CN106866778A - 一种5(10)位α环氧甾族化合物的合成方法 - Google Patents

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蒋青锋
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Abstract

本发明公开了一种5(10)位α环氧甾族化合物的合成方法，具体为：化合物I在环氧溶剂中及碱性环境下，在第一催化剂和第二催化剂共同作用下得到一种高纯度的α环氧甾族化合物Ⅱ。本发明可使α环氧化合物的转化率达到97％以上，能避免99.5％以上的异构体副产物的产生，环氧化的收率提高了30％以上，降低了生产成本。

Description

一种5(10)位α环氧甾族化合物的合成方法
技术领域
本发明属于化学合成甾体药物技术领域，具体涉及一种5(10)位α环氧甾族化合物的合成方法。
背景技术
抗孕激素米非司酮、醋酸乌利司他及其类似物现有技术的合成过程中，5(10)位α环氧的构建是其中的关键步骤。而对5(10),9(11)-双烯-雌甾的环氧化反应时，总会得到一定比例的α/β环氧化物异构体，两者的分离也比较困难。因此，找到一种能够简便、高效、高收率且高立体选择性的合成甾体中的5(10)位α环氧结构单元的方法，变得至关重要。
为提高收率降低成本，我们需提高环氧高效选择性。但在过去的研究中，产物α环氧和β环氧还不能做到更高的选择。
如Kinh-Luan Dao制备的3,3-乙烷二氧基-5(10)-α-环氧-9(11)-烯-雌甾(Bioconjugate Chem.2012,23,785-795)，其收率仅有56％，而副产物异构(β)就有18％。反应式如下：
如Yi Zhao制备的3,3,20,20-二(乙烷二氧基)-17β-甲基-5(10)-α-环氧-19甲基-9(11)-烯-雌甾(Steroids 95(2015)7–16)，其收率仅有75％，而副产物异构(β)就有25％。反应式如下：
综上所述：制备环氧化合物过程中产生大量的异构体副产物，其环氧选择性太低，成本居高不下。
以上背景技术内容的公开仅用于辅助理解本发明的发明构思及技术方案，其并不必然属于本专利申请的现有技术，在没有明确的证据表明上述内容在本专利申请的申请日已经公开的情况下，上述背景技术不应当用于评价本申请的新颖性和创造性。
发明内容
本发明的目的在于提出一种环氧选择性高、生产成本低的环氧化甾族化合物的合成方法，以解决上述现有技术存在的环氧化的过程中产生大量异构体、环氧选择性低、生产成本高等问题。
为此，本发明提出一种5(10)位α环氧甾族化合物的合成方法，具体的技术方案如下：
一种5(10)位α环氧甾族化合物的合成方法，该方法以化合物I为原料，溶解在溶剂中，加入碱性溶液，再加入第一催化剂、第二催化剂、氧化剂，经化学合成得化合物Ⅱ，化学反应式为：
所述第一催化剂为：三氯乙腈、六氟丙酮和\或六氯丙酮；
所述第二催化剂为：α-苯基乙胺、酒石酸和\或樟脑酸；
其中，环A代表以下基团：
环B代表以下基团：
R1为C1-C3的烃基，R2为H或C1-C3的烃基。
以上所述5(10)位α环氧甾族化合物的合成方法，所述氧化剂优选为双氧水。
以上所述5(10)位α环氧甾族化合物的合成方法，所述溶剂优选为二氯甲烷、三氯甲烷和\或四氯化碳。
以上所述的5(10)位α环氧甾族化合物的合成方法，所述碱性溶液优选为有机碱和\或无机碱。进一步优选，所述有机碱为三乙胺、三正丁胺、吡啶、DBU和\或4-二甲氨基吡啶；所述无机碱为磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、碳酸钠和\或碳酸氢钠配制的溶液。
以上所述5(10)位α环氧甾族化合物的合成方法，所述化学合成的温度优选为-30～0℃。
