CN107312052A - 一种甲基泼尼松的制备方法 - Google Patents

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CN107312052A CN201710766072.0A CN201710766072A CN107312052A CN 107312052 A CN107312052 A CN 107312052A CN 201710766072 A CN201710766072 A CN 201710766072A CN 107312052 A CN107312052 A CN 107312052A
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07J5/0046Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
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Abstract

一种甲基泼尼松的制备方法,以16‑b甲基‑9(11)a‑环氧‑醋酸泼尼松龙(简称DB11)为原料,将原料溶入有机溶剂中与氢溴酸反应得溴羟物:9a溴‑16b甲基‑醋酸泼尼松龙;将溴羟物在有机溶剂中用缚酸剂和钯碳催化氢化9位脱溴得脱溴物:16b甲基‑醋酸泼尼松龙;将脱溴物在有机溶剂中与强氧化剂发生氧化反应得醋酸甲基泼尼松,最后在有机溶剂中用催化剂水解得甲基泼尼松产品,四步合成重量总收率52‑55%。本发明生产方法原料来源广泛,工艺经济环保,合成路线短,生产收率高,生产成本比传统方法低30‑40%,比申请号201610952306.6 所述方法降低15‑20%;工艺操作简便,溶剂可回收循环套用,易实施工业化生产。

Description

一种甲基泼尼松的制备方法
技术领域
[0001]本发明属于甾体激素药物制备工艺,具体是指一种以醋酸泼尼松龙(简称DB11)为 原料经四步合成甲基泼尼松的生产方法。
背景技术
[0002]甲基泼尼松(分子式C22H3005),化学名为16b甲基-17a,21-二羟基-孕甾-1,4-二 烯-3,ll,2〇-三酮,是第二代留体糖皮质激素药物。在临床上主要用于原发及继发性肾上皮 质功能减退、脑水肿、风湿病、急性支气管炎、皮肤病、红斑狼疮、肿瘤化疗引起的恶心、呕吐 等许多疾病的治疗,副作用低,效果好,市场前景广阔。甲基泼尼松的传统生产方法,是以薯 蕷植物中提取的薯蓣皂素,经六步化学反应,加两步微生物发酵获得的重要激素药物中间 体一霉菌脱氢物(简称霉脱)为原料,经11位氧化、20位缩酮保护、16,17位格氏化、脱保护、 等四步反应,制得关键中间体P4,P4经上碘、置换、水解等三步反应制得甲基泼尼松,其工艺 路线见附图1。其合成路线长,合成总收率低,而且其中薯蓣皂素的提取及其多步合成化学 反应产生废水多,且不易处理,易污染环境。更重要的是,随着野生薯蓣植物资源日益枯竭, 人工种植的薯蓣植物因人工、化肥等种植成本的日益上升,导致皂素、霉脱的生产成本成倍 增长,致使甲基泼尼松生产成本与市场价格大幅增长,对甲基泼尼松药物的全球市场产生 了重大影响。本公司申请的CN201610952306.6甲基泼尼松的制备方法,提出了一种以16 (17) a-环氧泼尼松为原料,经2〇位缩酮化合成缩酮物,21位硅醚化合成硅醚物,16,17位格 氏化,酸水解脱保护四步反应合成甲基泼尼松的方法,其中格氏反应与酸水解反应,工艺操 作可一锅煮,大幅提高了合成总收率,大大降低其生产成本,避免了甲基泼尼松传统生产方 法中合成路线长,生产原料贵,污水处理量大,工艺操作复杂,生产成本高等诸多缺陷。但该 '法生产的起始原料16 (17)a-环氧泼尼松市场上买不到,若单独合成,不仅合成中使用吡啶、 三氯氧磷等脱水试剂会增加污水处理难度,而且要单独增加许多设备投资,造成起始原料 的生产成本较高,价格贵。
