CN109251231A - 一种2,6-双溴17a-羟基黄体酮的制备方法 - Google Patents
一种2,6-双溴17a-羟基黄体酮的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种2,6‑双溴17a‑羟基黄体酮的制备方法，所述方法包括将17a‑羟基黄体酮在第一有机溶剂中以及酸性环境中与溴素反应，使17a‑羟基黄体酮分子2,6位双溴化得2,6‑双溴17a‑羟基黄体酮这种双溴物；其中，17a‑羟基黄体酮：溴素：酸＝1g：1.2～1.8g：0.1～0.4g，17a‑羟基黄体酮：第一有机溶剂＝1g：2～15ml。本发明还相应提供一种1,6‑双脱氢‑17a‑羟基黄体酮的制备方法。本发明所述2,6‑双溴17a‑羟基黄体酮以及1,6‑双脱氢‑17a‑羟基黄体酮的制备方法，具有工艺操作简便，生产安全环保，生产成本低等诸多优点。本发明方法与传统生产方法相比，产品收率高，质量好，产品生产成本可降低30‑35％；工艺中使用的溶剂，可回收循环套用，既经济，又环保，十分利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于甾体激素药物中间体的制备工艺技术，具体涉及到一种孕激素药物环丙氯地孕酮醋酸酯(简称CPA)合成关键中间体2,6-双溴17a-羟基黄体酮以及1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的制备方法。
背景技术
环丙氯地孕酮醋酸酯，简称CPA，俗称环丙孕酮，化学名为6-氯-1.2a-次甲基-17a羟基-孕甾-1,4-二烯-3，20-二酮-17-醋酸酯，是一种孕激素药物，临床上主要用于女性避孕，女性粉刺，男性雄激素分泌过多引起的多毛症、脱发症等类疾病的治疗等，也用于男性良性前列腺肥大、早期前列腺癌等疾病的治疗，市场巨大。CPA的生产方法，是以从薯蓣植物中提取薯蓣皂素，经保护、氧化、裂解、消除、环氧化、奥氏氧化、上溴、脱溴等8步反应获得的关键中间体17a-羟基黄体酮为原料，经6位、1位脱氢、1,2位环丙化、17位酰化、5，6位环氧化、6位氯化环丙开环、环丙闭环等七步反应制得，其合成路线见附图1。其中6位、1位双脱氢所得1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮是生产CPA的关键中间体，其传统合成方法是以17a-羟基黄体酮为原料，先在乙酸乙酯溶剂中以四氯苯醌为脱氢剂在17a-羟基黄体酮分子的6位脱氢，然后再在二氧六环溶剂中以DDQ为脱氢剂，继续在分子的1位脱氢，通过两步脱氢反应，制得1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮。该1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮生产工艺，使用比较昂贵且有毒的DDQ和四氯苯醌脱氢剂来对分别17a-羟基黄体酮分子的1位和6位脱氢，每步反应处理后所得产品质量差，均需用大量碱水处理，产生废水较多，不易处理，易污染环境；生产工艺操作复杂，两步合成总收率不到45％，生产成本高，造成CPA的生产成本也水涨船高。
申请人在先申请的专利CN201711004433中公开一种醋酸氯地孕酮的制备方法，以17a羟基黄体酮为原料，先将17a羟基黄体酮溶解于有机溶剂中，在酸催化下与溴素反应得上溴物，该上溴物在有机溶剂中与溴化锂、碳酸锂反应脱溴得到6脱氢物；再将6脱氢物溶解于有机溶剂中，与有机过氧酸反应得环氧物；然后将环氧物溶解于有机溶剂中，与氯化氢气体进行加成反应，并在强酸溶液中脱水得氯地孕酮；最后将氯地孕酮溶入有机溶剂中，在酸催化下与醋酸酐发生反应得醋酸氯地孕酮。该工艺操作简便，经济环保。但以其中涉及的中间体6脱氢物(即6-脱氢-17a-羟基黄体酮)为原料制备1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮时，仍然需要使用图1中所示的DDQ对6-脱氢-17a-羟基黄体酮的1位进行脱氢，因此，这仍然没有解决需要使用比较昂贵且有毒的DDQ脱氢剂的问题。
因此，本领域需要一种新的1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮及其中间体的制备方法。
发明内容
