CN108084090B - 一种药物中间体含氮杂环的溴代化合物的合成方法 - Google Patents

一种药物中间体含氮杂环的溴代化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种药物中间体含氮杂环的溴代化合物的合成方法,是以6‑溴异喹啉、二氯甲烷以及间氯过氧苯甲酸为原料,反应形成混合物6‑溴异喹啉氮氧化物;然后加入三氯氧磷,得到固相和水相产物,将固相产物烘干,将水相产物反复冲洗后萃取多次,旋干有机相,固相和水相都处理得到6‑溴‑1‑氯异喹啉;合并固相粗品和水相粗品,用100‑200目的硅胶过柱,用石油醚PE:乙酸乙酯EA洗脱剂A得到较纯产品6‑溴‑1‑氯异喹啉,三甲基溴硅烷和乙腈与6‑溴‑1‑氯异喹啉反应,调节pH值为中性,得到1,6‑二溴异喹啉;将1,6‑二溴异喹啉加入二氯二三苯基膦钯和自制格式试剂,得到最终产品6‑溴‑1‑甲基异喹啉。该方法具有步骤清晰,浪费少,产率较高,节省原料且易于操作的优点。

Description

一种药物中间体含氮杂环的溴代化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及医药中间体领域,具体涉及一种药物中间体含氮杂环的溴代化合物的合成方法。
背景技术
异喹啉及其衍生物是一类重要的化合物,具有较强的生物活性,广泛应用于医药、农药等领域,因此吡唑衍生物的合成受到了广泛关注,尤其是在医药中间体之中被广泛应用。CN2016100987718中给出了一种8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法,CN201610042580.X中给出了一种4-羟基-8-溴异喹啉的合成方法,CN201210340505.3中给出了一种7-溴异喹啉的制备方法,这都是异喹啉类衍生物应用和合成的示例,但是本申请提及的6-溴-1-甲基异喹啉鲜少有作为医药中间体的应用出现,或者有文献或者资料公开出来。由于该分子的特性,该方法不能推广到其他类似结构的合成中。
发明内容
本发明主要是提供一种6-溴-1-甲基异喹啉及其制备方法。该方法步骤清晰,浪费少,产率较高,节省原料,整体较为经济。
本发明的上述技术问题主要是通过下述技术方案得以解决的:
一种医药中间体化合物6-溴-1-甲基异喹啉,其特征在于,具有式(1)所述结构:
Figure BDA0001516686730000011
一种如权利要求1所述的6-溴-1-甲基异喹啉的制备方法,其特征在于包括如下步骤:
S1:原料准备6-溴异喹啉200-300克、1.5L-2.5L的二氯甲烷以及有效含量80-90%的间氯过氧苯甲酸300-400克,选取一加有分水器的4L四口瓶,加入前述二氯甲烷后,保持温度在25-30℃下搅拌,缓慢加入6-溴异喹啉,然后再分批加入有效含量80-90%的间氯过氧苯甲酸,在搅拌下保持温度25-30℃过夜,在白天TLC显示反应完全后,体系抽滤,滤饼缓慢烘干并小心收取,得到含6-溴异喹啉氮氧化物的S1步骤产物混合物。
S2:取S1步骤产物混合物150-250g,选取一加有分水器的4L四口瓶,加入400-600ml三氯氧磷并搅拌,将所述S1步骤产物混合物分批缓慢加入400-600ml三氯氧磷中,三氯氧磷完全加入之后,升温至75-85℃反应30-90min,后在搅拌下继续反应,使得体系自然升温,在TLC反应完全后,冷却反应物,将所有反应物倒入4-6kg碎冰中而析出大量固体,将含大量析出固体的混合物进行抽滤,并用400-600ml水冲洗2-4次,洗完后,分为固相和水相。
