CN109456382A - 一种制备地马孕酮醋酸酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种制备地马孕酮醋酸酯的方法，所述方法包括采用1,6‑双脱氢‑17a‑羟基黄体酮为原料，先合成6位环氧物，并将所述环氧物在C4以下低碳醇中以活性炭加热回流脱色并重结晶，得环氧物产品，再以环氧物产品为原料合成6位氯化物得到地马孕酮，最后17位酯化得到所述地马孕酮醋酸酯。本发明方法相对于地马孕酮醋酸酯的传统合成方法，具有工艺操作简便，生产经济环保，合成总收率高，产品质量好，生产成本低等诸多优点。
Description
技术领域
本发明属于甾体激素药物的制备工艺，具体涉及到一种制备孕激素药物地马孕酮醋酸酯及其中间体地马孕酮的方法。
背景技术
地马孕酮醋酸酯，化学名为：6-氯-17a-乙酰氧基-孕甾-1，4,6-,三烯-3,20-二酮，是一种高效孕激素药物，具有较强的促排乳作用，临床上主要用于排乳不畅的生育女性在哺乳期间促进排乳。其应用最多的是在牛、羊养殖中用于促进奶牛、奶羊排乳，由于效果好，副作用低，市场应用前景广阔。地马孕酮醋酸酯的传统生产方法，是以17a羟基黄体酮为原料，经醋酸酐双乙酰化，漂粉精氯化，原甲酸三乙酯醚化，DDQ(或四氯苯醌)脱氢等四步反应先制得醋酸氯地孕酮，然后在此基础上用DDQ在1位脱氢，制得地马孕酮醋酸酯，其合成路线见附图1。该法在制备醋酸氯地孕酮时，以17a-羟基黄体酮为原料，采用双乙酰化与氯化反应一锅煮，操作简便，但杂质多，纯度差。醚化与脱氢反应，上海华联制药用苯做醚化反应溶剂，用DDQ做脱氢反应试剂，有毒，且环保很难处理。采用低温脱氢工艺，加上中间体纯度差，造成产品纯度低，杂质很多，需要柱层析才能提纯，合成重量总收率只有27％，成本很高。湖北医药工业研究所采用一锅煮工艺醚化与脱氢，以氯仿做溶剂，四氯邻苯醌做脱氢剂，避免了使用有毒的苯和DDQ，合成重量总收率提高到了48％，但要使用大量氯仿，反应杂质多，也要柱层析才能提纯。最后制备地马孕酮醋酸酯时，采用DDQ在二氧六环中将醋酸氯地孕酮1位脱氢来制得地马孕酮醋酸酯，环保也很难处理，整过工艺中存在副反应多，杂质多，产品纯度低，环保处理很难，生产成本高等诸多问题。
因此，本领域需要一种新的制备地马孕酮醋酸酯及其中间体地马孕酮的方法。
发明内容
因此，本发明提供一种制备地马孕酮醋酸酯的方法，所述方法包括采用1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮为原料，先合成6位环氧物，并将所述环氧物在C4以下低碳醇中以活性炭加热回流脱色并重结晶，得环氧物产品，再以环氧物产品为原料合成6位氯化物得到地马孕酮，最后17位酯化得到所述地马孕酮醋酸酯。
在一种具体的实施方式中，所述方法还包括先采用大豆油生产过程中的脱臭馏出物经包含结晶分离的步骤得到植物甾醇，再采用营养培养基和一种或多种微生物菌种使得植物甾醇经微生物发酵后制备得到1，4-雄二烯二酮即IDD，再以所述IDD为原料，使IDD分子中的17位酮在第一有机溶剂中与丙酮氰醇在碱催化下发生反应，在17位引入β-羟基与α-氰基，得到羟氰物；然后将羟氰物在甲基卤化镁、第二有机溶剂和酸存在下，制备得到所述1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮。
在一种具体的实施方式中，所述第一有机溶剂为丙酮氰醇、二氯甲烷、DME、乙酸乙酯、THF以及C4以下低碳醇中的一种或几种，优选所述第一有机溶剂为甲醇。
在一种具体的实施方式中，所述碱为有机碱或无机碱，优选为吡啶、三乙胺、碳酸钠和氢氧化钠中的一种或多种，更优选碳酸钠。
在一种具体的实施方式中，所述第二有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、乙醚和THF中的一种或几种，优选所述第二有机溶剂为THF。
在一种具体的实施方式中，所述酸为有机酸或无机酸，优选为醋酸、对甲苯磺酸、盐酸和硫酸中的一种或多种，更优选盐酸。
在一种具体的实施方式中，IDD反应生成羟氰物的步骤中反应温度为10～100℃，羟氰物反应生成1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的步骤中反应温度为30～100℃，且反应过程中包括先向第二有机溶剂和羟氰物中添加甲基卤化镁发生格氏加成反应，再添加酸将格氏加成反应得到的格氏物水解，然后减压回收有机溶剂和加水进行水析后得到所述1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮。
在一种具体的实施方式中，在合成6位环氧物的步骤中，包括将1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮溶入第三有机溶剂中，加过氧酸反应制备得到所述环氧物；在由环氧物合成氯化物即地马孕酮的步骤中，包括将环氧物溶入第四有机溶剂中，加氯化氢气体反应制备得到所述地马孕酮；在由地马孕酮合成地马孕酮醋酸酯的步骤中，包括将地马孕酮溶入第五有机溶剂中，加醋酸酐和强酸催化剂反应制备得到所述地马孕酮醋酸酯。
