CN107501373B - 一种去氢甲基睾丸素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种去氢甲基睾丸素的制备方法，将美雄诺龙溶入有机溶剂中，在强酸性溶液中与溴素反应4‑6小时，在美雄诺龙分子2,4位双溴化得2,4‑双溴美雄诺龙；再将上述双溴美雄诺龙溶入有机溶剂中，与脱溴剂反应2‑6小时双脱溴，通过两步反应合成去氢甲基睾丸素粗品；粗品在C4以下低碳醇中以活性炭脱色并重结晶，得甲基睾丸素产品，HPLC含量99.0～99.5%，熔点162～167℃，合成重量总收率75～78%。本发明方法具有原料来源广，合成路线短，工艺简便环保，产品收率高，质量好等诸多优点，本法生产成本比传统方法降低30～35%；溶剂可回收循环套用，既经济，又环保，十分利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于甾体激素药物的制备工艺技术，具体涉及到一种蛋白同化激素药物去氢甲基睾丸素的制备方法。
背景技术
去氢甲基睾丸素，俗名大力补，化学名为17a甲基-雄甾-1,4-二烯-3-酮-17-醇，是一种蛋白同化激素药物，兼具雄激素作用，临床上主要用于烧伤、创伤及术后治疗，儿童营养不良的治疗等，也用于治疗再生障碍性贫血、慢性消耗性疾病的恢复期及长期或大量应用肾上腺皮质激素的病人等，市场巨大。去甲基睾丸素的传统生产方法，是从薯蓣植物中提取薯蓣皂素，经保护、氧化裂解、消除，获得的关键中间体醋酸妊娠双烯醇酮（简称双烯）为原料，经肟化、贝克曼重排、酸水解、格氏反应、碱水解、奥氏氧化、DDQ 1位脱氢等七步反应制得，其合成路线见附图 1。其中薯蓣皂素的提取、氧化裂解、贝克曼重排、酸、碱水解、DDQ脱氢反应等工艺，产生废水较多，不易处理，易污染环境；生产中采用的奥氏氧化工艺，需用水蒸汽蒸馏，水耗、能耗大。更重要的是，随着野生薯蓣植物资源日益枯竭，而人工种植薯蓣植物，也因人工、化肥等种植成本的日益上升，导致皂素、双烯的生产成本成倍增长，致使去氢甲基睾丸素的生产成本与市场价格大幅增长，业已对全球去氢甲基睾丸素药物市场产生了重大影响。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的去氢甲基睾丸素的制备方法，克服传统生产工艺中合成原料贵、合成路线长、工艺操作复杂、环保处理难、生产成本高等诸多不足。新的制备方法合成路线短，工艺操作简便，生产经济环保，大大降低生产成本。
本发明的技术方案是：一种去氢甲基睾丸素的制备方法，将美雄诺龙溶入有机溶剂中，在强酸性溶液中与溴素反应4-6小时，在美雄诺龙分子2,4位双溴化得2,4-双溴美雄诺龙；再将上述双溴美雄诺龙溶入有机溶剂中，与脱溴剂反应2-6小时双脱溴，通过两步反应合成去氢甲基睾丸素粗品；粗品在C4以下低碳醇中以活性炭脱色并重结晶，得甲基睾丸素产品，HPLC含量99.0～99.5%，熔点162～167℃，合成重量总收率75～78%。
上述双溴物合成的有机溶剂指二氧六环、甲苯、氯仿、醋酸、四氢呋喃、C4以下低碳醇中的一种；强酸性溶液可用无机强酸或有机强酸，选用氢溴酸、盐酸、硫酸、硝酸或甲苯磺酸、草酸中的一种；配溴素溶液所用溶剂可与反应溶剂一样；反应物的重量配比是：美雄诺龙：溴素 ：酸=1：0.5～1.0：0.1～0.3；反应物与溶剂间的配比是，美雄诺龙：有机溶剂=1g：2～12ml；