S3:通过烘干手段,得到固相粗品6-溴-1-氯异喹啉;冲洗水相,用乙酸乙酯1.5-2.5L萃取三次,合并萃取后的乙酸乙酯相,用饱和碳酸钠水溶液2.5L-3.5L洗涤三次,用1.5L-2.5L饱和食盐水洗涤一次,利用足量无水硫酸钠干燥,通过旋干有机相,得水相粗品6-溴-1-氯异喹啉,合并固相粗品和水相粗品,用400-600g的100-200目的硅胶过柱,用洗脱剂A得到较纯产品6-溴-1-氯异喹啉,所述洗脱剂A的比例,石油醚PE:乙酸乙酯EA=30:1-15:1。
S4:选取一加有分水器的2L四口瓶,先加入90-100ml的乙腈,在搅拌下,缓慢加入8-12g的6-溴-1-氯异喹啉,再缓慢加入18-20g的三甲基溴硅烷,在四口瓶安装有干燥管的情形下,加热回流过夜,将反应混合物冷却,旋掉作为溶剂的乙腈,加入80-120ml的水,用缓慢添加碳酸钠固体粉末的方式调节pH值,直至pH值为7.5-8.5,混合物再用80-120ml的乙酸乙酯萃取三次,用足量饱和食盐水洗涤1-3次,加入8-12g无水硫酸钠干燥,旋干液体,得到S4步骤产物1,6-二溴异喹啉。
S5:取一2L四口瓶,取3.5-4.5g的镁条建成细丝,放入四口瓶中,加入25-35ml的乙醚盖住镁条,加入0.2-0.4g的单质碘,另取25-35ml的乙醚,在其中加入23-25g的碘甲烷并搅拌至完全溶解,在配合以回流冷凝管的前提下,以极慢的速度将溶解有碘甲烷的乙醚加入到四口瓶中,每次滴加量不超过2ml,且滴加后待碘的颜色消失后再进行下次滴加,滴加完毕后继续搅拌,待镁条完全消失后,再搅拌20-40min,得到自制格式试剂。
S6:选取一加有分水器的2L四口瓶,添加氮气保护和冷凝回流管,将8-10克的1,6-二溴异喹啉溶于50-70ml的乙醚之中,并将乙醚和1,6-二溴异喹啉的混合物加入四口瓶中,在氮气持续保护下,以极慢的速度滴加加入0.75-1克的二氯二三苯基膦钯,再加入前述自制格式试剂,滴加速度慢到能使反应有极微弱的回流即可,在TLC显示反应完毕后,滴加90-110ml的饱和氯化铵水溶液以淬灭反应,然后经过抽滤、分液、乙醚萃取,将有机相干燥旋干,用200-300目的硅胶过柱纯化,得到产品粗品,将产品粗品再用25ml-35ml石油醚打浆,得到产品6-溴-1-甲基异喹啉。
优选地,前述所有试剂均为化学纯以上纯度,或者均为优级纯。所用水均为去离子水或者是双蒸水。
与现有技术相比,本发明的优点在于:以6-溴异喹啉、二氯甲烷以及间氯过氧苯甲酸为原料,反应形成混合物6-溴异喹啉氮氧化物;然后加入三氯氧磷,得到固相和水相产物,将固相产物烘干,将水相产物反复冲洗后萃取多次,旋干有机相,固相和水相都处理得到6-溴-1-氯异喹啉;合并固相粗品和水相粗品,用100-200目的硅胶过柱,用石油醚PE:乙酸乙酯EA洗脱剂A得到较纯产品6-溴-1-氯异喹啉,三甲基溴硅烷和乙腈与6-溴-1-氯异喹啉反应,调节pH值为中性,得到1,6-二溴异喹啉;将1,6-二溴异喹啉加入二氯二三苯基膦钯和自制格式试剂,得到最终产品6-溴-1-甲基异喹啉。本文巧妙地利用了中间体1,6-二溴异喹啉的过渡作用,大大节约了合成步骤,体现了极强的发明构思和创造性,在现有技术中并无较为类似的公开信息可供借鉴,最后步骤中,利用了格式试剂和二氯二三苯基膦钯实现了合成目的和高产率,本发明方案具有独创性。该方法具有步骤清晰,浪费少,产率较高,节省原料且易于操作的优点。
附图说明
图1是本发明的6-溴-1-甲基异喹啉的HNMR谱图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的优选实施例进行详细阐述,以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解,从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。本发明可以以许多不同的形式实施,而不应该被理解为限于在此阐述的实施例。相反,提供这些实施例,使得本公开将是彻底的和完整的,并且将把本发明的构思充分传达给本领域技术人员,本发明将仅由权利要求来限定。本发明提供的6-溴-1-甲基异喹啉的制备方法,其工艺路线如下:
