CN110218234A - 普罗雌烯的合成工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种普罗雌烯的合成工艺。以雌二醇为原料，与卤代试剂在固体酸催化剂催化下进行卤代反应，生成3‑羟基‑17β‑溴代雌甾‑1,3,5,(10)‑三烯，再与甲醇钠甲醇溶液进行取代反应，最后与1‑溴丙烷利用Williamson合成反应合成3‑丙氧基‑17β‑甲氧基雌甾‑1,3,5,(10)‑三烯；固体酸催化剂为磺化碳基固体酸催化剂或ZSM‑5分子筛催化剂。本发明利用氢溴酸和甲醇钠代替危险性较高的氢化钠和毒性较大的硫酸二甲酯，反应没有易燃气体生成，降低环境的污染以及安全隐患，保证产品的收率和质量，HPLC纯度高于99.8％，单个杂质低于0.05％，适合于工业化生产。

Description

普罗雌烯的合成工艺
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种普罗雌烯的合成工艺。
背景技术
普罗雌烯(Promestriene)，别名氯底酚胺，即3-丙氧基-17β-甲氧基雌甾-1,3,5,(10)-三烯，分子式为C22H32O2，分子量为328.488，是一种局部雌性激素补充剂，由摩纳哥达力美药厂研制开发，于1975年在法国上市。普罗雌烯是治疗由雌激素缺乏所致的外阴、前庭部及阴道萎缩性病变的一线用药。临床试验表明其安全有效，病人耐受性良好。
目前所报道的普罗雌烯的合成工艺主要有以下三种：
方法一：摩纳哥达利美药厂于1975年在法国上市的合成路线：
该路线以雌二醇为起始原料，利用Williamson合成法，即在碱催化下与正丙基溴反应制备雌二醇-3-正丙基醚，然后以氢化钠为碱性催化剂，硫酸二甲酯为甲基化试剂制备普罗雌烯。该方法中的Williamson合成法由于用到金属钠与乙醇反应制备乙醇钠，在实际生产中生成易燃气体氢气，且金属钠不易操控，工艺条件苛刻，而且原料价格较高，增加了制造成本，不适合工业化生产。
方法二：山西亚宝药业集团于2008年公开的合成路线：
该路线采用相转移催化法，用氢氧化钠和相转移催化剂正四丁基硫酸氢铵代替乙醇钠合成雌二醇-3-丙基醚，然后在氢化钠存在下与硫酸二甲酯反应制备普罗雌烯，摩尔收率78.1％。然而该方法仍用到了反应过程中会产生氢气的氢化钠和剧毒的硫酸二甲酯，对安全和环保造成了很大的压力，因此不适用于工业化生产。
方法三：南京医科大学药学院于2014年公开的合成路线：
该路线对普罗雌烯的合成方法进行了优化，以雌二醇为原料，利用Williamson合成法制备雌二醇-3-正丙基醚。然后以氢化钠为碱性催化剂，采用碘甲烷代替硫酸二甲酯为甲基化试剂制备普罗雌烯，摩尔收率85.6％。该方法降低了环境毒性，但仍然用到氢化钠，反应过程中仍会产生易燃气体氢气，存在较大的安全风险，同样不适合工业化生产。
因此急需一种安全环保的普罗雌烯合成方法。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种普罗雌烯的合成工艺，避免了易燃气体的生成和剧毒原料的使用，保证了产品的收率和质量。
本发明所述的普罗雌烯的合成工艺，以雌二醇为原料，与卤代试剂在固体酸催化剂催化下进行卤代反应，生成3-羟基-17β-溴代雌甾-1,3,5,(10)-三烯，再与甲醇钠甲醇溶液进行取代反应，生成3-醇钠-17β-甲氧基雌甾-1,3,5,(10)-三烯，最后与1-溴丙烷利用Williamson合成反应合成3-丙氧基-17β-甲氧基雌甾-1,3,5,(10)-三烯；固体酸催化剂为磺化碳基固体酸催化剂或ZSM-5分子筛催化剂。
反应方程式如下：
其中：
固体酸催化剂为磺化碳基固体酸催化剂或ZSM-5分子筛催化剂。此两种催化剂孔径均匀，比表面较大，催化活性稳定，易于再生，且具有较高的催化选择性，能准确地使溴取代环烷烃上的羟基，减少副反应的发生。而如果使用固体酸催化树脂、固体超强酸等催化活性更高的固体酸催化剂，则会发生酚羟基的卤代反应，无法得到所需产物。若使用固体磷酸催化剂或硅酸盐催化剂等催化活性较低的固体酸催化剂，则会导致反应无法进行。因此经过多次试验后发现磺化碳基固体酸催化剂和ZSM-5分子筛催化剂为最优选择。