在一种具体的实施方式中，所述第三有机溶剂选自甲醇、乙醇、DME、四氢呋喃、氯仿、乙酸乙酯中的一种或两种，所述过氧酸为过氧乙酸、过氧苯甲酸、邻过氧苯甲酸酐中的一种；所述第四有机溶剂选自冰醋酸、C4以下低碳醇、乙醚、DMF、DME、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环中的一种；所述第五有机溶剂为选自甲苯、氯仿、冰醋酸、二氧六环、DME、乙酸乙酯中的一种，所述强酸催化剂为盐酸、硫酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸中的一种。
在一种具体的实施方式中，所述第三有机溶剂选自甲醇、乙醇、DME、四氢呋喃、氯仿、乙酸乙酯中的一种或两种，所述过氧酸为过氧乙酸、过氧苯甲酸、邻过氧苯甲酸酐中的一种；所述第四有机溶剂选自冰醋酸、C4以下低碳醇、乙醚、DMF、DME、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环中的一种；所述第五有机溶剂为选自甲苯、氯仿、冰醋酸、二氧六环、DME、乙酸乙酯中的一种，所述强酸催化剂为盐酸、硫酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸中的一种。
在一种具体的实施方式中，所述营养培养基中包含葡萄糖、玉米浆、无机盐、酵母膏、牛肉膏和蛋白胨中的一种或多种，所述微生物菌种为包括分枝杆菌属、镰孢属和解淀粉芽孢杆菌中的一种或多种。
本发明的目的是解决现有地马孕酮醋酸酯生产中存在的副反应多，杂质多，产品纯度低，合成总收率低，环保处理难，生产成本高等诸多缺陷，提供一种新的地马孕酮醋酸酯的制备方法。
本发明的目的是提供一种地马孕酮醋酸酯的制备方法，包括先采用IDD为原料，经17位羟氰化，17位氰基格氏加成并酸水解等两步反应，合成1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮，合成路线见图2。显然，该法具有原料来源广、工艺操作简便、生产经济环保等许多优点，克服了上述传统生产工艺中合成原料贵、工艺操作复杂、环保处理难、生产成本高等诸多不足。
本发明中，1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的制备方法：以1，4-雄二烯二酮(简称IDD)为起始原料，首先使IDD分子中的17位酮在第一有机溶剂中与丙酮氰醇在碱催化下发生加成反应，在17位引入b羟基与a氰基，得到羟氰物；然后将羟氰物分子中的17位a氰基，在第二有机溶剂中与甲基卤化镁格氏试剂发生格氏加成反应，引入21位甲基和20位烯胺，17位羟基由b位转成a位，该中间体不需分离，直接将分子中的20位烯胺在酸催化下水解，就转化为20位酮，从而得到1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮。
进一步地，其合成的具体操作如下：
A：羟氰物的制备
将起始原料IDD溶解于第一有机溶剂中，搅拌，控温至10～100℃，加入丙酮氰醇，慢慢滴加2％的碱水溶液，约2-2.5小时滴完，再保温于10～100℃反应2～3小时，TLC确认反应终点，反应完后，分水，水洗，有机层减压浓缩回收有机溶剂，自来水水析，然后以酒精水溶液结晶，得羟氰物，HPLC含量98.0％以上，重量收率95～100％。
B：1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的制备
将镁粉、有机溶剂加入至反应器中，搅拌，控温至20～80℃，慢慢通入甲基卤代烷，反应4-6小时，直至镁粉完全消失，得格氏试剂备用；
将羟氰物溶解于第二有机溶剂中，搅拌，控温至30～100℃，慢慢滴加上述备好的格氏试剂，约1-1.5小时滴完，再保温于30～100℃反应2～3小时，TLC确认反应终点，反应完后，再慢慢滴加酸，于30～100℃保温水解反应2-3小时，TLC确认反应终点，水解完后，有机层减压浓缩回收有机溶剂，体系剩余物冷却降温至10～30℃，加入自来水水析，过滤，滤液经预处理后送环保处理池处理；滤饼水洗，烘干，得1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮粗品，HPLC含量97.0％以上，重量收率100～105％。将上述1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮粗品溶解于有机溶剂中，加入活性炭，回流脱色1-1.5小时，趁热过滤，用适量的溶剂洗炭，滤饼送厂家回收，滤液和洗液合并，减压浓缩溶剂至有晶体析出，然后冷却至-5～0度析晶3-4小时，过滤，洗涤，烘干，得1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮产品，熔点228～232℃，HPLC含量99.0-99.5％，母液回收套用，本步重量总收率90-95％，合成总收率86-90％。
