CN116162944A - 一种28-高芸苔素内酯关键中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种手性配体其结构式如下，还公开了使用该手性配体制备28‑高芸苔素内酯关键中间体(2α,3α,22R,23R)‑四羟基‑24S‑乙基‑β‑高‑5α‑胆甾‑6‑酮的合成方法，属于有机合成领域。选用(2,22)‑二烯‑24(S)‑乙基‑5α‑胆甾‑6‑酮原料，在本催化剂催化作用下，经过铂电极电化学介导的双羟基化反应得到化合物；本发明制备方法具有成本低、手性配体可重复使用、毒性小、收益率高、环境友好等优点，解决了现有技术中生产成本高、毒性大、污染严重等问题，有较高的工业生产价值和良好的农业应用前景，为甾体类植物生长调节剂28‑高芸苔素内酯类物质合成提供了新的方法。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种高活性甾体类植物生长调节剂——28-高芸苔素内酯关键中间体(2α,3α,22R,23R)-四羟基-24S-乙基-β-高-5α-胆甾-6-酮(化合物B)的合成方法。
技术背景
芸苔素内酯是一种新型绿色环保植物生长调节剂。从油菜花粉分离出，通过对其晶体结构的研究，发现这是一种甾醇类化合物，将其称为芸苔素内酯。芸苔素内酯在促进农作物生产方面有很大的作用，具有作物种类适应性广，生长全周期使用，良好的抗逆性等优点。自然界中的豆甾醇具有28-高芸苔素内酯和28-表高芸苔素内酯的基本母体骨架；自然界中的麦角甾醇具有24-混表芸苔素内酯和24-表芸苔素内酯的基本母体骨架。在上述四种芸苔素内酯中，28-高芸苔素内酯的生物活性最好，而且豆甾醇廉价易得。
由于从天然植物中提取芸苔素内酯困难、产量低且纯度差，难以满足现在农业市场的需求。而(2α,3α,22R,23R)-四羟基-24S-乙基-β-高-5α-胆甾-6-酮(化合物B)是合成28-高芸苔素内酯的关键中间体，该化合物的合成方法是整个合成路线的关键技术步骤，目前采用的合成方法均使用毒性较大的四氧化锇以及大量的助氧化剂铁氰化钾和NMO，铁氰化钾的用量一般需要5当量以上而NMO的用量更是需要9当量以上，产物后处理麻烦，能耗大，不仅增加了生产成本，而且环境污染严重。因此，开发绿色温和高效的28-高芸苔素内酯的关键中间体(2α,3α,22R,23R)-四羟基-24S-乙基-β-高-5α-胆甾-6-酮(化合物B)合成新方法是解决28-高芸苔素内酯生产成本以及环境污染问题，实现其工业化生产的关键。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供一种(2α,3α,22R,23R)-四羟基-24S-乙基-β-高-5α-胆甾-6-酮合成方法。该方法使用新型的手性配体并且在反应中使用恒压电流来代替大量的助氧化剂，具有反应成本低廉，环境友好，反应过程安全，收率高，手性配体也便于重复使用，极大的降低了助氧化剂的使用量，并且室温反应，降低了大量的原料成本、能耗成本和三废处理成本，增强了环境友好度。
为了解决以上技术问题，提出的技术方案如下：合成化合物B，以化合物A(1eq)为原料，溶剂，(摩尔分数1％-3％)，手性配体c(摩尔分数1％-3％)，助氧化剂，碱(0.7-1.6eq)，以铂、石墨或RVC作为电极，恒电压1.5-3.5V，25-40℃下反应16-30小时；分离有机相、干燥、过滤、真空旋干，得到粗品，结晶分离纯化得到化合物B，其反应路线如下所示：
