CN102225960A - 一种烯丙雌醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种烯丙雌醇的制备方法。本发明工艺以雌甾-4-烯-3，17-二酮为起始物，经过5步反应得到烯丙雌醇。1)3位酮基二硫代缩酮保护，得化合物③；2)二元醇缩酮保护17位酮基，得化合物④；3)Birch还原反应消除3位缩硫酮得化合物⑤；4)水解脱17位保护得化合物⑥；5)格式反应的目标化合物①。本发明的反应路线能以高收率及高选择性得到高纯的产物。操作简单，合成线路短，纯化方便，大大降低了生产成本，适应于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种甾族化合物的制备方法，涉及化合物烯丙雌醇的制备方法。
背景技术
烯丙雌醇(Allylestrenol)
化学名：(17β)-17-(2-丙烯基)雌甾-4-烯-17-醇
(17)-17-(2-Propenyl)estr-4-en-17-ol
CAS：432-60-0
结构式：
烯丙雌醇为一种口服的17-羟孕激素，因其孕激素活性显著强于孕酮，并无雄激素活性，又可增加滋养叶细胞的活性刺激胎盘功能故可以用于先兆流产，尤其是因为激素缺乏性流产。烯丙雌醇接近自然的化学结构使其口服者吸收有效、代谢稳定、对孕酮受体选择性高、无雌激素和雄激素效应，能增强催产素酶的浓度及活性，降低催产素水平，减轻催产素对子宫的刺激。拮抗前列腺素对子宫的刺激作用。孕酮诱导的封闭因子(PIBF)是胚胎存活的关键。孕早期孕酮受体被激活至形成PIBF，触发胚胎保护性免疫调节机制：诱导保护性不对称抗体的产生，形成Th2为主的保护性细胞免疫反应，抑制自然杀伤细胞的活性。而烯丙雌醇触发形成PIBF及胚胎保护性免疫调节，使母体与胚胎间的免疫反应由排斥转为保护。
烯丙雌醇的制备方法很多，GB841411公开了的制备方法
该工艺路线经发酵、醚化、还原得到重要的中间体17-羟基-雌甾-3-甲醚，经甲胺锂消除得雌甾-17醇，氧化的雌甾-17酮，格式反应的目标产物。
该路线的反应路线较长，其缺陷在于生产要求高，后处理困难，难以实现工业化生产。
Indian Journal of chemistry，SectionB organic chemistry IncludingMedicinal chemistry 33(3)245-501994.公布了另一种烯丙雌醇的制备方法：
该路线操作相对简单，但其获得的重要中间体5收率低，纯化困难，成本高昂。减少了本路线的实用意义。
本发明在以上工艺的基础上，提出了一种反应路线短、收率高、成本低，适用于工业化生产的路线。
发明内容
本发明的目的是提供一种反应路线短，反应选择性高，副产物少，收率高的烯丙雌醇的制备方法。
本发明以雌甾-4-烯-3，17-二酮为起始原料(化合物②)，依次经过以下步骤制备烯丙雌醇：
步骤一，3位酮基二硫代缩酮保护，得化合物③；
步骤二，二元醇缩酮保护17位酮基，得化合物④；
步骤三，Birch还原反应消除3位缩硫酮得化合物⑤；
步骤四，水解脱17位保护得化合物⑥；
步骤五，格式反应得目标化合物①
步骤一所述方法包括：
以三氟化硼乙醚为催化剂，将化合物②和乙二硫醇在溶剂中反应，反应温度-5～10℃；反应时间2～4小时；反应完毕后，将反应液用碱性溶液中和，水析，然后过滤，滤饼水洗至中性，重结晶，干燥的化合物③，其中的化合物②与三氟化硼乙醚的重量比为1∶0.3～0.5，所述溶剂为冰醋酸、甲醇或冰醋酸与甲醇混合溶剂，混合溶剂以1∶1为佳。
步骤二所述方法包括：
以对甲苯磺酸为催化剂；将化合物③和二元醇在溶剂中反应，反应温度35～40℃，反应时间4-8小时；反应完毕后，将反应液用0～5℃的碱性溶液中和，加水水析，使产物析出，然后过滤，滤饼洗至中性，重结晶，干燥，得化合物④，其中，化合物③与二元醇的重量比为：1∶3～5；所述溶剂为原甲酸三乙酯、二氯甲烷的一种或两种的混合物。
