慢慢加入10毫升饱和氯化铵溶液淬灭反应。反应液用乙酸乙酯萃取（10 ml×2次），合并有机层并用饱和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤旋干，得棕黄色油状粗品。此粗品经柱层析得白色固体化合物28(0.82 g, 80%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3): δ 0.85 (3H, s, C-18 Me), 1.24(3H, s, C-21 Me), 1.23-2.60 (19H, m), 3.99 (4H, s), 5.61 (1H, s) ppm。
第三步: 化合物26的合成
将叔丁醇钾（3.6 g, 32 mmol）加入64毫升DMF与8毫升叔丁醇中，待搅拌溶解后冷却至-20±2℃。将亚磷酸三乙酯（8 ml，46 mmol）加入并开始通入氧气（至溶液中）。慢慢加入化合物28（6.84 g,20 mmol）溶于32毫升四氢呋喃的溶液并将反应液在在-20°C搅拌反应直至反应完全。将反应液倒入200毫升2%的醋酸水溶液中。混合液用乙酸乙酯100毫升萃取2次。合并有机层，有机层分别用碳酸氢钠水溶液，水洗和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后旋干。残留物中加入石油醚搅拌析晶，过滤得类白色固体化合物26(5.02 g, 70%)。
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ 0.70 (3H, s, C-18 Me), 2.28 (3H, s, C-21 Me), 1.20-2.80 (19H, m), 3.99 (4H, s),5.59 (1H, s) ppm。
第四步: 化合物8的合成
将化合物26（5.02 g, 14 mmol）溶于30毫升二氯甲烷并依次加入乙二醇（1.9 ml，35 mmol），原甲酸三甲酯（1.92 ml，17.5 mmol）和一水合对甲苯磺酸（0.16 g, 0.84 mmol）。混合物在室温下搅拌至反应完全。加入20毫升饱和碳酸氢钠水溶液后混合液搅拌10分钟。反应液分层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后旋干。残留物中加入乙酸乙酯/石油醚=1/4搅拌析晶，过滤得黄色固体化合物8(4.5 g,80%)。
1HNMR(400MHz,CDCl3): 0.81 (3H, s, C-18 Me), 1.40 (3H,s, C-21 Me), 1.20-2.90 (19H, m), 3.99 (8H, m), 5.57 (1H, s) ppm。
第五步: 化合物9的合成
将六氟丙酮三水合物（2.58 g, 11.7 mmol）和磷酸氢二钠十二水合物（2.32 g, 6.48 mmol）加入15毫升二氯甲烷中并搅拌溶解。待冷却至0°C后加入30%双氧水（1.8 ml, 18 mmol），并搅拌20分钟。将化合物26（3.6 g，9 mmol）溶于15毫升二氯甲烷的溶液慢慢加入后反应液在4°C左右搅拌反应至反应完全。将20毫升硫代硫酸钠水溶液加入并搅拌10分钟。反应液分层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后旋干。残留物中加入乙醚搅拌析晶，过滤得白色固体化合物9(1.88 g, 50%)。
1HNMR(400MHz,CDCl3): 0.80 (3H, s, C-18 Me), 1.37 (3H,s, C-21 Me), 1.20-2.90 (19H, m), 3.99 (8H, m), 6.01 (1H, m, C-11 H of α-epoxide) ppm。
第六步，化合物10的制备：
将镁条（0.24 g, 9.88 mmol）与8毫升四氢呋喃混合，待加入两滴1,2-二溴乙烷后混合物在40-50°C下搅拌5分钟。将1毫升4-溴-N,N-二甲基苯胺（1.98 g, 9.9 mmol）溶于12毫升四氢呋喃的溶液滴加后混合物加热搅拌片刻，观察到镁条明显反应冒泡。混合物冰浴冷却至10-15°C后继续缓慢滴加上述溶液，滴加完后混合液在15-20°C下继续搅拌反应1.5小时，得到格氏试剂溶液。
将氯化亚铜粉末（15 mg, 0.15 mmol）加入到上述格氏溶液后混合液继续搅拌反应半小时。混合液降温至10-15°C，在此温度下滴加化合物9（1.6 g, 3.8 mmol）溶于16毫升四氢呋喃的溶液。加完后反应液在20-25°C搅拌反应至反应完全。加入20毫升饱和氯化铵水溶液淬灭反应，并加入20毫升乙酸乙酯。混合液分层，水层用20毫升乙酸乙酯萃取一次。有机层分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后旋干。残留物中加入乙醚搅拌析晶，过滤得类白色固体化合物10 （1.44 g，70%）。
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ 0.45 (3H, s, C-18 Me), 1.38 (3H, s, C-21 Me), 1.20-2.50 (19H, m), 2.93 (6H, s,N(CH3)2), 3.7-4.1 (8H, m, 3, 20-diketal), 4.1 (1H, s, O-24 H), 4.2 (1H, d, C-11 H), 6.87 and 7.10 (4H, d, aromatic H) ppm。
第七步，化合物11的制备：
在5°C下将固体化合物10（0.8 g, 1.48 mmol）分批加入到硫酸氢钾（0.6 g, 4.4 mmol）溶于4.8毫升水的溶液中后混合液此温度下搅拌反应至反应完全；将 10毫升二氯甲烷及氢氧化钾（0.1 g, 1.7 mmol）的水溶液（1毫升）加入，搅拌片刻后静置分层。水层用10毫升二氯甲烷萃取一次。合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后旋干。所得油状物直接用于下步反应。