优选的，将0.41g(1mmol)化合物A溶解在5ml叔丁醇/水(1/1)中，加入锇酸钾5mg(0.02mmol)，手性配体(化合物C)15mg(0.03mmol)，铁氰化钾98mg(0.3mmol)，碳酸钠85mg(0.8mmol)，铂电极恒电压2V条件下25℃反应24h，TLC监测，反应完全后，静置分层，分离上层有机相，水相用乙酸乙酯5ml萃取两次，合并有机相，加入无水MgSO4干燥，过滤，真空旋干；粗品进行柱层析分离纯化，得到中间体B(2α,3α,22R,23R)-四羟基-24S-乙基-β-高-5α-胆甾-6-酮0.259g，收率55.2％。
优选的，所述的助氧化剂选自铁氰化钾、双氧水、NMO、氯酸钾、过氧叔丁醇中的任意一种。
优选的，所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺中的任意一种。
优选的，所述的电极(阳极/阴极)选自铂/铂、碳/碳、铂/碳、碳/铂中的任意一种。
优选的，所述的电压选自0.5V、1.0V、1.5V、2.0V、2.5V、3.0V中的任意一种
优选的，所述的溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃、丁酮、叔丁醇、叔丁醇：水(1：1)中的任意一种。
优选的，所述的反应温度为25℃。
优选的，所述的反应时间为24h。
有益效果：
本发明通过全新的有机合成方法合成28-高芸苔素内酯关键中间体(2α,3α,22R,23R)-四羟基-24S-乙基-β-高-5α-胆甾-6-酮(化合物B)，对合成方法进行了优化，双羟基反应中，使用了全新的手性配体C，有益的提高了其收率。用锇酸钾代替具有极强挥发毒性的四氧化锇，辅助以恒压电流进行反应，极大的降低了助氧化剂的使用量，并且室温反应，降低了大量的原料成本、能耗成本和三废处理成本，增强了环境友好度。
(2α,3α,22R,23R)-四羟基-24S-乙基-β-高-5α-胆甾-6-酮(化合物B)的制备方法，其中只改变锇酸钾的添加量、手性配体(化合物C)的添加量、不同电极、或不同电压的参数，具体结果见表1-表4。实施例1中锇酸钾的添加量为0.02mmol，手性配体(化合物C)的添加量为0.03mmol，电极选用铂电极，电压为恒压2V时收率为最佳。
对比实施例1、3、4、5发现在不同的碱进行反应下，碳酸钠的反应效果最好。
本发明进行5次重复使用性的考察，发现手性配体C进行5次重复使用后任然有87.8％相对催化活性，回收率高。
对比例1与实施例1相比，在制备化合物B时，需要时用具有挥发性毒性的四氧化锇，需要大量的助氧化剂铁氰化钾和NMO，铁氰化钾的用量达到了5当量以上，而NMO的用量更是达到了9当量以上，成本增加且污染环境。而本发明仅使用铁氰化钾一种助氧化剂且使用量仅为0.3eq，极大的降低了助氧化剂的使用量，节约试剂成本，降低反应废弃物的产生，增强环境友好度。
附图说明
图1为实施例1中制备(2α,3α,22R,23R)-四羟基-24S-乙基-β-高-5α-胆甾-6-酮的核磁氢谱。
具体实施方案
实施例1
(2α,3α,22R,23R)-四羟基-24S-乙基-β-高-5α-胆甾-6-酮的制备将0.41g(1mmol)化合物A溶解在5ml叔丁醇/水(1/1)中，加入锇酸钾5mg(0.02mmol)，手性配体(化合物C)15mg(0.03mmol)，铁氰化钾98mg(0.3mmol)，碳酸钠85mg(0.8mmol)，铂电极恒电压2V条件下25℃反应24h，TLC监测，反应完全后，静置分层，分离上层有机相，水相用乙酸乙酯5ml萃取两次，合并有机相，加入无水MgSO4干燥，过滤，真空旋干；粗品进行柱层析分离纯化，得到中间体B(2α,3α,22R,23R)-四羟基-24S-乙基-β-高-5α-胆甾-6-酮0.259g，收率55.2％。
实施例2
