ITMI20000918A1 - Processo per la preparazione di un precursore di tibolone e di estradiol derivati strutturalmente correlati. - Google Patents
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Description
Descrizione dell'Invenzione Industriale dal titolo :
"Processo per la preparazione di un precursore di tiboione e di estradiol derivati strutturalmente correlati”
CAMPO DELL'INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un nuovo processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di tiboione e di estradiol derivati 7asostituiti ad esso strutturalmente correlati.
Il tiboione di formula 1 sotto riportata, ossia il 7a-metil-17a-etinil-17pidrossiestra-5(10)-en-3-one, è uno steroide sintetico con attività anabolica, estrogenica, androgenica e progestogenica combinate; grazie a queste sue caratteristiche il tiboione è utilizzato da tempo per preparare farmaci ad azione gonadomimetica, immuno-modulatori o inibitori dell'ovulazione:
STATO DELL'ARTE
Sono noti diversi procedimenti di preparazione di precursori di tiboione e di steroidi analoghi.
Il brevetto statunitense US 3,340,279 (Organon Ine.) ad esempio
descrive la preparazione di tibolone e 7a-metil-steroidi analoghi a partire
A »
dal corrispondente 7a-metil-estra-(1 ,3,5)-triene 3-alchilossi sostituito.
Secondo questo processo il composto di partenza viene sottoposto a
riduzione con un metallo alcalino irv ammoniaca liquida ottenendo il
corrispondente A2,5(10)-3-alchilossi-estradiene che, per trattamento con un
acido debole, porta al A5(10,-3-cheto composto corrispondente.
Per ottenere il composto con un gruppo alchile o alchinile in posizione
17a, se tale gruppo non è già presente nel composto di partenza, si usa
come composto di partenza il corrispondente 17p-idrossi steroide e, una
volta ottenuto il AS(10)-3-cheto composto, per ossidazione e successiva
alchilazione o alchenilazione, si ottiene il composto desiderato.
SOMMARIO
Ora la Richiedente ha trovato un nuovo processo per la preparazione
del composto di formula (I), utile intermedio per la preparazione di
tibolone e di estradiol derivati strutturalmente correlati
Rappresenta pertanto oggetto della presente invenzione il processo per
la preparazione del composto di formula (I) comprendente i seguenti stadi :
a) protezione dell'ossidrile in posizione 17 nel composto di formula (II) per ottenere il composto di formula (III):
dove X è un gruppo protettore della funzione alcolica;
b) ossìdrilazìone in posizione 6 del composto di formula (III) proveniente dallo stadio a) per ottenere il composto di formula (IV):
c) ossidazione del composto di formula (IV) proveniente dallo stadio b) per ottenere il cheto derivato di formula (V):
d) alchilazione del composto di formula (V) in posizione 7 per ottenere il composto di formula (VI):
e) riduzione del carbonile e deprotezione dell'ossidrile in posizione 17 sul composto di formula (VI) proveniente dallo stadio d), per ottenere il composto di formula (I):
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE
Il presente composto (II) di partenza è un prodotto facilmente reperibile sul mercato, commercializzato da Sigma. Tale composto può in ogni caso essere facilmente preparato a partire da estrone 2
mediante metilazione e successiva riduzione del carbonile in posizione 17; la metilazione può essere ad esempio condotta con comuni agenti alchilanti come metil ioduro, metil tosilato e dimetilsolfato in metanolo in presenza di sodio ìdrossido o potassio idrossido nelle condizioni normalmente utilizzate per questo tipo di reazione, mentre per la riduzione del carbonile può essere utilizzato sodio boroidruro in tetraidrofurano (THF) e metanolo nelle usuali condizioni delle reazioni di riduzione con idruri.
Allo scopo di introdurre un gruppo protettore sull'ossidrile in posizione 17, il composto di formula (II) può essere fatto reagire allo stadio a) del presente processo con un qualsiasi reagente tra quelli comunemente usati per proteggere le funzioni alcoliche, che sia stabile in condizioni basiche e possa essere rimosso in condizioni acide blande, ad esempio con 3,4-diidropirano, 2-cloroTHF, o 1 ,4-diidrodiossina, e preferibilmente con 3,4-diidropirano.
