CN101857624A - 去氧孕烯的制备工艺及其新的中间体化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及去氧孕烯的新的制备方法及其该方法中所用的新的中间体和该中间体的制备方法。现有技术中的合成方法存在着收率低，制备的终产品质量差等缺陷。本发明通过采用Jone’s氧化制备的化合物为起始原料，得到新的中间体化合物，该中间体化合物能同时制备两种目标产物。
Description
技术领域
本发明提供一种新的甾体化合物及其制备方法和用途。
背景技术
去氧孕烯，又名地索高诺酮，是第三代孕激素中第一个获得广泛临床应用的药物。大量临床试验表明去氧孕烯是一种高效的具有避孕作用的孕激素，有高度选择性，对人体生理代谢影响小，副作用少，其与雌激素配伍的避孕药是一种值得推广应用的避孕药物。
去氧孕烯的合成方法很多，其中美国专利US20050234251采用18-甲基雌甾-4-烯-3，17-二酮(化合物A)为起始原料，通过微生物转化法引入11-位羟基，得到化合物B，随后通过3-位、11-位和17-位的结构依次进行相应的结构修饰得到目标化合物-去氧孕烯。该工艺路线较短，但总收率偏低，以化合物B为起始物料计，制备得到去氧孕烯的总收率平均为12.3％。
申请号为CN101445542A的中国专利公开了11α-羟基-18-甲基-雌甾-4-烯-3，17-二酮(化合物B)为起始原料，经过3-位羰基二硫代缩酮保护，二元醇缩酮保护17-位羰基，Birch还原反应消除3-位缩硫酮，Jone’s氧化11α-羟基，11-位羰基的Wittig反应，17-位缩酮水解脱保护，17-位羰基乙炔化，得到目标化合物-去氧孕烯，以化合物B为起始原料计，去氧孕烯收率为38％，收率较高，但在Jone’s氧化11α-羟基时，不可避免的会造成17-位缩酮水解脱保护，从而影响后续的Wittig反应，对目标产物的纯度与收率都造成了一定的影响。其制备工艺路线如路线1所示：
[路线1]
发明内容
本发明的目的之一为提供一种新的甾体化合物。
本发明的目的之二为提供该新的甾体化合物的制备方法。
本发明的目的之三为提供该新的甾体化合物用于制备去氧孕烯和依托孕烯的用途。
实现本发明目的的技术方案为：
新的甾体化合物，其结构如下式所示：
其中，R1为：
a、
或
b、
R2为：
A、
或
B、
或
C、
当R2为O时，为化合物Ⅴ，如下式所示：
其中，R1为：
a、
或
b、
化合物Ⅴ由化合物Ⅳ通过3-位缩酮保护得到，化合物Ⅳ为：18-甲基雌甾-4-烯-3，11，17-三酮，化合物Ⅳ可在市场上购得。
化合物Ⅴ缩酮保护17-位羰基得到本发明的化合物。
本发明的甾体化合物可用于制备去氧孕烯和依托孕烯。
本发明提供一种新的去氧孕烯和依托孕烯的制备方法，该方法采用18-甲基雌甾-4-烯-3，11，17-三酮(化合物Ⅳ)为起始原料，依次经过以下步骤制备去氧孕烯和依托孕烯：
1)化合物Ⅳ的3位羰基经二硫代醇保护，得到化合物Ⅴ；
2)化合物Ⅴ二元醇缩酮保护17位羰基，得到化合物Ⅵ；
3)化合物Ⅵ11位羰基的Wittig反应或Peterson反应及17位缩酮水解脱保护，得到化合物Ⅶ；
4)化合物Ⅶ17位羰基的乙炔化反应，得到化合物Ⅷ；
5)Birch还原反应消除化合物Ⅷ的3位缩硫酮，得到去氧孕烯(化合物Ⅰ)；
6)化合物Ⅷ3位缩硫酮氧化反应，得到依托孕烯(化合物Ⅱ)。
上述制备方法的工艺路线如路线2所示：
[路线2]
具体的说，本发明的上述步骤可由以下反应来实现：
1)3位羰基经二硫代醇保护，得到化合物Ⅴ：
以二元硫醇保护3位羰基：在溶剂中将18-甲基雌甾-4-烯-3，11，17-三酮(化合物Ⅳ)和二元硫醇反应，以三氟化硼乙醚为催化剂，反应温度为25～30℃，反应时间为4～6小时。反应完毕后，将反应液倒入碱性水溶液中和、水析，然后过滤，滤饼水洗至中性，甲醇重结晶，干燥得18-甲基雌甾-4-烯-11，17-二酮-3-缩硫酮(化合物Ⅴ)，收率为98～100％。其中，二元硫醇可选乙二硫醇或1，3-丙二硫醇，优选乙二硫醇；化合物Ⅳ与二元硫醇的重量体积比为1∶0.3～0.5；化合物Ⅳ与三氟化硼乙醚的重量体积比为1∶0.25～0.45；所述溶剂可选甲醇、四氢呋喃或冰醋酸，优选甲醇。
2)二元醇缩酮保护17位羰基，得到化合物Ⅵ：
