ES2713325T3 - Procedimiento industrial para la síntesis de acetato de ulipristal y su análogo 4-acetilo - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la síntesis del compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en el que el significado de R es un grupo dimetilamino o acetilo, caracterizado porque a) -el compuesto de fórmula (II) (en el que el significado de R es el grupo dimetilamino o 2-metil-1,3- dioxolan-2-ilo)**Fórmula** se hace reaccionar con 2-15 mol equivalentes de metil litio en la presencia de tetraalquil etilenodiamina en un disolvente tipo éter o formaldehido acetal o en la mezcla de los mismos a una temperatura entre -78 y -20ºC, a continuación la imina protegida obtenida como compuesto intermedio se hace reaccionar con un ácido mineral u orgánico fuerte a una temperatura entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente orgánico usado, a continuación -el grupo hidroxilo en la posición 17 del compuesto obtenido de fórmula (IV), en el que el significa15 do de R es tal como se describe para la fórmula (I)**Fórmula** se acetila con anhídrido acético en un disolvente halogenado, preferiblemente diclorometano, en la presencia de ácido perclórico al 70% a una temperatura entre -78 y -0ºC, a continuación el compuesto obtenido de fórmula (I) en el que el significado de R es un grupo dimetilamino o acetilo, en el caso dado se recristaliza a partir de metanol o etanol ; o b) -el grupo hidroxilo en la posición del compuesto de la fórmula (II) (en la que es significado de R es un grupo dimetilamino o 2-metil-1,3-dioxolan-2-ilo)**Fórmula** se silila con clorotrimetil silano en la presencia de imidazol en un disolvente halogenado, tetrahidrofurano o tolueno, preferiblemente diclorometano a temperatura ambiente; a continuación -el compuesto obtenido de fórmula (III), en el que el significado de R es tal como se ha descrito para la fórmula (II),**Fórmula** se hace reaccionar con 2-15 mol equivalentes de metil litio en la presencia de tetraalquil etilenodiamina en un disolvente tipo éter o formaldehido acetal o en la mezcla de los mismos a una temperatura entre -78 y -20ºC, a continuación la imina protegida obtenida como compuesto intermedio se hace reaccionar con un ácido mineral u orgánico fuerte a una temperatura entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente orgánico usado, a continuación -el grupo hidroxilo en la posición 17 del compuesto obtenido de fórmula (IV), en el que el significado de R es tal como se describe para la fórmula (I),**Fórmula** se acetila con anhídrido acético en un disolvente halogenado, preferiblemente diclorometano, en la presencia de ácido perclórico al 70% a una temperatura de entre -78 y -0ºC, a continuación el compuesto obtenido de fórmula (I), en el que el significado de R es un grupo dimetilamino o acetilo, en el caso dado se recristaliza a partir de metanol o etanol.
Description
DESCRIPCION
Procedimiento industrial para la smtesis de acetato de ulipristal y su analogo 4’-acetilo
Los compuestos esteroides obtenidos de acuerdo con el procedimiento de la presente invention son derivados de la progesterona.
La progesterona juega un importante papel en la preparation del cuerpo para la conception y mantenimiento del embarazo, ademas tiene efectos sobre un cierto numero de tejidos del sistema reproductivo. Los moduladores del receptor de progesterona selectivos pueden tener tanto una action agomstica como antagomstica a traves de la union al receptor de la progesterona. Tienen uso diferente dentro de la ginecologia. Las antiprogestinas, es decir, toda substancia que bloquee la accion de la progesterona, pueden jugar un papel en la regulation farmacologica de la fertilidad y tratamiento de diferentes enfermedades o estados patologicos, tales como cancer de mama y endome triosis. Las antiprogestinas se usaron primeramente para la contracepcion y la contracepcion de emergencia, y ademas de estas, para el tratamiento de otras enfermedades ginecologicas (por ejemplo, mioma uterino).
La presente invencion se refiere a un nuevo procedimiento para la smtesis de derivados de progesterona de formula (I) (en la que el significado de R es un grupo dimetilamino o acetilo)
a partir del compuesto de formula (II) (en la que el significado de R es el grupo dimetilamino o 2-etil-1,3-dioxalan-2-ilo).
El compuesto de formula (I) (en la que el significado de R es el grupo dimetilamino) es una substancia farmaco que tiene el esqueleto esterano conocido como acetato de ulipistral CDB-2914. El acetato de ulipistral es un modulador del receptor de progesterona selectivo (SPRM), el cual juega un papel en el gobierno de aquellos procesos biologicos que estan implicados en el cambio del nivel de progesterona del cuerpo.