脱溴反应的有机溶剂采用DMF、可选甲苯、氯仿、四氢呋喃、二氧六环中的一种；脱溴剂选用溴化锂、氯化锂、碳酸锂、碳酸钠中的1-2种；双溴物：有机溶剂=1g：8～12ml，反应物间的重量配比是：双溴物：脱溴试剂=1：1.0～1.5；反应物与溶剂间的配比是：双溴物：反应有机溶剂=1g：8～12ml。
进一步地，去氢甲基睾丸素制备的具体操作步骤如下：
A、合成双溴物
将美雄诺龙溶入有机溶剂中，加入酸，搅拌使体系呈强酸性,控温至20-80℃，慢慢滴加溴素与有机溶剂配成的溶液，1.0～1.5小时内滴完，滴完后，继续保温反应4-6小时，TLC确认反应终点，反应完后，再慢慢滴加保险粉水溶液，彻底破坏溴素，然后减压浓缩回收有机溶剂；浓缩完后降温至10-30℃，加入自来水搅拌析晶3-4小时，离心，水洗至中性，40℃以下真空干燥，得双溴物，HLPC含量97.0-98.5%，水分含量小于5%,重量收率145.5-148.5%；
B、脱溴反应
将上述双溴物溶解于有机溶剂中，加入氯化锂与碳酸锂，升温至40-80℃搅拌溶解，再保温于40～120℃反应2～6小时，TLC确认反应终点，反应完后，调PH为中性，减压浓缩回收有机溶剂，然后冷却；加入自来水，于5-25℃搅拌析晶3-6小时，离心，洗涤，干燥得去氢甲基睾丸素粗品，HLPC含量97.0-98.5%，重量收率62.5.-65.0%；粗品精制得去氢甲基睾丸素产品，熔点165～168℃，HPLC含量99.0-99.5%，本步重量总收率52-55%。
进一步地，上述双溴物合成中所述有机溶剂，优选二氧六环，安全环保，方便回收；反应所用的酸可选无机强酸优选氢溴酸，效果良好；配溴素溶液所用溶剂可以与反应溶剂最好一样；反应温度20～80℃，优选20～30℃；反应物的重量配比是：美雄诺龙：溴素 ：酸=1：0.8：0.2；反应物与溶剂间的配比是：美雄诺龙：有机溶剂= 1g::4～8ml；
上述去氢甲基睾丸素合成中所述脱溴反应的有机溶剂是DMF，反应效果好；脱溴试剂最好是溴化锂与碳酸锂合用，反应效果好；脱溴反应温度最好是70-90度；反应物间的重量配比是：双溴物：脱溴试剂=1：1.2；反应物与溶剂间的配比是：双溴物：反应有机溶剂=1g：10ml。
本发明的有益效果是：用美雄诺龙作原料合成去氢甲基睾丸素，相对以薯蓣皂素作原料的传统方法，原料来源广，合成路线短，工艺简便环保，生产成本大幅下降。本发明方法与传统生产方法相比，产品收率高，质量好，产品生产成本可降低30-35%；工艺中使用的溶剂，可回收循环套用，既经济，又环保，十分利于工业化生产。
附图说明
图1 传统去氢甲基睾丸素合成路线图；
图2 本发明去氢甲基睾丸素合成路线图。
具体实施方式
为了更详细地说明本发明的要点与精神，下面举三个实施例予以说明：
实施例一
A、双溴物的制备
在一个2000ml三口瓶中，加入100g 美雄诺龙、200ml二氧六环、80g 25%氢溴酸的乙酸溶液，搅拌使体系呈强酸性,控温于25-30度，慢慢滴加80g溴素与600ml 二氧六环配成的溶液，约1.0-1.5小时内滴完，滴完后，继续保温在25-30度反应4-6小时，TLC确认反应终点，反应完后，再慢慢滴加200ml 30%的保险粉水溶液，以彻底破坏溴素，然后减压浓缩回收90-95%的二氧六环，浓缩完后，降温至10-15度，加入600ml 自来水，搅拌析晶3-4小时，离心，水洗至中性，40度以下真空干燥，得双溴物2,4-二溴-美雄诺龙146.8g，HLPC含量98.5%，水分含量3.5%,重量收率146.8%；
B、合成去氢甲基睾丸素