因此，本发明首先提供一种2,6-双溴17a-羟基黄体酮的制备方法，所述方法包括将17a-羟基黄体酮在第一有机溶剂中以及酸性环境中与溴素反应，使17a-羟基黄体酮分子2,6位双溴化得2,6-双溴17a-羟基黄体酮这种双溴物；其中，17a-羟基黄体酮：溴素：酸＝1g：1.2～1.8g：0.1～0.4g，17a-羟基黄体酮：第一有机溶剂＝1g：2～15ml。
在一种具体的实施方式中，17a-羟基黄体酮：溴素：酸＝1g：1.3～1.6g：0.1～0.3g，17a-羟基黄体酮：第一有机溶剂＝1g：5～9ml。
在一种具体的实施方式中，控温至20～80℃反应，TLC确认反应终点，反应完后，再滴加保险粉水溶液，彻底破坏溴素。
在一种具体的实施方式中，还包括将所述2,6-双溴17a-羟基黄体酮在C4以下低碳醇中以活性炭加热回流脱色并重结晶，得精制的2,6-双溴17a-羟基黄体酮产品。
在一种具体的实施方式中，第一有机溶剂为二氧六环、甲苯、氯仿、醋酸、四氢呋喃、C4以下低碳醇中的一种；所述酸为氢溴酸、盐酸、硫酸、硝酸或甲苯磺酸、草酸中的一种；配溴素溶液所用溶剂与所述第一有机溶剂的成分相同。
在一种具体的实施方式中，所述第一有机溶剂为二氧六环，所述酸为氢溴酸，配溴素溶液所用溶剂也是二氧六环。
在一种具体的实施方式中，17a-羟基黄体酮：溴素：酸＝1g：1.4g：0.2g，17a-羟基黄体酮：第一有机溶剂＝1g:6～8ml。
在一种具体的实施方式中，所述低碳醇为酒精，且待精制的2,6-双溴17a-羟基黄体酮与酒精的用量比为1g：10～16ml。
本发明还提供一种1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的制备方法，所述方法包括先以如上所述的方法制备得到2,6-双溴17a-羟基黄体酮，再将2,6-双溴17a-羟基黄体酮在第二有机溶剂中与脱溴试剂反应双脱溴，得到1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮。
在一种具体的实施方式中，所述脱溴试剂为溴化锂、氯化锂、碳酸锂、碳酸钠中的一种或多种。
本发明的有益效果是：
1、本发明中并不同于现有技术中的方法，本发明中首先发生1,6双溴化反应，再发生1,6双脱溴反应，避免发生任何的脱氢反应，完全避免了现有技术中比较昂贵且有毒的DDQ或四氯苯醌脱氢剂的使用。
2、本发明所述2,6-双溴17a-羟基黄体酮的制备方法以及1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的制备方法，具有工艺操作简便，生产安全环保，生产成本低等诸多优点。本发明方法与传统生产方法相比，产品收率高，质量好，产品生产成本可降低30-35％；工艺中使用的溶剂，可回收循环套用，既经济，又环保，十分利于工业化生产。
附图说明
图1为传统生产1，6-双脱氢-17α-羟基黄体酮合成路线图。
图2为本发明生产1，6-双脱氢-17α-羟基黄体酮合成路线图。
具体实施方式
本发明的目的是提供一种新的1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的制备方法，克服传统生产工艺中合成试剂贵、工艺操作复杂、环保处理难、生产成本高等诸多不足。该新的1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的制备方法具有工艺操作简便，环保处理简单，生产成本低等许多优点。
本发明的技术方案是：一种1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的制备方法，先将17a-羟基黄体酮在第一有机溶剂中，在强酸性环境中与溴素反应，使17a-羟基黄体酮分子2,6位双溴化得2,6-双溴17a-羟基黄体酮；再将上述2,6-双溴17a-羟基黄体酮在第二有机溶剂中，与脱溴剂反应双脱溴，得到1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮粗品；最后将上述粗品在C4以下低碳醇中以活性炭脱色并重结晶，得1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮产品，HPLC含量99.0～99.5％，熔点228～232℃，两步合成反应重量总收率75～78％。
进一步地，1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮制备的具体操作步骤如下：
