CN107082795A - 依托孕烯重要中间体的制备方法 - Google Patents

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李得福
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Abstract

本发明公开了一种依托孕烯重要中间体的制备方法，包括如下步骤：(1)在溶剂中，将卤化锂或者三卤化铈与乙炔钾反应；(2)随后将化合物(2)溶解于溶剂中，加入体系中，反应，然后从反应产物中，收集所述的制备依托孕烯重要中间体(3)，本发明无论从安全性角度和价格成本角度还是从储存运输角度都大大优于使用金属有机锂试剂的传统工艺，避免了所使用试剂及中间产物毒性大、不稳定、副产物对环境污染严重等问题，反应条件温和，反应比较完全，立体选择性高，经简单纯化后其纯度可达到99％以上。在整个反应中所使用的试剂都是较为易得的，同时反应收率高，反应条件温和，溶剂能回收利用，因而便于工业化实施。反应方程式如下：

Description

依托孕烯重要中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种制备依托孕烯重要中间体的新工艺。
背景技术
依托孕烯是新一代强效孕激素。它们对孕激素受体亲和力强，有可靠的抑制排卵作用,对雄激素受体亲和力低,故只有轻微的雄激素和蛋白同化代谢活性，无雄激素活性,却有较强的抗雌激素活性,对脂代谢无不良影响，对人体生理代谢影响小。是第三代新型避孕药物，其结构式如下：
目前，已有的技术中，关键步骤为化合物(2)经17位羰基进行1,2加成获得加成物(3)，随后对3位羰基缩酮保护酸性水解获得目标产物。其反应式如下：
如Tetrahedron 1994 50:10,709-710,720.提供了一种制备依托孕烯的方法，在其关键步骤金属试剂对17位酮基进行加成时使用了价格昂贵且不稳定的金属试剂正丁基锂攫取乙炔上的活性氢，原位制备得到乙炔基锂，利用乙炔基锂对17位羰基进行加成获得产物3，随后经盐酸简单水解得到最终产物。
正丁基锂由于其价格昂贵且非常不稳定所以限制了其在工业化制备过程中的使用。更为关键的是为了使反应完全我们必须将乙炔基锂的摩尔用量远超底物，
另外在乙炔基锂对酮基加成的过程中会发生较为明显的构型翻转问题，具体如下：
其中化合物(4)是加成过程中构型翻转产物，综上所述该关键步骤的问题限制了其在工业化生产中的使用。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备依托孕烯重要中间体的制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本方法的方法，包括如下步骤：
(1)在溶剂中，将卤化锂或者三卤化铈与乙炔钾20-25℃反应1-2h；
(2)随后将化合物(2)溶解于溶剂中，加入体系中，-70～20℃反应0.5～2.0h，然后从反应产物中，收集所述的制备依托孕烯重要中间体(3)；
优选的，将化合物(2)溶解于溶剂中，采用滴加的方法加入体系中，滴加时间为0.5～1.0h；
所述的收集所述的制备依托孕烯重要中间体(3)的方法，包括如下步骤：
用酸性物质调节pH至中性、分层、提取、洗涤、过滤、滤液经浓缩得(3)，收率为97～99.5％，反应方程式如下：
其中：X代表氯、溴或碘；
所述的卤化锂为氯化锂、溴化锂或碘化锂，优选为氯化锂和溴化锂；
其中：无水三卤化铈为无水三氯化铈、三溴化铈、三碘化铈；CeX3中的X代表氯、溴、碘等离子；
所述的三卤化铈优选为三氯化铈和三溴化铈；
所述的酸性物质优选为盐酸；
所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、2-甲基呋喃、异丙醚、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、一缩二乙二醇二甲醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、正戊烷、正己烷、乙腈、二甲基亚砜、甲苯或二甲苯的一种以上；
反应中：
化合物(2)与无水卤化锂或者三卤化铈的摩尔比为1:1.0～2.5；
所述的乙炔钾的制备方法，可采用常规的方法，包括如下步骤：
在叔丁醇钾存在下，于溶剂中，将乙炔气体通入反应体系中，反应温度为-20～60℃反应0.5-4h，获得乙炔钾的悬浮液；