Se han elaborado diferentes procedimientos para la smtesis del compuesto de formula (I) (en la que el significado de R es el grupo dimetilamino), CDB-2914 (acetato de ulipristal). La primera smtesis se describio en la Patente de EE.UU. No. 4.954.490, en la cual el material de partida fue 3-metoxi-19-norpregna-1,3,5(10),17(20)-tetraeno, El doble enlace 17(20) se oxido con tetraoxido de osmio para proporcionar 17a,20a-diol, a continuation, este ultimo se transformo en 3-metoxi-19-norpregna-2,5(10)-dien-17a,20a-diol, mediante reduction de Birch. Despues de esto, se formo la estructura 4,9-dieno con tribromuro de piridinio para suministrar 17a,20a-dihidroxi-19-norpregna-4,9-dien-3-ona, la cual se oxido con dimetil sulfoxido en la presencia de cloruro de oxalilo para proporcionar 17a-hidroxi-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona. A continuacion, se formo 3,3,20,20-bis(etilenodioxi).19-norpregna-5-(10),9(11)-dien-17a-ol con cetalizacion, el cual se expoxido con acido m-cloroperbenzoico para suministrar 5a,10a-epxi-3,3,20,20-bis(etilenodioxi)-19-norpregn-9(11)-en-17a-ol. Despues de esto, se obtuvo 3,3,20,20-bis(etilenodioxi)-5a,17adihidroxi-11p-[4-(N,N-dimetilamino)-fenil]-19-norpregn-9-eno en una reaction de Grignard con bromuro de 4-(n ,N-dimetilaminofenil)magnesio usando CuCl como catalizador, el cual se acilo con una mezcla de anhidrido acetico y acido fosforico para proporcionar el compuesto de formula (I). El rendimiento general de esta smtesis de 10 etapas es del 0,62%, por ello, no es adecuada para una smtesis a escala industrial de esta substancia farmaco.
La primera smtesis a escala industrial se describio en la Solicitud de Patente No. WO 96/30390. El material de parti da de la smtesis es 17a-hidroxi-17p-cianohidrina preparada a partir de 3,3-etilenodioxi-norandrosta-5(10),9(11)-dien17-ona, la cual se convirtio en 17p-ciano-3,3-etilenodioxi-17a-(clorometildimetilsililo)-estra-5(10),9(11)-dieno con dimetil (clorometil) clorosilano en la presencia de 4-(N,N-dimetilamino)piridina. El compuesto obtenido se transformo en una mezcla de 17-hidroxi-19-no'rpregna-4,9-dien-3,20-diona y 5(10),9(11)-dieno mediante adicion intramolecular en la presencia de di-terc-butilfenil litio, seguido de tratamiento con acido clorhndrico. Esta mezcla bruta se hizo reaccionar con etileno glicol y ortoformiato de trimetilo usando acido p-toluenosulfonico como catalizador, para proporcionar 3,3,20,20-bis(etilenodioxi)-17-hidroxi-19-norpregna-5(10),9(11)-dieno. A continuacion, el doble enlace 5(10) se epoxido con peroxido de hidrogeno al 30% en la presencia de hexafluoroacetona y fosfato disodico. Despues de esto, se obtuvo 3,3,20,20-bis(etilenodioxi)-5a,17-dihidroxi-11p-[4-(N,N-dimetilamino)-fenil]-19-norpregn-9-eno en una reaccion de Grignard con bromuro de 4-(N,N-dimetilamino)magnesio usando CuCl como catalizador. Este ultimo compuesto intermedio se hidrolizo con acido y se deshidrato, para suministrar 11p-[4-(N,N-dimetilamino)-fenil]-17-hidroxi-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona, la cual se transformo en acetato de ulipristal de formula (I) con anhndrido trifluoroacetico en acido acetico en la presencia de acido p-toluenosulfonico. El producto final de formula (I) se obtu vo en ocho etapas partiendo de 3,3-etilenodioxi-norandrosta-5(10),9(11)-dien-17-ona.
El procedimiento publicado en Steroids, vol. 65, pags. 395-400, (2000), es practicamente identico con el descrito anteriormente.
La Solicitud de Patente No WO 2009/001148 describe un procedimiento modificado para la smtesis de los compuestos intermedios de ulipristal comparado con los previos. El material de partida del procedimiento fue 3,3-[1,2-etanodiil-bis-(oxi)]-estr-5(10),9(11)-dien-17-ona, cuyo doble enlace 5(10) fue primeramente epoxidado con peroxido de hidrogeno, a continuacion se agrego el cianuro de hidrogeno, obtenido a partir de cianuro potasico y acido acetico glacial in situ, al grupo oxo en la posicion 17. El grupo hidroxilo en la posicion 17 de la cianohidrina obtenida se sililo con trimetil clorosilano y, el producto asf formado, se hizo reaccionar con bromuro de 4-(N,N-dimetilaminofenil)-magnesio en la presencia de CuCl (reaccion de Teusch). El grupo hidroxilo en la posicion 5 del 11p-[4-(N,N-dimetilamino)-fenil]-3,3-[1,2-etanodiil-bis-(oxi)]-5-hidroxi-17a-[trimetilsilil-(oxi)]-5a-estr-9-en-17p-carbonitrilo asf for mado, se sililo con trimetil clorosilano, para ptoporcionar 11p-[4-(N,N-dimetilamino)-fenil]-3,3-[1,2-etanodiil-bis-(oxi)]-5,17a-bis[trimetil-silil-(oxi)]-5a-estr-9-en-17p-carbonitrilo.
En la parte adicional de la Solicitud de Patente No WO 2009/001148, el compuesto intermedio obtenido de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente, se uso para la smtesis de telapriston (11p-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-17-hidroxi-21-metoxi-19-norpregna-4,9-dien-3,20diona), el cual es un analogo de ulipristal.
El material de partida del procedimiento descrito en la Solicitud de Patente No CN102516345 fue igualmente 3,3-[1,2-etanodiil-bis-(oxi)]-estr-5(10),9(11)-dien-17-ona, Esta cetona se hizo reaccionar con cianuro sodico en metanol en la presencia de acido acetico glacial, a continuacion, el grupo hidroxilo de la cianohidrina obtenida se protegio en la presencia de acido p-toluenosulfonico. En la etapa siguiente, el grupo cianuro se metilo con metil litio o el reactivo de Grignard metilo en un disolvente de tipo eter, a continuacion se obtuvo el derivado 3-oxo-17p-acetilo mediante tratamiento con acido fuerte. Despues de la proteccion de los grupos oxo como cetales, el doble enlace en la posi cion 5,10 se oxido a epoxido, a continuacion la cadena lateral aromatica se introdujo en la posicion 11 con reactivo de bromuro de 4-(N,N-dimetilaminofenil)magnesio. Tanto la separacion de los grupos protectores de tipo cetal como la eliminacion del grupo hidroxilo en la posicion 5 se llevaron a cabo en una etapa mediante tratamiento acido.