发明内容
[0003] f发明的目的是提供一种新的甲基泼尼松的制备方法,解决甲基泼尼松传统生产 工艺中生产原料贵、污水处理难、工艺操作复杂,生产成本高等技术问题;解决申请号为 CN2016l〇95j3〇6.6甲基泼尼松制备方法中生产原料稀缺难求,单独合成不经济环保等许多 缺陷,并大幅提高合成总收率,显著降低其生产成本。
[0004] 本发明的技术方案是:一种甲基泼尼松的制备方法,以16-b甲基-9 (11) a-环氧-醋 酸泼尼松龙(简称DB11)为原料,经溴羟化合成溴羟物,催化氢化合成脱溴物,氧化反应合成 醋酸甲基泼尼松,再碱催化水解四步反应,合成甲基泼尼松;gp : A、 合成溴羟物,将DB11溶入有机溶剂中与氢溴酸反应9,11位溴羟化,得溴羟物:9a溴-16b甲基-醋酸泼尼松龙; B、 合成脱溴物,将溴羟物在有机溶剂中催化氢化9位脱溴,得脱溴物:16b甲基-醋酸泼 尼松龙; C、 合成醋酸甲基泼尼松,将脱溴物在有机溶剂中与强氧化剂发生丨丨位氧化反应得醋酸 甲基泼尼松; D、 合成甲基泼尼松,将醋酸甲基泼尼松在有机溶剂中碱催化2丨位水解得甲基泼尼松。 [000S]进一步地,甲基泼尼松制备方法的具体操作步骤如下: A、 合成溴羟物:是将DB11溶解于有机溶剂中,于1 〇_5〇。(:下加入氢溴酸,反应3〜6小 时,TLC确认反应终点,反应完后,加碱中和,回收有机溶剂,然后加入自来水水析结晶,干 燥得溴羟物:9a溴-16b甲基-醋酸泼尼松龙,HPLC含量97.0-98.5%,重量收率120-122%; B、 合成脱溴物:是将上述溴羟物溶入有机溶剂中,通入氮气,搅拌,加入碳酸铵、醋酸铵 等缚酸剂及卜5%的钯碳催化剂,置换空气,保温于1〇〜50-C通入氢气反应12-16小时,TLC确 认反应终点,反应完后,停止通氢气,通氮置换后,趁热氮气压滤,滤饼用少量反应溶剂洗 涤,滤液与洗液合并,减压浓缩回收90%有机溶剂,然后降温,加入自来水水析,离心,滤液减 压回收残余有机溶剂,然后排入废水处理池,滤饼水洗干燥,得脱溴物粗品,HPLC含量96.0-98 •5%,重量收率80-85%;粗品经C4以下低碳醇重结晶,得脱溴物精品,HPLC含量99.0%以上, 精制重量收率85-88%,本步重量总收率70-75%; C、 合成醋酸甲基泼尼松:是将上述脱溴物溶入有机溶剂中,加入少量酸水溶液使体系 呈酸性,然后保温于_5-50度下,慢慢滴加含强氧化剂的水溶液,约1. 〇-丨.5小时内加完,力口 完后再在_5_5〇度下保温反应3-4小时,TLC确认反应终点,反应完后,保温于25-30度,慢慢 加入适量的还原剂水溶液,约0.5-1 • 0小时内滴完,然后再保温于25-30度继续反应1.0-1.5 小时,以彻底破坏氧化剂,再减压浓缩回收90-95%的有机溶剂后,冷却降温至1〇-25度,加入 适量的自来水,搅拌析晶1 • 5-2 • 5小时,离心,滤液排入废水处理池,滤饼洗涤干燥,得醋酸 甲基泼尼松粗品,HPLC含量98 • 0-99 •0%,重量收率90-%%;粗品经C4以下低碳醇重结晶,得 醋酸甲基泼尼松精品,HPLC含量99 • 0%以上,精制重量收率85-90%,本步重量总收率80-85%; D、 合成甲基泼尼松:是将上述醋酸甲基泼尼松精品溶入有机溶剂中,加入碱催化剂,保 温于10-60度下水解反应4-8小时,TLC确认反应终点,反应完后,保温于25-30度,慢慢加入 适量酸水溶液,约〇 • 5-1 • 0小时内滴完,然后再保温继续中和反应〇 • 5-1 • 5小时,使体系PH保 持6.5-7 • 0,然后减压浓缩回收90-95%的有机溶剂,冷却降温至0-15度,加入适量的自来水, 搅拌析晶1 • 5-2 • 5小时,离心,滤液排入废水处理池,滤饼洗涤干燥,得甲基泼尼松粗品, HPLC含量98 • 0-99 •0%,重量收率80-85%;粗品经C4以下低碳醇重结晶,得甲基泼尼松精品, HPLC含量".0%以上,精制重量收率85-90%,本步重量总收率70-75%。
