CN105593236B - 用于合成醋酸乌利司他及其4′‑乙酰基类似物的工业化方法 - Google Patents
用于合成醋酸乌利司他及其4′‑乙酰基类似物的工业化方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及使用式(II)的化合物(其中R的定义是二甲氨基或2‑甲基‑1,3‑二氧戊环‑2‑基)作为原料合成式(I)的化合物(其中R的定义是二甲氨基或乙酰基)的新方法以及该方法的中间体。
Description
技术领域
根据本发明方法得到的甾体化合物是孕酮衍生物。
背景技术
孕酮除了对许多生殖系统组织有效果外，还在身体准备受孕和维护妊娠方面起重要作用。选择性孕酮受体调节剂可以通过结合孕酮受体而具有激动和拮抗作用。它们在妇科学中具有不同的用途。抗孕素(即阻断孕酮作用的任意物质)可以在妊娠的药理学调节和治疗不同疾病或病理性病症例如乳腺癌和子宫内膜异位症中起作用。抗孕素首先用于避孕和紧急事后避孕，且它们还可以用于治疗其它妇科疾病(例如子宫肌瘤)。
本发明涉及用于合成式(I)的孕酮衍生物(其中R的定义是二甲氨基或乙酰基)的新方法，
以式(II)的化合物(其中R的定义是二甲氨基或2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)为原料。
式(I)的化合物(其中R的定义是二甲氨基)是具有称作CDB-2914醋酸乌利司他的甾烷骨架的药物物质。醋酸乌利司他(ulipristal acetate)是选择性孕酮受体调节剂(SPRM)，其在调控涉及身体孕酮水平改变的生物学过程中起作用。
已经详细说明了用于合成式(I)的化合物(其中R的定义是二甲氨基)CDB-2914(醋酸乌利司他)的不同方法。首次合成描述在美国专利US4,954,490中，其中原料为3-甲氧基-19-去甲孕甾(norpregna)-1,3,5(10),17(20)-四烯。17(20)双键被四氧化锇氧化，得到17α,20α-二醇，然后通过伯奇还原将后者转化成3-甲氧基-19-去甲孕甾-2,5(10)-二烯-17α,20α-二醇。此后，将其用三溴化吡啶形成4,9-二烯结构，得到17α,20α-二羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3-酮，将其用二甲亚砜在草酰氯的存在下氧化，得到17α-羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮。然后用酮缩醇化(ketalization)形成3,3,20,20-双(乙二氧基)-19-去甲-孕甾-5(10),9(11)-二烯-17α-醇，用间氯过苯甲酸环氧化，得到5α,10α-环氧-3,3,20,20-双(乙二氧基)-19-去甲孕甾-9(11)-烯-17α-醇。此后，在使用CuCl作为催化剂与4-(N,N-二甲氨基苯基)溴化镁的格氏反应中得到3,3,20,20-双(乙二氧基)-5α,17α-二羟基-11β-[4-(N,N-二甲氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-9-烯，用乙酸酐与磷酸的混合物使其酰化，得到式(I)的化合物。这种10步合成的总收率为0.62％，因此，它不适合工业化规模的药物物质合成。
首次工业化规模合成描述在专利申请号WO96/30390中。合成原料为由3,3-乙二氧基-去甲雄甾-5(10),9(11)-二烯-17-酮制备的17α-羟基-17β-氰醇，用二甲基(氯甲基)氯硅烷在4-(N,N-二甲氨基)吡啶的存在下将其转化成17β-氰基-3,3-乙二氧基-17α-(氯甲基-二甲基甲硅烷基)-雌甾-5(10),9(11)-二烯。通过在二叔丁基二苯基锂的存在下进行分子内加成、然后用盐酸处理，将得到的化合物转化成17-羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮和-5(10),9(11)-二烯的混合物。使用对甲苯磺酸作为催化剂使这种粗混合物与乙二醇和原甲酸三甲酯反应，得到3,3,20,20-双(乙二氧基)-17-羟基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二 烯。然后用30％过氧化氢，在六氟丙酮和磷酸二钠的存在下使5(10)双键环氧化。此后，在使用CuCl作为催化剂与溴化4-(N,N-二甲氨基苯基)镁的格氏反应中得到3,3,20,20-双(乙二氧基)-5α,17-二羟基-11β-[4-(N,N-二甲氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-9-烯。用酸水解后者中间体，脱水，得到11β-[4-(N,N-二甲氨基)-苯基]-17-羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，用三氟乙酸酐的乙酸溶液在对甲苯磺酸的存在下将其转化成式(I)的醋酸乌利司他。在8个步骤中以3,3-乙二氧基-去甲雄甾-5(10),9(11)-二烯-17-酮为原料，得到式(I)的终产物。