La etapa clave de la via de smtesis, la reaccion de epoxidacion, se llevo a cabo en una fase relativamente tardfa del procedimiento, en la quinta etapa. Durante la adicion se formaron tanto los derivados 5a,10a, como 5p,10p, los cuales se usaron en la siguiente etapa de Grignard sin separacion. Puesto que la formacion de la cadena lateral en la posicion 17 se llevo a cabo en la tercera etapa, el grupo ceto de la cadena lateral tuvo que protegerse con el fin de evitar reacciones secundarias potenciales, por ello, el procedimiento tuvo dos etapas mas, la formacion cetal y la desproteccion, por este camino se tuvo una secuencia de reaccion de siete etapas. La reaccion del compuesto esteroide cianohidrina, protegido como silil eter, con metil litio constituyo un ejemplo en la solicitud de la patente, llevandose a cabo esta reaccion a 0-10°C. De acuerdo con los experimentos de los autores de la presente invencion, se formaron diversos sub-productos en la reaccion a esta temperatura relativamente alta, por ello, este procedimiento no es adecuado para la alquilacion del cianohidruro protegido como silil eter.
U procedimiento adicional para la smtesis de CDB-2914 se ha descrito en la Solicitud de Patente WO 2007/144674. El producto final se obtuvo en siete etapas, empezando a partir de 3.3-etilenodioxi-norandrosta-5(10),9(11)-dien-17-ona. Una modificacion posterior del procedimiento se describe en la Solicitud de Patente China No CN102477060, en la que se cambio el orden de la formacion de las cadenas laterales en la posiciones 11 y 17.
El derivado acetilo de formula (I) (en el que el significado de R es acetilo) es una substancia farmaco potencial denominada REP-4510, cuya smtesis se describio primeramente en la Solicitud de Patente No WO 01/74840. De manera similar a la smtesis de la Solicitud de Patente No WO 96/30390, el material de partida fue 3,3,20,20-bis(etilenodioxi)-17-hidroxi-19-norpregna-5(10),9(11)-dieno, el cual se epoxido, a continuacion se hizo reaccionar con el reactivo de Grignard formado a partir del cetal de 4-bromo-acetofenona (reaccion de Teusch) para suministrar 3,20-bis-etilenodioxi-5,17-dihidroxi-11p-[4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)fenil]-19-nor-5a-pregn-9-eno, a partir del cual despues de la separacion de los grupos de proteccion en un medio acido sulfurico conteniendo, y reaccion con el anhndrido mezclado formado a partir de anhndrido acetico y anhndrido trifluoroacetico, se obtuvo el producto final, el derivado 17 acetoxi. Las Patentes WO 9945022A1 y WO 2013063859 divulgan un procedimiento para la produccion
de acetato de ulipristal, sin embargo en estos procedimientos el grupo 17 beta-CN se convierte en la cadena lateral pregnan-20-ona antes de introducirse el grupo 11 beta-fenilo. En ambos documentos, cuando el grupo 11 beta-fenilo es posteriormente introducido, el compuesto ya tiene el grupo C20-cetona y debe protegerse.
Teniendo en consideration los hechos anteriores, continua siendo una necesidad la elaboration de un procedimiento industrial para la smtesis del producto final de formula(I), el cual sea mas economico y mas respetuoso con el medio ambiente que los conocidos.
De manera sorprendente, se ha encontrado que el procedimiento siguiente cumple con las exigencias anteriores:
a) - el compuesto de formula (II) (en el que el significado de R es el grupo dimetilamino o 2-metil-1,3 -dioxolan-2-ilo)
se hace reaccionar con 2-15 mol equivalentes de metil litio en la presencia de tetraalquil etilenodiamina en un disolvente tipo eter o formaldehido acetal o en la mezcla de los mismos a una temperatura entre -78 y -20°C, a continuation la imina protegida obtenida como compuesto intermedio se hace reaccionar con un acido mineral u organico fuerte a una temperatura entre 0°C y el punto de ebullition del disolvente organico usado.