再对上述合成1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的具体条件进一步说明如下：
上述合成A：羟氰物的制备中所述第一有机溶剂，可以是丙酮氰醇、二氯甲烷、DME、乙酸乙酯、THF、C4以下低碳醇等中的一种或几种；合成所用的催化剂2％的碱水溶液所用的碱，可以是有机碱如吡啶、三乙胺等，也可选无机碱如碳酸钠、氢氧化钠等；合成反应温度10～100℃；依不同的反应体系而定；反应物间的重量配比是：IDD：丙酮氰醇：2％碱水＝1g：0.5～1.0g:1.5.0～3.0g；反应物与溶剂间的配比是：IDD：有机溶剂＝1g：2～12ml。
上述合成B：1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的制备中的格氏试剂合成中所述第二有机溶剂，可以是二氯甲烷、甲苯、乙醚、THF等中的一种或几种；合成中所用的甲基卤代烷可以是氯甲烷、溴甲烷或碘甲烷；上述格氏试剂合成反应温度20～50℃；反应物间的重量配比是：镁：卤代烷＝1g：2.5～4.0g；反应物与溶剂间的配比是：镁：有机溶剂＝1g：2～12ml。
上述合成B：1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的制备中的所述格氏反应的有机溶剂，可以是甲苯、苯、氯仿、四氢呋喃、二氧六环等中的一种或几种；水解所用的酸可以是有机酸如醋酸、对甲苯磺酸等，也可选无机酸如盐酸、硫酸等；格氏反应与水解反应的反应温度为30～100℃；反应物间的重量配比是：IDD：格氏试剂溶液＝1g：5～15ml；反应物与溶剂间的配比是：IDD：反应有机溶剂＝1g：2～10ml。
上述合成B：1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的制备中的所述产品精制所用有机溶剂，可以是甲苯、丙酮、C4以下低碳醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等中的一种或几种；精制控制温度40～100℃；各物料间的重量配比是：粗品：活性炭＝1g：0.03～0.10g；粗品与溶剂间的配比是，粗品：有机溶剂＝1g：3-10ml。
本发明的技术方案还包括：以1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮为原料，先合成6位环氧物，次合成氯化物，最后17位酯化三步反应合成地马孕酮醋酸酯，即：
C、合成环氧物，是将1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮溶入第三有机溶剂中，其分子中的6,7位双键与过氧酸反应，得环氧物：6(7)a-环氧-17a-羟基-1-脱氢-黄体酮；
D、合成氯化物，是将上述环氧物溶入第四有机溶剂中，然后直接通入氯化氢气体，在环氧物分子的6位引入氯，7位引入羟基，在强酸环境中，7位羟基随后发生脱水反应，得氯化物：地马孕酮；
E、合成地马孕酮醋酸酯，是将上述所得地马孕酮溶入第五有机溶剂中，在强酸催化下与醋酸酐发生17位酰化反应，得地马孕酮醋酸酯。
进一步地，其合成的具体操作步骤如下：
C、6位环氧物的合成
将1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮溶入第三有机溶剂中，于10-50℃慢慢滴加过氧酸与有机溶剂配成的溶液，约1-1.5小时加完，然后再保温于10-50℃继续搅拌反应12-16小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入合适的还原剂以破坏残余的过氧酸，过滤除去反应生成的酸，然后再用10％的碳酸钠溶液将有机层洗涤2次，进一步后处理，得环氧物：环氧-17a-羟基-1-脱氢-黄体酮，其HPLC含量98.0～99.0％，重量收率90～95％；
D、氯化物的合成
将上述环氧物溶解于有机溶剂中，控温于0-50℃下，慢慢通入干燥的氯化氢气体于上述环氧物溶液中，约通2-3小时后，于0～50℃保温密闭反应8～16小时，其间每隔4小时通10分钟氯化氢气体，直至TLC确认反应完全，反应完后，在1.0-1.5小时内慢慢滴加强碱溶液中和至体系pH6-7，再减压浓缩回收有机溶剂约90-95％，然后加入自来水，搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗，干燥，得氯化物：地马孕酮，HPLC含量98-99.0％，本步反应重量收率100～105％；
E、地马孕酮醋酸酯的合成
将上述氯化物物溶入第五有机溶剂中，再加入醋酸酐，搅拌下加入对甲苯磺酸类强酸催化剂，然后控温于10～120℃下反应8～12小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入适量液碱调pH 6.8-7.2，然后回收有机溶剂，降温水析，得地马孕酮醋酸酯粗品，HPLC含量97.0-99.0％，重量收率110-115％；粗品用C4以下低碳醇重结晶，得地马孕酮产品，熔点206～214℃，HPLC含量99.0-99.5％，本步收率90-95％；C～E三步反应合成总收率85-90％。
