CN106831576B - 一种2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2‑甲基‑1‑氧代‑1,2‑二氢异喹啉‑6‑甲酸的合成方法，是以6‑溴异喹啉为原料，加入间氯过氧苯甲酸，在室温条件下反应过夜，反应完全后得到混合物6‑溴异喹啉氮氧化物,将其分批加入到三氯氧磷中，升温反应，冷却析出大量固体，洗净烘干得到6‑溴‑1‑氯异喹啉，水相萃取，有机相直接旋干，达到纯度大于95％的6‑溴‑1‑氯异喹啉，将6‑溴‑1‑氯异喹啉放入THF中，加入正丁基锂和二氧化碳气体，得到1‑氯异喹啉‑6‑甲酸，加入到浓盐酸中，得到白色固体1‑氧代‑1,2‑二氢异喹啉‑6‑甲酸，将1‑氧代‑1,2‑二氢异喹啉‑6‑甲酸放入溶剂中，加入碳酸铯并滴加碘甲烷，得到2‑甲基‑1‑氧代‑1,2‑二氢异喹啉‑6‑甲酸甲酯，将2‑甲基‑1‑氧代‑1,2‑二氢异喹啉‑6‑甲酸甲酯加入到甲醇中，加入NaOH溶液，减压蒸掉甲醇,调PH＝2,析出固体并抽滤,洗净烘干得到产品2‑甲基‑1‑氧代‑1,2‑二氢异喹啉‑6‑甲酸。该方法路线合理，浪费少，收率较高，节省原料且易于操作。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体领域，具体涉及一种2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸的制备方法。
背景技术
异喹啉及其衍生物是一类重要的芳香族化合物，具有较强的生物活性，广泛应用于医药、农药等领域，因此异喹啉衍生物的合成受到了广泛关注，尤其是在医药中间体之中得到了广泛的应用。CN104558014A中给出了一种具有3,4-二氢异喹啉骨架的手性氮杂环卡宾前体盐、合成方法及用途，CN104529896A中给出了一种二芳基取代异喹啉化合物的合成方法，CN104478799A中给出了一种1,4-二烯丙基异喹啉的制备方法，这都是异喹啉类衍生物应用的示例，但是本申请提及的2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸鲜少有作为医药中间体的应用，高效的制备方法更是没有报道。由于该分子的特性，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。
发明内容
本发明主要是提供一种2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸及其制备方法。该方法步骤清晰，浪费少，产率较高，节省原料，整体较为经济。
本发明的上述技术问题主要是通过下述技术方案得以解决的：
一种医药中间体2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸，其特征在于，具有下式所述结构：
一种2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
S1、将200-300g的原料6-溴异喹啉加入到2L的二氯甲烷中，再分批加入含量85％的300-400g的间氯过氧苯甲酸，保持温度在25-30℃之间，加完间氯过氧苯甲酸后，体系反应18h以上，TLC显示反应完全后，整个体系进行抽滤，将滤饼烘干，得到混合物的S1步骤产品6-溴异喹啉氮氧化物。
S2、将S1步骤得到的6-溴异喹啉氮氧化物分批加入到450-550ml的三氯氧磷中，加完后升温至70-90℃，反应30min-90min，TLC显示反应完全后，将所有反应混合物倒入3-7kg碎冰中，析出大量固体，进行抽滤，并每次用至少500ml水冲洗3-5遍，洗完后，水相直接每次用2L的乙酸乙酯萃取3-5次，合并乙酸乙酯相，每次用3L的饱和碳酸钠水溶液洗涤3-5次以洗至中性，然后用2L的饱和食盐水洗涤一次，再用适量无水硫酸钠干燥，得到水相粗品，对于有机相直接旋干，得有机相粗品，合并水相粗品和有机相粗品，用400-600g的100-200目硅胶过柱，洗脱剂选用石油醚和乙酸乙酯的混合物，其中体积比石油醚：乙酸乙酯＝20:1，得到S2步骤产品6-溴-1-氯异喹啉。
S3、在氮气保护下，将40-60g的S2步骤产品6-溴-1-氯异喹啉加入到0.8-1.2L的THF中，然后降温至-78℃下，滴加2.5M的150-250ml的正丁基锂，保持温度在-78℃以下，将正丁基锂全部滴完后保温30-60min，然后通二氧化碳气体30min，保持温度在-60℃以下，然后滴加至少200-300ml的水进行淬灭反应，将体系升温至室温以后，加入50-150ml的乙酸乙酯并分液，完全弃去有机相，水相用3M的HCl调节pH值至1-2，保温并保持该pH值，析出固体为S3步骤产品1-氯异喹啉-6-甲酸。