将化合物Ⅴ，二元醇和有机溶剂加入到反应容器中，再加入催化剂对甲苯磺酸，在35～45℃反应3～6小时，反应结束后，将反应液用0℃左右的碱性溶液中和，加水水析，使产物析出，然后过滤，滤饼水洗至中性，乙醇重结晶，40℃常压干燥得18-甲基雌甾-4-烯-11，17-二酮-3-缩硫酮-17-缩亚乙基二醇(化合物Ⅵ)，收率95～97％。其中，化合物Ⅴ与二元醇的重量比为1∶2.0～3.5，所选有机溶剂可选原甲酸三乙酯和二氯甲烷中的一种或两种的混合溶剂(混合比例为2∶1)，优选原甲酸三乙酯，所述二元醇为乙二醇、1，3-丙二醇或2，2-二甲基-1，3-丙二醇，优选乙二醇。
3)11位羰基的Wittig反应及17位缩酮水解脱保护，得到化合物Ⅶ；
Wittig试剂的制备：向反应器中加入溶剂，氮气置换反应器中的空气，加入强碱和溴化甲基三苯基磷，加完后油浴升温至回流状态，保持反应约1～2小时。其中所述的强碱有：氢化钠、氨基钠、正丁基锂或叔丁醇钾，优选叔丁醇钾；反应溶剂为：四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二甲亚砜或乙醚，优选四氢呋喃。
Wittig反应：Wittig试剂的制备完成后降温至室温，投入化合物Ⅵ，在回流状态下反应20～40小时，其中Wittig为亚甲基三苯基磷，由强碱和溴化甲基三苯基磷反应制得。
水解脱保护反应：Wittig反应完毕后，降温至室温，加入饱和氯化铵水溶液终止反应，搅拌，再加入浓盐酸调体系pH＝1～2，20～25℃下搅拌反应18～24小时，然后用饱和碳酸钠溶液调至中性，将反应液转移到分液漏斗中，分液、提取、合并有机相、脱水、脱色、结晶、过滤、干燥得到18-甲基雌甾-4-烯-11-亚甲基-17-酮-3-缩硫酮(化合物Ⅶ)，收率63～66％。
11位羰基的Peterson反应及17位缩酮水解脱保护，得到化合物Ⅶ；
Peterson反应：向反应瓶中加入溶剂、金属镁屑以及氯甲基三甲基硅，氮气置换反应器中的空气，然后30～35℃下搅拌2～3小时，制得Peterson试剂。然后加入化合物Ⅵ，在回流状态下反应13～15小时，其中化合物Ⅵ与金属镁屑的重量比为1∶1.0～1.5，化合物Ⅵ与氯甲基三甲基硅的重量体积比为1∶5.0～7.0，反应溶剂为：四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二甲亚砜或乙醚，优选四氢呋喃。
Peterson水解及脱保护反应：Peterson反应完毕后，降温至0～5℃，加入纯化水终止反应，搅拌，再加入浓盐酸调体系pH＝1～2，20～25℃下搅拌反应5～8小时，然后用饱和碳酸钠溶液调至中性，将反应液转移到分液漏斗中，分液、提取、合并有机相、脱水、脱色、结晶、过滤、干燥得到18-甲基雌甾-4-烯-11-亚甲基-17-酮-3-缩硫酮(化合物Ⅶ)，收率64～66％。
4)17位羰基的乙炔化反应，得到化合物Ⅷ；
向反应器中加入乙二胺，氮气置换反应其中的空气，加入锂条，室温通乙炔气2～4h，将化合物Ⅶ溶于有机溶剂加入到上述反应液中，30～35℃炔化反应2～4h小时。加入水中止反应，分液、提取、合并有机相、脱水、结晶、过滤、干燥得13β-乙基-11-亚甲基-18，19-双去甲基-17α-孕甾-4-烯-20-乙炔基-17-醇-3-硫缩酮(化合物Ⅷ)，收率83～85％。其中，化合物Ⅶ和锂条的重量比为1∶0.7～1.5，化合物Ⅶ和乙二胺的重量体积比为1∶20～30，乙炔的理论量为2～6倍，所述的有机溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二甲基亚砜或乙醚与四氢呋喃的混合物，优选四氢呋喃。
5)Birch还原反应消除3位缩硫酮，得到去氧孕烯(化合物Ⅰ)；
将金属钠加入到-40～-60℃的液氨中，然后加入化合物Ⅷ的溶液，-40～-60℃反应2～3h，缓慢加入乙腈终止反应，蒸出液氨。剩余物倾入冰水中，以正己烷萃取，饱和氯化钠水溶液洗至中性，脱水、浓缩得粗品，正己烷精制，得去氧孕烯(化合物Ⅰ)，收率70～74％。其中Birch还原反应中所用的反应物为金属钠和液氨，化合物Ⅷ和金属钠的重量比为1∶0.3～0.4，化合物Ⅷ和液氨的重量体积比为1∶12～16，化合物Ⅷ溶液中所用的有机溶剂为四氢呋喃和乙醚中的一种或两种的混合溶剂(混合比例为1∶1)，优选四氢呋喃。