[0006] 进一步地,甲基泼尼松制备方法中 A步溴羟物合成中所述有机溶剂可以是甲苯、氯仿、四氢呋喃、冰醋酸、醋酐、C4以下低 碳醇,优选冰醋酸,反应效果好;反应温度是10-50°C,优选20-251;中和酸所用碱可以是无 机碱如烧碱、碳酸钠等或有机碱如乙胺、三乙胺等,优选烧碱,效果好,且经济;氢溴酸浓度 一般为20-60%,优选40%;反应物间的重量配比是:DB11:40%氢溴酸:烧碱=1: 〇. 5-2.0:0.1-0.4;优选1:1_〇:〇_2;反应物与溶剂间的配比是:DB11:有机溶剂=lg: 1〜5ml,优选lg: 2.5ml〇
[0007] B步脱溴物合成中所述有机溶剂是甲苯、氯仿、DMF、四氢呋喃、冰醋酸、二氧六环中 的一种或C4以下低碳醇,优选DMF;缚酸剂可以是无机碱如碳酸氢钠、碳酸氢铵、醋酸铵等, 或有机碱如吡啶、三乙胺、乙二胺等,优选醋酸铵,在有机溶剂中的溶解性较好;氢化催化剂 可以是钯碳,雷尼镍等常用氢化催化剂,优选1%的钯碳,既安全又经济;反应温度10-50°C, 优选20-30°C ;反应物间的重量配比是:溴羟物:钯碳:缚酸剂:氢气=1:0.01〜0• 10:0• 3〜 0 • 9:0 • 05〜0 • 15,优选1:0 • 05:0 • 6:0 • 10;反应物与溶剂间的配比是,溴羟物:有机溶剂=lg: 5 〜15ml,优选lg: l〇ml。
[0008] C步醋酸甲基泼尼松合成中所述有机溶剂可以是甲苯、冰醋酸、丙酮、氯仿、DMF、二 氧六环等,优选甲苯或丙酮,便于后处理;氧化剂可以是双氧水、高锰酸钾、氯酸钾、铬酐、 PCC、过硫酸铵等常用氧化剂,优选双氧水,经济环保;氧化反应温度是-5_60°C,优选5-20 °C;破坏氧化剂的还原剂是亚硫酸钠、硫代硫酸钠、保险粉等,优选保险粉,破坏得更彻底; 反应物间的重量配比是:脱溴物:氧化剂:还原剂=1:0.1〜0.8:0.1〜0.4,依使用氧化剂的不 同配比有差别;反应物与溶剂间的配比是:脱溴物:有机溶剂=lg: 10〜25ml,优选lg: 15ml。 D步甲基泼尼松合成中所述有机溶剂是甲苯、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、冰醋酸、二氧六环、 C4以下低级醇等,优选乙醇,经济环保,便于后处理;水解反应的碱催化剂是无机碱如烧碱、 碳酸钾等,或有机碱如乙胺、三乙胺等,优选烧碱,反应效果好且经济环保;水解反应温度是 10-6(TC,优选25-4(TC;中和碱催化剂的酸是无机强酸如硫酸、盐酸或有机强酸如对甲苯磺 酸等,优选盐酸,经济环保;反应物间的重量配比是:醋酸甲基泼尼松:碱催化剂:酸=1:0.25 〜0.35:0 • 1〜0.3,优选1:0.3:0 • 2;反应物与溶剂间的配比是:醋酸甲基泼尼松:有机溶剂= lg:5〜20ml,优选lg: 10ml。
[0009] 本发明的有益效果是:以DB11为原料,经溴羟化、催化氢化脱溴、11位羟基氧化、水解四 步反应合甲基成泼尼松,相对以薯蓣皂素加工获得的霉脱物作原料合成甲基泼尼松的传统 生产方法,本发明不仅具有合成路线短,产品收率高,工艺经济环保,生产操作简便,大幅降 低生产成本等诸多优点,同时也避免了甲基泼尼松传统生产中生产原料贵、污水处理难、工 艺操作复杂,生产成本高等诸多缺陷;解决了申请号201610952306.6所述甲基泼尼松的制 备方法中存在的生产原料稀缺难求,单独合成不经济环保等许多缺陷,本发明生产原料来 源广泛,合成工艺经济环保,产品收率高,生产成本比申请号201610952306 • 6降低15-20%; 本法生产中使用的溶剂,可回收循环套用,利于工业化生产。