(2α,3α,22R,23R)-四羟基-24S-乙基-β-高-5α-胆甾-6-酮(B)的制备方法同实施例1，其中只改变锇酸钾的添加量、手性配体(化合物C)的添加量、不同电极、或不同电压的参数，具体结果见表1-表4。实施例1中锇酸钾的添加量为0.02mmol，手性配体(化合物C)的添加量为0.03mmol，电极选用铂电极，电压为恒压2V时收率为最佳。
表1针对锇酸钾的添加量做出筛选对比：
表2针对手性配体(化合物C)的添加量做出筛选对比：
表3针对不同电极做出筛选对比：
表4针对不同电压做出筛选对比：
实施例3
(2α,3α,22R,23R)-四羟基-24S-乙基-β-高-5α-胆甾-6-酮的制备
将0.41g(1mmol)化合物A溶解在5ml叔丁醇/水(1/1)中，加入锇酸钾5mg(0.02mmol)，手性配体(化合物C)15mg(0.03mmol)，铁氰化钾98mg(0.3mmol)，碳酸钾110mg(0.8mmol)，铂电极恒电压2V条件下25℃反应24h，TLC监测，反应完全后，静置分层，分离上层有机相，水相用乙酸乙酯5ml萃取两次，合并有机相，加入无水MgSO4干燥，过滤，真空旋干；粗品进行柱层析分离纯化，得到中间体B(2α,3α,22R,23R)-四羟基-24S-乙基-β-高-5α-胆甾-6-酮0.175g，收率37.2％。
实施例4
(2α,3α,22R,23R)-四羟基-24S-乙基-β-高-5α-胆甾-6-酮的制备
将0.41g(1mmol)化合物A溶解在5ml叔丁醇/水(1/1)中，加入锇酸钾5mg(0.02mmol)，手性配体(化合物C)15mg(0.03mmol)，铁氰化钾98mg(0.3mmol)，碳酸铯260mg(0.8mmol)，铂电极恒电压2V条件下25℃反应24h，TLC监测，反应完全后，静置分层，分离上层有机相，水相用乙酸乙酯5ml萃取两次，合并有机相，加入无水MgSO4干燥，过滤，真空旋干；粗品进行柱层析分离纯化，得到中间体B(2α,3α,22R,23R)-四羟基-24S-乙基-β-高-5α-胆甾-6-酮0.218g，收率46.4％。
实施例5
(2α,3α,22R,23R)-四羟基-24S-乙基-β-高-5α-胆甾-6-酮的制备
将0.41g(1mmol)化合物A溶解在5ml叔丁醇/水(1/1)中，加入锇酸钾5mg(0.02mmol)，手性配体(化合物C)15mg(0.03mmol)，铁氰化钾98mg(0.3mmol)，三乙胺80mg(0.8mmol)，铂电极恒电压2V条件下25℃反应24h，TLC监测，反应完全后，静置分层，分离上层有机相，水相用乙酸乙酯5ml萃取两次，合并有机相，加入无水MgSO4干燥，过滤，真空旋干；粗品进行柱层析分离纯化，得到中间体B(2α,3α,22R,23R)-四羟基-24S-乙基-β-高-5α-胆甾-6-酮0.194g，收率41.8％。
结论：对比实施例1、3、4、5发现在不同的碱进行反应下，碳酸钠的反应效果最好。
实施例6
(2α,3α,22R,23R)-四羟基-24S-乙基-β-高-5α-胆甾-6-酮(B)的制备方法同实施例1，其中只是每次反应完后过滤洗涤出手性配体进行再次反应，以考察其重复使用性。
表5手性配体重复使用性考察
本实验进行5次重复使用性的考察，发现该配体进行5次重复使用后任然有87.8％相对催化活性。
对比例1
将0.41g(1mmol)化合物A溶解在5ml叔丁醇/水(1/1)中，加入四氧化锇4mg(0.02mmol)，手性配体(化合物C)13mg(0.03mmol)，铁氰化钾1.61g(5mmol)，碳酸钠505mg(5mmol)，NMO(N-甲基吗啉N-氧化物)(1.05g 9mmol)，25℃反应24h，TLC点板跟踪，反应完全后，静置分层，分出上层有机相得，水相用乙酸乙酯5ml萃取两次，合并有机相，加入无水MgSO4干燥，过滤，真空旋干。粗品进行柱层析分离纯化，得到化合物B(2α,3α,22R,23R)-四羟基-24S-乙基-β-高-5α-胆甾-6-酮0.249g，收率41.2％。