6)3位缩硫酮氧化反应，得到依托孕烯(化合物Ⅱ)。
在四口瓶中加入氧化铜，无水氯化铜以及有机溶剂，搅拌下加热至回流，加入化合物Ⅷ以及N，N-二甲基甲酰胺，回流反应1～2小时，降温，过滤，不溶物分别用乙醇/二氯甲烷溶液提取，碱液洗有机相，脱水，过滤，减压浓缩得到依托孕烯(化合物Ⅱ)，收率81～85.0％。其中化合物Ⅷ与氧化铜的重量比为1∶0.2～0.3，化合物Ⅷ与无水氯化铜的重量比为1∶0.7～1，化合物Ⅷ与N，N-二甲基甲酰胺的重量体积比为1∶0.5～1，所述有机溶剂为丙酮或二氯甲烷，优选丙酮。
本发明的有益效果为：
本发明通过一条工艺路线得到两个产品，整条工艺路线未有明显的副反应，目标产物纯度高。整条路线依托孕烯和去氧孕烯总收率分别可达31.9％、37.6％。另外，本发明方法同样操作简单，适于工业化。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用于限制本发明的范围。如无特别指明，实施例中涉及的重量体积比是指固体重量和液体体积的比例(1∶1为1g固体对1mL液体)。
实施例1：18-甲基雌甾-4-烯-11，17-二酮-3-缩硫酮(化合物Ⅴ)
在三口瓶中，加入甲醇(75mL)，18-甲基雌甾-4-烯-3，11，17-三酮(化合物Ⅳ，15g，49.60mmol)(化合物Ⅳ为购买得到)和乙二硫醇(5.0mL，59.66mmol)，控制温度为30℃，滴加三氟化硼乙醚(6.0mL)，加完后30℃反应5h。用450mL 10％氢氧化钠水溶液进行水析，过滤，滤饼水洗至中性，抽干，甲醇重结晶得化合物Ⅴ(18.3g，49.60mmol，收率100％)。MS(m/z)：376[M]+，1H-NMR(CDCl3)，δ0.81(3H，t，18-CH3)，δ5.67(1H，t，H-4)；13C-NMR，210.1(C-11)，216.0(C-17)，139.78(C-5)，127.9(C-4)。
实施例2：18-甲基雌甾-4-烯-11，17-二酮-3-缩硫酮-17-缩亚乙基二醇(化合物Ⅵ)
向干燥的三口瓶中加入化合物Ⅴ(13.1g，34.9mmol)，乙二醇(10.7mL，192mmol)和原甲酸三乙酯(20mL，120mmol)，搅拌5min，水浴升温至40℃，投入对甲苯磺酸一水合物(0.6g，3.15mmol)，然后保温40℃±2℃反应5h。反应完全后降温至25℃以下，在30min内将反应液缓慢加入0～5℃的碳酸氢钠水溶液(120g的碳酸氢钠溶于2.4L水中)中，搅拌1h，静止10～12h，过滤，滤饼用水洗至中性。乙酸乙酯/石油醚重结晶得白色固体化合物Ⅵ(14.0g，33.2mmol，收率95.1％)。
MS(m/z)：420[M]+，1H-NMR(CDCl3)，δ0.96(3H，t，18-CH3)，δ5.37(1H，t，H-4)；13C-NMR，211.5(C-11)，115.9(C-17)，140.0(C-5)，124.2(C-4)。
实施例3：18-甲基雌甾-4-烯-11-亚甲基-17-酮-3-缩硫酮(化合物Ⅶ)
向反应容器内加入四氢呋喃(280ml)，通氮气15min，加入叔丁醇钾(21g，187.17mmol)，搅拌30min，加入溴化甲基三苯基磷(63g，176.37mmol)，回流反应1h。降温至25～30℃，加入化合物Ⅵ(9.2g，21.18mmol)，升温至66℃，保持反应40h，降温至25～30℃，加入饱和氯化铵溶液(120ml)，搅拌10min，向反应容器内加入浓盐酸(7.7ml)，22℃搅拌12h。用饱和碳酸钠调pH值为中性。分液，水相用四氢呋喃提取，合并有机相，浓缩至干。加入水(50ml)，搅拌10min，用石油醚(35ml×6)萃取，合并石油醚提取液，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干，乙酸乙酯/正己烷重结晶得白色结晶化合物Ⅶ(5.1g，13.71mmol，64.7％)。
MS(m/z)：374[M]+；1H-NMR，δ1.04(3H，t，18-CH3)，δ3.324H，m，-S-CH2-CH2-S-)，δ4.81(1H，s，＝CH2)，δ4.92(1H，s，＝CH2)，δ5.66(1H，s，4-H)。
