CN103204890B - 一种磷酸化法制备单磷酸阿糖腺苷的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种磷酸化制备单磷酸阿糖腺苷方法,具体的说,以阿糖腺苷为起始原料,经惰性气体保护在缚酸剂和催化剂的作用下经磷酸化后,通过活性炭脱色等后处理即得粗品单磷酸阿糖腺苷,此工艺路线简单,成本低,收率高,相对于现有技术,生产过程毒性大大降低,适合工艺化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域,具体涉及一种磷酸化法制备单磷酸阿糖腺苷的方法。
技术背景
单磷酸阿糖腺苷(vidarabinemonophosphate,Am-AMP)是阿糖腺苷(Ara-A)的单磷酸化合物,是一种人工合成的腺嘌呤核苷类抗病毒药。目前在我国主要用于慢性病毒性肝炎、单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、牛痘病毒以及多种动物疱疹病毒和少数致癌RNA病毒等。单磷酸阿糖腺苷已在欧洲、美国、日本等许多国家上市。由于单磷酸阿糖腺苷临床用药剂量很大,为满足临床用药需要,适合工业化生产的单磷酸阿糖腺苷的合成工艺开发非常必要。
单磷酸阿糖腺苷,其化学名称为9-(β-D-阿拉伯呋喃糖)腺膘呤5′-单磷酸酯;分子式:C10H14N5O7P·H2O;结构式:
由于阿糖腺苷的生产工艺已比较成熟,为充分利用资源,避免重复研究,我们以市场上可以购买到的药品级阿糖腺苷作为原料,对其直接进行磷酸化,以制备单磷酸阿糖腺苷。文献报道阿糖腺苷的磷酸化工艺有四种。第一种方法是以冰醋酸为溶剂,在叔胺存在下,三氯氧磷与阿糖腺苷于低温下反应得本品,没有收率报道;第二种方法是以三烷基膦酸酯为溶剂,阿糖腺苷与三氯氧磷或焦磷酰氯反应,然后水解、中和,最后经活性碳或离子交换树酯分离;第三种方法是首先将阿糖腺苷水合物脱水,然后将其溶于磷酸三乙酯中,冷至低温后,加入三氯氧磷的二氯甲烷溶液反应。反应完毕后,水解,将分出的水层加入到1,2-环氧丙烷的乙醇溶液中,得到粗品。然后将粗品悬浮在水中,调节pH至6,滤除不溶物,再调节pH至2.5,加入无水乙醇得到纯品;第四种方法是在定量水和吡啶存在下,以乙腈为溶剂,阿糖腺苷与三氯氧磷反应进行磷酸化,收率高达92.4%。前两种磷酸化方法纯化手段过于麻烦,不利于工业化生产。第三种磷酸化操作相对简单,便于工业化,但很显然其生产成本较高。第四种磷酸化方法虽然工艺简单,但是过程中需要用到大量吡啶和乙腈,吡啶价格昂贵,毒性大,回收困难,使得生产过程对环境污染大,成本高,缺乏市场竞争性。随着原料药市场的扩大,和经济发展竞争的加剧,原料药质量标准提高,开展单磷酸阿糖腺苷合成工艺研究对提高药品质量、保证用药安全、减少合成成本,降低生产过程对环境的污染破坏具有巨大的意义。
发明内容
本发明目的在于提供了一种以阿糖腺苷为原料,进行磷酸化的单磷酸阿糖腺苷的合成方法,此合成方法工艺简单,降低合成成本,减少生产过程对环境破坏,具有很强的市场竞争性。
本发明是将阿糖腺苷经惰性气体保护,阿糖腺苷以固体微溶的条件下在磷酸化催化剂作用下进行磷酸化,可以减少二磷酸阿糖腺苷等杂质的产生,从而提高产品质量,同时产物直接在反应体系中析出,通过滤过操作直接析出粗品,工艺简单,同时大大降低了对环境的污染破坏。
本发明采用N,N-二异丙基乙胺(DIEA),4-二甲氨基吡啶(DMAP)对反应进行催化,大大降低了生产过程带来的毒性,减少了对环境的破坏。
本发明合成路线如下:
此发明涉及的合成路线如下步骤:
①在反应容器中加入单磷酸阿糖腺苷,加入有机溶剂,通惰性气体进行保护,加入缚酸剂、催化剂,快速搅拌,冷却降温至-10℃至5℃;
②反应液快速搅拌,并分次缓慢滴加三氯氧磷,滴加完毕后于-10-5℃保温反应2-4h;
③反应结束,滤过,固体加入水搅拌升温至60℃-90℃溶解,加活性炭脱色,滤过,滤液降温冷却,保温析晶过夜,滤过,湿品用0-5℃的纯化水淋洗得粗品,粗品再用水精制得精制品。
本发明以阿糖腺苷作为反应原料,所选的溶剂要不参与其合成反应,同时对于反应辅料如三氯氧磷、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)具有很好溶解性,反应溶剂选择为二氯甲烷。
如上反应步骤,反应条件为在氮气保护下进行
本发明一种磷酸化制备单磷酸阿糖腺苷方法,所述的缚酸剂为N,N-二异丙基乙胺(DIEA);催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)。
合成步骤①和②,要求在低温下进行,控温在-10℃-5℃,优先选择-5-0℃。
如上反应步骤②,要求反应液快速搅拌,同时三氯氧磷分次加入,并将三氯氧磷溶于二氯甲烷,缓慢滴加。
本发明反应步骤③固体加水溶解温度大于60℃,控制于60-90℃,优先选择80-85℃,活性炭脱色后滤过为趁热滤过,趁热滤过时溶液温度控制大于60℃。
反应试剂N,N-二异丙基乙胺(DIEA)和阿糖腺苷重量比为1.5~3∶1,优先选择2.5∶1,催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)和阿糖腺苷重量比为0.05∶1。
本发明一种磷酸化制备单磷酸阿糖腺苷方法,反应步骤②分次缓慢滴加三氯氧磷,三氯氧磷的用量为阿糖腺苷摩尔比为5-2.5∶1,优先选择3∶1。
最后析出的晶体在0-5℃内滤过分离,选择0-5℃的纯化水进行淋洗,粗品经重结晶,在50℃,压力≤0.1mpa,真空干燥24-48h得精制品。
本发明通过步骤②反应后直接滤过得到固体,此固体含有大量磷酸盐,在步骤③操作过程中,磷酸盐一定程度降低了单磷酸阿糖腺苷在水中的溶解度,从而提高了产品的收率。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进一步描述,但本发明不只限于以下实例。以下实施例不应被理解为对本发明的保护范围构成限制。
实施例1
①将阿糖腺苷100g(0.35mol)加入反应瓶,加人二氯甲烷300ml,通氮气进行保护,滴加N,N-二异丙基乙胺(DIEA)150ml,加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)5g,冷却降温至-10℃至5℃,搅拌。
②快速搅拌步骤①反应液,分别缓慢滴加三氯氧磷214.9g(1.4mol)和二氯甲烷50ml,滴加完毕后-10℃-5℃保温反应2h,反应结束,滤过,得固体173.1g。
③固体加入水搅拌升温至60℃溶解,加活性炭脱色,滤过,滤液降温冷却,-5℃-0℃保温析晶过夜,滤过,湿品用纯化水淋洗得粗品113.9g,收率89.1%。
粗品于反应瓶中加入纯化水1140ml,加热至80℃,搅拌15分钟,降温至5℃-0℃保温12小时,析出结晶,离心,纯化水洗涤,50℃真空干燥约24小时即得成品单磷酸阿糖腺苷,共99.84g,总收率78.1%。
实施例2