化合物(2)与乙炔钾的摩尔比为1:1～1.5；
叔丁醇钾与乙炔的摩尔比为1:1.0～1.5；
所述的溶剂为常规的有机溶剂，如四氢呋喃、乙醚、2-甲基呋喃、异丙醚、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、一缩二乙二醇二甲醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、正戊烷、正己烷、乙腈、二甲基亚砜、甲苯或二甲苯的一种以上；
本发明所使用的方法用于依托孕烯重要中间体(3)制备未见任何报道，使用了性质稳定、价格便宜的叔丁醇钾、无水卤化锂或者无水三氯化铈的组合代替常规使用的正丁基锂、乙炔基锂乙二胺络合物等。无论从安全性角度和价格成本角度还是从储存运输角度都大大优于使用金属有机锂试剂的传统工艺。
其原理为：
乙炔和叔丁醇钾原位生成金属试剂乙炔钾，随后该金属试剂与无水卤化锂或者无水三卤化铈在反应体系中形成聚官能化的金属配位试剂。其结构式如下：
随后该聚官能化的金属试剂与化合物(2)中的羰基进行加成，随后经简单酸性水解得到目标产物(1)。
另人惊奇的是在未使用添加剂无水卤化锂或者三卤化铈的时候，化合物(2)与乙炔钾试剂进行反应无法反应完全，只能转换约50％的产物，同时如构型翻转以及其他副产物较多，但加入添加剂无水卤化锂或者三卤化铈之后，产物收率及反应立体选择性大大提高，得到目标产物(2)的收率以及立体选择性远超传统工艺。本方明所报道的方法避免了该类化合物传统合成工艺中所遇到的使用大量昂贵且不稳定的金属有机锂试剂，同时反应收率以及产物立体选择性大大提高。用本方明制备得到产物(1)，大大降低了生产成本。同时避免了所使用试剂及中间产物毒性大、不稳定、副产物对环境污染严重等问题。其生产工艺中“三废”排放大幅度降低。这是其他方法无法达到的。以本发明所述及的方法制备得到的依托孕烯重要中间体(3)由于其反应条件温和，反应比较完全，立体选择性高，经简单纯化后其纯度可达到99％以上。在整个反应中所使用的试剂都是较为易得的，同时反应收率高，反应条件温和，溶剂能回收利用，因而便于工业化实施。
具体实施方式
通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1
11-亚甲基-18-甲基雌甾-5-烯-3-乙二醇缩酮(3)的制备：
在一干燥充满氮气的装配有温度计、回流冷凝管、磁力搅拌的250mL三口瓶中依次加入叔丁醇钾(5.61g；Fw:112.21；50mmol)，无水四氢呋喃100mL,将体系温度降至-20℃，通入干燥的乙炔气体。随着气体通入体系逐渐变的浑浊，通入约2h后，停止通入乙炔，乙炔的通入量为1.30g(50mmol)；
将无水氯化锂(2.12g；Fw:42.39；50mmol)一次性加入体系中继续搅拌反应0.5h，反应温度为20℃。
将化合物(2)(17.12g；Fw:342.47；50mmol)溶解于四氢呋喃50mL缓慢滴加至反应体系中，滴加前体系温度降低至-60℃，滴加过程中需要必要的冷却，将体系维持在-70℃左右，滴加时间为0.5h；
滴加完毕之后继续在-70℃搅拌2h，反应完毕后，将2M盐酸缓慢滴加至反应体系中，调pH至中性，分出有机相，水相用二氯甲烷提取，随后合并有机相得淡黄色清液，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩除去溶剂，随后经丙酮重结晶得白色固体16.95g,收率：92％，HPLC含量大于99.0％。
mp:215-216℃；[α]D 25+39.5°(c 1.0,CHCl3).
实施例2
11-亚甲基-18-甲基雌甾-5-烯-3-乙二醇缩酮(3)的制备：
(1)在一干燥充满氮气的装配有温度计、回流冷凝管、磁力搅拌的250mL三口瓶中依次加入叔丁醇钾(8.42g；Fw:112.21；75mmol)，无水乙二醇二甲醚100mL，将体系温度调节至20℃，通入干燥的乙炔气体。随着乙炔气体通入体系逐渐变的浑浊。通入约1h后，停止通入乙炔；乙炔的通入量为1.95g(75mmol)；
后将无水氯化锂(3.18g；Fw:42.39；75mmol)一次性加入体系中继续搅拌反应1.0h，反应温度为25℃。
将化合物(2)(17.12g；Fw:342.47；50mmol)溶解于乙二醇二甲醚50mL中，滴加至反应体系中，滴加前体系温度降维持在20℃，滴加过程中需要必要的冷却，将体系维持在20℃左右。滴加时间为1h；滴加完毕之后继续在20℃搅拌2h；