实施例4：18-甲基雌甾-4-烯-11-亚甲基-20-乙炔基-17-醇-3-缩硫酮(化合物Ⅷ)
在四口瓶中加入乙二胺(200mL)，用氮气置换三次瓶内气体，加入锂条(7.44g，1.071mol)，室温通乙炔气，控制90～95反应约15min，然后保温80℃反应30min，反应液由蓝色变为白色稠状，自然降温至35℃，约2h后反应液变为透明稠状固体。将化合物Ⅶ(8.2g，22.0mmol)的无水四氢呋喃(80ml)溶液加入到上述反应液中，约10min加完，于30～35℃炔化反应2.5小时。冰水浴降温至0～5℃，缓慢滴加100ml水中止反应，两相分离，水相用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。有机相再用饱和氯化钠水溶液洗涤至中性，无水硫酸钠干燥。减压浓缩析出固体物，过滤，得白色固体化合物Ⅷ(7.4g，18.5mmol，84.1％)。
MS(m/z)：400[M]+；1H-NMR，δ1.03(3H，t，18-CH3)，2.60(1H，s，17-C≡CH)，δ3.36(4H，m，-S-CH2-CH2-S-)，δ4.75(1H，s，＝CH2)，δ4.98(1H，s，＝CH2)，δ5.42(1H，s，4-H)；13C-NMR，147.0(C11)141.5(C5)，126.2(C4)，108.6(＝CH2)，181.61(C3)。
实施例5：去氧孕烯
向反应器加入液氨(170mL)，调温至-45～-50℃，在10min之内分次将金属Na(3.9g，170mmol)加入反应器内，加完搅拌40min。将化合物Ⅷ(12..2g，30.5mmol)溶于无水四氢呋喃(45ml)配成溶液，然后在30min内将该溶液滴加到钠氨体系内，滴加完毕于-45～-50℃保持反应2h，然后将乙腈(6mL)缓慢滴入反应容器中，滴加时间10min，滴加完毕继续搅拌30min，将反应容器置于40～45℃的水浴中，赶氨35min，再真空赶氨2h使物料呈粘稠状，加入10％的氢氧化钠水溶液(30mL)中，搅拌20min。搅拌下将料液缓缓冲入冰水中(300mL)中，搅拌30min。以正己烷萃取浓缩得粗品，乙酸乙酯/正己烷重结晶得白色固体化合物Ⅰ(6.9g，22.2mmol，收率72.8％)。
MS(m/z)：310[M]+；1H-NMR，δ1.06(3H，t，18-CH3)，2.60(1H，s，17-C≡CH)，δ4.77(1H，s，＝CH2)，δ4.97(1H，s，＝CH2)，δ5.46(1H，d，4-H)；13C-NMR，147.4(C11)139.9(C5)，124.4(C4)，108.6(＝CH2)。
实施例6：依托孕烯
在一个1000mL的四口瓶中加入氧化铜(4.8g，60mmol)，无水氯化铜(16.1g，120mmol)以及丙酮(400mL)，机械搅拌下加热至回流，滴加化合物Ⅷ(20.4g，50.8mmol)的丙酮溶液(90mL)以及N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，20min内滴加完毕，然后回流反应90min，自然降温至室温，过滤，所得不溶物分别用20mL热的10％乙醇/二氯甲烷溶液提取三次，合并有机相，碳酸钠水溶液(1M，50mL)洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，二氯甲烷/正己烷混合溶液重结晶的白色化合物Ⅱ(14.0g，43.2mmol，85.0％)。
MS(m/z)：324[M]+；1H-NMR，δ1.06(3H，t，18-CH3)，2.62(1H，s，17-C≡CH)，δ4.83(1H，s，＝CH2)，δ5.06(1H，s，＝CH2)，δ5.88(1H，d，4-H)；13C-NMR，200.0(C3)，166.5(C5)146.3(C11)，125.5(C4)，108.7(＝CH2)。
实施例7：18-甲基雌甾-4-烯-11，17-二酮-3-缩硫酮-17-缩-2′，2′-二甲基亚丙基基二醇(化合物Ⅵ′)