进一步地，上述合成地马孕酮醋酸酯的反应条件说明如下：
上述6位环氧物合成中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、DME、四氢呋喃、氯仿、乙酸乙酯中的一种或两种；环氧反应所用过氧酸可选用过氧乙酸、间甲过氧苯甲酸、邻过氧苯甲酸酐等中的一种；环氧反应的反应温度为10～50℃；反应物间的重量配比是，1,6-双脱氢-17a-羟基-黄体酮：过氧酸＝1g：0.4～0.6g；反应物与溶剂间的配比是，1,6-双脱氢-17a-羟基-黄体酮：有机溶剂＝1g：10～15ml；
上述氯化物合成中所述的有机溶剂选自冰醋酸、C4以下低碳醇、乙醚、DMF、DME、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环等中的一种；反应温度为10～80℃；反应物间的重量配比是，环氧物：氯化氢＝1g：0.25～0.55g；反应物与溶剂间的配比是，环氧物：有机溶剂＝1g：10～20ml；
上述地马孕酮醋酸酯合成中所述有机溶剂选自甲苯、氯仿、冰醋酸、二氧六环、DME、乙酸乙酯等中的一种；反应温度10～80℃；强酸催化剂选自盐酸、硫酸等无机酸或三氟乙酸、对甲苯磺酸等有机酸中的一种；反应物间的重量配比是，氯化物：醋酸酐＝1g：0.2～0.6g；反应物与溶剂间的配比是，氯化物：有机溶剂＝1g：8-15ml。
上述合成地马孕酮醋酸酯的优化条件如下：
上述环氧物合成中所述有机溶剂优选乙酸乙酯；环氧反应所用氧化剂优选间甲过氧苯甲酸；环氧反应的反应温度最好是20～25℃；反应物间的重量配比优选，1.6-双脱氢-17a-羟基-黄体酮：过氧酸＝1g：0.45g；反应物与溶剂间的配比优选：1,6-双脱氢-17a-羟基-黄体酮：有机溶剂＝1g：12ml；
上述氯化物合成中所述有机溶剂优选冰醋酸；反应温度最好是30～35℃；反应物间的重量配比优选：环氧物：氯化氢＝1g：0.40g；反应物与溶剂间的配比优选：环氧物：有机溶剂＝1g：15ml；
上述地马孕酮醋酸酯合成中所述有机溶剂优选冰醋酸；反应温度最好是40-45℃；酸催化剂优选对甲苯磺酸，反应物间的重量配比优选：氯化物：醋酸酐：酸催化剂＝1g：0.5g：0.02g；反应物与溶剂间的配比优选：氯化物：有机溶剂＝1g：10ml。
本发明的有益效果是：本发明先以IDD通过两步制备得到1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮，再以1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮为原料，经环氧化、6位氯化、17位乙酰化等三步反应合成地马孕酮醋酸酯，相对于地马孕酮醋酸酯的传统合成方法，具有工艺操作简便，生产经济环保，合成总收率高，产品质量好，生产成本低等诸多优点，避免了传统方法中采用DDQ或四氯苯醌脱氢工艺中环保处理难，及氯化、醚化、脱氢三步反应中副反应多，杂质多，难纯化等诸多缺点；以本发明方法生产地马孕酮醋酸酯，合成路线短，工艺操作简便，合成收率高，产品质量好，生产成本比传统生产方法降低40-45％；工艺中使用的溶剂，可回收循环套用，既经济，又环保，十分利于工业化生产。
附图说明
图1为传统生产地马孕酮醋酸酯合成路线图。
图2为本发明中先以IDD制备得到1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的合成路线图。
图3为本发明中再以1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮制备得到地马孕酮醋酸酯合成路线图。
具体实施方式
为了更详细地说明本发明的要点与精神，下面举几个实施例予以说明。
在如下实施例中，所述方法均可以包括先采用大豆油生产过程中的脱臭馏出物经包含结晶分离的步骤得到植物甾醇，具体例如以现有技术CN200680047150.1、CN200710014171.X或CN101074258B中所述的方法从大豆油生产过程中的脱臭馏出物制备得到植物甾醇。然后采用现有技术中如CN1250709C所述的方法微生物发酵使得植物甾醇转化为1，4-雄二烯二酮即IDD。以及随后还包括如下步骤。
实施例1
A：羟氰物的制备
在一个1000ml三口瓶中，加入起始原料IDD100g，丙酮氰醇250ml，控温至40～45℃，搅拌使IDD完全溶解，然后控温于20～25℃下，慢慢滴加2％的碳酸钠碱水溶液，约2-2.5小时滴完，再保温于25～30℃反应2～3小时，TLC确认反应终点，反应完后，减压浓缩回收90-95％的溶剂丙酮氰醇套用，残留物降温至20～25℃，再加入500ml自来水水析，过滤，滤液送废水处理站处理，滤饼用500ml 40％的酒精水溶液结晶，得羟氰物98.6g，HPLC含量98.2％，重量收率98.6％。