S4、将20-30g的S3步骤产品1-氯异喹啉-6-甲酸加入到150-250ml的浓盐酸中，加热至100℃反应2-4h，TLC显示反应完全后，冷却，抽滤，得到白色固体，用少量水进行洗涤，得到白色固体1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸；将得到的1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸加入到200-300ml的溶剂N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入40-60g的碳酸铯，搅拌5-15min，降温至25-30℃并稳定温度，滴加20-25g的碘甲烷，滴完后反应18h以上，TLC显示反应完全后，倒入3-5倍的水中，析出固体，得到S4步骤产品2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸甲酯。
S5、将3-7g的S4步骤产品2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸甲酯加入到30-70ml甲醇中，搅拌10-20min，然后加入2M的50mlNaOH溶液，室温反应18h以上，TLC显示反应完全后，减压蒸掉全部甲醇，剩余溶液用3M的盐酸调节至PH＝1-2,析出固体后抽滤，将固体用足量水冲洗2-4次，烘干后得到最终产品2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸。
与现有技术相比，本发明的优点在于：是以6-溴异喹啉为原料，加入间氯过氧苯甲酸，在室温条件下反应过夜，反应完全后得到混合物6-溴异喹啉氮氧化物,将其分批加入到三氯氧磷中，升温反应，冷却析出大量固体，洗净烘干得到6-溴-1-氯异喹啉，水相萃取，有机相直接旋干，达到纯度大于95％的6-溴-1-氯异喹啉，将6-溴-1-氯异喹啉放入THF中，加入正丁基锂和二氧化碳气体，得到1-氯异喹啉-6-甲酸，加入到浓盐酸中，得到白色固体1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸，将1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸放入溶剂中，加入碳酸铯并滴加碘甲烷，得到2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸甲酯，将2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸甲酯加入到甲醇中，加入NaOH溶液，减压蒸掉甲醇,调PH＝2,析出固体并抽滤,洗净烘干得到产品2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸。本申请的方法中，巧妙地利用了正丁基锂，和碳酸铯，碘甲烷的作用，得到最终产物，通过高效的步骤设计得到了最终产物，体现了极强的发明构思和创造性，在现有技术中基本没有类似方案可供借鉴，体现出了独创性。该方法具有步骤清晰，浪费少，产率较高，节省原料且易于操作的优点。
附图说明
图1是本发明制备的2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸的HNMR谱图；
图2是本发明制备的2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸的HPLC谱图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的优选实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。本发明可以以许多不同的形式实施，而不应该被理解为限于在此阐述的实施例。相反，提供这些实施例，使得本公开将是彻底的和完整的，并且将把本发明的构思充分传达给本领域技术人员，本发明将仅由权利要求来限定。本发明提供的2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸的制备方法，其工艺路线如下。
其合成方法可以简述如下：以6-溴异喹啉为原料，加入间氯过氧苯甲酸，在室温条件下反应过夜，反应完全后得到混合物6-溴异喹啉氮氧化物,将其分批加入到三氯氧磷中，升温反应，冷却析出大量固体，洗净烘干得到6-溴-1-氯异喹啉，水相萃取，有机相直接旋干，达到纯度大于95％的6-溴-1-氯异喹啉，将6-溴-1-氯异喹啉放入THF中，加入正丁基锂和二氧化碳气体，得到1-氯异喹啉-6-甲酸，加入到浓盐酸中，得到白色固体1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸，将1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸放入溶剂中，加入碳酸铯并滴加碘甲烷，得到2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸甲酯，将2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸甲酯加入到甲醇中，加入NaOH溶液，减压蒸掉甲醇,调PH＝2,析出固体并抽滤,洗净烘干得到产品2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸。