对比例1与实施例1相比，在制备化合物B时，需要时用具有挥发性毒性的四氧化锇，需要大量的助氧化剂铁氰化钾和NMO，铁氰化钾的用量达到了5当量以上，而NMO的用量更是达到了9当量以上，成本增加且污染环境。而本发明仅使用铁氰化钾一种助氧化剂且使用量仅为0.3eq，极大的降低了助氧化剂的使用量，节约试剂成本，降低反应废弃物的产生，增强环境友好度。
本发明的不局限于上述实施例所述的具体技术方案，凡采用等同替换形成的技术方案均为本发明要求的保护范围。
Claims (9)
1.一种28-高芸苔素内酯关键中间体的合成方法，其特征在于：合成化合物B(2α,3α,22R,23R)-四羟基-24S-乙基-β-高-5α-胆甾-6-酮，以化合物A(1eq)为原料，溶剂，氧化剂为锇酸钾(摩尔分数1％-3％)，手性配体c(摩尔分数1％-3％)，助氧化剂，碱(0.7-1.6eq)，以铂、石墨或RVC作为电极，恒电压1.5-3.5V，25-40℃下反应16-30小时；分离有机相、干燥、过滤、真空旋干，得到粗品，结晶分离纯化得到化合物B，其反应路线如下所示：
2.根据权利要求1所述的28-高芸苔素内酯关键中间体的合成方法，其特征在于：将0.41g(1mmol)化合物A溶解在5ml叔丁醇/水(1/1)中，加入锇酸钾5mg(0.02mmol)，手性配体(化合物C)15mg(0.03mmol)，铁氰化钾98mg(0.3mmol)，碳酸钠85mg(0.8mmol)，铂电极恒电压2V条件下25℃反应24h，TLC监测，反应完全后，静置分层，分离上层有机相，水相用乙酸乙酯5ml萃取两次，合并有机相，加入无水MgSO4干燥，过滤，真空旋干；粗品进行柱层析分离纯化，得到中间体B(2α,3α,22R,23R)-四羟基-24S-乙基-β-高-5α-胆甾-6-酮0.259g，收率55.2％。
3.根据权利要求1所述的28-高芸苔素内酯关键中间体的合成方法，其特征在于，所述的助氧化剂选自铁氰化钾、双氧水、NMO、氯酸钾、过氧叔丁醇中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的28-高芸苔素内酯关键中间体的合成方法，其特征在于，所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的28-高芸苔素内酯关键中间体的合成方法，其特征在于，所述的电极(阳极/阴极)选自铂/铂、碳/碳、铂/碳、碳/铂中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的28-高芸苔素内酯关键中间体的合成方法，其特征在于，所述的电压选自0.5V、1.0V、1.5V、2.0V、2.5V、3.0V中的任意一种。
7.根据权利要求1所述的28-高芸苔素内酯关键中间体的合成方法，其特征在于，所述的溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃、丁酮、叔丁醇、叔丁醇：水(1：1)中的任意一种。
8.根据权利要求1所述的28-高芸苔素内酯关键中间体的合成方法，其特征在于，所述的反应温度为25℃。
9.根据权利要求1所述的28-高芸苔素内酯关键中间体的合成方法，其特征在于，所述的反应时间为24h。
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