“Steroids 65(2000),395-400”中公布的方法实际上与上述方法相同。
专利申请号WO2009/001148描述了用于合成乌利司他的中间体的与以往方法相比的改进方法。该方法的原料为3,3-[1,2-乙二基-双-(氧基)]-雌甾-5(10),9(11)-二烯-17-酮，首先用过氧化氢使其5(10)双键环氧化，然后向17位的氧代基团上添加原位得自氰化钾和冰醋酸的氢氰酸。用三甲基氯硅烷使得到的氰醇的17位上的羟基甲硅烷基化，使由此形成的产物与溴化4-(N,N-二甲氨基苯基)镁在CuCl的存在下反应(Teutsch反应)。用三甲基氯硅烷使由此形成的11β-[4-(N,N-二甲氨基)-苯基]-3,3-[1,2-乙二基-双-(氧基)]-5-羟基-17α-[三甲基-甲硅烷基-(氧基)]-5α-雌甾-9-烯-17β-腈的5位上的羟基甲硅烷基化，得到11β-[4-(N,N-二甲氨基)-苯基]-3,3-[1,2-乙二基-双-(氧基)]-5,17α-双[三甲基-甲硅烷基-(氧基)]-5α-雌甾-9-烯-17β-腈。
在专利申请号WO2009/001148的另一个部分中，根据上述方法得到的中间体用于合成Telapriston(11β-[4-(N,N-二甲氨基)-苯基]-17-羟基-21-甲氧基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮)，其为乌利司他的类似物。
专利申请号CN102516345中所述的方法的原料也为3,3-[1,2-乙二基-双-(氧基)]-雌甾-5(10),9(11)-二烯-17-酮。使该酮与氰化钠在甲醇中在冰醋酸的存在下反应，然后在对甲苯磺酸的存在下保护得到的氰醇的羟基。在下一步中，用甲基锂或甲基格氏试剂在醚类溶液中使氰化 物基团甲基化，然后通过用强酸处理得到3-氧代-17β-乙酰基衍生物。在保护作为缩酮类的氧代基团后，氧化5,10位上的双键，得到环氧化物，然后用溴化4-(N,N-二甲氨基苯基)镁试剂将芳族侧链引入11位。在酸处理时，一步进行除去缩酮-类保护基和消除5位上的羟基。
合成路径的关键步骤——环氧化反应在该方法的相对后期阶段即在第5步中进行。在加成过程中，形成5α,10α-和5β,10β衍生物，它们在未分离的状态下用于接下来的格氏反应。当在第3步中形成17位上的侧链时，该侧链的酮基必须被保护，以避免可能的副反应，因此，该方法具有两个以上步骤：缩酮形成和脱保护，这种方式为7步反应顺序。氰醇甾体化合物作为被保护的甲硅烷基醚与甲基锂的反应是该专利申请的实例，该反应在0～10℃下进行。根据我们的实验，在该反应中在这种相对高的温度下形成几种副产物，因此，该方法并不适合于作为甲硅烷基醚被保护的氰醇的烷基化。
用于合成CDB-2914的另一种方法描述在专利申请号WO2007/144674中。在8个步骤中以3,3-乙二氧基-去甲雄甾-5(10),9(11)-二烯-17-酮为原料得到终产物。该方法的另一种改进描述在中国专利申请号CN102477060中，其中在11和17位上形成侧链的顺序发生改变。
式(I)的乙酰基衍生物(其中R的定义是乙酰基)是称作REP-4510的潜在药物物质，其合成首次描述在专利申请号WO01/74840中。与专利申请号WO96/30390的合成类似，原料为3,3,20,20-双(乙二氧基)-17-羟基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯，其被环氧化，然后与由4-溴-苯乙酮的缩酮形成的格氏试剂反应(Teutsch反应)，得到3,20-双-乙二氧基-5,17-二羟基-11β-[4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基]-19-去甲-5α-孕甾-9-烯，在包含硫酸的介质中从其中除去保护基后，与由乙酸酐和三氟乙酸酐形成的混合酸酐反应，得到终产物17-乙酰氧基衍生物。
发明内容
考虑到上述事实，所以对于比已知方法更经济且更有利于环境的式(I)终产物的工业化合成方法存在持续的需求。
令人惊奇地发现，如下方法满足上述要求：
a)使式(II)的化合物(其中R的定义是二甲氨基或2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)
与2-15摩尔当量的甲基锂在四烷基乙二胺的存在下、在醚(乙醚)或甲醛缩醛(formaldehyde acetal)类溶剂或其混合物中、在-78～(-20)℃的温度下反应，然后使作为中间体得到的被保护的亚胺与无机酸或强有机酸在0℃～所用有机溶剂的沸点之间的温度下反应。
