CN101003560A - 甾体中间体及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3－酮－4－烯甾体和3－去氧－4－烯甾体化合物的制备方法，特别是涉及化合物依托孕烯和去氧孕烯的新的中间体以及该中间体在制备相关化合物中的应用。通过实施本发明，目标产物的收率较现有技术有很大的提高，同时，通过反应步骤的设计，提高了工业化生产的可行性。
Description
发明领域
本发明涉及3-酮-4-烯甾体和3-去氧-4-烯甾体化合物的制备方法，特别是涉及化合物依托孕烯和去氧孕烯的中间体以及该中间体在制备相关化合物中的应用。
背景技术
去氧孕烯属于第三代孕激素，在临床实践中得到了广泛的应用，如目前上市的口服避孕药去氧孕烯/炔雌醇片，即是以去氧孕烯作为活性孕激素成分。去氧孕烯在体内经肝脏代谢为具有生物活性的3-酮-去氧孕烯，即依托孕烯。另一方面，依托孕烯在文献报道中也可作为口服避孕药，在临床上以非口服避孕药的使用最广，如皮下埋植剂或阴道避孕环。通过众多的文献报道可知，依托孕烯也能够经过一些化学反应得到去氧孕烯(WO90/11290)。
依托孕烯和去氧孕烯的制备方法最早报道于DE2361120中，该专利由阿克佐公司申请，专利中公开了11-亚甲基-4-烯甾体激素的合成方法。其中目标化合物的合成思路为：以11-羟基-雌甾-4-烯-3，17-二酮为起始原料，通过13-位乙基的引入，11-位亚甲基化，脱3-位羰基，17-位上乙炔基等步骤最终合成而得到。不难看出，该反应路线较长，而且使用到了毒性较大的四醋酸铅、碘和重金属，收率也较低，副产物较多，具有很大的生产工业化局限性。
随后的文献Recl.Trav.Chim.Rays-Bas.107，331～334(1988)报道了去氧孕烯新的合成方法，其特点和缺陷仍然在于13-位甲基改造为乙基的难度导致反应步骤较多，以及整条路线中原料反应不完全、副产物较多的缺点，暴露了用半合成的方法引入13-位乙基存在较大缺陷。
为了避开13-甲基改造的难度，研究人员开始考虑以18-甲基雌甾-4-烯-3，17-二酮(化合物A)为起始原料来制备相关的甾体激素。其中，最典型的报道见于US2005/0234251。发明人通过以化合物A为起始原料，通过微生物转化法在11-位上羟基得到化合物B，随后通过对3-位、11-位和17-位的结构依次作相应变化最终得到目标产物去氧孕烯。该路线为目前报道最新的去氧孕烯的制备方法，工艺路线也较短。但是该反应收率偏低，以化合物B为起始物料计，制备得到去氧孕烯的总收率平均为12.3％。此外，史济平等(上海医科大学学报1997，Vol.24，No.4)利用微生物转化的方法从化合物A制得了化合物B；周维善等人(化学学报，Vol.59，2001，No.4，604-9)报道了通过微生物转化的方法由化合物A制得化合物B，以及通过微生物转化和Jone’s反应制得化合物C。
此外，上海计生所[生殖与避孕，1995，16(2)，137～140]报道了一种新的化学合成依托孕烯的方法，首先通过化学反应得到化合物C，随后依次通过3，17双保护，11-位亚甲基化，17-位改造最终得到目标产物依托孕烯(如下图所示)。但是本反应同样存在反应路线较长的缺点，并且在后续的17-位改造中进行了选择性水解反应，生成了较大比例的双水解产物，对目标产物纯度及收率都造成了一定的影响。以化合物C为起始物料计算，该路线中依托孕烯的收率为26.4％。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的依托孕烯和去氧孕烯的制备方法，即通过以化合物C为起始原料(其中该起始化合物可以通过购买得到，也可以参考文献由化合物B经Jone’s反应自制得到)，通过在已有技术基础上调整11-位、17-位结构改造的反应顺序，而最终减少了反应步骤，并且在目标产物纯度及收率方面都有很大的提高。同时，本发明工艺中还产生了一组中间体，经检索未发现有文献报道。该中间体具有以下结构(I)
其中R代表：
(a)-OR1，其中R1表示1-4个碳原子低级烷基；
(e)-O
并且当R为(a)或(d)时，环上双键在3(4)，5(6)位；当R为(b)时双键在5(6)位；当R为(c)或(e)时双键在4(5)位。
本发明中制备目标产物的工艺路线，虽然是在现有技术上对反应顺序和化合物结构之间进行调整变更，但是在实施本发明的过程中，通过这些调整和组合的变化以及反应条件的改变，却提高了收率和工业化生产的可行性，同时在产物杂质方面也比现有技术有了很大的提高，产生了意想不到的效果。
在本反应路线的17-位选择性炔化过程中，通过实施本发明[实施例1、实施例3(2)]，原料快速完全反应，并且所产生的少量杂质可以容易的通过乙酸乙酯处理而去除。
同样，通过11-位反应制得依托孕烯的步骤中，本发明方法同样操作简便，并且未能明显观察到反应产生的杂质。
具体实施方式