第八步，化合物1的制备：
将醋酸（1 ml, 17.5 mmol）加入到三氟乙酸酐（2.4 ml, 17mmol）与6毫升二氯甲烷的混合液中并搅拌半小时。加对甲苯磺酸一水合物（0.19 g, 1 mmol）后混合液冷却至0°C。将化合物11（0.433 g，1 mmol）溶于2毫升二氯甲烷的溶液加入后反应液在0-5°C搅拌反应至反应完全。加入碳酸钾水溶液并搅拌10分钟后静置分层。有机层分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后旋干。残留物中加入丙酮/正己烷搅拌析晶，过滤得白色固体化合物1（0.33g，70%）。
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ 0.36 (3H, s, C-18 Me), 2.08 (3H, s, C-17 OAc), 2.13 (3H, s, C-21 Me), 0.80-2.70(16H, m), 2.90 (6H, s, N(CH3)2), 4.38 (1H, d, C-14H), 5.77 (1H, s, C-3 H), 6.63 and 6.97 (4H, d, aromatic H) ppm。

Claims (5)

1.醋酸乌利司他的合成方法，反应步骤如下：
（1）3,3-（亚乙二氧基）雌甾-5（10），9（11）-双烯-17-酮与对甲苯磺酰基甲基异氰在碱性条件下在乙二醇二甲醚中反应得到3,3-（亚乙二氧基）雌甾-5（10），9（11）-双烯-17-氰；
（2）3,3-（亚乙二氧基）雌甾-5（10），9（11）-双烯-17-氰与金属化试剂反应得到3,3-亚乙二氧基-19-去甲孕甾-5（10），9（11）-二烯-20-酮；
（3）3,3-亚乙二氧基-19-去甲孕甾-5（10），9（11）-二烯-20-酮在碱性条件和氧化条件下和亚磷酸三烷基酯反应得到3,3-亚乙二氧基-17α-羟基-19-去甲孕甾-5（10），9（11）-二烯-20-酮；
（4）3,3-亚乙二氧基-17α-羟基-19-去甲孕甾-5（10），9（11）-二烯-20-酮在二氯甲烷中在原甲酸三甲酯和对甲苯磺酸的存在下与乙二醇反应得到3,3,20,20-双（亚乙二氧基）-17α-羟基-19-去甲孕甾-5（10），9（11）-二烯；
（5）3,3,20,20-双（亚乙二氧基）-17α-羟基-19-去甲孕甾-5（10），9（11）-二烯在磷酸氢二钠十二水合物和二氯甲烷的混合物中在六氟丙酮的存在下与过氧化氢反应得到5α,10α-3,3,20,20-双（亚乙二氧基）17α-羟基-5,10-环氧-19-去甲孕甾-9（11）-烯；
（6）5α,10α-3,3,20,20-双（亚乙二氧基）17α-羟基-5,10-环氧-19-去甲孕甾-9（11）-烯在氯化亚铜催化剂的存在下在四氢呋喃中与由4-溴-N,N-二甲基-苯胺得到的格氏试剂反应生成3,3,20,20-双（亚乙二氧基）-5α,17α-二羟基-11β-[4-（N,N-二甲基氨基）-苯基]-19-去甲孕甾-9（10）-烯；
（7）3,3,20,20-双（亚乙二氧基）-5α,17α-二羟基-11β-[4-（N,N-二甲基氨基）-苯基]-19-去甲孕甾-9（11）-烯在水中与硫酸氢钾反应得到11β-[4-（N,N-二甲基氨基）-苯基]-17α-羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮；
（8）11β-[4-（N,N-二甲基氨基）-苯基]-17α-羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮在三氟乙酸酐和甲苯磺酸一水合物的存在下用乙酸乙酰化得到醋酸乌利司他。
2.根据权利要求1所述的醋酸乌利司他的合成方法，其特征在于：步骤（1）3,3-（亚乙二氧基）雌甾-5（10），9（11）-双烯17-酮与对甲苯磺酰基甲基异氰的摩尔比是1：2；反应过程氮气保护；采用的碱是叔丁醇钾。
3.根据权利要求1所述的醋酸乌利司他的合成方法，其特征在于：步骤（2）反应过程氮气保护；3,3-（亚乙二氧基）雌甾-5（10），9（11）-双烯17-氰与金属化试剂的摩尔比是1：3；所述的金属化试剂是甲基溴化镁；反应所采用的溶剂是甲苯与四氢呋喃的混合液；反应温度是68-72℃，反应完全后采用降温至室温以及添加淬灭剂饱和氯化铵水溶液的方式淬灭反应。
4.根据权利要求1所述的醋酸乌利司他的合成方法，其特征在于：步骤（3）采用的溶剂是DMF与叔丁醇体积比为8：1的混合液；3,3-亚乙二氧基-19-去甲孕甾-5（10），9（11）-二烯-20-酮的溶剂是四氢呋喃；亚磷酸三烷基酯：3,3-亚乙二氧基-19-去甲孕甾-5（10），9（11）-二烯-20-酮=2.3：1（摩尔比）；反应温度是-20±2℃。
5.根据权利要求1所述的醋酸乌利司他的合成方法，其特征在于：步骤（4）3,3-亚乙二氧基-17α-羟基-19-去甲孕甾-5（10），9（11）-二烯-20-酮在二氯甲烷中在原甲酸三甲酯和对甲苯磺酸的存在下与乙二醇反应得到3,3,20,20-双（亚乙二氧基）-17α-羟基-19-去甲孕甾-5（10），9（11）-二烯； 乙二醇：原甲酸三甲酯=2：1（摩尔比）;对甲苯磺酸 :  3,3-亚乙二氧基-17α-羟基-19-去甲孕甾-5（10），9（11）-二烯-20-酮=3:50（摩尔比）; 3,3-亚乙二氧基-17α-羟基-19-去甲孕甾-5（10），9（11）-二烯-20-酮：原甲酸三甲酯=0.8：1（摩尔比）。
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