过量的甲基锂优选为5-15摩尔当量，所用的四烷基乙二胺优选为四甲基乙二胺。四烷基乙二胺/甲基锂之比优选为0.5:1-5:1。优选使用的溶剂是乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、二乙氧基甲烷、二甲氧基甲烷，更优选四氢呋喃、二甲氧基-和二乙氧基甲烷。反应温度优选为-50～(-30)℃。在作为中间体得到的亚胺的反应中，施用的无机酸或强有机酸可以优选为盐酸、硫酸、硫酸氢钾、硫酸氢钠、对甲苯磺酸或高氯酸，更优选硫酸。亚胺的转化在与水易溶混的溶剂，例如与水易溶混的醇或醚，优选甲醇、乙醇或四氢呋喃中进行。反应温度优选为20～50℃；然后
在卤代溶剂、优选二氯甲烷中，在70％高氯酸的存在下，在-78～0℃的温度下，用乙酸酐使得到的式(IV)的化合物(其中R的定义如式(I)中所述的)
的17位上的羟基乙酰化，然后使得到的式(I)的化合物(其中R的定义是二甲氨基或乙酰基)在规定情况中从甲醇或乙醇中重结晶；
或者
b)在室温下，在咪唑的存在下，在卤代溶剂、四氢呋喃或甲苯中，优选在二氯甲烷中，用氯三甲基硅烷使式(II)的化合物(其中R的定义是二甲氨基或2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)
的5位上的羟基甲硅烷化；然后
-使得到的式(III)的化合物(其中R的定义如对所述式(II))
与2-15摩尔当量的甲基锂在四烷基乙二胺的存在下，在醚或甲醛缩醛类溶剂或其混合物中，在-78～(-20)℃的温度下反应，然后使作为中间体得到的被保护的亚胺与无机酸或强有机酸在0℃～所用有机溶剂的沸点之间的温度下反应。过量的甲基锂优选为5-15摩尔当量，所用的四烷基乙二胺优选为四甲基乙二胺。四烷基乙二胺/甲基锂之比优选为0.5:1-5:1。优选使用的溶剂是乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、二乙氧基甲烷、二甲氧基甲烷，更优选四氢呋喃、二甲氧基-和二乙氧基甲烷。反应温度优选为-50～(-30)℃。在 作为中间体得到的亚胺的反应中，施用的无机酸或强有机酸可以优选为盐酸、硫酸、硫酸氢钾、硫酸氢钠、对甲苯磺酸或高氯酸，更优选硫酸。亚胺的转化在与水易溶混的溶剂，例如与水易溶混的醇或醚，优选甲醇、乙醇或四氢呋喃中进行。反应温度优选为20～50℃；然后，
在卤代溶剂、优选二氯甲烷中，在70％高氯酸的存在下，在-78～0℃的温度下，用乙酸酐使得到的式(IV)的化合物(其中R的定义如对式(I)所述的)
的17位上的羟基乙酰化，然后使得到的式(I)的化合物(其中R的定义是二甲氨基或乙酰基)在规定情况中从甲醇或乙醇中重结晶。
式(II)的原料根据专利申请号WO2009/001148中所述的方法以3,3-[1,2-乙二基-双-(氧基)]-雌甾-5(10),9(11)-二烯-17-酮为原料得到。
优选首先将甲基锂的二乙氧基甲烷溶液加入到低于-45℃的式(II)的腈溶液中，然后加入四甲基乙二胺。然后将该反应混合物在-45～(-40)℃的温度下搅拌3小时。通过添加水使反应停止，同时使该反应混合物的温度升至+20℃。搅拌后，分离各相，减压浓缩有机相，在40℃将残余物与甲醇和1N硫酸一起搅拌。碱化后，过滤出沉淀物质，使其从乙醇和水的混合物中重结晶。
在-78～0℃的温度下，在二氯甲烷中，在70％高氯酸的存在下，用乙酸酐使得到的式(IV)的二酮的17位上的羟基乙酰化，然后使得到的式(I)的终产物从甲醇中重结晶。
在本发明的另一个实施方案中，优选在室温下，在咪唑的存在下，在二氯甲烷中，用氯甲基硅烷使式(II)的腈的5位上的羟基甲硅烷基化， 然后向得到的低于-40℃的式(III)的腈的溶液中加入甲基锂的二乙氧基甲烷溶液，然后加入四甲基乙二胺。然后将该反应混合物在-40～(-35)℃的温度下搅拌3小时。通过添加水使反应停止，同时使该反应混合物的温度升至+20℃。搅拌后，分离各相，减压浓缩有机相，在40℃将残余物与甲醇和1N硫酸一起搅拌。碱化后，过滤出沉淀物质，使其从乙醇和水的混合物中重结晶。
在-78～0℃的温度下，在二氯甲烷中，在70％高氯酸的存在下，用乙酸酐使得到的式(IV)的二酮的17位上的羟基乙酰化，然后使得到的式(I)的终产物从甲醇中重结晶。
本发明方法的优点在于：
a)四烷基乙二胺的应用在反应能够在较低温度下进行时是有利的，且可以消除副反应
b)17位上的侧链酮基的形成在反应顺序的最终步骤中进行，因此不必要使用保护和脱保护步骤；
c)根据本发明的方法，式(I)的终产物以比以往方法少的步骤——4或5个步骤，以3,3-[1,2-乙二基-双-(氧基)]-雌甾-5(10),9(11)-二烯-17-酮作为原料得到。
实施例
实施例1
11β-[4-(N,N-二甲氨基)-苯基]-17-羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的合成