Figure BDA0001516686730000031
其合成方法可以简述如下:是以6-溴异喹啉、二氯甲烷以及间氯过氧苯甲酸为原料,反应形成混合物6-溴异喹啉氮氧化物;然后加入三氯氧磷,得到固相和水相产物,将固相产物烘干,将水相产物反复冲洗后萃取多次,旋干有机相,固相和水相都处理得到6-溴-1-氯异喹啉;合并固相粗品和水相粗品,用100-200目的硅胶过柱,用石油醚PE:乙酸乙酯EA洗脱剂A得到较纯产品6-溴-1-氯异喹啉,三甲基溴硅烷和乙腈与6-溴-1-氯异喹啉反应,调节pH值为中性,得到1,6-二溴异喹啉;将1,6-二溴异喹啉加入二氯二三苯基膦钯和自制格式试剂,得到最终产品6-溴-1-甲基异喹啉。
实施例1
S1:原料准备6-溴异喹啉200克、1.5L的二氯甲烷以及有效含量80%的间氯过氧苯甲酸300克,选取一加有分水器的4L四口瓶,加入前述二氯甲烷后,保持温度在25-30℃下搅拌,缓慢加入6-溴异喹啉,然后再分批加入有效含量80%的间氯过氧苯甲酸,在搅拌下保持温度25-30℃过夜,在白天TLC显示反应完全后,体系抽滤,滤饼缓慢烘干并小心收取,得到含6-溴异喹啉氮氧化物的S1步骤产物混合物。
S2:取S1步骤产物混合物150g,选取一加有分水器的4L四口瓶,加入400ml三氯氧磷并搅拌,将所述S1步骤产物混合物分批缓慢加入400ml三氯氧磷中,三氯氧磷完全加入之后,升温至75-85℃反应30min,后在搅拌下继续反应,使得体系自然升温,在TLC反应完全后,冷却反应物,将所有反应物倒入4kg碎冰中而析出大量固体,将含大量析出固体的混合物进行抽滤,并用400ml水冲洗2次,洗完后,分为固相和水相。
S3:通过烘干手段,得到固相粗品6-溴-1-氯异喹啉;冲洗用水相用乙酸乙酯1.5L萃取三次,合并萃取后的乙酸乙酯相,用饱和碳酸钠水溶液2.5L洗涤三次,用1.5L饱和食盐水洗涤一次,利用足量无水硫酸钠干燥,通过旋干有机相,得水相粗品6-溴-1-氯异喹啉,合并固相粗品和水相粗品,用400g的100-200目的硅胶过柱,用洗脱剂A得到较纯产品6-溴-1-氯异喹啉,所述洗脱剂A的比例,石油醚PE:乙酸乙酯EA=30:1。
S4:选取一加有分水器的2L四口瓶,先加入90ml的乙腈,在搅拌下,缓慢加入8g的6-溴-1-氯异喹啉,再缓慢加入18g的三甲基溴硅烷,在安装有干燥管的情形下,加热回流过夜,将反应混合物冷却,旋掉作为溶剂的乙腈,加入80ml的水,用缓慢添加碳酸钠固体粉末的方式调节pH值,直至pH值为7.5,混合物再用80ml的乙酸乙酯萃取三次,用足量饱和食盐水洗涤1次,加入8g无水硫酸钠干燥,旋干液体,得到S4步骤产物1,6-二溴异喹啉。
S5:取一2L四口瓶,取3.5g的镁条建成细丝,放入四口瓶中,加入25ml的乙醚盖住镁条,加入0.2g的单质碘,另取25ml的乙醚,在其中加入23g的碘甲烷并搅拌至完全溶解,在配合以回流冷凝管的前提下,以极慢的速度将溶解有碘甲烷的乙醚加入到四口瓶中,每次滴加量不超过2ml,且滴加后待碘的颜色消失后再进行下次滴加,滴加完毕后继续搅拌,待镁条完全消失后,再搅拌20min,得到自制格式试剂。
S6:选取一加有分水器的2L四口瓶,添加氮气保护和冷凝回流管,将8克的1,6-二溴异喹啉溶于50ml的乙醚之中,并将乙醚和1,6-二溴异喹啉的混合物加入四口瓶中,在氮气持续保护下,以极慢的速度滴加加入0.75克的二氯二三苯基膦钯,再加入前述自制格式试剂,滴加速度慢到能使反应有极微弱的回流即可,在TLC显示反应完毕后,滴加90ml的饱和氯化铵水溶液以淬灭反应,然后经过抽滤、分液、乙醚萃取,将有机相干燥旋干,用200-300目的硅胶过柱纯化,得到产品粗品,将产品粗品再用25ml石油醚打浆,得到产品6-溴-1-甲基异喹啉。