实施例1
S1、将200g的原料6-溴异喹啉加入到2L的二氯甲烷中，再分批加入含量85％的300g的间氯过氧苯甲酸，保持温度在25-30℃之间，加完间氯过氧苯甲酸后，体系反应18h以上，TLC显示反应完全后，整个体系进行抽滤，将滤饼烘干，得到混合物的S1步骤产品6-溴异喹啉氮氧化物。
S2、将S1步骤得到的6-溴异喹啉氮氧化物分批加入到450ml的三氯氧磷中，加完后升温至70℃，反应30min，TLC显示反应完全后，将所有反应混合物倒入3kg碎冰中，析出大量固体，进行抽滤，并每次用至少500ml水冲洗3遍，洗完后，水相直接每次用2L的乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯相，每次用3L的饱和碳酸钠水溶液洗涤3次以洗至中性，然后用2L的饱和食盐水洗涤一次，再用适量无水硫酸钠干燥，得到水相粗品，对于有机相直接旋干，得有机相粗品，合并水相粗品和有机相粗品，用400g的100-200目硅胶过柱，洗脱剂选用石油醚和乙酸乙酯的混合物，其中体积比石油醚：乙酸乙酯＝20:1，得到S2步骤产品6-溴-1-氯异喹啉。
S3、在氮气保护下，将40g的S2步骤产品6-溴-1-氯异喹啉加入到0.8L的THF中，然后降温至-78℃下，滴加2.5M的150ml的正丁基锂，保持温度在-78℃以下，将正丁基锂全部滴完后保温30min，然后通二氧化碳气体30min，保持温度在-60℃以下，然后滴加至少200ml的水进行淬灭反应，将体系升温至室温以后，加入50ml的乙酸乙酯并分液，完全弃去有机相，水相用3M的HCl调节pH值至1，保温并保持该pH值，析出固体为S3步骤产品1-氯异喹啉-6-甲酸。
S4、将20g的S3步骤产品1-氯异喹啉-6-甲酸加入到150ml的浓盐酸中，加热至100℃反应2h，TLC显示反应完全后，冷却，抽滤，得到白色固体，用少量水进行洗涤，得到白色固体1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸；将得到的1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸加入到200ml的溶剂N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入40g的碳酸铯，搅拌5min，降温至25-30℃并稳定温度，滴加20g的碘甲烷，滴完后反应18h以上，TLC显示反应完全后，倒入3倍的水中，析出固体，得到S4步骤产品2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸甲酯。
S5、将3g的S4步骤产品2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸甲酯加入到30ml甲醇中，搅拌10min，然后加入2M的50-100mlNaOH溶液，室温反应18h以上，TLC显示反应完全后，减压蒸掉全部甲醇，剩余溶液用3M的盐酸调节至PH＝1,析出固体后抽滤，将固体用足量水冲洗2次，烘干后得到最终产品2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸。
实施例2
S1、将250g的原料6-溴异喹啉加入到2L的二氯甲烷中，再分批加入含量85％的350g的间氯过氧苯甲酸，保持温度在25-30℃之间，加完间氯过氧苯甲酸后，体系反应18h以上，TLC显示反应完全后，整个体系进行抽滤，将滤饼烘干，得到混合物的S1步骤产品6-溴异喹啉氮氧化物。
S2、将S1步骤得到的6-溴异喹啉氮氧化物分批加入到500ml的三氯氧磷中，加完后升温至80℃，反应60min，TLC显示反应完全后，将所有反应混合物倒入5kg碎冰中，析出大量固体，进行抽滤，并每次用至少500ml水冲洗4遍，洗完后，水相直接每次用2L的乙酸乙酯萃取4次，合并乙酸乙酯相，每次用3L的饱和碳酸钠水溶液洗涤4次以洗至中性，然后用2L的饱和食盐水洗涤一次，再用适量无水硫酸钠干燥，得到水相粗品，对于有机相直接旋干，得有机相粗品，合并水相粗品和有机相粗品，用500g的100-200目硅胶过柱，洗脱剂选用石油醚和乙酸乙酯的混合物，其中体积比石油醚：乙酸乙酯＝20:1，得到S2步骤产品6-溴-1-氯异喹啉。