A、合成双溴物
将17a-羟基黄体酮溶入第一有机溶剂中，加入酸，搅拌使体系呈强酸性，控温至20-80℃，慢慢滴加溴素与有机溶剂配成的溶液，1.0～1.5小时内滴完，滴完后，继续保温反应4-6小时，TLC确认反应终点，反应完后，再慢慢滴加保险粉水溶液，彻底破坏溴素，然后减压浓缩回收有机溶剂；浓缩完后降温至10-30℃，加入自来水搅拌析晶3-4小时，离心，水洗至中性，40℃以下真空干燥，得双溴物：2,6-双溴17a-羟基黄体酮，HLPC含量97.0-98.5％，水分含量小于5％，重量收率145.5-148.5％；
B、脱溴物的制备
将上述双溴物溶解于有机溶剂中，加入氯化锂与碳酸锂，升温至40-80℃搅拌溶解，再保温于40～120℃反应2～6小时，TLC确认反应终点，反应完后，调pH为中性，减压浓缩回收有机溶剂，然后冷却；加入自来水，于5-25℃搅拌析晶3-6小时，离心，洗涤，干燥得脱溴物：1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮粗品，HLPC含量97.0-98.5％，重量收率62.5.-65.0％。
C、粗品精制
将上述脱溴物粗品用C4以下低碳醇中以活性炭脱色并重结晶，得1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮产品，HPLC含量99.0～99.5％，熔点228～232℃，本步合成反应重量收率50～55％。
上述合成1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的具体条件说明如下：
上述双溴物制备中所述第一有机溶剂指二氧六环、甲苯、氯仿、醋酸、四氢呋喃、C4以下低碳醇中的一种；强酸性溶液可用无机强酸或有机强酸，选用氢溴酸、盐酸、硫酸、硝酸或甲苯磺酸、草酸中的一种；配溴素溶液所用溶剂可与所述第一有机溶剂一样；反应温度20～80℃。
上述脱溴物制备中所述第二有机溶剂采用DMF、甲苯、氯仿、四氢呋喃、二氧六环中的一种；脱溴剂选用溴化锂、氯化锂、碳酸锂、碳酸钠中的1-2种。
上述合成1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的优化条件进一步说明如下：
上述双溴物制备中所述有机溶剂优选二氧六环，安全环保，方便回收；反应所用的酸可优选氢溴酸，效果良好；配溴素溶液所用溶剂优选反应溶剂；反应温度优选20～30℃。
上述脱溴物制备中所述脱溴反应的有机溶剂优选DMF，反应效果好；脱溴试剂优选溴化锂与碳酸锂合用，反应效果好；脱溴反应温度优选70-90℃。
为了更详细地说明本发明的要点与精神，列举下述实施例予以说明：
实施例1
步骤A、双溴物的制备
在一个2000ml三口瓶中，加入100g 17a羟基黄体酮、200ml二氧六环、80g 25％氢溴酸的乙酸溶液，搅拌使体系呈强酸性，控温于25-30℃，慢慢滴加140g溴素与600ml二氧六环配成的溶液，约1.0-1.5小时内滴完，滴完后，继续保温在25-30℃反应4-6小时，TLC确认反应终点，反应完后，再慢慢滴加200ml 30％的保险粉水溶液，以彻底破坏溴素，然后减压浓缩回收90-95％的二氧六环，浓缩完后，降温至10-15℃，加入600ml自来水，搅拌析晶3-4小时，离心，水洗至中性，40℃以下真空干燥，得双溴物2,6-二溴-17a-羟基黄体酮144.8g，HLPC含量98.2％，水分含量3.5％，重量收率144.8％；
步骤B、合成1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮
在一个2000ml三口瓶中，加入100g上述步骤A所制备双溴物、1500ml DMF，加热至50-55℃使双溴物完全溶解，然后加入70g溴化锂与130g碳酸锂，升温至65-70℃搅拌使其溶解，再保温于85～90℃反应5～6小时，TLC确认反应终点，反应完后，中和至pH约7，减压浓缩回收90-95％的DMF，然后冷却至10-15℃，加入600ml自来水，于10-15℃搅拌析晶5-6小时，离心，洗涤，干燥得1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮粗品63.8g，HLPC含量98.0％，重量收率63.8％。
步骤C、得到1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮产品