实施例2
S1:原料准备6-溴异喹啉250克、2L的二氯甲烷以及有效含量85%的间氯过氧苯甲酸350克,选取一加有分水器的4L四口瓶,加入前述二氯甲烷后,保持温度在25-30℃下搅拌,缓慢加入6-溴异喹啉,然后再分批加入有效含量85%的间氯过氧苯甲酸,在搅拌下保持温度25-30℃过夜,在白天TLC显示反应完全后,体系抽滤,滤饼缓慢烘干并小心收取,得到S1步骤产物混合物6-溴异喹啉氮氧化物。
S2:取S1步骤产物混合物6-溴异喹啉氮氧化物200g,选取一加有分水器的4L四口瓶,加入500ml三氯氧磷并搅拌,将所述混合物6-溴异喹啉氮氧化物分批缓慢加入500ml三氯氧磷中,三氯氧磷完全加入之后,升温至80℃反应60min,后在搅拌下继续反应,使得体系自然升温,在TLC反应完全后,冷却反应物,将所有反应物倒入5kg碎冰中而析出大量固体,将含大量析出固体的混合物进行抽滤,并用500ml水冲洗3次,洗完后,分为固相和水相。
S3:通过烘干手段,得到固相粗品6-溴-1-氯异喹啉;冲洗用水相用乙酸乙酯2L萃取三次,合并萃取后的乙酸乙酯相,用饱和碳酸钠水溶液3L洗涤三次,用2L饱和食盐水洗涤一次,利用足量无水硫酸钠干燥,通过旋干有机相,得水相粗品6-溴-1-氯异喹啉,合并固相粗品和水相粗品,用500g的100-200目的硅胶过柱,用洗脱剂A得到较纯产品6-溴-1-氯异喹啉,所述洗脱剂A的比例,石油醚PE:乙酸乙酯EA=20:1。
S4:选取一加有分水器的2L四口瓶,先加入95ml的乙腈,在搅拌下,缓慢加入10g的6-溴-1-氯异喹啉,再缓慢加入19g的三甲基溴硅烷,在安装有干燥管的情形下,加热回流过夜,将反应混合物冷却,旋掉作为溶剂的乙腈,加入100ml的水,用缓慢添加碳酸钠固体粉末的方式调节pH值,直至pH值为8,混合物再用100ml的乙酸乙酯萃取三次,用足量饱和食盐水洗涤2次,加入10g无水硫酸钠干燥,旋干液体,得到S4步骤产物1,6-二溴异喹啉。
S5:取一个2L四口瓶,取4g的镁条建成细丝,放入四口瓶中,加入30ml的乙醚盖住镁条,加入0.3g的单质碘,另取30ml的乙醚,在其中加入24g的碘甲烷并搅拌至完全溶解,在配合以回流冷凝管的前提下,以极慢的速度将溶解有碘甲烷的乙醚加入到四口瓶中,每次滴加量不超过2ml,且滴加后待碘的颜色消失后再进行下次滴加,滴加完毕后继续搅拌,待镁条完全消失后,再搅拌30min,得到自制格式试剂。
S6:选取一加有分水器的2L四口瓶,添加氮气保护和冷凝回流管,将9克的1,6-二溴异喹啉溶于60ml的乙醚之中,并将乙醚和1,6-二溴异喹啉的混合物加入四口瓶中,在氮气持续保护下,以极慢的速度滴加加入0.9克的二氯二三苯基膦钯,再加入前述自制格式试剂,滴加速度慢到能使反应有极微弱的回流即可,在TLC显示反应完毕后,滴加100ml的饱和氯化铵水溶液以淬灭反应,然后经过抽滤、分液、乙醚萃取,将有机相干燥旋干,用200-300目的硅胶过柱纯化,得到产品粗品,将产品粗品再用30ml石油醚打浆,得到产品6-溴-1-甲基异喹啉。
实施例3
S1:原料准备6-溴异喹啉250克、2L的二氯甲烷以及有效含量85%的间氯过氧苯甲酸350克,选取一加有分水器的4L四口瓶,加入前述二氯甲烷后,保持温度在25-30℃下搅拌,缓慢加入6-溴异喹啉,然后再分批加入有效含量85%的间氯过氧苯甲酸,在搅拌下保持温度25-30℃过夜,在白天TLC显示反应完全后,体系抽滤,滤饼缓慢烘干并小心收取,得到S1步骤产物混合物6-溴异喹啉氮氧化物。