S3、在氮气保护下，将50g的S2步骤产品6-溴-1-氯异喹啉加入到1L的THF中，然后降温至-78℃下，滴加2.5M的200ml的正丁基锂，保持温度在-78℃以下，将正丁基锂全部滴完后保温45min，然后通二氧化碳气体30min，保持温度在-60℃以下，然后滴加至少250ml的水进行淬灭反应，将体系升温至室温以后，加入100ml的乙酸乙酯并分液，完全弃去有机相，水相用3M的HCl调节pH值至1.5，保温并保持该pH值，析出固体为S3步骤产品1-氯异喹啉-6-甲酸。
S4、将25g的S3步骤产品1-氯异喹啉-6-甲酸加入到200ml的浓盐酸中，加热至100℃反应3h，TLC显示反应完全后，冷却，抽滤，得到白色固体，用少量水进行洗涤，得到白色固体1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸；将得到的1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸加入到250ml的溶剂N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入50g的碳酸铯，搅拌10min，降温至25-30℃并稳定温度，滴加22.4g的碘甲烷，滴完后反应18h以上，TLC显示反应完全后，倒入4倍的水中，析出固体，得到S4步骤产品2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸甲酯。
S5、将5g的S4步骤产品2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸甲酯加入到50ml甲醇中，搅拌15min，然后加入2M的75mlNaOH溶液，室温反应18h以上，TLC显示反应完全后，减压蒸掉全部甲醇，剩余溶液用3M的盐酸调节至PH＝1.5,析出固体后抽滤，将固体用足量水冲洗3次，烘干后得到最终产品2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸。
实施例3
S1、将300g的原料6-溴异喹啉加入到2L的二氯甲烷中，再分批加入含量85％的400g的间氯过氧苯甲酸，保持温度在25-30℃之间，加完间氯过氧苯甲酸后，体系反应18h以上，TLC显示反应完全后，整个体系进行抽滤，将滤饼烘干，得到混合物的S1步骤产品6-溴异喹啉氮氧化物。
S2、将S1步骤得到的6-溴异喹啉氮氧化物分批加入到550ml的三氯氧磷中，加完后升温至90℃，反应90min，TLC显示反应完全后，将所有反应混合物倒入7kg碎冰中，析出大量固体，进行抽滤，并每次用至少500ml水冲洗5遍，洗完后，水相直接每次用2L的乙酸乙酯萃取5次，合并乙酸乙酯相，每次用3L的饱和碳酸钠水溶液洗涤5次以洗至中性，然后用2L的饱和食盐水洗涤一次，再用适量无水硫酸钠干燥，得到水相粗品，对于有机相直接旋干，得有机相粗品，合并水相粗品和有机相粗品，用600g的100-200目硅胶过柱，洗脱剂选用石油醚和乙酸乙酯的混合物，其中体积比石油醚：乙酸乙酯＝20:1，得到S2步骤产品6-溴-1-氯异喹啉。
S3、在氮气保护下，将60g的S2步骤产品6-溴-1-氯异喹啉加入到1.2L的THF中，然后降温至-78℃下，滴加2.5M的250ml的正丁基锂，保持温度在-78℃以下，将正丁基锂全部滴完后保温60min，然后通二氧化碳气体30min，保持温度在-60℃以下，然后滴加至少300ml的水进行淬灭反应，将体系升温至室温以后，加入150ml的乙酸乙酯并分液，完全弃去有机相，水相用3M的HCl调节pH值至2，保温并保持该pH值，析出固体为S3步骤产品1-氯异喹啉-6-甲酸。
S4、将30g的S3步骤产品1-氯异喹啉-6-甲酸加入到250ml的浓盐酸中，加热至100℃反应4h，TLC显示反应完全后，冷却，抽滤，得到白色固体，用少量水进行洗涤，得到白色固体1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸；将得到的1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸加入到300ml的溶剂N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入60g的碳酸铯，搅拌15min，降温至25-30℃并稳定温度，滴加25g的碘甲烷，滴完后反应18h以上，TLC显示反应完全后，倒入5倍的水中，析出固体，得到S4步骤产品2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸甲酯。