①将阿糖腺苷100g(0.35mol)加入反应瓶,加人二氯甲烷300ml,通氮气进行保护,滴加N,N-二异丙基乙胺(DIEA)200ml,加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)5g,冷却降温至-10℃至5℃,搅拌。
②快速搅拌步骤①反应液,分别缓慢滴加三氯氧磷161.2g(1.05mol)和二氯甲烷50ml,滴加完毕-5℃-0℃保温反应4h,反应结束,滤过,得固体156.4g。
③固体加入水搅拌升温至90℃溶解,加活性炭脱色,滤过,滤液降温冷却,-5℃-0℃保温析晶过夜,滤过,湿品用纯化水淋洗得粗品117.6g,收率92%。
粗品于反应瓶中加入纯化水1170ml,加热至80℃,搅15分钟,降温至5℃-0保温12小时,析出结晶,离心,纯化水洗涤,50℃真空干燥约24小时即得成品单磷酸阿糖腺苷,共103.9g,总收率81.3%。
实施例3
①将阿糖腺苷80g(0.28mol)加入反应瓶,加人二氯甲烷200ml,通氮气进行保护,滴加N,N-二异丙基乙胺(DIEA)150ml,加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)4g,冷却降温至-10℃至5℃,搅拌。
②快速搅拌步骤①反应液,分别缓慢滴加三氯氧磷214.9g(1.4mol)和二氯甲烷40ml,滴加完毕后-10℃-5℃保温反应2h,反应结束,滤过,得固体173.1g。
③固体加入水搅拌升温至60℃溶解,加活性炭脱色,滤过,滤液降温冷却,-5℃-0℃保温析晶过夜,滤过,湿品用纯化水淋洗得粗品93.63g,收率91.4%。
粗品于反应瓶中加入纯化水936ml,加热至80℃,搅拌15分钟,降温至5℃-0℃保温12小时,析出结晶,离心,纯化水洗涤,50℃真空干燥约24小时即得成品单磷酸阿糖腺苷,共77.52g,总收率75.8%。
Claims (5)
1.一种磷酸化制备单磷酸阿糖腺苷方法,其特征在于:以阿糖腺苷为起始原料,经惰性气体保护在缚酸剂、催化剂的作用下经磷酸化后,通过活性炭脱色等后处理即得粗品单磷酸阿糖腺苷;
其中,所述的缚酸剂为N,N-二异丙基乙胺,催化剂为4-二甲氨基吡啶;所述的缚酸剂N,N-二异丙基乙胺和阿糖腺苷重量比为1.5~3∶1,所述的催化剂4-二甲氨基吡啶和阿糖腺苷重量比为0.05∶1;
上述磷酸化制备单磷酸阿糖腺苷方法具体包括如下步骤:
①在反应容器中加入阿糖腺苷,加入有机溶剂,通惰性气体进行保护,加入缚酸剂、催化剂,快速搅拌,冷却降温至-10℃至5℃;
②反应液快速搅拌,并分次缓慢滴加三氯氧磷,滴加完毕后于-10-5℃保温反应2-4h;
③反应结束,滤过,固体加入水搅拌升温至60℃-90℃溶解,加活性炭脱色,滤过,滤液降温冷却,保温析晶过夜,滤过,湿品用0-5℃的纯化水淋洗得粗品,粗品再用水精制得精制品;
其制备过程用化学式表示如下:
其中,所述的反应步骤①中的有机溶剂为二氯甲烷。
2.根据权利要求1所述的一种磷酸化制备单磷酸阿糖腺苷方法,其特征在于:所述的惰性气体为氮气。
3.根据权利要求1所述的一种磷酸化制备单磷酸阿糖腺苷方法,其特征在于:所述的反应步骤②中三氯氧磷与阿糖腺苷的用量摩尔比为5-2.5∶1。
4.根据权利要求1所述的一种磷酸化制备单磷酸阿糖腺苷方法,其特征在于:所述的反应步骤③固体加入水搅拌升温溶解温度优先选择80-85℃。
5.根据权利要求1所述的一种磷酸化制备单磷酸阿糖腺苷方法,其特征在于:反应步骤③,活性炭脱色后滤过为趁热滤过,滤过时溶液温度在60℃以上。
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