附图说明
[0010] 图1是传统方法合成甲基泼尼松工艺路线图; 图2是本发明合成甲基泼尼松工艺路线图。
具体实施方式
[0011] 原料16-b甲基-9 (11) a-环氧-醋酸泼尼松龙(简称DB11),是生产倍他米松的关键 中间体,市场上采购方便,生产工艺经济环保,稳定可靠。为了更方便地说明本发明的要点 与精神,下面举例予以说明。
[0012] 实施例一 A、合成溴羟物 在一个1000ml三口瓶中,加入100g DBll、250ml冰醋酸、l〇〇g 40%的氢溴酸,保温于20- 25度搅拌反应4〜6小时,TLC检测反应终点,反应完后,加入lOOg 20%烧碱溶液中和,然后, 减压浓缩回收溶剂,冷却,加入500ml自来水,搅拌析晶60-90分钟后,离心,洗涤,甩滤,滤液 和洗液排放至废水处理池,滤饼干燥得溴羟物:9a溴-1¾甲基-醋酸泼尼松龙122g,HPLC含 量98.5%,重量收率122%; B、 合成脱溴物 在一个2〇OOml三口瓶中,加入100g溴羟物,1000ml DMF,在20-25度使溴羟物完全溶 解,通入氮气,搅拌,加入60g醋酸铵及5g 1%的钯碳催化剂,置换空气,保温于25〜30°C通入 氢气反应12_16小时,TLC确认反应终点,反应完后,停止通氢气,通氮置换后,趁热氮气压 滤,滤饼用5〇mlDMF分二次洗涤,滤液与洗液合并,减压浓缩回收99-95%有机溶剂,然后降 温,加入600ml自来水水析,离心,滤液减压回收残余有机溶剂,然后排入废水处理池,滤饼 水洗干燥,得脱溴物粗品85g,HPLC含量98 • 0%,重量收率85%;将上述粗品溶入700ml酒精中, 加入5g活性炭,然后加热回流1 • 0-1 • 5小时,趁热压滤,滤饼以70ml酒精分二次泡洗后送厂 家回收,滤液和洗液合并后减压浓缩回收90%酒精,冷却至-5-0度,搅拌结晶2-3小时,过滤, 滤饼用5ml冷酒精漂洗,烘干得脱溴物精品7¾,HPLC含量⑽.0%,本步重量总收率75%,滤液 回收酒精与母液料套用于下批精制工艺中; C、 合成醋酸甲基泼尼松 在一个2000ml三口瓶中,加入100g脱溴物,1000ml甲苯,在常温下搅拌使其溶解,再加 入3〇g 80%的甲酸溶液,使体系呈酸性;另在一个l〇〇〇ml滴液瓶中加入50ml双氧水与500ml 甲苯配成溶液备用。将上述脱溴物溶液降温至5-10度后,慢慢滴加上述双氧水甲苯溶液,约 1 • 0-1 • 5小时内加完,加完后再在5-15度下保温反应3-4小时,TLC确认反应终点,反应完后, 保温至25_30度,滴加300ml 10%的保险粉水溶液,约0 • 5-1.0小时内滴完,然后再保温于25-30度继续反应1.0-1.5小时,以彻底破坏双氧水,然后分水洗涤,无水硫酸钠干燥,再减压浓 缩回收90-95%的有机溶剂后,冷却降温至10-25度,加入适量的自来水,搅拌析晶1.5-2.5小 时,离心,滤液排入废水处理池,滤饼洗涤干燥,得醋酸甲基泼尼松粗品95g,HPLC含量 98 • 5%,重量收率95%;将上述粗品溶入950ml酒精中,加入5g活性炭,然后加热回流1. 