S5、将7g的S4步骤产品2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸甲酯加入到70ml甲醇中，搅拌20min，然后加入2M的100mlNaOH溶液，室温反应18h以上，TLC显示反应完全后，减压蒸掉全部甲醇，剩余溶液用3M的盐酸调节至PH＝2,析出固体后抽滤，将固体用足量水冲洗4次，烘干后得到最终产品2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸。
本申请还提供一种医药中间体的应用，其用如前所述任意一个实施例的制备方法所制备的2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸用作医药中间体以制备药物。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。
Claims (4)
1.一种医药中间体2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
S1、将200-300g的原料6-溴异喹啉加入到2L的二氯甲烷中，再分批加入含量85％的300-400g的间氯过氧苯甲酸，保持温度在25-30℃之间，加完间氯过氧苯甲酸后，体系反应18h以上，TLC显示反应完全后，整个体系进行抽滤，将滤饼烘干，得到混合物的S1步骤产品6-溴异喹啉氮氧化物；
S2、将S1步骤得到的6-溴异喹啉氮氧化物分批加入到450-550ml的三氯氧磷中，加完后升温至70-90℃，反应30min-90min，TLC显示反应完全后，将所有反应混合物倒入3-7kg碎冰中，析出大量固体，进行抽滤，并每次用至少500ml水冲洗3-5遍，洗完后，水相直接每次用2L的乙酸乙酯萃取3-5次，合并乙酸乙酯相，每次用3L的饱和碳酸钠水溶液洗涤3-5次以洗至中性，然后用2L的饱和食盐水洗涤一次，再用适量无水硫酸钠干燥，得到水相粗品，对于有机相直接旋干，得有机相粗品，合并水相粗品和有机相粗品，用400-600g的100-200目硅胶过柱，洗脱剂选用石油醚和乙酸乙酯的混合物，其中体积比石油醚：乙酸乙酯＝20:1，得到S2步骤产品6-溴-1-氯异喹啉；
S3、在氮气保护下，将40-60g的S2步骤产品6-溴-1-氯异喹啉加入到0.8-1.2L的THF中，然后降温至-78℃下，滴加2.5M的150-250ml的正丁基锂，保持温度在-78℃以下，将正丁基锂全部滴完后保温30-60min，然后通二氧化碳气体30min，保持温度在-60℃以下，然后滴加至少200-300ml的水进行淬灭反应，将体系升温至室温以后，加入50-150ml的乙酸乙酯并分液，完全弃去有机相，水相用3M的HCl调节pH值至1-2，保温并保持该pH值，析出固体为S3步骤产品1-氯异喹啉-6-甲酸；
S4、将20-30g的S3步骤产品1-氯异喹啉-6-甲酸加入到150-250ml的浓盐酸中，加热至100℃反应2-4h，TLC显示反应完全后，冷却，抽滤，得到白色固体，用少量水进行洗涤，得到白色固体1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸；将得到的1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸加入到200-300ml的溶剂N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入40-60g的碳酸铯，搅拌5-15min，降温至25-30℃并稳定温度，滴加20-25g的碘甲烷，滴完后反应18h以上，TLC显示反应完全后，倒入3-5倍的水中，析出固体，得到S4步骤产品2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸甲酯；
S5、将3-7g的S4步骤产品2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸甲酯加入到30-70ml甲醇中，搅拌10-20min，然后加入2M的50mlNaOH溶液，室温反应18h以上，TLC显示反应完全后，减压蒸掉全部甲醇，剩余溶液用3M的盐酸调节至pH ＝1-2,析出固体后抽滤，将固体用足量水冲洗2-4次，烘干后得到最终产品2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸。
2.一种如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
S1、将200g的原料6-溴异喹啉加入到2L的二氯甲烷中，再分批加入含量85％的300g的间氯过氧苯甲酸，保持温度在25-30℃之间，加完间氯过氧苯甲酸后，体系反应18h以上，TLC显示反应完全后，整个体系进行抽滤，将滤饼烘干，得到混合物的S1步骤产品6-溴异喹啉氮氧化物；