S2:取S1步骤产物混合物6-溴异喹啉氮氧化物200g,选取一加有分水器的4L四口瓶,加入500ml三氯氧磷并搅拌,将所述混合物6-溴异喹啉氮氧化物分批缓慢加入500ml三氯氧磷中,三氯氧磷完全加入之后,升温至80℃反应60min,后在搅拌下继续反应,使得体系自然升温,在TLC反应完全后,冷却反应物,将所有反应物倒入5kg碎冰中而析出大量固体,将含大量析出固体的混合物进行抽滤,并用500ml水冲洗3次,洗完后,分为固相和水相。
S3:通过烘干手段,得到固相粗品6-溴-1-氯异喹啉;冲洗用水相用乙酸乙酯2L萃取三次,合并萃取后的乙酸乙酯相,用饱和碳酸钠水溶液3L洗涤三次,用2L饱和食盐水洗涤一次,利用足量无水硫酸钠干燥,通过旋干有机相,得水相粗品6-溴-1-氯异喹啉,合并固相粗品和水相粗品,用500g的100-200目的硅胶过柱,用洗脱剂A得到较纯产品6-溴-1-氯异喹啉,所述洗脱剂A的比例,石油醚PE:乙酸乙酯EA=20:1。
S4:选取一加有分水器的2L四口瓶,先加入95ml的乙腈,在搅拌下,缓慢加入10g的6-溴-1-氯异喹啉,再缓慢加入19g的三甲基溴硅烷,在安装有干燥管的情形下,加热回流过夜,将反应混合物冷却,旋掉作为溶剂的乙腈,加入100ml的水,用缓慢添加碳酸钠固体粉末的方式调节pH值,直至pH值为8,混合物再用100ml的乙酸乙酯萃取三次,用足量饱和食盐水洗涤2次,加入10g无水硫酸钠干燥,旋干液体,得到S4步骤产物1,6-二溴异喹啉。
S5:取一2L四口瓶,取4g的镁条建成细丝,放入四口瓶中,加入30ml的乙醚盖住镁条,加入0.3g的单质碘,另取30ml的乙醚,在其中加入24g的碘甲烷并搅拌至完全溶解,在配合以回流冷凝管的前提下,以极慢的速度将溶解有碘甲烷的乙醚加入到四口瓶中,每次滴加量不超过2ml,且滴加后待碘的颜色消失后再进行下次滴加,滴加完毕后继续搅拌,待镁条完全消失后,再搅拌30min,得到自制格式试剂。
S6:选取一加有分水器的2L四口瓶,添加氮气保护和冷凝回流管,将9克的1,6-二溴异喹啉溶于60ml的乙醚之中,并将乙醚和1,6-二溴异喹啉的混合物加入四口瓶中,在氮气持续保护下,以极慢的速度滴加加入0.9克的二氯二三苯基膦钯,再加入前述自制格式试剂,滴加速度慢到能使反应有极微弱的回流即可,在TLC显示反应完毕后,滴加100ml的饱和氯化铵水溶液以淬灭反应,然后经过抽滤、分液、乙醚萃取,将有机相干燥旋干,用200-300目的硅胶过柱纯化,得到产品粗品,将产品粗品再用30ml石油醚打浆,得到产品6-溴-1-甲基异喹啉。
一种医药中间体的应用,其具体用实施例1-3任意一个制备的6-溴-1-甲基异喹啉用作医药中间体以制备药物,用于其他以异喹啉为基础或者为中间过度物质的药物的制备。
以上所述,仅为本发明的具体实施方式,但本发明的保护范围并不局限于此,任何不经过创造性劳动想到的变化或替换,都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此,本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。

Claims (4)

1.一种6-溴-1-甲基异喹啉的制备方法,其特征在于包括如下步骤:
S1:原料准备6-溴异喹啉200-300克、1.5L-2.5L的二氯甲烷以及有效含量80-90%的间氯过氧苯甲酸300-400克,选取一加有分水器的4L四口瓶,加入前述二氯甲烷后,保持温度在25-30℃下搅拌,缓慢加入6-溴异喹啉,然后再分批加入有效含量80-90%的间氯过氧苯甲酸,在搅拌下保持温度25-30℃过夜,在白天TLC显示反应完全后,体系抽滤,滤饼缓慢烘干并小心收取,得到含6-溴异喹啉氮氧化物的S1步骤产物混合物;