B：1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的制备
在一个1000ml三口瓶中，加入35g镁粉、800ml四氢呋喃，搅拌，保温于30-35℃通入98g氯甲烷，通完后，继续搅拌反应4～6小时，直至镁粉基本消失，得格氏试剂备用；
在另一个1000ml三口瓶中，加入100g上述A所制备的羟氰物，500mlTHF，搅拌升温至50～55℃，慢慢滴加上述备好的约800ml格氏试剂溶液，约1-1.5小时滴完，再继续保温搅拌反应2～3小时，TLC检测反应终点，反应完后，慢慢滴加约500ml 6N盐酸至PH2-3，滴完后于50～55℃继续水解反应2-3小时，TLC检测水解完全，反应完后，减压浓缩出约90-95％THF，回收的THF处理套用。再在上述残夜中加入600ml自来水，并将体系降温至5～10℃，搅拌析晶2～3小时，过滤，滤液送废水处理站处理，滤饼用自来水洗涤至中性，70℃以下烘干，得格氏物：1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮粗品103.6g，HPLC含量98.2％，重量收率103.6％。取上述1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮粗品100g加入至一个1000ml三口瓶中，再加入500ml酒精，于30-35℃下搅拌使其完全溶解，然后加入5g活性炭，将其加热回流1.5-2小时，然后降温至55-60度，趁热过滤，滤饼用约100ml酒精泡洗，滤饼送厂家回收，滤液与洗液合并后常压浓缩至回收约88-90％酒精，再将体系降温至-5～0℃，搅拌析晶3～4小时，过滤，滤液回收溶剂与母液料套用，滤饼用少量50％的乙醇水溶液洗涤，70℃以下烘干，得1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮产品92.5g，熔点228.5～230.0℃，HPLC含量99.6％，重量收率92.5％。
C、6位环氧物的制备
在一个2000ml三口瓶中，加入1,6-双脱氢-17a-羟基-黄体酮100g，乙酸乙酯700ml，搅拌使其完全溶解，控温20～25℃，慢慢滴加40g间过氧苯甲酸与500ml乙酸乙酯配成的溶液，0.5-1.0小时加完，滴完后再继续保温搅拌反应12～16小时，TLC检测反应终点，反应完后，先加入30g保险粉，搅拌反应0,5-1.0小时，以破坏多余的过氧酸，再慢慢过滤，除去反应生成的间甲苯甲酸，滤液减压浓缩回收90-95％的乙酸乙酯，然后加入500ml自来水，搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗，干燥，得环氧物粗品；再将该环氧物粗品加入到600ml酒精中，加热使其溶解，加入5g活性炭，回流脱色1～1.5小时，趁热过滤，滤饼用约80ml酒精泡洗，合并滤液与洗液，常压浓缩至回收约85％酒精，再将体系降温至0～-5℃，搅拌析晶2～3小时，过滤，滤饼用50ml 50％的乙醇溶液洗涤，70℃以下烘干，得环氧物93.8g，HPLC含量98.8％，重量收率93.8％，滤液和洗液合并，回收酒精和环氧物母液料分别套用于下批精制工艺中。
D、氯化物的制备
在一个1000ml三口瓶中，加入100g上述环氧物，1500ml冰醋酸，搅拌升温至40～45℃，使其完全溶解，再慢慢冷却到20-25℃，然后开始慢慢通入干燥的氯化氢气体，约通2-3小时，之后继续于30-35℃保温密闭反应8-10小时，其间每隔4小时通10分钟氯化氢气体，直至TLC确认反应完全，反应完后，在1.0-1.5小时内慢慢滴加50％的烧碱溶液20g中和至体系pH5-6，再减压浓缩回收约90-95％冰醋酸，然后加入自来水，搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗，干燥，得氯化物：地马孕酮103.9g，HPLC含量98.6％，本步反应重量收率103.9％；
E、地马孕酮醋酸酯的制备
在一个2000ml三口瓶中，加入100g上述自制氯化物、1000ml冰醋酸，搅拌下加入50g醋酸酐，2g对甲苯磺酸，再慢慢升温至40～45℃，保温搅拌反应8～12小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入2ml 50％的液碱中和强酸，然后减压浓缩，回收90-85％的冰醋酸，最后加入600ml自来水，降温至10～15℃，搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗至中性，滤饼70℃以下烘干，得地马孕酮醋酸酯粗品114.2g，HPLC含量97.8％；滤液和洗液合并，回收残余溶剂后排入废水处理池；粗品按常法以酒精与活性炭脱色重结晶，得地马孕酮醋酸酯95.8g，熔点228～232℃，HPLC含99.5％，收率95.8％。
实施例2
A：羟氰物的制备