将8.0g(14.5mM)11β-[4-(N,N-二甲氨基)-苯基]-3,3-乙二氧基-5α-羟基-17α-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-5α-雌甾-9-烯-17β-腈溶于130ml四氢呋喃，将该溶液冷却至-50℃。以将反应温度保持在低于-45℃这样的速率，首先滴加60ml(180mM)甲基锂3.0M的二乙氧基甲烷溶液，然后滴加27ml(180mM)四甲基乙二胺。将该反应混合物在-45～(-40)℃的温度下搅拌3小时，然后向该反应混合物中极小心地滴加70ml水，同时使温度升至+20℃。搅拌5分钟后，分离各相，用20ml水 洗涤有机相，然后减压浓缩。向残余物中加入80ml甲醇和110ml 1N硫酸溶液，将该均匀溶液在40℃搅拌3小时。将该酸性溶液倒入5.8g碳酸钠的720ml水溶液中，然后过滤出沉淀物质，用水洗涤至中性pH。使得到的5.2g粗产物从乙醇和水的混合物中重结晶，得到4.4g(70％)的标题化合物。
熔点：188-190℃
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:6.95-7.01(m,2H),6.58-6.70(m,2H),5.76(s,1H),4.36(m,1H),3.12(s,1H),2.91(s,6H),2.71-2.78(m,1H),2.64(m,1H),2.59(dd,J＝8.3,4.4Hz,2H),2.47-2.54(m,1H),2.29-2.46(m,4H),2.26(s,3H),1.97-2.07(m,3H),1.84-1.95(m,1H),1.69-1.80(m,1H),1.60-1.69(m,1H),1.47-1.58(m,1H),1.42(qd,J＝12.0,6.1Hz,1H),0.46(s,3H)ppm
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:211.7,199.7,156.8,148.5,146.1,131.9,129.1,127.4,122.7,112.7,89.6,49.9,48.7,40.6,39.3,38.1,36.9,35.9,33.2,31.0,28.0,27.9,25.8,24.3,16.9ppm
实施例2
11β-[4-(N,N-二甲氨基)-苯基]-17-羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的合成
将25.0g(40.1mM)11β-[4-(N,N-二甲氨基)-苯基]-3,3-乙二氧基-5,17α-双[(三甲基甲硅烷基)氧基]-5α-雌甾-9-烯-17β-腈溶于500ml二甲氧基甲烷，将该溶液冷却至-50℃。以将反应温度保持在低于-40℃这样的速率，首先滴加66.7ml(200mM)甲基锂3.0M的二乙氧基甲烷溶液，然后滴加30ml(200mM)四甲基乙二胺。将该反应混合物在-45～(-35)℃的温度下搅拌3小时，然后向该反应混合物中极小心地滴加210ml水，同时使温度升至+20℃。搅拌5分钟后，分离各相，用50ml水洗涤有机相，然后减压浓缩。向残余物中加入220ml甲醇和300ml 1N硫酸溶液，将该均匀溶液在40℃搅拌3小时。将该酸性溶液倒入16g碳酸钠的2L水溶液中，然后过滤出沉淀物质，用水洗涤至中性pH。使得到的14.7g粗产物从乙醇和水的混合物中重结晶，得到12.3g(70.7％)的标题化合物
熔点：188-190℃
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:6.95-7.01(m,2H),6.58-6.70(m,2H),5.76(s,1H),4.36(m,1H),3.12(s,1H),2.91(s,6H),2.71-2.78(m,1H),2.64(m,1H),2.59(dd,J＝8.3,4.4Hz,2H),2.47-2.54(m,1H),2.29-2.46(m,4H),2.26(s,3H),1.97-2.07(m,3H),1.84-1.95(m,1H),1.69-1.80(m,1H),1.60-1.69(m,1H),1.47-1.58(m,1H),1.42(qd,J＝12.0,6.1Hz,1H),0.46(s,3H)ppm
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:211.7,199.7,156.8,148.5,146.1,131.9,129.1,127.4,122.7,112.7,89.6,49.9,48.7,40.6,39.3,38.1,36.9,35.9,33.2,31.0,28.0,27.9,25.8,24.3,16.9ppm
实施例3
3,3-乙二氧基-11β-[4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-苯基]-5,17α-双[(三甲基甲硅烷基)氧基]-5α-雌甾-9-烯-17β-腈的合成