在一个2000ml三口瓶中，加入100g 上述双溴物、1000ml DMF，加热至50-55度使双溴物完全溶解，然后加入40g 溴化锂与80g 碳酸锂，升温至65-70度搅拌使其溶解，再保温于85～90℃反应5～6小时，TLC确认反应终点，反应完后，中和至PH约7，减压浓缩回收90-95%的DMF，然后冷却至10-15度，加入600ml自来水，于10-15度搅拌析晶5-6小时，离心，洗涤，干燥得去氢甲基睾丸素粗品64.6g，HLPC含量98.2%，重量收率64.6%。将上述去氢甲基睾丸素粗品溶入800ml酒精中，加入活性炭，加热回流1.5-2.0小时，稍冷却，趁热过滤，滤饼用相当粗品50-60ml酒精洗涤后收集处理，洗液和滤液合并，常压浓缩至回收88-90%的酒精，然后停止浓缩，冷至-5-0℃，搅拌析晶3-4小时，过滤，滤液回收酒精与母液料，套用于下批精制工艺中，滤饼100度以下烘干，得去氢甲基睾丸素产品54.2g，熔点165～168℃，HPLC含量99.4%，本步重量总收率54.2%。
实施例二
A、双溴物的制备
在一个2000ml三口瓶中，加入100g 美雄诺龙、500ml甲苯、80g 25%氢溴酸的水溶液，搅拌使体系呈强酸性,控温于25-30度，慢慢滴加80g溴素与300ml DMF配成的溶液，约1.0-1.5小时内滴完，滴完后，继续保温在25-30度反应4-6小时，TLC确认反应终点，反应完后，再慢慢滴加200ml 30%的保险粉水溶液，以彻底破坏溴素，然后用600 ml 自来水分两次洗涤，分水，50g 无水硫酸镁干燥，再减压浓缩回收90-95%的甲苯与DMF的混合溶剂，浓缩完后，降温至10-15度，加入600ml 自来水，搅拌析晶3-4小时，离心，水洗至中性，40度以下真空干燥，得双溴物2,4-二溴-美雄诺龙145.2g，HLPC含量97.5%，水分含量3.2%,重量收率145.2%；
B、合成去氢甲基睾丸素
在一个2000ml三口瓶中，加入100g 上述双溴物、1000ml叔丁醇，加热至50-55度使双溴物完全溶解，然后加入40g 溴化锂与80g 碳酸钠，100ml 水，升温至65-70度搅拌使其溶解，再保温于80～85℃反应5～6小时，TLC确认反应终点，反应完后，中和至PH约7，减压浓缩回收90-95%的叔丁醇，然后冷却至10-15度，加入600ml自来水，于10-15度搅拌析晶5-6小时，离心，洗涤，干燥得去氢甲基睾丸素粗品63.8g，HLPC含量97.8%，重量收率63.8%。将上述去氢甲基睾丸素粗品按现有方法重结晶，得去氢甲基睾丸素产品52.8g，熔点166～168℃，HPLC含量99.6%，本步重量总收率52.8%。
实施例三
A、双溴物的制备
在一个2000ml三口瓶中，加入100g 美雄诺龙、500ml氯仿、80g 25%氢溴酸的冰醋酸溶液，搅拌使体系呈强酸性,控温于25-30度，慢慢滴加80g溴素与300ml 氯仿配成的溶液，约1.0-1.5小时内滴完，滴完后，继续保温在25-30度反应4-6小时，TLC确认反应终点，反应完后，再慢慢滴加200ml 30%的保险粉水溶液，以彻底破坏溴素，然后用600 ml 自来水分两次洗涤，分水，50g 无水硫酸镁干燥，再减压浓缩回收90-95%的氯仿溶剂，浓缩完后，降温至10-15度，加入600ml 自来水，搅拌析晶3-4小时，离心，水洗至中性，40度以下真空干燥，得双溴物2,4-二溴-美雄诺龙147.6g，HLPC含量97.9%，水分含量3.6%,重量收率147.6%；
B、合成去氢甲基睾丸素