El exceso de metil litio es preferiblemente de 5-15 mol equivalentes, la tetraalquil etilenodiamina usada es preferiblemente tetrametil etilenodiamina. La relation de tetraalquil etilenodiamina/metil litio es preferible mente de 0,5:1 - 5:1. Los disolventes preferiblemente usados son dietil eter, tetrahidrofurano, metil tetrahidrofurano, metil terc-butil eter, diisopropil eter, dietoximetano, dimetoximetano, mas preferiblemente tetrahi drofurano, dimetoxi- y dietoximetano. La temperatura de la reaction esta preferiblemente entre -50 y -30°C. En la reaccion de la imina obtenida como compuesto intermedio, el acido mineral u organico fuerte aplicado puede preferiblemente ser acido clorhidrico, acido sulfurico, bisulfato potasico, bisulfato sodico, acido ptoluenosulfonico o acido perclorico, mas preferiblemente acido sulfurico. La transformation de la imina se lleva a cabo en un disolvente miscible con agua, por ejemplo alcohol o eter miscible con agua, preferible mente metanol, etanol o tetrahidrofurano. La temperatura de la reaccion esta preferiblemente entre -20 y -50°C, a continuacion
- el grupo hidroxilo en la position 17 del compuesto obtenido de formula (IV) (en el que el significado de R es tal como se describe para la formula (I))
se acetila con anhidrido acetico en un disolvente halogenado, preferiblemente diclorometano, en la presencia de acido perclorico al 70% a una temperatura entre -78 y -0°C, a continuacion el compuesto obtenido de formula (I) (en el que el significado de R es un grupo dimetilamino o acetilo) en el caso da do se recristaliza a partir de metanol o etanol ; o
b) - el grupo hidroxilo en la posicion 5 del compuesto de la formula (II) (en la que es significado de R es un grupo dimetilamino o 2-metil-1,3-dioxolan-2-ilo)
se silila con clorotrimetil silano en la presencia de imidazol en un disolvente halogenado, tetrahidrofurano o tolueno, preferiblemente diclorometano a temperatura ambiente; a continuation
- el compuesto obtenido de formula (IN) (en el que el significado de R es tal como se ha descrito en la formula (II))
se hace reaccionar con 2-15 mol equivalentes de metil litio en la presencia de tetraalquil etilenodiamina en un disolvente tipo eter o formaldehido acetal o en la mezcla de los mismos a una temperatura entre -78 y -20°C, a continuacion la imina protegida obtenida como compuesto intermedio se hace reaccionar con un acido mineral u organico fuerte a una temperatura entre 0°C y el punto de ebullition del disol vente organico usado. El exceso de metil litio es preferiblemente de 5-15 mol equivalentes, la tetraalquil etilenodiamina usada es preferiblemente tetrametil etilenodiamina. La relation de tetraalquil etilenodiamina/metil litio es preferiblemente de 0,5:1 - 5:1. Los disolventes preferiblemente usados son dietil eter, tetrahidrofurano, metil tetrahidrofurano, metil terc-butil eter, diisopropil eter, dietoximetano, dimetoximetano, mas preferiblemente tetrahidrofurano, dimetoxi- y dietoximetano. La temperatura de la reaction esta preferiblemente entre -50 y -30°C. En la reaccion de la imina obtenida como compuesto interme dio, el acido mineral u organico fuerte aplicado puede preferiblemente ser acido clorhidrico, acido sulfurico, bisulfato potasico, bisulfato sodico, acido p-toluenosulfonico o acido perclorico, mas preferiblemen te acido sulfurico. La transformation de la imina se lleva a cabo en un disolvente miscible con agua, por ejemplo alcohol o eter miscible con agua, preferiblemente metanol, etanol o tetrahidrofurano. La tempe ratura de la reaccion esta preferiblemente entre -20 y -50°C, a continuacion
el grupo hidroxilo en la position 17 del compuesto obtenido de formula (IV) (en el que el significado de R es tal como se describe para la formula (I))
se acetila con anhndrido acetico en un disolvente halogenado, preferiblemente diclorometano, en la presencia de acido perclorico al 70% a una temperatura entre -78 y -0°C, a continuacion el compuesto obtenido de formula (I) (en el que el significado de R es un grupo dimetilamino o acetilo) en el caso dado se recristaliza a partir de metanol o etanol.
El material de partida de formula (II) se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en la Solicitud de Patente WO 2009/001148 partiendo de 3,3-[1,2-etanodiil-bis-(oxi)]-estr-5(10),9(11)-dien-17-ona.
Preferiblemente, en primer lugar la solucion en dietoximetano de metil litio se agrega a la solucion del carbonitrilo de formula (II) por debajo de -45°C, a continuacion se agrega la tetrametil etilenodiamina. A continuacion, la mezcla de reaccion se agita a una temperatura de entre -45 y -40°C durante 3 horas. La reaccion se interrumpe con la adicion de agua, mientras la temperatura de la reaccion se deja elevar a 20°C. Despues de agitacion, las fases se separaran, la fase organica se concentra a presion reducida, y el residuo se agita con metanol y acido sulfurico 1 N a 40°C. Despues de basificacion, el material precipitado se separa por filtracion y recristaliza a partir de una mezcla de etanol y agua.
El grupo hidroxilo en la posicion 17 de la dicetona obtenida de formula (IV) se acetila con anhndrido acetico en diclo rometano en la presencia de acido perclorico al 70% a una temperatura de entre -70°C y 0°C, a continuacion el producto final de formula (I) se recristaliza a partir de metanol.
En una realizacion adicional de la presente invencion, el grupo hidroxilo en la posicion 5 del carbonitrilo de formula (I) es preferiblemente sililado con clorometil silano en la presencia de imidazol en diclorometano a temperatura ambiente, a continuacion la solucion en dietoximetano de metil litio se agrega a la solucion del carbonitrilo obtenido de formula (III) por debajo de -40°C, a continuacion se agrega la tetrametil etilenodiamina. A continuacion la mezcla de reaccion se agita a temperatura entre -40°C y -35°C durante 3 horas. La reaccion se interrumpe con la adicion de agua, mientras la temperatura de la mezcla de reaccion se deja subir a 20°C. Despues de agitacion, las fases separan, la fase organica se concentra a presion reducida, y el residuo se agita con metanol y acido sulfurico 1 N a 40°C. Despues de basificacion, el material precipitado se separa por filtracion y recristaliza a partir de una mezcla de etanol y agua.