将25.0g(41.68mM)3,3-乙二氧基-11β-[4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-苯基]-5-羟基-17α-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-5α-雌甾-9-烯-17β-腈(WO2001/74840的实施例25)溶于125ml二氯甲烷，在20℃向该溶液中滴加5g咪唑，然后滴加8.4ml氯三甲基硅烷。将该反应混合物在20～25℃搅拌1小时，然后用70ml二氯甲烷和70ml水稀释。剧烈搅拌10分钟后，分离各相。将有机相用2×50ml水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。使残余物从甲醇中重结晶，得到22.2g(80.0％)的标题化合物。
熔点：134-135℃
1H NMR(800MHz,CDCl3)δ:7.34(m,2H),7.16(m,2H),4.33(m,1H),3.99-4.05(m,2H),3.96(m,1H),3.88-3.94(m,1H),3.83-3.88(m,1H),3.77-3.83(m,2H),3.73-3.77(m,1H),2.37-2.46(m,1H),2.24-2.35(m,3H),2.21(dd,J＝14.4,2.6Hz,1H), 2.12-2.18(m,1H),2.04(m,1H),2.08(dd J＝14.4,0.9Hz,1H)1.97(ddd,J＝14.8,9.1,5.5Hz,1H),1.75-1.88(m,2H),1.65-1.73(m,4H),1.64(s,3H),1.47-1.57(m,1H),1.34(m,1H),1.20(td,J＝12.8,4.0Hz,1H),0.48(s,3H),0.26(s,9H),0.18(s,9H)ppm
13C NMR(200MHz,CDCl3)δ:145.9,140.3,136.2,132.6,126.9,125.1,120.9,108.8,108.4,78.8,73.5,64.5,64.5,64.4,63.4,50.1,49.0,47.2,38.9,38.6,38.6,38.5,35.6,34.9,27.4,24.6,24.5,23.5,17.0,2.6,1.1ppm
实施例4
11β-(4-乙酰基苯基)-17-羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的合成
将10.0g(15.0mM)3,3-乙二氧基-11β-[4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-苯基]-5,17α-双[(三甲基甲硅烷基)氧基]-5α-雌甾-9-烯-17β-腈溶于150ml二甲氧基甲烷，将该溶液冷却至-50℃。以保持反应温度低于-45℃这样的速率，首先滴加50ml(150mM)甲基锂3.0M的二乙氧基甲烷溶液，然后滴加22.5ml(150mM)的四甲基乙二胺。将该反应混合物在-45～(-40)℃的温度下搅拌5小时，然后向该反应混合物中极小心地滴加70ml水，同时使温度升至+20℃。搅拌5分钟后，分离各相，用20ml水洗涤有机相，然后减压浓缩。向残余物中加入150ml四氢呋喃和50ml 10％盐酸溶液，将该混合物搅拌1小时，然后加入100ml二氯甲烷，将该混合物冷却至10℃。用14ml 25％氨溶液中和，搅拌5分钟后，分离各相。将有机相用水洗涤至中性pH，用无水硫酸钠干燥，浓缩。使残余物从丙酮中重结晶，得到5.13g(79.0％)的标题化合物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.80-7.93(m,2H),7.20-7.30(m,2H),5.79(s,1H),4.48(m,1H),3.22(br.s.,1H),2.72(dt,J＝15.2,5.5Hz,1H),2.59-2.67(m,3H),2.57(s,3H),2.52(dd,J＝13.3,7.9Hz,2H),2.39-2.47(m,1H),2.30-2.38(m,1H),2.20-2.30(m,4H),1.99-2.14(m,4H),1.88-1.98(m,1H),1.76-1.88(m,1H),1.66(ddd, J＝15.1,9.4,6.1Hz,1H),1.55(dq,J＝12.8,9.0Hz,1H),1.34-1.49(m,1H),0.40(s,3H)ppm
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:211.5,199.2,197.5,156.1,150.5,144.1,135.0,129.9,128.7,127.1,123.3,89.4,49.6,48.6,40.4,38.2,36.7,36.2,33.2,31.0,28.0,27.8,26.5,25.8,24.2,16.8ppm
实施例5