〇-1.5 小时,趁热压滤,滤饼以5〇ml酒精分二次泡洗后送厂家回收,滤液与洗液合并后减压浓缩回 收90%酒精,冷却至_5_〇度,搅拌结晶2-3小时,过滤,滤饼用5ml冷酒精漂洗,烘干得醋酸甲 基泼尼松精品85g,HPLC含量".4%,本步重量总收率85%,滤液回收酒精与母液料套用于下 批精制工艺中; D、 合成甲基泼尼松 在一个2000ml三口瓶中,加入100g醋酸甲基泼尼松,l〇〇〇ml 95%的乙醇,在20-25度使 醋酸甲基泼尼松完全溶解,搅拌下加入3〇g烧碱,保温于35_40度下水解反应6-8小时,TLC确 认反应终点,反应完后,保温于25-3〇度,慢慢加入6〇〇ml 30%的盐酸溶液,约0 • 5-1 • 0小时内 滴完,然后再保温继续中和反应0 • 5-1 • 0小时,使体系保持6 • 5-7 • 〇,然后减压浓缩回收 9〇-95%的酒精,冷却降温至0-15度,加入5〇〇ml的自来水,搅拌析晶1 • 5-2 • 5小时,离心,滤液 排入废水处理池,滤饼洗涤干燥,得甲基泼尼松粗品SSg,HPLC含量98 • 5%,重量收率85%;将 上述甲基泼尼松粗品溶入950ml酒精中,加入5g活性炭,然后加热回流1 • 0-1 • 5小时,趁热压 滤,滤饼以5〇ml酒精分二次泡洗后送厂家回收,滤液与洗液合并后减压浓缩回收90%酒精, 冷却至-5-0度,搅拌结晶2-3小时,过滤,滤饼用5ml冷酒精漂洗,烘千得甲基泼尼松精品 758,即1(:白里99_5%,本步重重总收率75%,滤液回收酒精与母液料套用于下批精制工艺中。
[0013] 实施例二 A、合成溴羟物 在一个1000ml三口瓶中,加入100g DB11、250ml氯仿、100g 40%的氢溴酸,保温于20-25 度搅拌反应4〜6小时,TLC检测反应终点,反应完后,加入i〇〇g 20%烧碱溶液中和,分水,洗 涤,无水硫酸钠干燥,然后,减压浓缩回收溶剂,冷却,加入500ml自来水,搅拌析晶60-90分 钟后,离心,洗涤,甩滤,滤液和洗液排放至废水处理池,滤饼干燥得溴羟物:9a溴-16b甲基-醋酸泼尼松龙120g,HPLC含量99_0%,重量收率120%; B、 合成脱溴物 在一个2000ml三口瓶中,加入100g溴羟物,l〇〇〇ml 90%乙醇,在20-25度使溴羟物完全 溶解,通入氮气,搅拌,加入60g碳酸氢钠及5g 1%的钯碳催化剂,置换空气,保温于25〜3(TC 通入氢气反应12-ie小时,TLC确认反应终点,反应完后,停止通氢气,通氮置换后,趁热氮气 压滤,滤饼用50ml乙醇分二次洗涤,滤液与洗液合并,减压浓缩回收99-95%有机溶剂,然后 降温,加入600ml自来水水析,离心,滤液减压回收残余有机溶剂,然后排入废水处理池,滤 饼水洗干燥,得脱溴物粗品82 • 5g,HPLC含量98 • 5%,重量收率82 • 5%;将上述粗品按实施例一 中B所述方法进行重结晶,得脱溴物精品71.5g,HPLC含量99.2%,本步重量总收率71.5%; C、 合成醋酸甲基泼尼松 在一个2000ml三口瓶中,加入100g脱溴物,1000ml丙酮,在常温下搅拌使其溶解,再加 入30g 80%的甲酸溶液,使体系呈酸性;另在一个1000ml滴液瓶中加入400ml 10%的高锰酸 钾与100ml丙酮配成溶液备用。将上述脱溴物溶液降温至5-10度后,慢慢滴加上述高锰酸钾 丙酮溶液,约1 • 0-1 • 5小时内加完,加完后再在5-15度下保温反应3-4小时,TLC确认反应终 点,反应完后,保温至25_3〇度,滴加300ml 10%的保险粉水溶液,约0.5-1.0小时内滴完,然 后再保温于25-30度继续反应1.0-1.5小时,以彻底破坏氧化剂,然后减压浓缩回收90-95% 的有机溶剂后,冷却降温至10-25度,加入适量的自来水,搅拌析晶1.5-2.5小时,离心,滤液 排入废水处理池,滤饼洗涤干燥,得醋酸甲基泼尼松粗品92 • 5g,HPLC含量98 • 0%,重量收率 92.5%;将上述粗品按实施例一中C所述方法进行重结晶,得醋酸甲基泼尼松精品83.5g, HPLC含量99 • 2%,本步重量总收率83.5%; D、 合成甲基泼尼松 