S2、将S1步骤得到的6-溴异喹啉氮氧化物分批加入到450ml的三氯氧磷中，加完后升温至70℃，反应30min，TLC显示反应完全后，将所有反应混合物倒入3kg碎冰中，析出大量固体，进行抽滤，并每次用至少500ml水冲洗3遍，洗完后，水相直接每次用2L的乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯相，每次用3L的饱和碳酸钠水溶液洗涤3次以洗至中性，然后用2L的饱和食盐水洗涤一次，再用适量无水硫酸钠干燥，得到水相粗品，对于有机相直接旋干，得有机相粗品，合并水相粗品和有机相粗品，用400g的100-200目硅胶过柱，洗脱剂选用石油醚和乙酸乙酯的混合物，其中体积比石油醚：乙酸乙酯＝20:1，得到S2步骤产品6-溴-1-氯异喹啉；
S3、在氮气保护下，将40g的S2步骤产品6-溴-1-氯异喹啉加入到0.8L的THF中，然后降温至-78℃下，滴加2.5M的150ml的正丁基锂，保持温度在-78℃以下，将正丁基锂全部滴完后保温30min，然后通二氧化碳气体30min，保持温度在-60℃以下，然后滴加至少200ml的水进行淬灭反应，将体系升温至室温以后，加入50ml的乙酸乙酯并分液，完全弃去有机相，水相用3M的HCl调节pH值至1，保温并保持该pH值，析出固体为S3步骤产品1-氯异喹啉-6-甲酸；
S4、将20g的S3步骤产品1-氯异喹啉-6-甲酸加入到150ml的浓盐酸中，加热至100℃反应2h，TLC显示反应完全后，冷却，抽滤，得到白色固体，用少量水进行洗涤，得到白色固体1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸；将得到的1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸加入到200ml的溶剂N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入40g的碳酸铯，搅拌5min，降温至25-30℃并稳定温度，滴加20g的碘甲烷，滴完后反应18h以上，TLC显示反应完全后，倒入3倍的水中，析出固体，得到S4步骤产品2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸甲酯；
S5、将3g的S4步骤产品2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸甲酯加入到30ml甲醇中，搅拌10min，然后加入2M的50-100mlNaOH溶液，室温反应18h以上，TLC显示反应完全后，减压蒸掉全部甲醇，剩余溶液用3M的盐酸调节至pH ＝1,析出固体后抽滤，将固体用足量水冲洗2次，烘干后得到最终产品2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸。
3.一种如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
S1、将250g的原料6-溴异喹啉加入到2L的二氯甲烷中，再分批加入含量85％的350g的间氯过氧苯甲酸，保持温度在25-30℃之间，加完间氯过氧苯甲酸后，体系反应18h以上，TLC显示反应完全后，整个体系进行抽滤，将滤饼烘干，得到混合物的S1步骤产品6-溴异喹啉氮氧化物；
S2、将S1步骤得到的6-溴异喹啉氮氧化物分批加入到500ml的三氯氧磷中，加完后升温至80℃，反应60min，TLC显示反应完全后，将所有反应混合物倒入5kg碎冰中，析出大量固体，进行抽滤，并每次用至少500ml水冲洗4遍，洗完后，水相直接每次用2L的乙酸乙酯萃取4次，合并乙酸乙酯相，每次用3L的饱和碳酸钠水溶液洗涤4次以洗至中性，然后用2L的饱和食盐水洗涤一次，再用适量无水硫酸钠干燥，得到水相粗品，对于有机相直接旋干，得有机相粗品，合并水相粗品和有机相粗品，用500g的100-200目硅胶过柱，洗脱剂选用石油醚和乙酸乙酯的混合物，其中体积比石油醚：乙酸乙酯＝20:1，得到S2步骤产品6-溴-1-氯异喹啉；
S3、在氮气保护下，将50g的S2步骤产品6-溴-1-氯异喹啉加入到1L的THF中，然后降温至-78℃下，滴加2.5M的200ml的正丁基锂，保持温度在-78℃以下，将正丁基锂全部滴完后保温45min，然后通二氧化碳气体30min，保持温度在-60℃以下，然后滴加至少250ml的水进行淬灭反应，将体系升温至室温以后，加入100ml的乙酸乙酯并分液，完全弃去有机相，水相用3M的HCl调节pH值至1.5，保温并保持该pH值，析出固体为S3步骤产品1-氯异喹啉-6-甲酸；