更进一步地，以上所述5(10)位α环氧甾族化合物的合成方法，还包括以下步骤：在经化学合成得化合物Ⅱ的溶液中，加入硫代硫酸钠溶液终止反应，分液，取有机层，洗涤有机层，过滤，浓缩，重结晶，干燥，即得。
以上所述5(10)位α环氧甾族化合物的合成方法，所述洗涤有机层的溶液分别优选为饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化纳溶液。
以上所述5(10)位α环氧甾族化合物的合成方法，所述浓缩温度优选为50℃以下，所述干燥温度优选为70℃以下。
以上所述5(10)位α环氧甾族化合物的合成方法，所述重结晶溶剂优选为异丙醚、四氢呋喃或石油醚。
本发明与现有技术相比，有以下优势：
1.本发明实现了化学合成的高立体选择性，可使α环氧构型的化合物Ⅱ的转化率高达97％以上，能避免99.5％以上的β环氧构型甾族化合物异构体副产物的产生，α环氧化的收率较现有技术提高了30％以上，具有良好的工业应用前景。
2.本发明以化合物I为原料，合成工艺简单、收率高，大大降低了生产成本。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明一种5(10)位α环氧甾族化合物的合成方法作进一步的详细说明。
为便于准确理解，以下是后文中将出现的技术术语的准确定义：
W：与化合物I的重量比；
V：与化合物I的体积比。
实施例1
一种5(10)位α环氧甾族化合物的合成方法：
S1：在四口烧瓶中加入10V二氯甲烷，搅拌下加入1W化合物I，降温至-15℃以下，依次加0.04V吡啶，0.1266V三氯乙腈及0.01W L-酒石酸。滴加0.96V 30％双氧水，滴加过程控制温度-30℃以下，滴加完毕，-30℃保温至84h。TLC跟踪反应至原料反应完全，停止搅拌，TLC展开剂为丙酮与石油醚的体积比为2:1。
S2：滴加5％硫代硫酸钠3.4V，终止反应。分液，将有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液饱和氯化纳溶液3.4V各萃取一次。
S3：在过滤器中铺好0.14W中性氯化铝和0.3W无水硫酸钠，有机层过滤，50℃常压回收溶剂，35℃减压浓缩至无二氯甲烷馏分滴出。趁热加1V异丙醚溶解，继续搅拌至固体完全析出。
S4：料液过滤，滤饼于70℃烘干15～17h，烘至干燥失重≤0.5％。其收率为102％，产物用高效液相色谱检测，液相含量为99.5％，产物异构体为0.3％。
反应路线如下：
实施例2
一种5(10)位α环氧甾族化合物的合成方法：
S1：四口烧瓶中加入9V三氯甲烷，搅拌下加1W化合物I，搅拌降温至-10℃以下，依次加0.031V三正丁胺、0.012V三乙胺，0.0966V六氯丙酮及0.015W(+)-樟脑酸。滴加0.6V30％双氧水，滴加过程控制温度-20℃，-20℃保温反应至48h。TLC跟踪反应至原料反应完全，停止搅拌，TLC展开剂为丙酮与石油醚的体积比为2:1。
S2：滴加5％硫代硫酸钠3.4V，终止反应。分液，有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液饱和氯化纳溶液3.4V各萃取一次。
S3：在过滤器中铺好0.14W中性氯化铝和0.3W无水硫酸钠备用。过滤，滤液浓缩(控制外温50℃以下)，50℃减压浓缩至无溶剂滴出。趁热加1V石油醚溶解，继续搅拌至固体完全析出。
S4：过滤，滤饼于60℃烘干15～17h，烘至干燥失重≤0.5％。其收率高达103％，产物用高效液相色谱检测，液相含量为99.5％，异构产物:为0.3％。
工艺路线如下：
实施例3
一种5(10)位α环氧甾族化合物的合成方法：
S1：四口烧瓶中加入9V四氯甲烷，搅拌下加1W化合物I，搅拌降温至-15℃以下，依次加0.15V 20％碳酸氢钠溶液，0.06V六氟丙酮及0.013Wα-苯基乙胺。滴加0.83V 30％双氧水，滴加过程控制温度0℃以下，0℃保温反应至84h。TLC跟踪反应至原料反应完全，停止搅拌，TLC展开剂为丙酮与石油醚的体积比为2:1。