在一个1000ml三口瓶中，加入起始原料IDD100g，丙酮氰醇50ml，甲醇500ml，控温至40～45℃，搅拌使IDD完全溶解，然后控温于20～25℃下，慢慢滴加2％的氢氧化钠碱水溶液，约2-2.5小时滴完，再保温于25～30℃反应2～3小时，TLC确认反应终点，反应完后，减压浓缩回收90-95％的甲醇与丙酮氰醇的混和溶剂套用，残留物降温至20～25℃，再加入500ml自来水水析，过滤，滤液送废水处理站处理，滤饼用500ml 40％的酒精水溶液结晶，得羟氰物97.8g，HPLC含量98.5％，重量收率97.8％。
B：1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的制备
在一个1000ml三口瓶中，加入35g镁粉、800ml四氢呋喃，搅拌，保温于30-35℃通入148g溴甲烷，通完后，继续搅拌反应4～6小时，直至镁粉基本消失，得格氏试剂备用；
在另一个1000ml三口瓶中，加入100g上述A所制备的羟氰物，500ml甲苯，搅拌升温至50～55℃，慢慢滴加上述备好的约800ml格氏试剂溶液，约1-1.5小时滴完，再继续保温搅拌反应2～3小时，TLC检测反应终点，反应完后，慢慢滴加约500ml 6N硫酸至PH2-3，滴完后于50～55℃继续水解反应2-3小时，TLC检测水解完全，反应完后，减压浓缩出约90-95％THF和甲苯的混和溶剂(回收的THF和甲苯混和溶剂处理后套用)。再在上述残夜中加入600ml自来水，并将体系降温至5～10℃，搅拌析晶2～3小时，过滤，滤液送废水处理站处理，滤饼用自来水洗涤至中性，70℃以下烘干，得格氏物：1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮粗品102.4g，HPLC含量97.8％，重量收率102.4％。取上述1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮粗品100g按上述实施例一B中所述1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮粗品的精制方法进行重结晶，得1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮产品91.2g，熔点229～231℃，HPLC含量99.5％，重量收率91.2％。
C、6位环氧物的制备
在一个2000ml三口瓶中，加入1,6-双脱氢-17a-羟基-黄体酮100g，氯仿700ml，搅拌使其完全溶解，控温20～25℃，慢慢滴加40g邻过氧苯二甲酸与500ml乙酸乙酯配成的溶液，0.5-1.0小时加完，滴完后再继续保温搅拌反应12～16小时，TLC检测反应终点，反应完后，先加入30g保险粉，搅拌反应0,5-1.0小时，以破坏多余的过氧酸，再慢慢过滤，除去反应生成的间甲苯甲酸，滤液减压浓缩回收90-95％的乙酸乙酯，然后加入500ml自来水，搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗，干燥，得环氧物粗品；再将该环氧物粗品加入到600ml酒精中，加热使其溶解，加入5g活性炭，回流脱色1～1.5小时，趁热过滤，滤饼用约80ml酒精泡洗，合并滤液与洗液，常压浓缩至回收约85％酒精，再将体系降温至0～-5℃，搅拌析晶2～3小时，过滤，滤饼用50ml 50％的乙醇溶液洗涤，70℃以下烘干，得环氧物91.6g，HPLC含量98.2％，重量收率91.6％，滤液和洗液合并，回收酒精和环氧物母液料分别套用于下批精制工艺中。
D、氯化物的制备
在一个1000ml三口瓶中，加入100g上述环氧物，1200ml无水乙醇，搅拌升温至40～45℃，使其完全溶解，再慢慢冷却到20-25℃，然后开始慢慢通入干燥的氯化氢气体，约通2-3小时，之后继续于30-35℃保温密闭反应8-10小时，其间每隔4小时通10分钟氯化氢气体，直至TLC确认反应完全，反应完后，在1.0-1.5小时内慢慢滴加50％的烧碱溶液20g中和至体系pH5-6，再减压浓缩回收约90-95％溶剂乙醇，然后加入自来水，搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗，干燥，得氯化物：地马孕酮102.8g，HPLC含量98.2％，本步反应重量收率102.8％；
E、地马孕酮醋酸酯的制备
在一个2000ml三口瓶中，加入100g上述自制氯化物、1000ml甲苯，搅拌下加入50g醋酸酐，2g浓硫酸，再慢慢升温至40～45℃，保温搅拌反应8～12小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入2ml 50％的液碱中和强酸，然后减压浓缩，回收90-85％的溶剂甲苯，最后加入600ml自来水，降温至10～15℃，搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗至中性，滤饼70℃以下烘干，得地马孕酮醋酸酯粗品110.6g，HPLC含量97.5％；滤液和洗液合并，回收残余溶剂后排入废水处理池；粗品按常法以酒精与活性炭脱色重结晶，得醋酸氯地孕酮92.6g，熔点228～232℃，HPLC含99.7％，收率92.6％。