步骤二所述的二元醇为乙二醇。
步骤三所述方法包括：
将金属锂加入到-40～-50℃的液氨中，然后加入化合物④的溶液，反应温度-40～-50℃，反应时间1.5～2小时，最后加入无水乙醇，反应完毕蒸出氨，再加入碱溶液水析，然后过滤，滤饼水洗至中性，重结晶，干燥得化合物⑤，其中化合物④和金属锂的重量比为：1∶0.1～0.2，化合物④和液氨的重量体积比为：1∶6～10，化合物④溶液中用的溶剂是四氢呋喃、乙醚的一种或两种的混合溶剂。
步骤四所述方法包括：
将化合物⑤加入到水中，加入盐酸调pH值为1～2，调温至20～25℃，搅拌10～12小时，抽滤，水洗滤饼至中性，干燥，得化合物⑥。
步骤五所述方法包括：
将化合物溶于四氢呋喃中，缓慢滴加到格式试剂中，反应温度0～5℃，反应时间3～5小时，用饱和的氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，水洗至中性，干燥有机层。回收溶剂。重结晶，得化合物①。
步骤五所采用的格式试剂为氯丙烯基镁。
本发明以雌甾-4-烯-3，17-二酮为起始物，经5步反应制取烯丙雌醇。相对于国内外的其他制备路线具有以下优点：
1、本发明采用先由乙二硫醇保护雌甾-4-烯-3，17-二酮(化合物②)的3位酮基，再使化合物③与乙二醇反应进行17位酮基的保护(反应的步骤1和2)，其收率可分别达到99％和97％，显然上述反应具有很高的选择性。工艺简单，易于实现，制备的化合物纯度高，有利于对中间体③、④进行有效的质量控制，对于提高烯丙雌醇的质量和收率具有积极的意义。
2、本发明由于采用先行由乙二硫醇保护化合物②的③位酮基，再由化合物③与乙二醇反应保护17位酮基，然后除去3位酮基。比起国外报道的路线更短，收率更高，更适合工艺生产。
具体实施方式
(一)由雌甾-4-烯-3，17-二酮制备化合物③
将冰醋酸(75ml)加入反应容器中，开搅拌，投入化合物②(10g，36.7mmol)和乙二硫醇(4.0ml，47.6mmol)，调温至5～10℃，滴加4.5ml三氟化硼乙醚，滴加时间约15分钟，之后在5～10℃保持反应2.5小时。然后将反应液缓慢冲入约-5℃的由60gNaOH溶于450ml水制成的水溶液中，水析完毕搅拌约30分钟，静置约1小时，抽滤，滤饼水洗至中性，抽干，重结晶得白色固体化合物③(12.7g，36.4mmol)收率99％，m.p＝220～223℃。
(二)化合物④的制备
向反应容器中加入乙二醇(40ml)和原甲酸三乙酯(40ml)，开搅拌，投入化合物③(10g，28.7mmol)，搅拌5分钟，调温至35～40℃，投入1g对甲苯磺酸。保持反应2小时，降温至25℃以下，在30分钟内将反应液缓缓冲入0～5℃的碳酸氢钠水溶液(65g的碳酸氢钠溶于1.3L水中)中，搅拌1小时，静置10～12小时，抽滤，滤饼水洗至中性。得白色固体化合物④(10.9g，27.8mmol)收率97％，m.p＝159～162℃。
(三)化合物⑤的制备
向反应容器中加入液氨(140ml)，调温至-45℃～-50℃，在10分钟之内分次将金属锂(1.2g，171.4mmol)加入反应容器中，加完搅拌40分钟，滴加化合物④(10g，25.5mmol)溶于四氢呋喃(40ml)制成的溶液，滴加时间控制在约30分钟，滴加完毕于-40℃～-50℃保持反应2小时，然后将无水乙醇(20ml)缓慢滴入反应容器中，滴加时间30-40分钟，滴加完毕继续搅拌30分钟，将反应容器置于40～50℃的水浴中，赶氨35分钟，再真空赶氨2小时使物料呈粘稠状，加入10％的氢氧化钠水溶液(30ml)，搅拌20分钟。搅拌下将料液缓缓冲入冰水(300ml)中，搅拌30分钟。静置4小时，抽滤，水洗至中性。得白色固体化合物⑤(7g，22.5mmol)，收率88％。
(四)化合物⑥的制备