17-乙酰氧基-11β-[(4-(N,N-二甲氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的合成
将12.0g(27.7mM)11β-[4-(N,N-二甲氨基)-苯基]-17-羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮溶于72ml二氯甲烷，加入38ml(402mM)乙酸酐。将该反应混合物冷却至-25～(-20)℃，用15-20分钟的时间滴加5.2ml(60.6mM)70％高氯酸。将该反应混合物在-25～(-20)℃的温度下搅拌30分钟，然后倒入冷的(0～(-5)℃)64ml 25％氨水和100ml水的混合液中。用70ml二氯甲烷稀释得到的混合物，在20～25℃下搅拌30分钟。分离各相，将有机相用2×50ml水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。使残余物从甲醇中重结晶，得到11.2g(85％)的标题化合物。
熔点：184-186℃
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ:6.95-7.01(m,2H),6.61-6.69(m,2H),5.78(s,1H),4.39(d,J＝7.3Hz,1H),2.91(s,6H),2.84-2.90(m,1H),2.78(ddd,J＝15.0,5.6,5.3Hz,1H),2.56-2.63(m,3H),2.48-2.56(m,1H),2.42-2.48(m,1H),2.30-2.41(m,2H),2.20(d,J＝13.2Hz,1H),2.13(s,3H),2.10(s,3H),2.05(dq,J＝12.7,4.4Hz,1H),1.92-2.02(m,1H),1.74-1.88(m,2H),1.46-1.57(m,1H),1.32-1.42(m,1H),0.36(s,3H)ppm
13C NMR(CDCl3,125MHz)δ:203.8,199.5,170.6,156.5,145.6,129.3,127.3,122.9,112.8,96.2,50.9,47.0,40.6,39.3,38.3, 36.8,36.7,31.0,30.2,27.8,26.8,25.8,24.2,21.2,15.6ppm
实施例6
17-乙酰氧基-11β-(4-乙酰基-苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的合成
将5.0g(11.6mM)11β-(4-乙酰基苯基)-17-羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮溶于50ml二氯甲烷中，加入17ml(180mM)乙酸酐。将该反应混合物冷却至-25～(-20)℃，用15-20分钟的时间滴加2.3ml(38.2mM)70％高氯酸。将该反应混合物在-25～(-20)℃的温度下搅拌30分钟，然后倒入冷的(0～(-5)℃)30ml 25％氨水和50ml水的混合液中。用50ml二氯甲烷稀释得到的混合物，在20～25℃下搅拌30分钟。分离各相，将有机相用2×50ml水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。使残余物从甲醇中重结晶，得到4.56g(83％)的标题化合物。
熔点：249-252℃
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ:7.84-7.90(m,2H),7.24-7.28(m,2H),5.81(s,1H),4.50(d,J＝7.6Hz,1H),2.81-2.93(m,1H),2.67-2.79(m,2H),2.63(dd,J＝8.1,3.4Hz,2H),2.57(s,3H),2.41-2.55(m,2H),2.32-2.41(m,1H),2.20-2.32(m,2H),2.14(s,3H),2.08-2.12(m,1H),2.05-2.09(m,1H),1.99(td,J＝12.3,6.6Hz,1H),1.76-1.91(m,2H),1.47-1.62(m,1H),1.29-1.45(m,1H),0.30(s,3H)ppm
13C NMR(CDCl3,125Mhz)δ:203.6,199.0,197.4,170.4,155.8,150.1,143.4,135.1,130.1,128.8,127.0,123.5,95.7,50.6,47.0,40.4,38.4,37.0,36.7,31.0,30.3,27.8,27.0,26.5,25.8,24.1,21.2,15.6ppm
Claims (14)
1.用于合成式(I)的化合物的方法，
其中R的定义是二甲氨基或乙酰基，
其特征在于，
a)使式(II)的化合物,式(II)中R的定义是二甲氨基或2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基,