向干燥的三口瓶中加入化合物Ⅴ(13.1g，34.9mmol)，新戊二醇(20g，192mmol)和原甲酸三乙酯(20mL，120mmol)，开搅拌，投入搅拌5min，控制温度至40℃±2℃，投入对甲苯磺酸(0.6g，3.15mmol)，保温反应6h。降温至25℃以下，将反应液缓慢加入2.4L 5％碳酸氢钠水溶液中，搅拌1h，静止10～12h，过滤，滤饼水洗至中性。乙醇重结晶得白色固体化合物Ⅵ(15.4g，33.2mmol，收率95.1％)。
MS(m/z)：462[M]+，1H-NMR(CDCl3)，δ0.96(3H，t，18-CH3)，δ0.69(3H，S，-CH3)，δ1.06(3H，S，-CH3)，δ5.62(1H，t，H-4)；13C-NMR，212.8(C-11)，216.0(C-17)，139.78(C-5)，127.9(C-4)。
实施例8：18-甲基雌甾-4-烯-11-亚甲基-17-酮-3-缩硫酮(化合物Ⅶ)
向反应容器内加入四氢呋喃(280ml)，金属镁屑(5.5g，229.17mmol)，氯甲基三甲基硅(33mL，234.04mmol)，通氮气15min，室温下搅拌2.5小时。然后加入化合物Ⅵ(5.0g，11.51mmol)，升温至66℃，保持反应14h，降温至0～5℃，加入纯化水(10ml)，搅拌10min，向反应容器内加入浓盐酸(10.0ml)，22℃搅拌7h。用饱和碳酸钠调pH值为中性。分液，水相用四氢呋喃提取，合并有机相，浓缩至干。乙酸乙酯/正己烷重结晶得白色结晶化合物Ⅶ(2.8g，7.50mmol，65.2％)。
MS(m/z)：374[M]+；1H-NMR，δ1.04(3H，t，18-CH3)，δ3.324H，m，-S-CH2-CH2-S-)，δ4.81(1H，s，＝CH2)，δ4.92(1H，s，＝CH2)，δ5.66(1H，s，4-H)。
Claims (15)
1.一种新的甾体化合物，其结构如下式所示：
其中，R1为：
a、
或
b、
R2为：
A、
或
B、或
C、
2.根据权利要求1所述的甾体化合物，其特征为R1为a，R2为a或b。
3.根据权利要求1或2所述的甾体化合物，其特征为该化合物在制备去氧孕烯或依托孕烯中的应用。
4.去氧孕烯或依托孕烯的制备方法，其特征为该制备方法包括如下反应：
其中，R1为：
a、
或
b、
R2为：
A、
或
B、
或
C、
5.根据权利要求7所述的制备方法，其特征为R1为a，R2为A。
6.根据权利要求7所述的制备方法，其特征为R1为a，R2为B。
7.根据权利要求4或5或6所述的制备方法，其特征为催化剂为对甲苯磺酸，在35～45℃反应3～6小时，化合物与二元醇的重量比为1∶2.0～3.5，有机溶剂为原甲酸三乙酯和二氯甲烷中的一种或按2∶1比例的混合溶剂，所述二元醇为乙二醇、1，3-丙二醇或2，2-二甲基-1，3-丙二醇。
8.去氧孕烯或依托孕烯的制备方法，其特征为该制备方法包括如下反应：
其中，R1为：
a、
或
b、
R2为：
A、
或
B、
或
C、
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征为R1为a，R2为A。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征为R1为a，R2为B。
11.根据权利要求8或9或10所述的制备方法，其特征为11位羰基Wittig反应与17位缩酮水解脱保护。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征为所用的强碱为氢化钠、氨基钠、正丁基锂或叔丁醇钾。
13.根据权利要求11所述的制备方法，其特征为反应溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二甲亚砜或乙醚。
14.根据权利要求8或9或10所述的制备方法，其特征为11位羰基Peterson反应与17位缩酮水解脱保护。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征为反应溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二甲亚砜或乙醚。
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