CN107200763A - 一种以鹅去氧胆酸为原料合成石胆酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种石胆酸的合成方法，采用鹅去氧胆酸为起始原料，经过7α‑OH选择性氧化、黄鸣龙还原共2步合成石胆酸。该方法起始原料廉价易得，合成步骤短，后处理简单，总收率高，适用于工业化生产。

Description

一种以鹅去氧胆酸为原料合成石胆酸的方法
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体涉及一种以鹅去氧胆酸为原料合成石胆酸的方法。
背景技术
石胆酸，又名3α-羟基-5β-胆烷酸，是一种次级胆酸，其结构如式(i)所示。研究表明石胆酸及其衍生物具有多种生理活性。蛋白络氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)是人体内胰岛素信号的负调控因子，是治疗糖尿病的潜在靶标，石胆酸能明显抑制PTP1B的活性(Chin.J.Org.chem,36(2016),2670-2676)；石胆酸可以选择性杀成神经瘤细胞，而对正常细胞几乎没有毒性(Oncotarget 2(10)(2011)761-782)；石胆酸氨基酸衍生物是EphA2拮抗剂，具有抗血管生成作用，可作为新颖的抗肿瘤试剂(J.Med.Chem.56.(7)(2013)2936-2947)。
石胆酸主要提取自动物胆汁，而人工合成路线鲜有报道，因此开发一条新颖、实用的合成路线很有必要。
目前有关石胆酸的合成报道很少。1940年报道了如下合成路线：以脱氧胆酸甲酯为起始原料，经3α-OH选择性保护、12α-OH氧化成羰基、12-羰基与氨基脲缩合及还原、水解等步骤，合成石胆酸，总收率50％。
该合成路线中最后一步用到金属钠还原，危险系数较大，不利于工业化，且总收率偏低。
1946年另外一篇文献报道了以脱氧胆酸为起始原料，经24-甲酯化、选择性保护3α-OH、再保护12α-OH、然后选择性脱除3α-OH保护基、水解、氢化，一共7步反应合成石胆酸(Journal ofBiological Chemistry,1946,162,555-563)。反应路线如下：
该合成路线步骤偏长，总收率偏低，最后一步反应中使用了价格昂贵的PtO2，限制了其工业化生产。
发明内容
为了克服现有技术的上述缺陷，本发明提供了一种石胆酸的合成方法，该方法起始原料鹅去氧胆酸廉价易得，合成步骤短，后处理简单，总收率高，适用于工业化生产。
为实现上述目的，本发明石胆酸的合成方法(半合成方法)，包括以下步骤：
步骤a)：在溶剂中，以式(1)所示的鹅去氧胆酸为起始原料，在氧化剂的作用下发生氧化反应，选择性氧化7α-OH，得到式(2)化合物；
步骤b)：在溶剂中，在水合肼、碱的作用下，式(2)化合物发生黄鸣龙还原反应得到式(3)所示的石胆酸；
所述反应过程如反应式(I)所示：
步骤a)中，所述氧化反应的温度范围为0℃～80℃；优选地，为室温25℃。
步骤a)中，所述氧化反应的时间范围为1～24小时；优选地，为2小时。
步骤a)中，所述氧化剂选自PDC、PCC、CrO3、NBS、NCS、NaClO、Ca(ClO)2和H2O2等中的一种或多种；优选地，为NBS(N-溴代丁二酰亚胺)。
步骤a)中，所述溶剂选自四氢呋喃、丙酮、水等中的一种或多种；优选地，为四氢呋喃、或丙酮和水的混合溶剂，其中，所述丙酮和水的体积比为(1～5):1，优选地，为2:1。进一步优选地，当氧化剂为PDC、PCC、CrO3时，溶剂为四氢呋喃；当氧化剂为NBS、NCS、NaClO、Ca(ClO)2和H2O2时，溶剂为丙酮和水。
步骤a)中，所述鹅去氧胆酸与氧化剂的摩尔比为1:(1～3)；优选地，为1:1.75。
步骤a)中，优选在避光条件下进行。
在一个具体的实施方式中，本发明步骤a)中的反应条件为：鹅去氧胆酸溶解在溶剂中，加入氧化剂反应，通过TLC检测反应进程，得到式(2)化合物。
步骤b)中，所述溶剂选自乙二醇、一缩二乙二醇和丙三醇等中的一种或多种；优选地，为一缩二乙二醇。
步骤b)中，所述黄鸣龙还原反应的温度范围为100～250℃；优选地，为120℃～200℃；进一步优选地，为120℃、200℃。
步骤b)中，所述黄鸣龙还原反应的时间范围为4～12小时；优选地，为6小时。
步骤b)中，所述式(2)化合物与水合肼、碱的摩尔比为1:5～20:5～20；优选地，为1:10:10。
步骤b)中，所述碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、乙酸钾、乙醇钠和叔丁醇钾等中的一种或多种；优选地，为氢氧化钾。
在一个具体的实施方式中，本发明步骤b)中的反应条件为：式(2)化合物溶解在溶剂中，加入水合肼和碱反应，通过TLC检测反应进程，得到式(3)所示的石胆酸。
本发明中，所述黄鸣龙还原反应的机理如下所示：
含有羰基化合物首先和肼反应生成腙，然后在碱的作用下，脱去氮上的氢，双键移位。最后，氮气离去，碳负离子再夺取水中的氢，生成被还原为亚甲基。
本发明的有益效果在于：1)本发明起始原料廉价易得，合成路线很短，经过2步合成石胆酸，是一条全新的合成路线，至今没有报道类似的合成方法。2)第一步选择性氧化7α-OH收率高，且后处理简单，总质量收率可达85％。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的常识，本发明没有特别限制内容。
下述实施例中，化合物结构由核磁共振仪(Bruker，400MHz)测定；鹅去氧胆酸由上海泰坦科技股份有限公司提供；其余常规试剂主要由上海国药化学试剂公司提供；产品主要通过硅胶柱层析纯化，硅胶(200-300目)由青岛海洋化工厂提供。
实施例一
1、式(2)化合物的合成
鹅去氧胆酸(5g，12.7mol)溶解在丙酮(50mL)和水(25mL)的混合溶剂中，加入NBS(3.95g，22.2mmol)，室温避光反应2小时。TLC检测原料反应完全后，加入30mL饱和NaHSO3溶液将反应淬灭。加入200mL水和30mL二氯甲烷，室温搅拌10分钟。分液，水相用二氯甲烷提取(40mL×4)。合并有机相，依次用饱和食盐水(30mL×1)洗涤、无水Na2SO4干燥。减压浓缩、真空干燥，得式(2)化合物(白色固体，4.69g)，质量收率94％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.60(td,J＝10.6,5.2Hz,1H),1.19(s,3H),0.92(d,J＝6.2Hz,3H),0.65(s,3H)。
2、式(3)化合物的合成
式(2)化合物(586mg，1.5mmol)溶解在一缩二乙二醇(10mL)中，加入98％水合肼(0.75mL，15mmol)，加热至120℃搅拌2小时，冷却至70～80℃，再加入氢氧化钾(840mg，15mmol)升温至200℃反应6小时。TLC检测原料反应完全后，冷却至室温，倒入水中(100mL)，加入2N盐酸调节pH至2～3。水相用二氯甲烷提取(20mL×5)。合并有机相，依次用饱和食盐水(20mL×1)洗涤、无水Na2SO4干燥。减压浓缩，硅胶柱层析(DCM:MeOH＝10:1)纯化，得式(3)所示石胆酸(白色固体，532mg)，质量收率91％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.60–3.45(m,1H),0.94(t,J＝3.2Hz,6H),0.68(s,3H)。13C NMR(100MHz,CD3OD)δ177.3,71.6,57.1,56.6,48.2,43.1,42.7,41.0,40.7,36.4,36.3,35.8,35.7,34.8,31.5,31.2,30.4,28.4,27.5,26.8,24.4,23.1,21.1,17.9,11.6。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。