S2：滴加5％硫代硫酸钠3.4V，终止反应。分液，有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液饱和氯化纳溶液3.4V各洗一次。
S3：在过滤器中铺好0.14W中性氯化铝和0.3W无水硫酸钠备用。过滤，滤液浓缩(控制外温50℃以下)，35℃减压浓缩至无溶剂滴出。趁热加2V四氢呋喃溶解，继续搅拌至固体完全析出。
S4：过滤，滤饼于55℃烘干15～17h，烘至干燥失重≤0.5％，其收率为100％，用HPLC(高效液相色谱)法测定其纯度为98.7％，异构产物为0.5％。
反应路线如下：
实施例4
一种5(10)位α环氧甾族化合物的合成方法：
S1：四口烧瓶中加入4V二氯甲烷、3V三氯甲烷，搅拌下加1W化合物I，搅拌降温至-15℃以下，依次加0.22V 20％磷酸氢二钠溶液、0.02VDBU，0.06V六氟丙酮及0.015W D-酒石酸。滴加0.9V 30％双氧水，滴加过程控制温度-15℃，保温反应至84h。TLC跟踪反应至原料反应完全，停止搅拌，TLC展开剂为丙酮与石油醚的体积比为2:1。
S2：滴加5％硫代硫酸钠3.4V，终止反应。分液，有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液饱和氯化纳溶液3.4V各洗一次。
S3：在过滤器中铺好0.14W中性氯化铝和0.3W无水硫酸钠备用。过滤，滤液浓缩(控制外温50℃以下)，35℃减压浓缩至无溶剂滴出。趁热加1V异丙醚溶解，继续搅拌至固体完全析出。
S4：过滤，滤饼于65℃烘料15～17h。烘至干燥失重≤0.5％，其收率为101％，用HPLC(高效液相色谱)法测定其纯度为99.1％，异构产物为0.5％。
反应路线如下：
实施例5
一种5(10)位α环氧甾族化合物的合成方法：
S1：四口烧瓶中加入3V四氯甲烷、3V三氯甲烷，搅拌下加1W化合物I，搅拌降温至-15℃以下，依次加0.2V 20％磷酸二氢钠溶液、0.1V 20％碳酸钠溶液，0.06V六氯丙酮及0.013W DL-酒石酸。滴加0.92V 30％双氧水，滴加过程控制温度-10℃以下，-10℃保温反应至84h。TLC跟踪反应至原料反应完全，停止搅拌，TLC展开剂为丙酮与石油醚的体积比为2:1。
S2：滴加5％硫代硫酸钠3.4V，终止反应。分液，有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液饱和氯化纳溶液3.4V各洗一次。
S3：在过滤器中铺好0.14W中性氯化铝和0.3W无水硫酸钠备用。过滤，滤液浓缩(控制外温50℃以下)，35℃减压浓缩至无溶剂滴出。趁热加1V石油醚溶解，继续搅拌至固体完全析出。
S4：过滤，滤饼于50℃烘干15～17h，烘至干燥失重≤0.5％，其收率为101％，用HPLC(高效液相色谱)法测定其纯度为99.1％，异构产物为0.5％。
反应路线如下：
实施例6
一种5(10)位α环氧甾族化合物的合成方法：
S1：四口烧瓶中加入6V四氯甲烷，搅拌下加1W化合物I，搅拌降温至-15℃以下，依次加0.2V 20％磷酸二氢钠溶液、0.1V 20％碳酸钠溶液，0.06V六氯丙酮及0.013W DL-酒石酸。滴加0.92V 30％双氧水，滴加过程控制温度-10℃以下，-10℃保温反应至84h。TLC跟踪反应至原料反应完全，停止搅拌，TLC展开剂为丙酮与石油醚的体积比为2:1。
S2：滴加5％硫代硫酸钠3.4V，终止反应。分液，有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液饱和氯化纳溶液3.4V各洗一次。
S3：在过滤器中铺好0.14W中性氯化铝和0.3W无水硫酸钠备用。过滤，滤液浓缩(控制外温50℃以下)，35℃减压浓缩至无溶剂滴出。趁热加1V石油醚溶解，继续搅拌至固体完全析出。