实施例3
A：羟氰物的制备
在一个1000ml三口瓶中，加入起始原料IDD100g，丙酮氰醇50ml，DME500ml，控温至40～45℃，搅拌使IDD完全溶解，然后控温于20～25℃下，慢慢滴加2％的三乙胺碱水溶液，约2-2.5小时滴完，再保温于25～30℃反应2～3小时，TLC确认反应终点，反应完后，减压浓缩回收90-95％的DME与丙酮氰醇的混和溶剂套用，残留物降温至20～25℃，再加入500ml自来水水析，过滤，滤液送废水处理站处理，滤饼用500ml 40％的酒精水溶液结晶，得羟氰物96.2g，HPLC含量98.2％，重量收率96.2％。
B：1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的制备
在一个1000ml三口瓶中，加入35g镁粉、800ml乙醚，搅拌，保温于35-40℃滴加186g碘甲烷，滴完后，继续搅拌反应4～6小时，直至镁粉基本消失，得格氏试剂备用；
在另一个1000ml三口瓶中，加入100g上述A所制备的羟氰物，500mlTHF，搅拌升温至50～55℃，慢慢滴加上述备好的约800ml格氏试剂溶液，约1-1.5小时滴完，再继续保温搅拌反应2～3小时，TLC检测反应终点，反应完后，慢慢滴加约500ml 6N硫酸至PH2-3，滴完后于50～55℃继续水解反应2-3小时，TLC检测水解完全，反应完后，减压浓缩出约90-95％THF和乙醚的混和溶剂(回收的THF和乙醚混和溶剂处理后套用)。再在上述残夜中加入600ml自来水，并将体系降温至5～10℃，搅拌析晶2～3小时，过滤，滤液送废水处理站处理，滤饼用自来水洗涤至中性，70℃以下烘干，得格氏物：1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮粗品103.2g，HPLC含量97.6％，重量收率103.2％。取上述1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮粗品100g按上述实施例一B中所述1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮粗品的精制方法进行重结晶，得1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮产品92.7g，熔点229～230℃，HPLC含量99.6％，重量收率92.7％。
C、6位环氧物的制备
在一个2000ml三口瓶中，加入1,6-双脱氢-17a-羟基-黄体酮100g，四氢呋喃700ml，搅拌使其完全溶解，控温20～25℃，慢慢滴加40g过氧乙酸与500ml四氢呋喃配成的溶液，0.5-1.0小时加完，滴完后再继续保温搅拌反应12～16小时，TLC检测反应终点，反应完后，先加入30g保险粉，搅拌反应0,5-1.0小时，以破坏多余的过氧酸，再加入50g50％的烧碱溶液，除去反应生成的乙酸，然后减压浓缩回收90-95％的乙酸乙酯，再将体系降至室温，加入500ml自来水，搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗，干燥，得环氧物粗品；最后将该环氧物粗品加入到600ml酒精中，加热使其溶解，加入5g活性炭，回流脱色1～1.5小时，趁热过滤，滤饼用约80ml酒精泡洗，合并滤液与洗液，常压浓缩至回收约85％酒精，再将体系降温至0～-5℃，搅拌析晶2～3小时，过滤，滤饼用50ml 50％的乙醇溶液洗涤，70℃以下烘干，得环氧物90.4g，HPLC含量98.4％，重量收率90.4％，滤液和洗液合并，回收酒精和环氧物母液料分别套用于下批精制工艺中。
D、氯化物的制备
在一个1000ml三口瓶中，加入100g上述环氧物，1500ml异丙醇，搅拌升温至40～45℃，使其完全溶解，再慢慢冷却到20-25℃，然后开始慢慢通入干燥的氯化氢气体，约通2-3小时，之后继续于30-35℃保温密闭反应8-10小时，其间每隔4小时通10分钟氯化氢气体，直至TLC确认反应完全，反应完后，在1.0-1.5小时内慢慢滴加50％的烧碱溶液20g中和至体系pH5-6，再减压浓缩回收约90-95％异丙醇，然后加入自来水，搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗，干燥，得氯化物：地马孕酮102.6g，HPLC含量98.0％，本步反应重量收率102.6％；
E、地马孕酮醋酸酯的制备