Claims (10)

1.一种石胆酸的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
步骤a)：在溶剂中，以式(1)所示的鹅去氧胆酸为原料，在氧化剂的作用下发生氧化反应，得到式(2)化合物；
步骤b)：在溶剂中，在水合肼、碱的作用下，式(2)化合物发生黄鸣龙还原反应，得到式(3)所示的石胆酸；
所述反应过程如反应式(I)所示：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)中，所述氧化反应的温度范围为0℃～80℃；和/或，所述氧化反应的时间范围为1～24小时。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)中，所述氧化剂选自PDC、PCC、CrO3、NBS、NCS、NaClO、Ca(ClO)2和H2O2中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)中，所述溶剂选自四氢呋喃、丙酮、水中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)中，当氧化剂为PDC、PCC、CrO3时，溶剂为四氢呋喃；当氧化剂为NBS、NCS、NaClO、Ca(ClO)2和H2O2时，溶剂为丙酮和水。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)中，所述鹅去氧胆酸与氧化剂的摩尔比为1:(1～3)。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b)中，所述黄鸣龙还原反应的温度范围为100～250℃；和/或，所述黄鸣龙还原反应的时间范围为4～12小时。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b)中，所述溶剂选自乙二醇、一缩二乙二醇和丙三醇中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b)中，所述碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、乙酸钾、乙醇钠和叔丁醇钾中的一种或多种。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b)中，所述式(2)化合物与水合肼、碱的摩尔比为1:5～20:5～20。
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