反应完毕后，将2M盐酸缓慢滴加至反应体系中，调pH至中性，分出有机相，水相用二氯甲烷提取，随后合并有机相得淡黄色清液，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩除去溶剂，随后经乙酸乙酯重结晶得白色固体17.68g,收率：96％，HPLC含量大于99.0％。mp:215-216℃；[α]D 25+39.5°(c 1.0,CHCl3).
实施例3
11-亚甲基-18-甲基雌甾-5-烯-3-乙二醇缩酮(3)的制备：
在一干燥充满氮气的装配有温度计、回流冷凝管、磁力搅拌的250mL三口瓶中依次加入叔丁醇钾(8.42g；Fw:112.21；75mmol)，无水乙二醇二甲醚100mL,将体系温度调节至20℃，通入干燥的乙炔气体。随着乙炔气体通入体系逐渐变的浑浊。通入约1h后，停止通入乙炔；乙炔的通入量为1.95g(75.0mmol)；
将三氯化铈(18.48g；Fw:246.47；75mmol)一次性加入体系中继续搅拌反应1.0h，反应温度为25℃。
将化合物(2)(17.12g；Fw:342.47；50mmol)溶解于乙二醇二甲醚50mL中，滴加至反应体系中，滴加前体系温度降维持在20℃，滴加过程中需要必要的冷却，将体系维持在20℃左右。滴加时间为1h；滴加完毕之后继续在20℃搅拌2h；
反应完毕后，将2M盐酸缓慢滴加至反应体系中，调pH至中性，分出有机相，水相用二氯甲烷提取，随后合并有机相得淡黄色清液，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩除去溶剂，随后经甲醇重结晶得白色固体18.24g,收率：99％，HPLC含量大于99.0％。mp:215-216℃；[α]D 25+39.5°(c 1.0,CHCl3).
实施例4
11-亚甲基-18-甲基雌甾-5-烯-3-乙二醇缩酮(3)的制备：
在一干燥充满氮气的装配有温度计、回流冷凝管、磁力搅拌的250mL三口瓶中依次加入叔丁醇钾(8.42g；Fw:112.21；75mmol)，无水乙二醇二甲醚100mL,将体系温度调节至20℃，通入干燥的乙炔气体。随着乙炔气体通入体系逐渐变的浑浊。通入约1h后，停止通入乙炔，乙炔的通入量为1.95g(75mmol)；
将三氯化铈(18.48g；Fw:246.47；75mmol)一次性加入体系中继续搅拌反应1.0h，反应温度为25℃。
将化合物(2)(17.12g；Fw:342.47；50mmol)溶解于乙二醇二甲醚50mL中，滴加至反应体系中，滴加前体系温度降维持在-70℃，滴加过程中需要必要的冷却，将体系维持在-70℃左右。滴加时间为1h；滴加完毕之后升温至20℃搅拌2h；
反应完毕后，将2M盐酸缓慢滴加至反应体系中，调pH至中性，分出有机相，水相用二氯甲烷提取，随后合并有机相得淡黄色清液，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩除去溶剂，随后经甲醇重结晶得白色固体18.24g,收率：99％，HPLC含量大于99.0％。mp:215-216℃；[α]D 25+39.5°(c 1.0,CHCl3).
实施例5
依托孕烯(1)的制备：
在一干燥充满氮气的装配有温度计、回流冷凝管、磁力搅拌的250mL三口瓶中依次加入叔丁醇钾(8.42g；Fw:112.21；75mmol)，无水乙二醇二甲醚100mL,将体系温度调节至20℃，通入干燥的乙炔气体。随着乙炔气体通入体系逐渐变的浑浊。通入约1h后，停止通入乙炔，乙炔的通入量为1.95g(75mmol)；
将无水三氯化铈(18.48g；Fw:246.47；75mmol)一次性加入体系中继续搅拌反应1.0h，反应温度为25℃。
将化合物(2)(17.12g；Fw:342.47；50mmol)溶解于乙二醇二甲醚50mL中，滴加至反应体系中，滴加前体系温度降维持在20℃，滴加过程中需要必要的冷却，将体系维持在20℃左右。滴加时间为1h；滴加完毕之后继续在20℃搅拌2h；
反应完毕后，将2M盐酸缓慢滴加至反应体系中，调pH至1-2，继续在20℃搅拌反应2h,分出有机相，水相用二氯甲烷提取，随后合并有机相得淡黄色清液，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩除去溶剂，随后经甲醇重结晶得白色固体15.73g,收率：97％，HPLC含量大于99.0％。mp:196-197℃；[α]D 25+79.5°(c 1.0,DMSO)。