在一个2000ml三口瓶中,加入l〇〇g醋酸甲基泼尼松,1000ml甲苯,在20-25度使醋酸 甲基泼尼松完全溶解,搅拌下加入200ml 20%的碳酸钾溶液,保温于35-40度下水解反应6-8 小时,TLC确认反应终点,反应完后,保温于25-30度,慢慢加入600ml 30%的盐酸溶液,约 0.5-1.0小时内滴完,然后再保温继续中和反应0.5-1.0小时,使体系PH保持6.5-7.0,然后 分水、洗涤、无水硫酸钠干燥,减压浓缩回收90-95%的甲苯,冷却降温至0-15度,加入500ml 的自来水,搅拌析晶1.5-2.5小时,离心,滤液排入废水处理池,滤饼洗涤干燥,得甲基泼尼 松粗品80g,HPLC含量98 • 5%,重量收率80%;将上述甲基泼尼松粗品按实施例一中D所述方法 进行重结晶,得甲基泼尼松精品72.5g,HPLC含量99.5%,本步重量总收率72.5%。
[0014] 实施例三 A、 合成溴羟物 在一个1000ml三口瓶中,加入l〇〇g DBll、250ml酒精、l〇〇g 40%的氢溴酸,保温于20-25 度搅拌反应4〜6小时,TLC检测反应终点,反应完后,加入l〇〇g 40%碳酸钠溶液中和,然后减 压浓缩回收溶剂,冷却,加入5〇Oml自来水,搅拌析晶60-90分钟后,离心,洗涤,甩滤,滤液和 洗液排放至废水处理池,滤饼干燥得溴羟物:9a溴-16b甲基-醋酸泼尼松龙121g,HPLC含量 99.2%,重量收率121%; B、 合成脱溴物 在一个2〇OOml三口瓶中,加入l〇〇g溴羟物,1000ml 90%乙醇,在20-25度使溴羟物完全 溶解,通入氮气,搅拌,加入6〇g三乙胺及15g雷尼镍催化剂,置换空气,保温于25〜3(TC通 入氢气反应12-16小时,TLC确认反应终点,反应完后,停止通氢气,通氮置换后,趁热氮气压 滤,滤饼用50ml乙醇分二次洗涤,滤液与洗液合并,减压浓缩回收99-95%有机溶剂,然后降 温,加入600ml自来水水析,离心,滤液减压回收残余有机溶剂,然后排入废水处理池,滤饼 水洗干燥,得脱溴物粗品83 • 5g,HPLC含量98 • 0%,重量收率83 • 5%;将上述粗品按实施例一中 B所述方法进行重结晶,得脱溴物精品74 • 5g,HPLC含量99.4%,本步重量总收率74.5%; C、 醋酸甲基泼尼松的制备 在一个2000ml三口瓶中,加入100g脱溴物,1000ml甲苯,在常温下搅拌使其溶解,再加 入30g 80%的甲酸溶液,使体系呈酸性;另在一个l〇〇〇ml滴液瓶中加入500ml 10%的过硫酸 铵溶液备用。将上述脱溴物溶液降温至5-10度后,慢慢滴加上述过硫酸铵丙酮溶液,约1.0-1.5小时内加完,加完后再在5-15度下保温反应3-4小时,TLC确认反应终点,反应完后,保温 至25-30度,滴加300ml 10%的保险粉水溶液,约0.5-1.0小时内滴完,然后再保温于25-30度 继续反应1.0-1.5小时,以彻底破坏氧化剂,然后分水洗涤,无水硫酸钠干燥,再减压浓缩回 收90-95%的有机溶剂后,冷却降温至10-25度,加入适量的自来水,搅拌析晶1.5-2.5小时, 离心,滤液排入废水处理池,滤饼洗涤干燥,得醋酸甲基泼尼松粗品90.5g,HPLC含量98.8%, 重量收率90.5%;将上述粗品按实施例一中C所述方法进行重结晶,得醋酸甲基泼尼松精品 81.5g,HPLC含量99.6%,本步重量总收率81.5%; D、 合成甲基泼尼松 在一个2000ml三口瓶中,加入100g醋酸甲基泼尼松,1000ml丙酮,在20-25度使醋酸 甲基泼尼松完全溶解,搅拌下加入200ml 80%的三乙胺水溶液,保温于35-40度下水解反应 6-8小时,TLC确认反应终点,反应完后,保温于25-30度,慢慢加入600ml 