卤代试剂为氢溴酸、氢碘酸、二氯亚砜、三氯化磷或五氯化磷。
雌二醇与卤代试剂的摩尔比为1:1-3。
卤代反应所用溶剂为丙酮、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯或甲苯中的一种或多种。
卤代反应中溶剂与雌二醇质量比为1:2-20。
卤代反应温度为25-55℃，反应时间为2-24小时。
取代反应中，3-羟基-17β-溴代雌甾-1,3,5,(10)-三烯与甲醇钠的摩尔比为1:2-5。
取代反应温度为25-65℃，反应时间为2-24小时。
取代反应中，3-羟基-17β-溴代雌甾-1,3,5,(10)-三烯与甲醇的质量比为1:2-20。
取代反应中，3-羟基-17β-溴代雌甾-1,3,5,(10)-三烯与甲醇钠的摩尔比为1:2-5。
Williamson合成反应中，3-羟基-17β-溴代雌甾-1,3,5,(10)-三烯与1-溴丙烷的摩尔比为1:3-5。
Williamson合成反应温度为25-65℃，反应时间为2-24小时。
取代反应和Williamson合成反应中所用溶剂为丙酮、甲醇和甲苯中的一种或多种。
取代反应和Williamson合成反应中所用溶剂与3-羟基-17β-溴代雌甾-1,3,5,(10)-三烯质量比为1:2-20。
作为一种优选的技术方案，本发明所述的普罗雌烯的合成工艺，包括以下步骤：以雌二醇为原料，丙酮为溶剂，加入固体酸催化剂和氢溴酸，升温发生卤代反应，反应完毕后用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，浓缩，用甲醇重结晶得到3-羟基-17β-溴代雌甾-1,3,5,(10)-三烯；将3-羟基-17β-溴代雌甾-1,3,5,(10)-三烯溶于甲醇中，加入甲醇钠甲醇溶液，升温发生取代反应，生成3-醇钠-17β-甲氧基雌甾-1,3,5,(10)-三烯，之后加入碳酸钾、碘化钾和1-溴丙烷，升温发生Williamson合成反应，反应完毕后热过滤，溶剂浓缩，用乙醇重结晶得到3-丙氧基-17β-甲氧基雌甾-1,3,5,(10)-三烯。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明利用氢溴酸和甲醇钠代替了危险性较高的氢化钠和毒性较大的硫酸二甲酯，使反应没有易燃气体生成，降低了环境的污染以及安全隐患，且避免了使用剧毒化学品。
(2)本发明使用丙酮、甲醇等溶剂代替了价格较高的二甲基亚砜，降低了生产成本。
(3)本发明避免了易燃气体的生成和剧毒原料的使用，保证了产品的收率和质量，HPLC纯度高于99.8％，单个杂质低于0.05％，适合于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
室温氮气保护下向500ml四口瓶中加入10g雌二醇和200g丙酮，搅拌溶解后加入10g磺化碳基固体酸催化剂，控温25±5℃滴加47wt.％氢溴酸18.97g，滴完升温至55℃搅拌反应24小时，反应完后过滤回收固体酸催化剂，滤液加入200g水搅拌0.5小时，200g乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并水洗2次，无水硫酸镁干燥，浓缩至干，得类白色固体，甲醇重结晶，过滤干燥，得白色固体11.08g。即为3-羟基-17β-溴代雌甾-1,3,5,(10)-三烯，收率90％，HPLC纯度99.2％。
室温氮气保护下向500ml四口瓶中加入3-羟基-17β-溴代雌甾-1,3,5,(10)-三烯11.08g，加入200g甲醇搅拌溶解，控温25±5℃滴加28wt.％甲醇钠甲醇溶液19.13g，滴完后升温至64℃反应12小时，反应完毕后加入0.25g碘化钾、20g碳酸钾和20.33g1-溴丙烷，继续升温至64℃反应24小时，反应完毕后热过滤除去盐分，滤液浓缩至干，得白色固体，乙醇重结晶，过滤干燥后得白色晶体10g，即为3-丙氧基-17β-甲氧基雌甾-1,3,5,(10)-三烯。收率92％，HPLC纯度99.8％。