S2:取S1步骤产物混合物150-250g,选取一加有分水器的4L四口瓶,加入400-600ml三氯氧磷并搅拌,将所述S1步骤产物混合物分批缓慢加入400-600ml三氯氧磷中,三氯氧磷完全加入之后,升温至75-85℃反应30-90min,后在搅拌下继续反应,使得体系自然升温,在TLC反应完全后,冷却反应物,将所有反应物倒入4-6kg碎冰中而析出大量固体,将含大量析出固体的混合物进行抽滤,并用400-600ml水冲洗2-4次,洗完后,分为固相和水相;
S3:通过烘干手段,得到固相粗品6-溴-1-氯异喹啉;冲洗水相,用乙酸乙酯1.5-2.5L萃取三次,合并萃取后的乙酸乙酯相,用饱和碳酸钠水溶液2.5L-3.5L洗涤三次,用1.5L-2.5L饱和食盐水洗涤一次,利用足量无水硫酸钠干燥,通过旋干有机相,得水相粗品6-溴-1-氯异喹啉,合并固相粗品和水相粗品,用400-600g的100-200目的硅胶过柱,用洗脱剂A得到较纯产品6-溴-1-氯异喹啉,所述洗脱剂A的比例,石油醚PE:乙酸乙酯EA=30:1-15:1;
S4:选取一加有分水器的2L四口瓶,先加入90-100ml的乙腈,在搅拌下,缓慢加入8-12g的6-溴-1-氯异喹啉,再缓慢加入18-20g的三甲基溴硅烷,在四口瓶安装有干燥管的情形下,加热回流过夜,将反应混合物冷却,旋掉作为溶剂的乙腈,加入80-120ml的水,用缓慢添加碳酸钠固体粉末的方式调节pH值,直至pH值为7.5-8.5,混合物再用80-120ml的乙酸乙酯萃取三次,用足量饱和食盐水洗涤1-3次,加入8-12g无水硫酸钠干燥,旋干液体,得到S4步骤产物1,6-二溴异喹啉;
S5:取一2L四口瓶,取3.5-4.5g的镁条建成细丝,放入四口瓶中,加入25-35ml的乙醚盖住镁条,加入0.2-0.4g的单质碘,另取25-35ml的乙醚,在其中加入23-25g的碘甲烷并搅拌至完全溶解,在配合以回流冷凝管的前提下,以极慢的速度将溶解有碘甲烷的乙醚加入到四口瓶中,每次滴加量不超过2ml,且滴加后待碘的颜色消失后再进行下次滴加,滴加完毕后继续搅拌,待镁条完全消失后,再搅拌20-40min,得到自制格式试剂;
S6:选取一加有分水器的2L四口瓶,添加氮气保护和冷凝回流管,将8-10克的1,6-二溴异喹啉溶于50-70ml的乙醚之中,并将乙醚和1,6-二溴异喹啉的混合物加入四口瓶中,在氮气持续保护下,以极慢的速度滴加加入0.75-1克的二氯二三苯基膦钯,再加入前述自制格式试剂,滴加速度慢到能使反应有极微弱的回流即可,在TLC显示反应完毕后,滴加90-110ml的饱和氯化铵水溶液以淬灭反应,然后经过抽滤、分液、乙醚萃取,将有机相干燥旋干,用200-300目的硅胶过柱纯化,得到产品粗品,将产品粗品再用25ml-35ml石油醚打浆,得到产品6-溴-1-甲基异喹啉。
2.一种如权利要求1所述的6-溴-1-甲基异喹啉的制备方法,其特征在于,所述S1-S6步骤具体为:
S1:原料准备6-溴异喹啉200克、1.5L的二氯甲烷以及有效含量80%的间氯过氧苯甲酸300克,选取一加有分水器的4L四口瓶,加入前述二氯甲烷后,保持温度在25-30℃下搅拌,缓慢加入6-溴异喹啉,然后再分批加入有效含量80%的间氯过氧苯甲酸,在搅拌下保持温度25-30℃过夜,在白天TLC显示反应完全后,体系抽滤,滤饼缓慢烘干并小心收取,得到含有6-溴异喹啉氮氧化物的S1步骤产物混合物;
S2:取S1步骤产物混合物150g,选取一加有分水器的4L四口瓶,加入400ml三氯氧磷并搅拌,将所述S1步骤产物混合物分批缓慢加入400ml三氯氧磷中,三氯氧磷完全加入之后,升温至75-85℃反应30min,后在搅拌下继续反应,使得体系自然升温,在TLC反应完全后,冷却反应物,将所有反应物倒入4kg碎冰中而析出大量固体,将含大量析出固体的混合物进行抽滤,并用400ml水冲洗2次,洗完后,分为固相和水相;