El grupo hidroxilo en la posicion 17 de la dicetona obtenida de formula (IV) se acetila con antndrido acetico en diclo rometano en la presencia de acido perclorico al 70% a una temperatura de entre -70°C y 0°C, a continuacion el pro ducto final de formula (I) se recristaliza a partir de metanol.
Ventajas del procedimiento de la invencion:
a) el uso de tetraalquil etilenodiamina es beneficioso ya que la reaccion puede llevarse cabo a temperatura mas baja y las reacciones secundarias pueden eliminarse;
b) la formacion del grupo ceto de la cadena lateral en la posicion 17 se lleva a cabo en la ultima etapa de la secuencia de reaccion, por ello las etapas de proteccion y desproteccion son innecesarias;
c) de acuerdo con el procedimiento de la presente invencion, el producto final de formula (I) se obtiene en menos etapas, cuatro o cinco etapas, en comparacion con los procedimientos anteriores partiendo de 3,3-[1,2-etanodiil-bis-(oxi)-estr-5(10,9(11)-dien-17-ona.
Ejemplos
Ejemplo 1
Smtesis de 1ip-[4-(N,N-dimetNammo)-fenM]-17-hidroxM9-norpregna-4,9-dien-3,20-diona
Se disolvieron 8,0 g (14,5 mM) de 11p-[4-(N,N-dimetilamino)-fenil]-3,3-etilenodioxi-5a-hidroxi-17a-[trimetilsilil(oxi)]-5a-estr-9-en-17p-carbonitrilo en 130 ml de tetrahidrofurano y la solucion se enfrio a -50°C. Se agregaron gota o gota primeramente 60 ml (180 mM) de solucion 3,0 de metil litio en dietoximetano, a continuacion 27 ml (180 mM) de tetrametil etilenodiamina a una velocidad tal como para mantener la temperatura de reaccion por debajo de -45°C. La mezcla de reaccion se agito a temperatura entre -45°C y -40°C durante 3 horas, a continuacion se agregaron 70 ml de agua gota a gota muy cuidadosamente a la mezcla de reaccion, mientras se dejaba subir la temperatura a 20°C. Despues de agitacion durante 5 minutos, las fases se separaron, la fase organica se lavo con 20 ml de agua, a continuacion se concentro a presion reducida. Se agregaron 80 ml de metanol y 110 ml de solucion de acido sul furico 1 N al residuo y la solucion homogenea se agito a 40°C durante 3 horas. Esta solucion acida se vertio dentro de una solucion de 5,8 g de carbonato sodico en 720 ml de agua, a continuacion el material precipitado se separo por filtracion y se lavo con agua hasta pH neutro. Los 5,2 g de producto bruto obtenido se recristalizaron a partir de una mezcla de etanol y agua, proporcionando 4,4 g (70%) del compuesto del epfgrafe.
Punto de fusion: 188-190°C.
1H-RMN (500 MHz, CDCla) 8: 6,95-7,01 (m, 2H), 6,58-6,70 (m, 2H), 5,76 (s, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,12 (s, 1H), 2,91 (s, 6H), 2,71-2,78 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,59 (dd, J=8,3, 4,4 Hz, 2H), 2,47-2,54 (m, 1H), 2,29-2,46 (m, 4H), 2,26 (s, 3H),
1.97- 2,07 (m, 3H), 1,84-1,95 (m, 1H), 1,69-1,80 (m, 1H), 1,60-1,69 (m, 1H), 1,47-1,58 (m, 1H), 1,42 (qd, J=12,0, 6,1 Hz, 1H), 0,46 (s, 3H) ppm.
13C-RMN (125 MHz, CDCI3) 8: 211,7, 199,7, 156,8, 148,5, 146,1, 131,9, 129,1, 127,4, 122,7, 112,7, 89,6, 49,9, 48,7, 40.6, 39,3, 38,1, 36,9, 35,9, 33,2, 31,0, 28,0, 27,9, 25,8, 24,3, 16,9 ppm.
Ejemplo 2
Sintesis de 1ip-[4-(N,N-dimetNammo)-fenM]-17-hidroxi-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona
Se disolvieron 25,0 g (40,1 mM) de 11p-[4-(N,N-dimetilamino)-fenil]-3,3-etilenodioxi-5,17a-bis[(trimetilsilil)oxi]-5aestr-9-en-17p-carbonitrilo en 500 ml de dimetoximetano y la solucion se enfrio a -50°C. Se agregaron gota o gota primeramente 66,7 ml (200 mM) de solucion 3,0 M de metil litio en dietoximetano, a continuacion 30 ml (200 mM) de tetrametil etilenodiamina a una velocidad tal como para mantener la temperatura de reaccion por debajo de -40°C. La mezcla de reaccion se agito a temperatura entre -45°C y -35°C durante 3 horas, a continuacion se agregaron 210 ml de agua gota a gota muy cuidadosamente a la mezcla de reaccion, mientras se dejaba subir la temperatura a 20°C. Despues de agitacion durante 5 minutos, las fases se separaron, la fase organica se lavo con 50 ml de agua, a continuacion se concentro a presion reducida. Se agregaron 220 ml de metanol y 300 ml de solucion de acido sulfurico 1 N al residuo y la solucion homogenea se agito a 40°C durante 3 horas. Esta solucion acida se vertio dentro de una solucion de 16 g de carbonato sodico en 2 litros de agua, a continuacion el material precipitado se separo por filtracion y se lavo con agua hasta pH neutro. Los 14,7 g de producto bruto obtenido se recristalizaron a partir de una mezcla de etanol y agua, proporcionando 12,3 g (70,7%) del compuesto del epfgrafe.