实施例2
室温氮气保护下向1000ml四口瓶中加入20g雌二醇和400g丙酮，搅拌溶解后加入20g ZSM-5分子筛催化剂，控温25±5℃滴加47wt.％氢溴酸25.29g，滴完升温至55℃搅拌反应24小时，反应完后过滤回收固体酸催化剂，滤液加入400g水搅拌0.5小时，400g乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并水洗2次，无水硫酸镁干燥，浓缩至干，得类白色固体，甲醇重结晶，过滤干燥，得白色固体22.41g。即为3-羟基-17β-溴代雌甾-1,3,5,(10)-三烯，收率91％，HPLC纯度99.4％。
室温氮气保护下向1000ml四口瓶中加入3-羟基-17β-溴代雌甾-1,3,5,(10)-三烯22.41g，加入390g甲醇搅拌溶解，控温25±5℃滴加28wt.％甲醇钠甲醇溶液30.61g，滴完后升温至64℃反应12小时，反应完毕后加入0.5g碘化钾、40g碳酸钾和40.65g1-溴丙烷，继续升温至64℃反应24小时，反应完毕后热过滤除去盐分，滤液浓缩至干，得白色固体，乙醇重结晶，过滤干燥。得白色晶体20g，即为3-丙氧基-17β-甲氧基雌甾-1,3,5,(10)-三烯。收率91％，HPLC纯度99.9％。
实施例3
室温氮气保护下向1000ml四口瓶中加入30g雌二醇和600g丙酮，搅拌溶解后加入30g磺化碳基固体酸催化剂，控温25±5℃滴加47wt.％氢溴酸44.26g，滴完升温至55℃搅拌反应24小时，反应完后过滤回收固体酸催化剂，滤液加入600g水搅拌0.5小时，600g乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并水洗2次，无水硫酸镁干燥，浓缩至干，得类白色固体，甲醇重结晶，过滤干燥，得白色固体33.49g。即为3-羟基-17β-溴代雌甾-1,3,5,(10)-三烯，收率91％，HPLC纯度99.6％。
室温氮气保护下向1000ml四口瓶中加入3-羟基-17β-溴代雌甾-1,3,5,(10)-三烯33.49g，加入580g甲醇搅拌溶解，控温25±5℃滴加28wt.％甲醇钠甲醇溶液49.74g，滴完后升温至64℃反应12小时，反应完毕后加入0.75g碘化钾、60g碳酸钾和60.98g1-溴丙烷，继续升温至64℃反应24小时，反应完毕后热过滤除去盐分，滤液浓缩至干，得白色固体，乙醇重结晶，过滤干燥。得白色晶体30g，即为3-丙氧基-17β-甲氧基雌甾-1,3,5,(10)-三烯。收率91％，HPLC纯度99.8％。
实施例4
室温氮气保护下向2000ml四口瓶中加入40g雌二醇和800g丙酮，搅拌溶解后加入40g ZSM-5分子筛催化剂，控温25±5℃滴加47wt.％氢溴酸37.94g，滴完升温至55℃搅拌反应24小时，反应完后过滤回收固体酸催化剂，滤液加入800g水搅拌0.5小时，800g甲苯萃取3次，合并有机相并水洗2次，无水硫酸镁干燥，浓缩至干，得类白色固体，甲醇重结晶，过滤干燥，得白色固体43.83g。即为3-羟基-17β-溴代雌甾-1,3,5,(10)-三烯，收率89％，HPLC纯度99.5％。
室温氮气保护下向2000ml四口瓶中加入3-羟基-17β-溴代雌甾-1,3,5,(10)-三烯43.83g，加入800g甲醇搅拌溶解，控温25±5℃滴加28wt.％甲醇钠甲醇溶液45.91g，滴完后升温至64℃反应12小时，反应完毕后加入1.0g碘化钾、80g碳酸钾和48.80g1-溴丙烷，继续升温至64℃反应24小时，反应完毕后热过滤除去盐分，滤液浓缩至干，得白色固体，乙醇重结晶，过滤干燥后得白色晶体40.50g，即为3-丙氧基-17β-甲氧基雌甾-1,3,5,(10)-三烯。收率90％，HPLC纯度99.8％。
实施例5
室温氮气保护下向2000ml四口瓶中加入50g雌二醇和1000g丙酮，搅拌溶解后加入50g磺化碳基固体酸催化剂，控温25±5℃滴加47wt.％氢溴酸94.85g，滴完升温至55℃搅拌反应24小时，反应完后过滤回收固体酸催化剂，滤液加入1000g水搅拌0.5小时，1000g甲苯萃取3次，合并有机相并水洗2次，无水硫酸镁干燥，浓缩至干，得类白色固体，甲醇重结晶，过滤干燥，得白色固体57.86g。即为3-羟基-17β-溴代雌甾-1,3,5,(10)-三烯，收率94％，HPLC纯度99.6％。