实施例1 13β-乙基-17α-乙炔基-17β-羟基-雌甾-4-烯-3，11-二酮(化合物D)
在一个氮气干燥的四口瓶中，加入粉末干燥氢氧化钾(20.0g，357.1mmol)，加入无水四氢呋喃(75ml)，抽真空用乙炔气置换反应瓶内的空气，加入无水丙酮(2.0ml)，室温反应2小时。将化合物C(5.0g，16.64mmol)的无水四氢呋喃(75ml)溶液加入到上述反应液中，炔化反应1小时。加入2.0mol/l盐酸水溶液中止反应，并将体系内的pH调节至近酸性。两相分离，水相用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。有机相再用饱和氯化钠水溶液洗涤至中性，无水硫酸钠干燥。减压浓缩析出固体物，过滤，得白色固体化合物D(3.5g，10.7mmol，64.4％)。
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实施例2 13β-乙基-雌甾-4-烯-3，11，17-三酮-3-酮缩亚乙基二醇(化合物E)
在一个干燥的三口瓶中，加入化合物C(5.0g，16.7mmol)、无水甲苯(150ml)、乙二醇(6.0ml，100mmol)和对甲苯磺酸一水合物(100mg，0.5mmol)。油浴升温至回流，搅拌反应1h。两相分离，乙二醇相用甲苯(3×20ml)萃取，合并甲苯相并用饱和化钠水溶液(2×100ml)洗涤。无水硫酸钠干燥脱水，减压浓缩，析出固体，得到白色固体化合物E(4.3g，12.5mmol，75.0％)。
MS(m/z)：344[M]+；1H-NMR(CDCl3)，δ0.81(3H，t，18-CH3)，δ3.9(4H，m，3-乙二醇)，δ5.4(1-H，d，H-4)；13C-NMR，215.9(C-17)，209.5(C-11)，437.0(C-5) 119.7(C-6)，109.0(C-3)。
实施例3(1) 由化合物D制备“13β-乙基-17α-乙炔基-17β-羟基-雌甾-5-烯-3，11-二酮-3-酮缩亚乙基二醇”(化合物F)
在一个干燥的三口瓶中，加入化合物D(4.0g，12.3mmol)、无水甲苯(200ml)、乙二醇(10.0ml，167mmol)和对甲苯磺酸一水合物(100mg，0.5mmol)。油浴升温至回流，搅拌反应2h。两相分离，乙二醇相用甲苯(3×20ml)萃取，合并甲苯相并用饱和氯化钠水溶液(2×150ml)洗涤。无水硫酸钠干燥脱水，减压浓缩，析出固体，过滤，得白色固体化合物F(3.6g，9.7mmol，78.9％)。
MS(m/z)：370[M]+；1H-NMR，δ1.035(3H，t，18-CH3)，δ3.94(4H，m)，δ5.45(1H，d，H-4)；13C-NMR，211.6(C-11)，136.7(C-5)，120(C-6)，109.1(C-3)，64.3和64.2为β-乙二醇碳。
实施例3(2) 由化合物E制备“13β-乙基-17α-乙炔基-17β-羟基-雌甾-5-烯-3，11-二酮-3-酮缩亚乙基二醇”(化合物F)
在一个氮气干燥的四口瓶中，加入粉末干燥氢氧化钾(30.0g，535.7mmol)，加入无水四氢呋喃(150ml)，抽真空用乙炔气置换反应瓶内的空气，加入无水丙酮(3.0ml)，室温反应2小时。将化合物E(7.5g，22.0mmol)的无水四氢呋喃(80ml)溶液加入到上述反应液中，炔化反应1小时。加入100ml水中止反应，两相分离，水相用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。有机相再用饱和氯化钠水溶液洗涤至中性，无水硫酸钠干燥。减压浓缩析出固体物，过滤，得白色固体化合物F(7.0g，18.9mmol，85.9％)。
MS(m/z)：370[M]+；1H-NMR，δ1.035(3H，t，18-CH3)，δ3.94(4H，m)，δ5.45(1H，d，H-4)；13C-NMR，211.6(C-11)，136.7(C-5)，120(C-6)，109.1(C-3)，64.3和64.2为β-乙二醇碳。
实施例4 13β-乙基-11-亚甲基-17α-乙炔基-17β-羟基-雌甾-5-烯-3-酮缩亚乙基二醇(化合物G)
在一个干燥的三口瓶中，加入三苯基磷(4.4g，15.3mmol)和四氢呋喃(80ml)，室温下搅拌加入碘甲烷(1.0ml，15.3mmol)，体系内析出大量白色固体沉淀。继续搅拌1h，将丁基锂正己烷溶液(10ml，25mmol，2.5mol/l)用时25min滴加入，内温上升，固体渐渐消逝，溶液颜色变为紫红色。继续搅拌约30min，将固体化合物F(1.2g，3.2mmol)加入，溶液颜色变浅。TLC(展开剂：乙酸乙酯+二氯甲烷＝1+4(v/v))监控反应至完全，加入30ml饱和氯化铵水溶液，体系颜色消失成无色。两相分离，水相用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到浅黄色油状物，无水乙醇处理消除三苯基磷氧化物，剩余液体浓缩后得化合物G直接用于下步反应。