与2-15摩尔当量的甲基锂在四烷基乙二胺的存在下，在醚或甲醛缩醛类溶剂或其混合物中，在-78～-20℃的温度下反应，然后使作为中间体得到的被保护的亚胺与无机酸或强有机酸在0℃～所用有机溶剂的沸点之间的温度下反应，然后在卤代溶剂中，在70％高氯酸的存在下，在-78～0℃的温度下用乙酸酐使得到的式(IV)的化合物的17位上的羟基乙酰化,式(IV)中R的定义如对式(I)所述的,
然后使得到的式(I)的化合物在规定情况中从甲醇或乙醇中重结晶，式(I)中，R的定义是二甲氨基或乙酰基；
或者
b)在室温下，在咪唑的存在下，在卤代溶剂、四氢呋喃或甲苯中，用氯甲基硅烷使式(II)的化合物的5位上的羟基甲硅烷基化,式(II)中R的定义是二甲氨基或2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基,
然后使得到的式(III)的化合物，式(III)中R的定义如对式(II)所述的，
与2-15摩尔当量的甲基锂在四烷基乙二胺的存在下，在醚或甲醛缩醛类溶剂或在其混合物中，在-78～-20℃的温度下反应，然后使作为中间体得到的被保护的亚胺与无机酸或强有机酸在0℃～所用有机溶剂的沸点之间的温度下反应，然后
在卤代溶剂中，在70％高氯酸的存在下，在-78～0℃的温度下用乙酸酐使得到的式(IV)的化合物的17位上的羟基乙酰基化，式(IV)中R的定义如对式(I)所述的，
然后使得到的式(I)的化合物在规定情况中从甲醇或乙醇中重结晶，式(I)中，R的定义是二甲氨基或乙酰基，
其中，所述无机酸或强有机酸为盐酸、硫酸、硫酸氢钾、硫酸氢钠、对甲苯磺酸、高氯酸。
2.权利要求1的方法，其特征在于，所述卤代溶剂为二氯甲烷。
3.权利要求1-2任一项的方法，其特征在于，在方法a)的步骤1或方法b)的步骤2中使用过量的5-15摩尔当量的甲基锂。
4.权利要求1-2任一项的方法，其特征在于，在方法a)的步骤1或方法b)的步骤2中使用四甲基乙二胺作为四烷基乙二胺。
5.权利要求1-2任一项的方法，其特征在于，在方法a)的步骤1或方法b)的步骤2中四烷基乙二胺/甲基锂之比为0.5:1-5:1。
6.权利要求1-2任一项的方法，其特征在于，在方法a)的步骤1或方法b)的步骤2中使用乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、二乙氧基甲烷、或二甲氧基甲烷作为溶剂。
7.权利要求6的方法，其特征在于，在方法a)的步骤1或方法b)的步骤2中使用四氢呋喃、二甲氧基甲烷、或二乙氧基甲烷作为溶剂。
8.权利要求1-2任一项的方法，其特征在于，将在方法a)的步骤1或方法b)的步骤2中的反应温度保持在-50～-30℃。
9.权利要求1的方法，其特征在于，所述无机酸为硫酸。
10.权利要求1-2任一项的方法，其特征在于，使在方法a)的步骤1或方法b)的步骤2中得到的被保护的亚胺中间体在与水易溶混的溶剂中进行转化。
11.权利要求10的方法，其特征在于，所述溶剂是醇或醚。
12.权利要求11的方法，其特征在于，所述醇或醚是甲醇、乙醇、或四氢呋喃。
13.权利要求1的方法，其特征在于，所述0℃～所用有机溶剂的沸点之间的温度为20～50℃。
14.式(III)的化合物，其中R的定义是2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基，
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0422100B1 (en) * | 1988-06-23 | 1997-03-12 | Research Triangle Institute | 11 beta-substituted progesterone analogs |
| WO2004078709A2 (en) * | 2003-02-28 | 2004-09-16 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | METHOD FOR PREPARING 17 α-ACETOXY-11β-(4-N,N-DIMETHYLAMINOPHENYL)-19-NORPREGNA-4,9-DIENE-3,20-DIONE, INTERMEDIATES THEREOF, AND METHODS FOR THE PREPARATION OF SUCH INTERMEDIATES |
| EP1265911B1 (en) * | 2000-03-17 | 2008-05-21 | THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES | 17-alpha-substituted-11-beta-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienedione as antiprogestational agents |