S3:通过烘干手段,得到固相粗品6-溴-1-氯异喹啉;冲洗水相,用乙酸乙酯1.5L萃取三次,合并萃取后的乙酸乙酯相,用饱和碳酸钠水溶液2.5L洗涤三次,用1.5L饱和食盐水洗涤一次,利用足量无水硫酸钠干燥,通过旋干有机相,得水相粗品6-溴-1-氯异喹啉,合并固相粗品和水相粗品,用400g的100-200目的硅胶过柱,用洗脱剂A得到较纯产品6-溴-1-氯异喹啉,所述洗脱剂A的比例,石油醚PE:乙酸乙酯EA=30:1;
S4:选取一加有分水器的2L四口瓶,先加入90ml的乙腈,在搅拌下,缓慢加入8g的6-溴-1-氯异喹啉,再缓慢加入18g的三甲基溴硅烷,在四口瓶安装有干燥管的情形下,加热回流过夜,将反应混合物冷却,旋掉作为溶剂的乙腈,加入80ml的水,用缓慢添加碳酸钠固体粉末的方式调节pH值,直至pH值为7.5,混合物再用80ml的乙酸乙酯萃取三次,用足量饱和食盐水洗涤1次,加入8g无水硫酸钠干燥,旋干液体,得到S4步骤产物1,6-二溴异喹啉;
S5:取一2L四口瓶,取3.5g的镁条建成细丝,放入四口瓶中,加入25ml的乙醚盖住镁条,加入0.2g的单质碘,另取25ml的乙醚,在其中加入23g的碘甲烷并搅拌至完全溶解,在配合以回流冷凝管的前提下,以极慢的速度将溶解有碘甲烷的乙醚加入到四口瓶中,每次滴加量不超过2ml,且滴加后待碘的颜色消失后再进行下次滴加,滴加完毕后继续搅拌,待镁条完全消失后,再搅拌20min,得到自制格式试剂;
S6:选取一加有分水器的2L四口瓶,添加氮气保护和冷凝回流管,将8克的1,6-二溴异喹啉溶于50ml的乙醚之中,并将乙醚和1,6-二溴异喹啉的混合物加入四口瓶中,在氮气持续保护下,以极慢的速度滴加加入0.75克的二氯二三苯基膦钯,再加入前述自制格式试剂,滴加速度慢到能使反应有极微弱的回流即可,在TLC显示反应完毕后,滴加90ml的饱和氯化铵水溶液以淬灭反应,然后经过抽滤、分液、乙醚萃取,将有机相干燥旋干,用200-300目的硅胶过柱纯化,得到产品粗品,将产品粗品再用25ml石油醚打浆,得到产品6-溴-1-甲基异喹啉。
3.一种如权利要求1所述的6-溴-1-甲基异喹啉的制备方法,其特征在于,所述S1-S6步骤具体为:
S1:原料准备6-溴异喹啉250克、2L的二氯甲烷以及有效含量85%的间氯过氧苯甲酸350克,选取一加有分水器的4L四口瓶,加入前述二氯甲烷后,保持温度在25-30℃下搅拌,缓慢加入6-溴异喹啉,然后再分批加入有效含量85%的间氯过氧苯甲酸,在搅拌下保持温度25-30℃过夜,在白天TLC显示反应完全后,体系抽滤,滤饼缓慢烘干并小心收取,得到含6-溴异喹啉氮氧化物的S1步骤产物混合物;
S2:取S1步骤产物混合物200g,选取一加有分水器的4L四口瓶,加入500ml三氯氧磷并搅拌,将所述S1步骤产物混合物分批缓慢加入500ml三氯氧磷中,三氯氧磷完全加入之后,升温至80℃反应60min,后在搅拌下继续反应,使得体系自然升温,在TLC反应完全后,冷却反应物,将所有反应物倒入5kg碎冰中而析出大量固体,将含大量析出固体的混合物进行抽滤,并用500ml水冲洗3次,洗完后,分为固相和水相;
S3:通过烘干手段,得到固相粗品6-溴-1-氯异喹啉;冲洗水相,用乙酸乙酯2L萃取三次,合并萃取后的乙酸乙酯相,用饱和碳酸钠水溶液3L洗涤三次,用2L饱和食盐水洗涤一次,利用足量无水硫酸钠干燥,通过旋干有机相,得水相粗品6-溴-1-氯异喹啉,合并固相粗品和水相粗品,用500g的100-200目的硅胶过柱,用洗脱剂A得到较纯产品6-溴-1-氯异喹啉,所述洗脱剂A的比例,石油醚PE:乙酸乙酯EA=20:1;
S4:选取一加有分水器的2L四口瓶,先加入95ml的乙腈,在搅拌下,缓慢加入10g的6-溴-1-氯异喹啉,再缓慢加入19g的三甲基溴硅烷,在四口瓶安装有干燥管的情形下,加热回流过夜,将反应混合物冷却,旋掉作为溶剂的乙腈,加入100ml的水,用缓慢添加碳酸钠固体粉末的方式调节pH值,直至pH值为8,混合物再用100ml的乙酸乙酯萃取三次,用足量饱和食盐水洗涤2次,加入10g无水硫酸钠干燥,旋干液体,得到S4步骤产物1,6-二溴异喹啉;