Punto de fusion: 188-190°C.
1H-RMN (500 MHz, CDCh) 8: 6,95-7,01 (m, 2H), 6,58-6,70 (m, 2H), 5,76 (s, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,12 (s, 1H), 2,91 (s, 6H), 2,71-2,78 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,59 (dd, J=8,3, 4,4 Hz, 2H), 2,47-2,54 (m, 1H), 2,29-2,46 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 1.97- 2,07 (m, 3H), 1,84-1,95 (m, 1H), 1,69-1,80 (m, 1H), 1,60-1,69 (m, 1H), 1,47-1,58 (m, 1H), 1,42 (qd, J=12,0, 6,1 Hz, 1H), 0,46 (s, 3H) ppm.
13C-RMN (125 MHz, CDCla) 8: 211,7, 199,7, 156,8, 148,5, 146,1, 131,9, 129,1, 127,4, 122,7, 112,7, 89,6, 49,9, 48,7, 40.6, 39,3, 38,1, 36,9, 35,9, 33,2, 31,0, 28,0, 27,9, 25,8, 24,3, 16,9 ppm.
Ejemplo 3
Sintesis de 3,3-etMenodioxi-1ip-[4-(2-metiM,3-dioxolan-2-M)-fenM]-5,17a-bis[(trimetMsiMl)oxi]-5a-estr-9-en-17pcarbonitrilo
Se disolvieron 25,0 g (41,68 mM) de 3,3-etilenodioxi-11p-[4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)-fenil]-5-hidroxi-17a-[(trimetilsilil)oxi]-5a-estr-9-en-17p-carbonitrilo (Ejemplo 25 de la Patente WO 2001/74840) en 125 ml de diclorometano, 5 g de imidazol y, a continuacion se agregaron 8,4 ml de clorotrimetilsilano gota a gota a la solucion a 20°C. La mezcla de reaccion se agito a 20-25°C durante 1 hora, a continuacion se diluyo con 70 ml de diclorometano y 70 ml de agua. Despues de agitacion vigorosa durante 10 minutos las fases se separaron, la fase organica se lavo con 2x50 ml de agua, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro. El residuo se recristalizo a partir de metanol, proporcio nando 22,2 g (80,0%) del compuesto del epfgrafe.
Punto de fusion: 134-135°C.
1H-RMN (800 MHz, CDCls) 8: 7,34 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 4,33 (m, 1H), 3,99-4,05 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,88-3,94 (m, 1H), 3,83-3,88 (m, 1H), 3,77-3,83 (m, 2H), 3,73-3,77 (m, 1H), 2,37-2,46 (m, 1H), 2,24-2,35 (m, 3H), 2,21 (dd, J=14,4, 2,6 Hz, 1H), 2,12-2,18 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 2,08 (dd, J=14,4, 0,9 Hz, 1H), 1,97 (ddd, J=14,8, 9,1, 5,5 Hz, 1H), 1,75-1,88 (m, 2H), 1,66-1,73 (m, 4H), 1,64 (s, 3H), 1,47-1,57 (m, 1H), 1,34 (m, 1H), 1,20 (td, J=12,8, 4,0 Hz, 1H), 0,48 (s, 3H), 0,26 (s, 9H), 0,18 (s, 9H) ppm.
13C-RMN (200 MHz, CDCls) 8: 145,9, 140,3, 136,2, 132,6, 126,9, 125,1, 120,9, 108,8, 108,4, 78,8, 73,5, 64,5, 64,5, 64,4, 63,4, 50,1, 49,0, 47,2, 38,9, 38,6, 38,6, 38,5, 35,6, 34,9, 27,4, 24,6, 24,5, 23,5, 17,0, 2,6, 1,1 ppm.
Ejemplo 4
Sintesis de 1ip-(4-acetilfenil)-17-hidroxi-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona
Se disolvieron 10,0 g (15,0 mM) de 3,3-etilenodioxi-11p-[4-(2-metil1,3-dioxolan-2-il)-fenil]]--5,17a-bis[(trimetilsilil)oxi]-5a-estr-9-en-17p-carbonitrilo en 150 ml de dimetoximetano y la solucion se enfrio a -50°C. Se agregaron gota o gota primeramente 50 ml (150 mM) de solucion 3,0 M de metil litio en dietoximetano, a continuacion 22,5 ml (150 mM) de tetrametil etilenodiamina a una velocidad tal como para mantener la temperatura de reaccion por debajo de -45°C. La mezcla de reaccion se agito a temperatura entre -45°C y -40°C durante 5 horas, a continuacion se agregaron 70 ml de agua gota a gota muy cuidadosamente a la mezcla de reaccion, mientras se dejaba subir la temperatura a 20°C. Despues de agitacion durante 5 minutos, las fases se separaron, la fase organica se lavo con 20 ml de agua, a continuacion se concentro a presion reducida. Se agregaron 150 ml de tetrahidrofurano y 50 ml de solucion de
acido clorlmdrico al 10% al residuo y la mezcla se agito durante 1 hora, a continuacion se agregaron 100 ml de diclorometano y la mezcla se enfrio a 10°C. Esta se neutralizo con 14 ml de solucion de amomaco al 25% y despues de 5 minutes de agitacion las fases se separaron. La fase organica se lavo con agua hasta pH neutro, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro. El residuo se recristalizo a partir de una acetona, proporcionando 5,13 g (79%) del compuesto del epfgrafe.