| CN101622268A (zh) * | 2007-06-27 | 2010-01-06 | 吉瑞工厂 | 合成17-乙酰氧基-11β-[4-(二甲氨基)-苯基]-21-甲氧基-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮的工业方法和该方法的关键中间体 |
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Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5929262A (en) * | 1995-03-30 | 1999-07-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Method for preparing 17α-acetoxy-11β-(4-N, N-dimethylaminophyl)-19-Norpregna-4,9-diene-3, 20-dione, intermediates useful in the method, and methods for the preparation of such intermediates |
| DK0900234T3 (da) * | 1996-05-01 | 2000-11-06 | Us Gov Health & Human Serv | 21-substituerede progesteronderivater anvendt som nye antigestagener |
| US6020328A (en) * | 1998-03-06 | 2000-02-01 | Research Triangle Institute | 20-keto-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| HU227112B1 (hu) | 2006-06-14 | 2010-07-28 | Richter Gedeon Nyrt | Ipari eljárás 17-alfa-acetoxi-11-béta-[4-(N,N-dimetil-amino)-fenil]-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dion elõállítására és új intermedierek az eljáráshoz |
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0422100B1 (en) * | 1988-06-23 | 1997-03-12 | Research Triangle Institute | 11 beta-substituted progesterone analogs |
| EP1265911B1 (en) * | 2000-03-17 | 2008-05-21 | THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES | 17-alpha-substituted-11-beta-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienedione as antiprogestational agents |
| WO2004078709A2 (en) * | 2003-02-28 | 2004-09-16 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | METHOD FOR PREPARING 17 α-ACETOXY-11β-(4-N,N-DIMETHYLAMINOPHENYL)-19-NORPREGNA-4,9-DIENE-3,20-DIONE, INTERMEDIATES THEREOF, AND METHODS FOR THE PREPARATION OF SUCH INTERMEDIATES |
| CN101622268A (zh) * | 2007-06-27 | 2010-01-06 | 吉瑞工厂 | 合成17-乙酰氧基-11β-[4-(二甲氨基)-苯基]-21-甲氧基-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮的工业方法和该方法的关键中间体 |
| CN102516345A (zh) * | 2011-11-01 | 2012-06-27 | 上海优拓医药科技有限公司 | 醋酸乌利司他及其关键中间体的制备方法 |
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