30%的盐酸溶液,约 0.5-1.0小时内滴完,然后再保温继续中和反应0.5-1.0小时,使体系PH保持6.5-7.0,然后 减压浓缩回收90-95%的丙酮,冷却降温至0-15度,加入500ml的自来水,搅拌析晶1 • 5-2 • 5小 时,离心,滤液排入废水处理池,滤饼洗涤干燥,得甲基泼尼松粗品83g,HPLC含量98 • 2%,重 量收率83%;将上述甲基泼尼松粗品按实施例一中D所述方法进行重结晶,得甲基泼尼松精 品73 • 5g,HPLC含量99.5%,本步重量总收率73 • 5%。

Claims (4)

1.一种甲基泼尼松的制备方法,其特征在于,以16-b甲基-9 (11) a-环氧-醋酸泼尼松龙 C简称DB11)为原料,经溴羟化合成溴羟物,催化氢化合成脱溴物,氧化反应合成醋酸甲基泼 尼松,再碱催化水解四步反应,合成甲基泼尼松,即: A、 合成溴羟物,将DB11溶入有机溶剂中与氢溴酸反应9,11位溴羟化,得溴羟物:9a溴-16b甲基-醋酸泼尼松龙; B、 合成脱溴物,将溴羟物在有机溶剂中催化氢化9位脱溴,得脱溴物:16b甲基-醋酸泼 尼松龙; C、 合成醋酸甲基泼尼松,将脱溴物在有机溶剂中与强氧化剂发生11位氧化反应得醋酸 甲基泼尼松; D、 合成甲基泼尼松,将醋酸甲基泼尼松在有机溶剂中碱催化21位水解得甲基泼尼松。
2.根据权利要求1所述的一种甲基泼尼松的制备方法,其特征是,甲基泼尼松制备方法 的具体操作步骤如下: A、 合成溴羟物:是将DB11溶解于有机溶剂中,于l〇-50°C下加入氢溴酸,反应3〜6小 时,TLC确认反应终点,反应完后,加碱中和,回收有机溶剂,然后加入自来水水析结晶,干燥 得溴羟物:9a溴-16b甲基-醋酸泼尼松龙,HPLC含量97.0-98.5%,重量收率120-122%; B、 合成脱溴物:是将上述溴羟物溶入有机溶剂中,通入氮气搅拌,加入缚酸剂碳酸铵或 醋酸铵及卜5%的钯碳催化剂,置换空气,保温于10〜50°C通入氢气反应12-16小时,TLC确认 反应终点,反应完后,停止通氢气,通氮置换后,趁热氮气压滤,滤饼用少量反应溶剂洗涤, 滤液与洗液合并,减压浓缩回收9〇%有机溶剂,降温后加入自来水水析,离心,滤液减压回收 残余有机溶剂,滤饼水洗干燥,得脱溴物粗品,HPLC含量96 • 0-98.5%,重量收率80-85%;粗品 经C4以下低碳醇重结晶,得脱溴物精品,HPLC含量99.0%以上,精制重量收率85-88%,本步重 量总收率70-75%; C、 合成醋酸甲基泼尼松:是将上述脱溴物溶入有机溶剂中,加入酸水溶液使体系呈酸 性,然后保温于_5-50°C下,慢慢滴加含强氧化剂的水溶液,1.0-1.5小时内加完,加完后再 在-5-50°C下保温反应3-4小时,TLC确认反应终点,反应完后,保温于25-3(TC,慢慢加入还 原剂水溶液,〇. 5-1 • 0小时内滴完,再保温于25-30°C继续反应1.0-1.5小时,以彻底破坏氧 化剂,再减压浓缩回收90-95%的有机溶剂后,冷却降温至10-25°C,加入自来水搅拌析晶 1.5-2 •5小时,离心,滤液排入废水处理池,滤饼洗涤干燥,得醋酸甲基泼尼松粗品,HPLC含 量98.0-99.0%,重量收率90-95%;粗品经C4以下低碳醇重结晶,得醋酸甲基泼尼松精品, HPLC含量99 • 0%以上,精制重量收率85-90%,本步重量总收率80-85%; D、 合成甲基泼尼松:将上述醋酸甲基泼尼松精品溶入有机溶剂中,加入碱催化剂,保温 于10-60°C下水解反应4_8小时,TLC确认反应终点,反应完后,保温于25-30°C,慢慢加入酸 水溶液0 • 5_1 • 0小时内滴完,pH为6 • 5-7 • 0,再保温继续中和反应0.5-1.5小时,然后减压浓 缩回收9〇_95%的有机溶剂,冷却降温至0-15°C,加入自来水搅拌析晶1.5-2.5小时,离心,滤 液排入废水处理池,滤饼洗涤干燥,得甲基泼尼松粗品,HPLC含量98 • 0-99 • 0%,重量收率80-85%;粗品经C4以下低碳醇重结晶,得甲基泼尼松精品,HPLC含量99.0%以上,精制重量收率 85-90%,本步重量总收率70-75%。