氮气保护下向2000ml四口瓶中加入3-羟基-17β-溴代雌甾-1,3,5,(10)-三烯57.86g，加入800g甲醇搅拌溶解，控温25±5℃滴加28wt.％甲醇钠甲醇溶液57.39g，滴完后升温至64℃反应12小时，反应完毕后加入1.25g碘化钾、100g碳酸钾和60.99g1-溴丙烷，继续升温至64℃反应24小时，反应完毕后热过滤除去盐分，滤液浓缩至干，得白色固体，乙醇重结晶，过滤干燥后得白色晶体51g，即为3-丙氧基-17β-甲氧基雌甾-1,3,5,(10)-三烯。收率90％，HPLC纯度99.9％。

Claims (10)

1.一种普罗雌烯的合成工艺，其特征在于：以雌二醇为原料，与卤代试剂在固体酸催化剂催化下进行卤代反应，生成3-羟基-17β-溴代雌甾-1,3,5,(10)-三烯，再与甲醇钠甲醇溶液进行取代反应，生成3-醇钠-17β-甲氧基雌甾-1,3,5,(10)-三烯，最后与1-溴丙烷利用Williamson合成反应合成3-丙氧基-17β-甲氧基雌甾-1,3,5,(10)-三烯；固体酸催化剂为磺化碳基固体酸催化剂或ZSM-5分子筛催化剂。
2.根据权利要求1所述的普罗雌烯的合成工艺，其特征在于：卤代试剂为氢溴酸、氢碘酸、二氯亚砜、三氯化磷或五氯化磷；雌二醇与卤代试剂的摩尔比为1:1-3。
3.根据权利要求1所述的普罗雌烯的合成工艺，其特征在于：卤代反应所用溶剂为丙酮、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯或甲苯中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的普罗雌烯的合成工艺，其特征在于：卤代反应中溶剂与雌二醇质量比为1:2-20。
5.根据权利要求1所述的普罗雌烯的合成工艺，其特征在于：卤代反应温度为25-55℃，反应时间为2-24小时。
6.根据权利要求1所述的普罗雌烯的合成工艺，其特征在于：取代反应中，3-羟基-17β-溴代雌甾-1,3,5,(10)-三烯与甲醇的质量比为1:2-20；3-羟基-17β-溴代雌甾-1,3,5,(10)-三烯与甲醇钠的摩尔比为1:2-5；取代反应温度为25-65℃，反应时间为2-24小时。
7.根据权利要求1所述的普罗雌烯的合成工艺，其特征在于：Williamson合成反应中，3-羟基-17β-溴代雌甾-1,3,5,(10)-三烯与1-溴丙烷的摩尔比为1:3-5；Williamson合成反应温度为25-65℃，反应时间为2-24小时。
8.根据权利要求1所述的普罗雌烯的合成工艺，其特征在于：取代反应和Williamson合成反应中所用溶剂为甲醇、丙酮和甲苯中的一种或多种。
9.根据权利要求3所述的普罗雌烯的合成工艺，其特征在于：取代反应和Williamson合成反应中所用溶剂与3-羟基-17β-溴代雌甾-1,3,5,(10)-三烯质量比为1:2-20。
10.根据权利要求1-9任一所述的普罗雌烯的合成工艺，其特征在于：包括以下步骤：以雌二醇为原料，丙酮为溶剂，加入固体酸催化剂和氢溴酸，升温发生卤代反应，反应完毕后用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，浓缩，用甲醇重结晶得到3-羟基-17β-溴代雌甾-1,3,5,(10)-三烯；将3-羟基-17β-溴代雌甾-1,3,5,(10)-三烯溶于甲醇中，加入甲醇钠甲醇溶液，升温发生取代反应，生成3-醇钠-17β-甲氧基雌甾-1,3,5,(10)-三烯，之后加入碳酸钾、碘化钾和1-溴丙烷，升温发生Williamson合成反应，反应完毕后热过滤，溶剂浓缩，用乙醇重结晶得到3-丙氧基-17β-甲氧基雌甾-1,3,5,(10)-三烯。
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