S5:取一个2L四口瓶,取4g的镁条建成细丝,放入四口瓶中,加入30ml的乙醚盖住镁条,加入0.3g的单质碘,另取30ml的乙醚,在其中加入24g的碘甲烷并搅拌至完全溶解,在配合以回流冷凝管的前提下,以极慢的速度将溶解有碘甲烷的乙醚加入到四口瓶中,每次滴加量不超过2ml,且滴加后待碘的颜色消失后再进行下次滴加,滴加完毕后继续搅拌,待镁条完全消失后,再搅拌30min,得到自制格式试剂;
S6:选取一加有分水器的2L四口瓶,添加氮气保护和冷凝回流管,将9克的1,6-二溴异喹啉溶于60ml的乙醚之中,并将乙醚和1,6-二溴异喹啉的混合物加入四口瓶中,在氮气持续保护下,以极慢的速度滴加加入0.9克的二氯二三苯基膦钯,再加入前述自制格式试剂,滴加速度慢到能使反应有极微弱的回流即可,在TLC显示反应完毕后,滴加100ml的饱和氯化铵水溶液以淬灭反应,然后经过抽滤、分液、乙醚萃取,将有机相干燥旋干,用200-300目的硅胶过柱纯化,得到产品粗品,将产品粗品再用30ml石油醚打浆,得到产品6-溴-1-甲基异喹啉。
4.一种如权利要求1所述的6-溴-1-甲基异喹啉的制备方法,其特征在于:
S1:原料准备6-溴异喹啉250克、2L的二氯甲烷以及有效含量85%的间氯过氧苯甲酸350克,选取一加有分水器的4L四口瓶,加入前述二氯甲烷后,保持温度在25-30℃下搅拌,缓慢加入6-溴异喹啉,然后再分批加入有效含量85%的间氯过氧苯甲酸,在搅拌下保持温度25-30℃过夜,在白天TLC显示反应完全后,体系抽滤,滤饼缓慢烘干并小心收取,得到含6-溴异喹啉氮氧化物的S1步骤产物混合物;
S2:取S1步骤产物混合物200g,选取一加有分水器的4L四口瓶,加入500ml三氯氧磷并搅拌,将所述S1步骤产物混合物分批缓慢加入500ml三氯氧磷中,三氯氧磷完全加入之后,升温至80℃反应60min,后在搅拌下继续反应,使得体系自然升温,在TLC反应完全后,冷却反应物,将所有反应物倒入5kg碎冰中而析出大量固体,将含大量析出固体的混合物进行抽滤,并用500ml水冲洗3次,洗完后,分为固相和水相;
S3:通过烘干手段,得到固相粗品6-溴-1-氯异喹啉;冲洗水相,用乙酸乙酯2L萃取三次,合并萃取后的乙酸乙酯相,用饱和碳酸钠水溶液3L洗涤三次,用2L饱和食盐水洗涤一次,利用足量无水硫酸钠干燥,通过旋干有机相,得水相粗品6-溴-1-氯异喹啉,合并固相粗品和水相粗品,用500g的100-200目的硅胶过柱,用洗脱剂A得到较纯产品6-溴-1-氯异喹啉,所述洗脱剂A的比例,石油醚PE:乙酸乙酯EA=20:1;
S4:选取一加有分水器的2L四口瓶,先加入95ml的乙腈,在搅拌下,缓慢加入10g的6-溴-1-氯异喹啉,再缓慢加入19g的三甲基溴硅烷,在四口瓶安装有干燥管的情形下,加热回流过夜,将反应混合物冷却,旋掉作为溶剂的乙腈,加入100ml的水,用缓慢添加碳酸钠固体粉末的方式调节pH值,直至pH值为8,混合物再用100ml的乙酸乙酯萃取三次,用足量饱和食盐水洗涤2次,加入10g无水硫酸钠干燥,旋干液体,得到S4步骤产物1,6-二溴异喹啉;
S5:取一2L四口瓶,取4g的镁条建成细丝,放入四口瓶中,加入30ml的乙醚盖住镁条,加入0.3g的单质碘,另取30ml的乙醚,在其中加入24g的碘甲烷并搅拌至完全溶解,在配合以回流冷凝管的前提下,以极慢的速度将溶解有碘甲烷的乙醚加入到四口瓶中,每次滴加量不超过2ml,且滴加后待碘的颜色消失后再进行下次滴加,滴加完毕后继续搅拌,待镁条完全消失后,再搅拌30min,得到自制格式试剂;
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