Claims (10)

1.依托孕烯重要中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)在溶剂中，将卤化锂或者三卤化铈与乙炔钾反应；
(2)随后将化合物(2)溶解于溶剂中，加入体系中，反应，然后从反应产物中，收集所述的制备依托孕烯重要中间体(3)，反应方程式如下：
其中：X和X3分别代表代表氯、溴或碘；
所述的卤化锂为氯化锂、溴化锂或碘化锂。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将化合物(2)溶解于溶剂中，采用滴加的方法加入体系中，滴加时间为0.5～1.0h。
3.据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的收集所述的制备依托孕烯重要中间体(3)的方法，包括如下步骤：用酸性物质调节pH至中性、分层、提取、洗涤、过滤、滤液经浓缩得(3)。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的无水三卤化铈为无水三氯化铈、三溴化铈或三碘化铈。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的酸性物质为盐酸。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、2-甲基呋喃、异丙醚、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、一缩二乙二醇二甲醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、正戊烷、正己烷、乙腈、二甲基亚砜、甲苯或二甲苯的一种以上。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物(2)与无水卤化锂或者三卤化铈的摩尔比为1:1.0～2.5，化合物(2)与乙炔钾的摩尔比为1:1～1.5。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的乙炔钾的制备方法，包括如下步骤：在叔丁醇钾存在下，于溶剂中，将乙炔气体通入反应体系中，反应反应0.5-4h，获得乙炔钾的悬浮液。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，叔丁醇钾与乙炔的摩尔比为1:1.0～1.5。
10.根据权利要求1～9任一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)，在溶剂中，将卤化锂或者三卤化铈与乙炔钾20-25℃反应1-2h；步骤(2)，随后将化合物(2)溶解于溶剂中，加入体系中，-70～20℃反应0.5～2.0h。
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Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1865276A (zh) * 2005-05-20 2006-11-22 上海迪赛诺化学制药有限公司 合成甾体孕激素的方法
CN101003560A (zh) * 2006-12-11 2007-07-25 北京紫竹药业有限公司 甾体中间体及其用途
CN101440112A (zh) * 2008-12-19 2009-05-27 北京紫竹药业有限公司 甾体化合物及其用途
CN101857624A (zh) * 2010-06-25 2010-10-13 北京紫竹药业有限公司 去氧孕烯的制备工艺及其新的中间体化合物
CN102675392A (zh) * 2011-03-18 2012-09-19 上海柯林斯堡医药科技有限公司 一种孕激素及其中间体的制备方法
CN102942612A (zh) * 2012-10-30 2013-02-27 四川大学 一种合成醋酸乌利司他的新方法
WO2014037873A1 (en) * 2012-09-04 2014-03-13 Industriale Chimica S.R.L. Process for preparing 11 -methylene-18-methyl-estr-4-en-3, 17- dione, useful as intermediate compound for the synthesis of molecules having a pharmacological activity
CN104910235A (zh) * 2014-03-14 2015-09-16 郑州海缔邦林制药有限公司 醋酸乌利司他工业生产新方法及其中间体

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1865276A (zh) * 2005-05-20 2006-11-22 上海迪赛诺化学制药有限公司 合成甾体孕激素的方法
CN101003560A (zh) * 2006-12-11 2007-07-25 北京紫竹药业有限公司 甾体中间体及其用途
CN101440112A (zh) * 2008-12-19 2009-05-27 北京紫竹药业有限公司 甾体化合物及其用途
CN101857624A (zh) * 2010-06-25 2010-10-13 北京紫竹药业有限公司 去氧孕烯的制备工艺及其新的中间体化合物
CN102675392A (zh) * 2011-03-18 2012-09-19 上海柯林斯堡医药科技有限公司 一种孕激素及其中间体的制备方法
WO2014037873A1 (en) * 2012-09-04 2014-03-13 Industriale Chimica S.R.L. Process for preparing 11 -methylene-18-methyl-estr-4-en-3, 17- dione, useful as intermediate compound for the synthesis of molecules having a pharmacological activity
CN102942612A (zh) * 2012-10-30 2013-02-27 四川大学 一种合成醋酸乌利司他的新方法
CN104910235A (zh) * 2014-03-14 2015-09-16 郑州海缔邦林制药有限公司 醋酸乌利司他工业生产新方法及其中间体

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
E. J. COREY ETAL.: "A Short Enantioselective Total Synthesis of the Third-Generation Oral Contraceptive Desogestrel", 《J. AM. CHEM. SOC.》 *
FRANS M.KASPERSEN ETAL.: "Synthesis and characterization of isotopically labelled drugs", 《RCCL.TRAV.CHIM.PAYS-BAS》 *
W.KULIK ETAL.: "Dimetalation of Isopropenylacetylene. Application in the Synthesis of 3-methylselenophen, 3-Methylene-2,3-dihydroselenophen and the tellurium analogues", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *

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