将上述1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮粗品溶入800ml酒精中，加入3.2g活性炭，加热回流1.5-2.0小时，稍冷却，趁热过滤，滤饼用50-60ml酒精洗涤后收集处理，洗液和滤液合并，常压浓缩至回收88-90％的酒精，然后停止浓缩，冷至-5-0℃，搅拌析晶3-4小时，过滤，滤液回收酒精与母液料套用于下批精制工艺中，滤饼100℃以下烘干，得1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮产品53.6g，熔点229～231℃，HPLC含量99.6％，本步重量总收率53.6％。
实施例2
步骤A、双溴物的制备
在一个2000ml三口瓶中，加入100g 17a羟基黄体酮、500ml甲苯、80g 25％氢溴酸的水溶液，搅拌使体系呈强酸性，控温于25-30℃，慢慢滴加140g溴素与300ml DMF配成的溶液，约1.0-1.5小时内滴完，滴完后，继续保温在25-30℃反应4-6小时，TLC确认反应终点，反应完后，再慢慢滴加200ml 30％的保险粉水溶液，以彻底破坏溴素，然后用600ml自来水分两次洗涤，分水，50g无水硫酸镁干燥，再减压浓缩回收90-95％的甲苯与DMF的混合溶剂，浓缩完后，降温至10-15℃，加入600ml自来水，搅拌析晶3-4小时，离心，水洗至中性，40℃以下真空干燥，得双溴物2,6-二溴-17a-羟基-黄体酮142.6g，HLPC含量97.3％，水分含量3.2％，重量收率142.6％；
步骤B、合成1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮
在一个2000ml三口瓶中，加入100g上述A所制备双溴物、1500ml叔丁醇，加热至50-55℃使双溴物完全溶解，然后加入70g溴化锂与130g碳酸钠，100ml水，升温至65-70℃搅拌使其溶解，再保温于80～85℃反应5～6小时，TLC确认反应终点，反应完后，中和至pH约7，减压浓缩回收90-95％的叔丁醇，然后冷却至10-15℃，加入600ml自来水，于10-15℃搅拌析晶5-6小时，离心，洗涤，干燥得1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮粗品62.5g，HLPC含量97.4％，重量收率62.5％。
步骤C、得到1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮产品
将上述1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮粗品按实施例1所述粗品重结晶方法进行重结晶，得1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮产品51.6g，熔点229～230℃，HPLC含量99.6％，本步重量总收率51.6％。
实施例3
步骤A、双溴物的制备
在一个2000ml三口瓶中，加入100g 17a羟基黄体酮、500ml氯仿、80g 25％氢溴酸的冰醋酸溶液，搅拌使体系呈强酸性，控温于25-30℃，慢慢滴加140g溴素与300ml氯仿配成的溶液，约1.0-1.5小时内滴完，滴完后，继续保温在25-30℃反应4-6小时，TLC确认反应终点，反应完后，再慢慢滴加200ml 30％的保险粉水溶液，以彻底破坏溴素，然后用600ml自来水分两次洗涤，分水，50g无水硫酸镁干燥，再减压浓缩回收90-95％的氯仿溶剂，浓缩完后，降温至10-15℃，加入600ml自来水，搅拌析晶3-4小时，离心，水洗至中性，40℃以下真空干燥，得双溴物2,6-二溴-17a-羟基-黄体酮142.8g，HLPC含量97.8％，水分含量3.5％，重量收率142.8％；
步骤B、合成1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮
在一个2000ml三口瓶中，加入100g上述A所制备双溴物、1500mlDMF，加热至50-55℃使双溴物完全溶解，然后加入200g碳酸氢钠，100ml水，升温至65-70℃搅拌使其溶解，再保温于90～95℃反应5～6小时，TLC确认反应终点，反应完后，中和至pH约7，减压浓缩回收90-95％的DMF，然后冷却至10-15℃，加入600ml自来水，于10-15℃搅拌析晶5-6小时，离心，洗涤，干燥得1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮粗品63.0g，HLPC含量98.0％，重量收率63.0％。