在一个2000ml三口瓶中，加入100g上述自制氯化物、1000ml氯仿，搅拌下加入50g醋酸酐，2g对甲苯磺酸，再慢慢升温至40～45℃，保温搅拌反应8～12小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入2ml 50％的液碱中和强酸，然后减压浓缩，回收90-85％的氯仿，最后加入600ml自来水，降温至10～15℃，搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗至中性，滤饼70℃以下烘干，得地马孕酮醋酸酯粗品113.5g，HPLC含量97.2％；滤液和洗液合并，回收残余溶剂后排入废水处理池；粗品按常法以酒精与活性炭脱色重结晶，得地马孕酮醋酸酯92.7g，熔点228～232℃，HPLC含99.3％，收率92.7％。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演和替换，都应当视为属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种制备地马孕酮醋酸酯的方法，所述方法包括采用1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮为原料，先合成6位环氧物，并将所述环氧物在C4以下低碳醇中以活性炭加热回流脱色并重结晶，得环氧物产品，再以环氧物产品为原料合成6位氯化物得到地马孕酮，最后17位酯化得到所述地马孕酮醋酸酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括先采用大豆油生产过程中的脱臭馏出物经包含结晶分离的步骤得到植物甾醇，再采用营养培养基和一种或多种微生物菌种使得植物甾醇经微生物发酵后制备得到1，4-雄二烯二酮即IDD，再以所述IDD为原料，使IDD分子中的17位酮在第一有机溶剂中与丙酮氰醇在碱催化下发生反应，在17位引入β-羟基与α-氰基，得到羟氰物；然后将羟氰物在甲基卤化镁、第二有机溶剂和酸存在下，制备得到所述1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为丙酮氰醇、二氯甲烷、DME、乙酸乙酯、THF以及C4以下低碳醇中的一种或几种，优选所述第一有机溶剂为甲醇。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述碱为有机碱或无机碱，优选为吡啶、三乙胺、碳酸钠和氢氧化钠中的一种或多种，更优选碳酸钠。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述第二有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、乙醚和THF中的一种或几种，优选所述第二有机溶剂为THF。
6.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述酸为有机酸或无机酸，优选为醋酸、对甲苯磺酸、盐酸和硫酸中的一种或多种，更优选盐酸。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，IDD反应生成羟氰物的步骤中反应温度为10～100℃，羟氰物反应生成1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的步骤中反应温度为30～100℃，且反应过程中包括先向第二有机溶剂和羟氰物中添加甲基卤化镁发生格氏加成反应，再添加酸将格氏加成反应得到的格氏物水解，然后减压回收有机溶剂和加水进行水析后得到所述1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在合成6位环氧物的步骤中，包括将1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮溶入第三有机溶剂中，加过氧酸反应制备得到所述环氧物；在由环氧物合成氯化物即地马孕酮的步骤中，包括将环氧物溶入第四有机溶剂中，加氯化氢气体反应制备得到所述地马孕酮；在由地马孕酮合成地马孕酮醋酸酯的步骤中，包括将地马孕酮溶入第五有机溶剂中，加醋酸酐和强酸催化剂反应制备得到所述地马孕酮醋酸酯。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述第三有机溶剂选自甲醇、乙醇、DME、四氢呋喃、氯仿、乙酸乙酯中的一种或两种，所述过氧酸为过氧乙酸、过氧苯甲酸、邻过氧苯甲酸酐中的一种；所述第四有机溶剂选自冰醋酸、C4以下低碳醇、乙醚、DMF、DME、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环中的一种；所述第五有机溶剂为选自甲苯、氯仿、冰醋酸、二氧六环、DME、乙酸乙酯中的一种，所述强酸催化剂为盐酸、硫酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸中的一种。
10.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述营养培养基中包含葡萄糖、玉米浆、无机盐、酵母膏、牛肉膏和蛋白胨中的一种或多种，所述微生物菌种为包括分枝杆菌属、镰孢属和解淀粉芽孢杆菌中的一种或多种。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20190312 |