S4：过滤，滤饼于50℃烘干15～17h，烘至干燥失重≤0.5％，其收率为101％，用HPLC(高效液相色谱)法测定其纯度为99.1％，异构产物为0.5％。
反应路线如下：
实施例7
一种5(10)位α环氧甾族化合物的合成方法：
S1：四口烧瓶中加入7V三氯甲烷，搅拌下加1W化合物I，搅拌降温至-15℃以下，依次加0.2V 20％磷酸二氢钠溶液、0.1V 20％碳酸钠溶液，0.06V六氯丙酮及0.013W DL-酒石酸。滴加0.92V 30％双氧水，滴加过程控制温度-10℃以下，-10℃保温反应至84h。TLC跟踪反应至原料反应完全，停止搅拌，TLC展开剂为丙酮与石油醚的体积比为2:1。
S2：滴加5％硫代硫酸钠3.4V，终止反应。分液，有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液饱和氯化纳溶液3.4V各洗一次。
S3：在过滤器中铺好0.14W中性氯化铝和0.3W无水硫酸钠备用。过滤，滤液浓缩(控制外温50℃以下)，35℃减压浓缩至无溶剂滴出。趁热加1V石油醚溶解，继续搅拌至固体完全析出。
S4：过滤，滤饼于50℃烘干15～17h，烘至干燥失重≤0.5％，其收率为101％，用HPLC(高效液相色谱)法测定其纯度为99.1％，异构产物为0.5％。
反应路线如下：
以上内容是结合具体的/优选的实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，其还可以对这些已描述的实施例做出若干替代或变型，而这些替代或变型方式都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种5(10)位α环氧甾族化合物的合成方法，其特征在于：以化合物I为原料，溶解在溶剂中，加入碱性溶液，再加入第一催化剂、第二催化剂、氧化剂，经化学合成得化合物Ⅱ，化学反应式为：
所述第一催化剂为：三氯乙腈、六氟丙酮和\或六氯丙酮；
所述第二催化剂为：α-苯基乙胺、酒石酸和\或樟脑酸；
其中，环A代表以下基团：
环B代表以下基团：
R1为C1-C3的烃基，R2为H或C1-C3的烃基。
2.如权利要求1所述5(10)位α环氧甾族化合物的合成方法，其特征在于：所述氧化剂为双氧水。
3.如权利要求1所述5(10)位α环氧甾族化合物的合成方法，其特征在于：所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷和\或四氯化碳。
4.如权利要求1所述的5(10)位α环氧甾族化合物的合成方法，其特征在于：所述碱性溶液为有机碱和\或无机碱。
5.如权利要求4所述5(10)位α环氧甾族化合物的合成方法，其特征在于：所述有机碱为三乙胺、三正丁胺、吡啶、DBU和\或4-二甲氨基吡啶；无机碱为磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、碳酸钠和\或碳酸氢钠配制的溶液。
6.如权利要求1所述5(10)位α环氧甾族化合物的合成方法，其特征在于：所述化学合成的温度为-30～0℃。
7.如权利要求1所述5(10)位α环氧甾族化合物的合成方法，其特征在于：还包括以下步骤：在经化学合成得化合物Ⅱ的溶液中，加入硫代硫酸钠溶液终止反应，分液，取有机层，洗涤有机层，过滤，浓缩，重结晶，干燥，即得。
8.如权利要求7所述5(10)位α环氧甾族化合物的合成方法，其特征在于：所述洗涤有机层的溶液为饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化纳溶液。
9.如权利要求7所述5(10)位α环氧甾族化合物的合成方法，其特征在于：所述浓缩温度为50℃以下，所述干燥温度为70℃以下。
10.如权利要求7所述5(10)位α环氧甾族化合物的合成方法，其特征在于：所述重结晶溶剂为异丙醚、四氢呋喃或石油醚。
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