S4、将25g的S3步骤产品1-氯异喹啉-6-甲酸加入到200ml的浓盐酸中，加热至100℃反应3h，TLC显示反应完全后，冷却，抽滤，得到白色固体，用少量水进行洗涤，得到白色固体1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸；将得到的1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸加入到250ml的溶剂N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入50g的碳酸铯，搅拌10min，降温至25-30℃并稳定温度，滴加22.4g的碘甲烷，滴完后反应18h以上，TLC显示反应完全后，倒入4倍的水中，析出固体，得到S4步骤产品2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸甲酯；
S5、将5g的S4步骤产品2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸甲酯加入到50ml甲醇中，搅拌15min，然后加入2M的75mlNaOH溶液，室温反应18h以上，TLC显示反应完全后，减压蒸掉全部甲醇，剩余溶液用3M的盐酸调节至pH ＝1.5,析出固体后抽滤，将固体用足量水冲洗3次，烘干后得到最终产品2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸。
4.一种如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
S1、将300g的原料6-溴异喹啉加入到2L的二氯甲烷中，再分批加入含量85％的400g的间氯过氧苯甲酸，保持温度在25-30℃之间，加完间氯过氧苯甲酸后，体系反应18h以上，TLC显示反应完全后，整个体系进行抽滤，将滤饼烘干，得到混合物的S1步骤产品6-溴异喹啉氮氧化物；
S2、将S1步骤得到的6-溴异喹啉氮氧化物分批加入到550ml的三氯氧磷中，加完后升温至90℃，反应90min，TLC显示反应完全后，将所有反应混合物倒入7kg碎冰中，析出大量固体，进行抽滤，并每次用至少500ml水冲洗5遍，洗完后，水相直接每次用2L的乙酸乙酯萃取5次，合并乙酸乙酯相，每次用3L的饱和碳酸钠水溶液洗涤5次以洗至中性，然后用2L的饱和食盐水洗涤一次，再用适量无水硫酸钠干燥，得到水相粗品，对于有机相直接旋干，得有机相粗品，合并水相粗品和有机相粗品，用600g的100-200目硅胶过柱，洗脱剂选用石油醚和乙酸乙酯的混合物，其中体积比石油醚：乙酸乙酯＝20:1，得到S2步骤产品6-溴-1-氯异喹啉；
S3、在氮气保护下，将60g的S2步骤产品6-溴-1-氯异喹啉加入到1.2L的THF中，然后降温至-78℃下，滴加2.5M的250ml的正丁基锂，保持温度在-78℃以下，将正丁基锂全部滴完后保温60min，然后通二氧化碳气体30min，保持温度在-60℃以下，然后滴加至少300ml的水进行淬灭反应，将体系升温至室温以后，加入150ml的乙酸乙酯并分液，完全弃去有机相，水相用3M的HCl调节pH值至2，保温并保持该pH值，析出固体为S3步骤产品1-氯异喹啉-6-甲酸；
S4、将30g的S3步骤产品1-氯异喹啉-6-甲酸加入到250ml的浓盐酸中，加热至100℃反应4h，TLC显示反应完全后，冷却，抽滤，得到白色固体，用少量水进行洗涤，得到白色固体1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸；将得到的1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸加入到300ml的溶剂N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入60g的碳酸铯，搅拌15min，降温至25-30℃并稳定温度，滴加25g的碘甲烷，滴完后反应18h以上，TLC显示反应完全后，倒入5倍的水中，析出固体，得到S4步骤产品2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸甲酯；
S5、将7g的S4步骤产品2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸甲酯加入到70ml甲醇中，搅拌20min，然后加入2M的100mlNaOH溶液，室温反应18h以上，TLC显示反应完全后，减压蒸掉全部甲醇，剩余溶液用3M的盐酸调节至pH ＝2,析出固体后抽滤，将固体用足量水冲洗4次，烘干后得到最终产品2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸。
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