3.根据权利要求1所述的一种甲基泼尼松的制备方法,其特征是, A步溴羟物合成中所述有机溶剂选用冰醋酸、甲苯、氯仿、四氢呋喃、醋酐中的一种或C4 以下低碳醇,反应温度是10-50°C;中和酸所用碱选用烧碱、碳酸钠、乙胺、三乙胺中的一种; 氢溴酸浓度为20-60%,反应物间的重量配比是,DB11:40%氢溴酸:烧碱=1:0.5-2 • 0:0.1-0• 4;反应物与溶剂间的配比是:DB11:有机溶剂=lg: 1〜5ml; B步脱溴物合成中所述有机溶剂选用DMF、甲苯、氯仿、四氢呋喃、冰醋酸、二氧六环中的 一种或C4以下低碳醇;缚酸剂选用醋酸铵、碳酸氢钠、碳酸氢铵、吡啶、三乙胺、乙二胺中的 一种;氢化催化剂选用铯碳或雷尼镍,反应温度是10-50°C,反应物间的重量配比是:溴轻 物:铯碳:缚酸剂:氢气=1:0.01〜0.10:0.3〜0.9:0.05〜0.15,反应物与溶剂间的配比是,溴 羟物:有机溶剂=1 g: 5〜15ml; C步醋酸甲基泼尼松合成中所述有机溶剂选用甲苯、丙酮、冰醋酸、氯仿、DMF、二氧六环 中的一种;氧化剂用双氧水、高锰酸钾、氯酸钾、铬酐、PCC、过硫酸铵中的一种;反应温度-5-60°C;破坏氧化剂的还原剂选用保险粉、亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的一种,反应物间的重量 配比是:脱溴物:氧化剂:还原剂=1:0.1〜0.8:0.1〜0.4,反应物与溶剂间的配比是:脱溴物: 有机溶剂=lg: 10〜25ml; D步甲基泼尼松合成中所述有机溶剂选用乙醇、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、冰醋酸、二 氧六环中的一种;水解反应的碱催化剂用烧碱或碳酸钾,或乙胺或三乙胺,水解反应温度 10_6〇°C;中和碱催化剂的酸是盐酸、硫酸、对甲苯磺酸中的一种,反应物间的重量配比是: 醋酸甲基泼尼松:碱催化剂:酸=1:0.25〜0.35:0.1〜0.3,反应物与溶剂间的配比是:醋酸甲 基泼尼松:有机溶剂=lg: 5〜20ml。
4.根据权利要求1所述的一种甲基泼尼松的制备方法,其特征是,甲基泼尼松合成的优 化条件如下: A步溴羟物合成中所述有机溶剂是冰醋酸,反应温度是20-25°C,中和酸所用碱是烧碱, 氢溴酸浓度40%,反应物间的重量配比是:DB11:40%氢溴酸:烧碱=1:1 • 0:0 • 2;反应物与溶剂 间的配比是:DB11:有机溶剂=1 g: 2.5ml; B步脱溴物合成中所述有机溶剂是DMF;缚酸剂是醋酸铵,氢化催化剂是1%的钯碳, 反应物间的重量配比是:溴羟物:钯碳:缚酸剂:氢气=1:0 • 05:0 •6:0 • 10;反应物与溶剂 间的配比是,溴羟物:有机溶剂=1 g: 10ml; C步醋酸甲基泼尼松合成中所述有机溶剂是甲苯或丙酮,氧化剂是双氧水,反应温度是 5_20°C,还原剂是保险粉,反应物与溶剂间的配比是:脱溴物:有机溶剂=ig:15ml; D步甲基泼尼松合成中所述有机溶剂是乙醇,水解反应的碱催化剂是烧碱,反应温度是 25-40°C;中和碱催化剂的酸是盐酸,重量配比是:醋酸甲基泼尼松:碱催化剂:酸=1:0.3: 0.2;反应物与溶剂间的配比是:醋酸甲基泼尼松:有机溶剂=lg:i〇ml。
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