实施例5 13β-乙基-11-亚甲基-17α-乙炔基-17β-羟基-雌甾-4-烯-3-酮(依托孕烯)的制备
将实施例4中得到的化合物G中加入乙醇(10ml)，搅拌使之完全溶解，加入2.0mol/l盐酸水溶液(2.0ml)，水浴外温50±5℃加热搅拌30min，水解完全。减压浓缩蒸去部分乙醇，使乙醇水体积约3-5ml，加入10ml水，加入50ml乙酸乙酯，两相分离，水相再用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，合并有机相。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，乙酸乙酯+石油醚处理，得到白色固体化合物依托孕烯(0.76g，2.3mmol，71.9％)。
MS(m/z)：324[M]+；1H-NMR，δ1.06(3H，t，18-CH3)，2.62(1H，s，17-C≡CH)，δ4.83(1H，s，＝CH2)，δ5.06(1H，s，＝CH2)，δ5.88(1H，s，4-H)；13C-NMR，200.0(C3)166.5(C5)，146.3(C11)，125.5(C4)，108.7(＝CH2)。
实施例6 去氧孕烯的制备
在一个干燥的三口瓶中，加入依托孕烯(10.0g，30.9mmol)、无水四氢呋喃(100ml)、乙二硫醇(4.5ml，53mmol)和三氟化硼乙醚溶液(6.1ml，58.6mmol)。油浴升温至回流，搅拌反应3h，停止加热，加入100ml水中止反应，两相分离，水相用二氯甲烷(3×100ml)萃取，合并有机相。有机相再用饱和氯化钠水溶液洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得粗品化合物(13β-乙基-11-亚甲基-17α-乙炔基-17β-羟基-雌甾-4-烯-3-酮缩亚乙基二硫醇)，不后处理，直接用于下步反应。
将得到的化合物溶于无水四氢呋喃(45ml)，将所得到的溶液在30min内滴入含有Na(3.9g，170mmol)的150ml液氨溶液中，反应2h，缓慢加入6ml乙腈，蒸出液氨。剩余物倾入冰水中，以正己烷萃取浓缩得粗品，正己烷精制，得化合物去氧孕烯(6.9g，22.2mmol，两步收率71.8％)。
MS(m/z)：310[M]+；1H-NMR，δ1.06(3H，t，18-CH3)，2.60(1H，s，17-C≡CH)，δ4.77(1H，s，＝CH2)，δ4.97(1H，s，＝CH2)，δ5.46(1H，d，4-H)；13C-NMR，147.4(C11)139.9(C5)，124.4(C4)，108.6(＝CH2)。
以上实施例仅用于解释说明本发明工艺路线，并不限制发明内容。
Claims (8)
1、甾体化合物，特征在于具有式(I)结构，
其中R代表：
(a)-OR1，其中R1表示1-4个碳原子低级烷基；
(e)-O
并且当R为(a)或(d)时，环上双键在3(4)，5(6)位；当R为(b)时双键在5(6)位；当R为(c)或(e)时双键在4(5)位。
2、根据权利要求1的化合物，其特征在于该化合物为：13β-乙基-17α-乙炔基-17β-羟基-雌甾-4-烯-3，11-二酮。
3、根据权利要求1的化合物，其特征在于该化合物为：13β-乙基-17α-乙炔基-17β-羟基-雌甾-5-烯-3，11-二酮-3-酮缩亚乙基二醇。
4、根据权利要求1、2或3的化合物，其特征在于该化合物为制备依托孕烯或去氧孕烯的中间产物。
5、依托孕烯或去氧孕烯的制备方法，其特征在于该制备方法包含以下反应路线：
其中R代表(a)-OR1，其中R1表示1-4个碳原子低级烷基；
(e)-O
并且当R为(a)或(d)时，环上双键在3(4)，5(6)位；当R为(b)时双键在5(6)位；当R为(c)或(e)时双键在4(5)位。
6、根据权利要求5，其特征在于R代表羰基或
7、依托孕烯或去氧孕烯的制备方法，其特征在于该制备方法包含以下反应路线：
其中R代表：(a)-OR1，其中R1表示1-4个碳原子低级烷基；
并且当R为(a)或(d)时，环上双键在3(4)，5(6)位；当R为(b)时双键在5(6)位；当R为(c)时双键在4(5)位。
8、根据权利要求7，其特征在于R代表
并且环上双键在5(6)位。
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- 2006-12-11 CN CNB2006101647993A patent/CN100567320C/zh active Active
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