1H-RMN (500 MHz, CDCls) 8: 7,80-7,93 (m, 2H), 7,20-7,30 (m, 2H), 5,79 (s, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,22 (br. s, 1H), 2,72 (dt, J=15,2, 5,5 Hz, 1H), 2,59-2,67 (m, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,52 (dd, J=13,3, 7,9 Hz, 2H), 2,39-2,47 (m, 1H), 2,30-2,38 (m, 1H), 2,20-2,30 (m, 4H), 1,99-2,14 (m, 4H), 1,88-1,98 (m, 1H), 1,76-1,88 (m, 1H), 1,66 (ddd, J=15,1, 9,4, 6,1 Hz, 1H), 1,55 (dq, J=12,8, 9,0 Hz, 1H), 1,34-1,49 (m, 1H), 0,40 (s, 3H) ppm.
13C-RMN (125 MHz, CDCla) 8: 211,5, 199,2, 197,5156,1, 150,5, 144,1, 135,0, 129,9, 128,7, 127,1, 123,3, 89,4, 49,6, 48.6, 40,4, 38,2, 36,7, 36,2, 33,2, 31,0, 28,0, 27,8, 26,5, 25,8, 24,2, 16,8 ppm.
Ejemplo 5
Sintesis de 17-acetoxi-1ip-[(4-(N,N-dimetNammo)-fenM]-19-norpregn-4,9-dien-3,20-diona
Se disolvieron 12,0 g (27,7 mM) de 11p-[(4-(N,N-dimetilamino)-fenil]-17-hidroxi-19-norpregn-4,9-dien-3,20-diona en 72 ml de diclorometano y se agregaron 38 ml (402 mM) de anhfdrido acetico. La mezcla de reaccion se enfrio entre -25 y -20°C y se agregaron gota a gota 5,2 ml (60,6 mM) de acido perclorico al 70% durante un periodo de 15-20 minutos. La mezcla de reaccion se agito a una temperatura de entre -25 y -20°C durante 30 minutos, a continuacion se vertio dentro de una mezcla enfriada (0 a -5°C) de 64 ml de amomaco acuoso al 25% y 100 ml de agua. La mez cla obtenida se diluyo con 70 ml de diclorometano y se agito a 20-25°C durante 30 minutos. Las fases se separaron, la fase organica se lavo con 2x50 ml de agua, se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro y se concentro en vacio. El residuo se recristalizo a partir de metanol, proporcionando 11,2 g (85%) del compuesto del epfgrafe.
Punto de fusion: 184-186°C.
1H-RMN (CDCl3, 500 MHz) 8: 6,95-7,01 (m, 2H), 6,61-6,69 (m, 2H), 5,78 (s, 1H), 4,39 (d, J=7,3 Hz, 1H), 2,91 (s, 6H), 2,84-2,90 (m, 1H), 2,78 (ddd, J=15,0, 5,6, 5,3 Hz, 1H), 2,56-2,63 (m, 3H), 2,48-2,56 (m, 1H), 2,42-2,48 (m, 1H), 2,30 2,41 (m, 2H), 2,20 (d, J=13,2 Hz, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,05 (dq, J=12,7, 4,4 Hz, 1H), 1,92-2,02 (m, 1H), 1,74-1,88 (m, 2H), 1,46-1,57 (m, 1H), 1,32-1,42 (m, 1H), 0,36 (s, 3H) ppm.
13C-RMN (CDCl3, 125 MHz) 8: 203,8, 199,5, 170,6, 156,5, 145,6, 129,3, 127,3, 122,9, 112,8, 96,2, 50,9, 47,0, 40,6, 39,3, 38,3, 36,8, 36,7, 31,0, 30,2, 27,8, 26,8, 25,8, 24,2, 21,2, 15,6 ppm.
Ejemplo 6
Sintesis de 17-acetoxi-1ip-(4-acetN-fenM)-19-norpregn-4,9-dien-3,20-diona
Se disolvieron 5,0 g (27,7 mM) de 11p-(4-acetilfenil)-17-hidroxi-19-norpregn-4,9-dien-3,20-diona en 50 ml de diclo rometano y se agregaron 17 ml (180 mM) de antedrido acetico. La mezcla de reaccion se enfrio entre -25 y -20°C y se agregaron gota a gota 2,3 ml (38,2 mM) de acido perclorico al 70% durante un periodo de 15-20 minutos. La mezcla de reaccion se agito a una temperatura de entre -25 y -20°C durante 30 minutos, a continuacion se vertio dentro de una mezcla enfriada (0 a -5°C) de 30 ml de amomaco acuoso al 25% y 50 ml de agua. La mezcla obtenida se diluyo con 50 ml de diclorometano y se agito a 20-25°C durante 30 minutos. Las fases se separaron, la fase orga nica se lavo con 2x50 ml de agua, se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro y se concentro en vacio. El residuo se recristalizo a partir de metanol, proporcionando 4,56 g (83%) del compuesto del epfgrafe.
Punto de fusion: 249-256°C.
1H-RMN (CDCl3, 500 MHz) 8: 7,84-7,90 (m, 2H), 7,24-7,28 (m, 2H), 5,81 (s, 1H), 4,50 (d, J=7,6 Hz, 1H), 2,81-2,93 (m, 1H), 2,67-2,79 (m, 2H), 2,63 (dd, J=8,1, 3,4 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,41-2,55 (m, 2H), 2,32-2,41 (m, 1H), 2,20-2,32 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,08-2,12 (m, 1H), 2,05-2,09 (m, 1H), 1,99 (td, J=12,3, 6,6 Hz, 1H), 1,76-1,91 (m, 2H), 1,47 1,62 (m, 1H), 1,29-1,45 (m, 1H), 0,30 (s, 3H) ppm.