在一个2000ml三口瓶中，加入100g 上述双溴物、1000mlDMF，加热至50-55度使双溴物完全溶解，然后加入120g碳酸氢钠，100ml 水，升温至65-70度搅拌使其溶解，再保温于90～95℃反应5～6小时，TLC确认反应终点，反应完后，中和至PH约7，减压浓缩回收90-95%的DMF，然后冷却至10-15度，加入600ml自来水，于10-15度搅拌析晶5-6小时，离心，洗涤，干燥得去氢甲基睾丸素粗品64.8g，HLPC含量98.2%，重量收率64.8%。将上述去氢甲基睾丸素粗品按现有方法重结晶，得去氢甲基睾丸素产品54.6g，熔点165～167℃，HPLC含量99.5%，本步重量总收率54.6%。
Claims (3)
1.一种去氢甲基睾丸素的制备方法，其特征是，将美雄诺龙溶入有机溶剂中，在强酸性溶液中与溴素反应4-6小时，在美雄诺龙分子2,4位双溴化合成2,4-双溴美雄诺龙；再将2,4-双溴美雄诺龙溶入有机溶剂中，与脱溴剂反应2-6小时双脱溴，通过两步反应合成去氢甲基睾丸素粗品；粗品在C4以下低碳醇中以活性炭脱色并重结晶，得甲基睾丸素产品，HPLC含量99.0～99.5％，熔点162～167℃，合成重量总收率75～78％。
2.根据权利要求1所述一种去氢甲基睾丸素的制备方法，其特征是，上述双溴物合成的有机溶剂指二氧六环、甲苯、氯仿、醋酸、四氢呋喃、C4以下低碳醇中的一种；强酸性溶液选用氢溴酸、盐酸、硫酸、硝酸或甲苯磺酸、草酸中的一种；配溴素溶液所用溶剂与反应溶剂一样；反应物的重量配比是：美雄诺龙：溴素：酸＝1：0.5～1.0：0.1～0.3；反应物与溶剂间的配比是，美雄诺龙：有机溶剂＝1g：2～12ml；
脱溴反应的有机溶剂选用DMF或甲苯、氯仿、四氢呋喃、二氧六环中的一种；脱溴剂选用溴化锂、氯化锂、碳酸锂、碳酸钠中的1-2种；反应物间的重量配比是：双溴物：脱溴试剂＝1：1.0～1.5；反应物与溶剂间的配比是：双溴物：有机溶剂＝1g：8～12ml。
3.根据权利要求1或2所述的去氢甲基睾丸素的制备方法，其特征是，具体操作步骤如下：
A、合成双溴物
将美雄诺龙溶入有机溶剂中，加入酸，搅拌使体系呈强酸性,控温至20-80℃，慢慢滴加溴素与有机溶剂配成的溶液，1.0～1.5小时内滴完，滴完后，继续保温反应4-6小时，TLC确认反应终点，反应完后，再慢慢滴加保险粉水溶液，彻底破坏溴素，然后减压浓缩回收有机溶剂；浓缩完后降温至10-30℃，加入自来水搅拌析晶3-4小时，离心，水洗至中性，40℃以下真空干燥，得双溴物，HLPC含量97.0-98.5％，水分含量小于5％,重量收率145.5-148.5％；
B、脱溴反应
将上述双溴物溶解于有机溶剂中，加入氯化锂与碳酸锂，升温至40-80℃搅拌溶解，再保温于40～120℃反应2～6小时，TLC确认反应终点，反应完后，调PH为中性，减压浓缩回收有机溶剂，然后冷却；加入自来水，于5-25℃搅拌析晶3-6小时，离心，洗涤，干燥得去氢甲基睾丸素粗品，HLPC含量97.0-98.5％，重量收率62.5.-65.0％；
C、粗品精制
将去氢甲基睾丸素粗品溶入C4以下低碳醇中，加入活性炭，加热回流1.5-2.0小时，过滤，滤饼用相当粗品0.5-1份重量的低碳醇洗涤后收集处理，洗液和滤液合并，常压浓缩至回收88-90％的溶剂，停止浓缩后冷至-5-0℃，搅拌析晶3-4小时，过滤，滤液回收溶剂与母液料套用，滤饼100℃以下烘干，得去氢甲基睾丸素产品，熔点165～168℃，HPLC含量99.0-99.5％，本步重量总收率52-55％。
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