将化合物⑤(7g，22.5mmol)加入到140ml水中，浓盐酸调pH值1～2，调温至20～25℃，搅拌10～12小时。抽滤，水洗滤饼至中性，干燥，得化合物⑥(5.5g，21.3mmol)，收率95％。
(五)烯丙雌醇的制备
75ml四氢呋喃，1.7g镁片，加入少量的碘，缓慢升温，边升温边滴加氯丙烯5g，引发后保温反应，直至镁片消失。然后降温至0℃左右，滴加化合物⑥(5g，19.3mmol)溶于15ml四氢呋喃中，约30分钟滴完。升温至25℃度，保温反应4小时。加入饱和氯化铵溶液200ml，淬灭反应，60ml二氯甲烷萃取。分别用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗有机层，在水洗有机层至中性。无水硫酸镁干燥有机层，抽滤除掉硫酸镁。回收二氯甲烷，重结晶得烯丙雌醇①5.1g收率88％。Mp：78℃～80℃.比旋度：+37°至+40°.元素分析：C 83.94％，H 10.73％，O 5.32％。
Claims (8)
1.一种烯丙雌醇的制备方法，以雌甾-4-烯-3，17-二酮为起始原料的制备方法，其特征在于依次包括以下步骤：
步骤一，3位酮基二硫代缩酮保护，得化合物③；
步骤二，二元醇缩酮保护17位酮基，得化合物④；
步骤三，Birch还原反应消除3位缩硫酮得化合物⑤；
步骤四，水解脱17位保护得化合物⑥；
步骤五，格式反应得目标化合物①
2.根据权利要求1所述的一种烯丙雌醇的制备方法，其特征在于步骤一所述方法包括：以三氟化硼乙醚为催化剂，将化合物②和乙二硫醇在溶剂中反应，反应温度-5～10℃；反应时间2～4小时；反应完毕后，将反应液用碱性溶液中和，水析，然后过滤，滤饼水洗至中性，重结晶，干燥的化合物③，其中的化合物②与三氟化硼乙醚的重量比为1∶0.3～0.5，所述溶剂为冰醋酸、甲醇或冰醋酸与甲醇混合溶剂，混合溶剂以1∶1为佳。
3.根据权利要求1所述的一种烯丙雌醇的制备方法，其特征在于步骤二所述方法包括：以对甲苯磺酸为催化剂；将化合物③和二元醇在溶剂中反应，反应温度35～40℃，反应时间4-8小时；反应完毕后，将反应液用0～5℃的碱性溶液中和，加水水析，使产物析出，然后过滤，滤饼洗至中性，重结晶，干燥，得化合物④，其中，化合物③与二元醇的重量比为：1∶3～5；所述溶剂为原甲酸三乙酯、二氯甲烷的一种或两种的混合物。
4.根据权利要求1和4所述的一种烯丙雌醇的制备方法，其特征在于步骤二所述的二元醇为乙二醇。
5.根据权利要求1所述的一种烯丙雌醇的制备方法，其特征在于步骤三所述方法包括：将金属锂加入到-40～-50℃的液氨中，然后加入化合物④的溶液，反应温度-40～-50℃，反应时间1.5～2小时，最后加入无水乙醇，反应完毕蒸出氨，再加入碱溶液水析，然后过滤，滤饼水洗至中性，重结晶，干燥得化合物⑤，其中化合物④和金属锂的重量比为：1∶0.1～0.2，化合物④和液氨的重量体积比为：1∶6～10，化合物④溶液中用的溶剂是四氢呋喃、乙醚的一种或两种的混合溶剂。
6.根据权利要求1所述的一种烯丙雌醇的制备方法，其特征在于步骤四所述方法包括：将化合物⑤加入到水中，加入盐酸调pH值为1～2，调温至20～25℃，搅拌10～12小时，抽滤，水洗滤饼至中性，干燥，得化合物⑥。
7.根据权利要求1所述的一种烯丙雌醇的制备方法，其特征在于步骤五所述方法包括：将化合物溶于四氢呋喃中，缓慢滴加到格式试剂中，反应温度0～5℃，反应时间3～5小时，用饱和的氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，水洗至中性，干燥有机层。回收溶剂。重结晶，得化合物①。
8.根据权利要求1和8所述的一种烯丙雌醇的制备方法，其特征在于步骤五所采用的格式试剂为氯丙烯基镁。
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