步骤C、得到1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮产品
将上述1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮粗品按实施例1所述粗品重结晶方法进行重结晶，得1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮产品52.2g，熔点228～230℃，HPLC含量99.4％，本步重量总收率52.2％。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演和替换，都应当视为属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种2,6-双溴17a-羟基黄体酮的制备方法，所述方法包括将17a-羟基黄体酮在第一有机溶剂中以及酸性环境中与溴素反应，使17a-羟基黄体酮分子2,6位双溴化得2,6-双溴17a-羟基黄体酮这种双溴物；其中，17a-羟基黄体酮：溴素：酸＝1g：1.2～1.8g：0.1～0.4g，17a-羟基黄体酮：第一有机溶剂＝1g：2～15ml。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，17a-羟基黄体酮：溴素：酸＝1g：1.3～1.6g：0.1～0.3g，17a-羟基黄体酮：第一有机溶剂＝1g：5～9ml。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，控温至20～80℃反应，TLC确认反应终点，反应完后，再滴加保险粉水溶液，彻底破坏溴素。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，还包括将所述2,6-双溴17a-羟基黄体酮在C4以下低碳醇中以活性炭加热回流脱色并重结晶，得精制的2,6-双溴17a-羟基黄体酮产品。
5.根据权利要求1～4中任意一项所述方法，其特征在于，第一有机溶剂为二氧六环、甲苯、氯仿、醋酸、四氢呋喃、C4以下低碳醇中的一种；所述酸为氢溴酸、盐酸、硫酸、硝酸或甲苯磺酸、草酸中的一种；配溴素溶液所用溶剂与所述第一有机溶剂的成分相同。
6.根据权利要求1～5中任意一项所述方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为二氧六环，所述酸为氢溴酸，配溴素溶液所用溶剂也是二氧六环。
7.根据权利要求1～6中任意一项所述方法，其特征在于，17a-羟基黄体酮：溴素：酸＝1g：1.4g：0.2g，17a-羟基黄体酮：第一有机溶剂＝1g:6～8ml。
8.根据权利要求4所述方法，其特征在于，所述低碳醇为酒精，且待精制的2,6-双溴17a-羟基黄体酮与酒精的用量比为1g：10～16ml。
9.一种1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的制备方法，所述方法包括先以如权利要求1～8中任意一项所述的方法制备得到2,6-双溴17a-羟基黄体酮，再将2,6-双溴17a-羟基黄体酮在第二有机溶剂中与脱溴试剂反应双脱溴，得到1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮。
10.根据权利要求9所述方法，其特征在于，所述脱溴试剂为溴化锂、氯化锂、碳酸锂、碳酸钠中的一种或多种。
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| CN114702543A (zh) * | 2022-04-19 | 2022-07-05 | 中国药科大学 | Clascoterone衍生物或其可药用的盐及其制备方法和用途 |
| CN114702543B (zh) * | 2022-04-19 | 2023-08-22 | 中国药科大学 | Clascoterone衍生物或其可药用的盐及其制备方法和用途 |
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