13C-RMN (CDCl3, 125 MHz) 8: 203,6, 199,0, 197,4, 170,4, 155,8, 150,1, 143,4, 135,1, 130,1, 128,8, 127,0, 123,5, 95.7, 50,6, 47,0, 40,4, 38,4, 37,0, 36,7, 31,0, 30,3, 27,8, 27,0, 26,5, 25,8, 24,1, 21,2, 15,6 ppm.
Claims (10)
1. Un procedimiento para la smtesis del compuesto de formula (I)
en el que el significado de R es un grupo dimetilamino o acetilo, caracterizado porque
a)
-el compuesto de formula (II) (en el que el significado de R es el grupo dimetilamino o 2-metil-1,3-dioxolan-2-ilo)
se hace reaccionar con 2-15 mol equivalentes de metil litio en la presencia de tetraalquil etilenodiamina en un disolvente tipo eter o formaldehido acetal o en la mezcla de los mismos a una temperatura entre -78 y -20°C, a continuacion la imina protegida obtenida como compuesto intermedio se hace reaccionar con un acido mineral u organico fuerte a una temperatura entre 0°C y el punto de ebullicion del disolvente organico usado, a continuacion
-el grupo hidroxilo en la posicion 17 del compuesto obtenido de formula (IV), en el que el significado de R es tal como se describe para la formula (I)
se acetila con anhidrido acetico en un disolvente halogenado, preferiblemente diclorometano, en la presencia de acido perclorico al 70% a una temperatura entre -78 y -0°C, a continuacion el com puesto obtenido de formula (I) en el que el significado de R es un grupo dimetilamino o acetilo, en el caso dado se recristaliza a partir de metanol o etanol ; o
b)
-el grupo hidroxilo en la posicion 5 del compuesto de la formula (II) (en la que es significado de R es un grupo dimetilamino o 2-metil-1,3-dioxolan-2-ilo)
se silila con clorotrimetil silano en la presencia de imidazol en un disolvente halogenado, tetrahidrofurano o tolueno, preferiblemente diclorometano a temperatura ambiente; a continuacion
-el compuesto obtenido de formula (III), en el que el significado de R es tal como se ha descrito pa ra la formula (II),
se hace reaccionar con 2-15 mol equivalentes de metil litio en la presencia de tetraalquil etilenodiamina en un disolvente tipo eter o formaldehido acetal o en la mezcla de los mismos a una temperatura entre -78 y -20°C, a continuacion la imina protegida obtenida como compuesto intermedio se hace reaccionar con un acido mineral u organico fuerte a una temperatura entre 0°C y el punto de ebullicion del disolvente organico usado, a continuacion
-el grupo hidroxilo en la posicion 17 del compuesto obtenido de formula (IV), en el que el significa do de R es tal como se describe para la formula (I),
se acetila con anhidrido acetico en un disolvente halogenado, preferiblemente diclorometano, en la presencia de acido perclorico al 70% a una temperatura de entre -78 y -0°C, a continuacion el compuesto obtenido de formula (I), en el que el significado de R es un grupo dimetilamino o acetilo, en el caso dado se recristaliza a partir de metanol o etanol.
2. El procedimiento a) o b) de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado por usar un exceso de 5-15 mol equi valentes de metil litio en la etapa 1 del procedimiento a) o la etapa 2 del procedimiento b).
3. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado por usar tetrametil etilenodiamina como tetraalquil etilenodiamina en la etapa 1 del procedimiento a) o la etapa 2 del procedimiento b).
4. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque la relacion de tetraalquil etilenodiamina/metil litio es 0,5:1 - 5:1 en la etapa 1 del procedimiento a) o la etapa 2 del procedimiento b).
5. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado por usar dietil eter, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, metil terc-butil eter, diisopropil eter, dietoximetano, dimetoximetano, preferiblemente tetrahidrofurano, dimetoxi- y dietoximetano como disolvente en la etapa 1 del procedimiento a) o la etapa 2 del procedimiento b).
6. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado por mantener la temperatura de la reaccion en la etapa 1 del procedimiento a) o la etapa 2 del procedimiento b) entre -50 y -30°C.
7. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado por hacer reaccionar el compuesto intermedio imina protegido obtenido en la etapa 1 del procedimiento a) o la etapa 2 del procedimiento b) con acido mineral u organico fuerte, por ejemplo acido clorhidrico, acido sulfurico, bisulfato potasico, bisulfato sodico, acido p-toluenosulfonico, acido perclorico, preferiblemente acido sulfurico.
8. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado por realizar la transformacion del compuesto intermedio imina protegido obtenido en la etapa 1 del procedimiento a) o la etapa 2 del procedimiento b) en un disolvente miscible con agua, por ejemplo alcohol o eter miscible con agua, preferiblemente metanol, etanol o tetrahidrofurano.
9. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado por realizar la transformacion del compuesto intermedio imina protegido obtenido en la etapa 1 del procedimiento a) o la etapa 2 del procedimiento b) a una temperatura de entre 0°C y el punto de ebullicion del disolvente organico usado, preferiblemente entre 20-50°C.
10. El compuesto de formula (III), en el que el significado de R es el grupo 2-metil-1,3-dioxolan-2-ilo;
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