Il presente stadio a) viene condotto usando toluene come solvente in presenza di quantità catalitiche di un acido scelto ad esempio tra acido picrico, acido paratoluensolfonico e acido metansolfonico, preferibilmente in presenza di acido picrico.
Il composto di formula (III) viene quindi sottoposto allo stadio b) di ossidrilazione mediante reazione con un alcossido terziario di sodio o potassio, come t-butilato o 1 ,1-dimetilpropilato, insieme ad una litio alchilammide, preparata facendo reagire alchil litio derivati, quali ad esempio metil litio, butil litio o esil litio, con ammine secondarie stericamente ingombrate, ad esempio con diisopropilammina o diisobutilammina.
Secondo una forma di realizzazione preferita della presente invenzione lo stadio b) del processo è condotto aggiungendo il composto di formula (III) in THF a litio diisopropilammide e potassio ί-butilato in THF, essendo la litio diisopropilammide preventivamente preparata con diisopropilammina in THF ed esil litio in esano. Dopo l'aggiunta del composto di formula (III), possono essere eventualmente aggiunti dapprima trimetil borato, quindi acqua ossigenata, per portare la reazione a termine.
Allo stadio c) del presente processo il composto di formula (IV) è sottoposto ad ossidazione mediante reazione di Oppenauer con alluminio isopropilato ed un chetane scelto tra cicloesanone, acetone e metilisobutilchetone, usando toluene come solvente.
Allo stadio d) la metilazione in posizione 7 del composto (V) proveniente dallo stadio c) è condotta, secondo il presente processo, usando un agente metilante qualsiasi tra quelli comunemente utilizzati, ad esempio metil ioduro o metil bromuro, e come base un aìcossido di sodio o di potassio, ad esempio t-butilato; come solvente di reazione del presente stadio d) può essere utilizzata un etere con basso punto di fusione, ad esempio THF, dimetossietano o dietilenglicol dimetil etere (diglime). Secondo una forma di realizzazione preferita della presente invenzione il solvente di reazione allo stadio d) è diglime: l'uso di questo solvente migliora infatti il rapporto tra il 7a-metilderivato (VI) desiderato ed il dimetilderivato che si forma come sottoprodotto.
Allo stadio e) la riduzione del carbonile in posizione 6 con contemporanea deprotezione dell'idrossile in posizione 17 è condotta secondo il presente processo con un trialchilsilano, ad esempio il trietilsilano, in presenza di un acido di Lewis, come il boro trifluoruro o il titanio tetracloruro, in un solvente inerte, ad esempio cloruro di metilene. Tale reazione allo stadio e) del presente processo viene preferibilmente condotta alla temperatura di ebollizione del solvente, con un rapporto in peso tra trialchilsilano e composto di formula (VI) pari a 2 : 1.
Il composto di formula (I) ottenuto come sopra descritto può essere utilizzato per preparare tibolone o un analogo estradiol derivato, mediante metodologie note, ad esempio come descritto nel brevetto statunitense US 3,340,279 (Organon Ine.).
Il tibolone così ottenuto è un composto polimorfo, che consiste di due forme cristalline. Tale composto può essere sottoposto a cristallizzazione con una miscela metanolo:acqua 1:1 in presenza di una base organica, ad esempio piridina o trietilammina, ottenendo così una prevalenza della forma cristallina I con una percentuale di forma II variabile tra 10 e 25%.
I seguenti esempi sono riportati a scopo illustrativo e non limitativo della presente invenzione.
ESEMPIO 1
Preparazione del 3-metossi-17-f2-tetraidropiranilossiìestra-1 .3.5-triene di formula ΠΙΠ
Alla temperatura di 20-25X vengono caricati in un reattore 120 Kg di toluene e 6 Kg del 3-metossi-17-idrossiestra-1 ,3,5-triene di formula (II) insieme a 0,24 Kg di una sospensione al 40% di acido picrico in acqua.
La miscela di reazione è quindi scaldata a riflusso e 25 Kg di toluene sono distillati via dall'ambiente di reazione a pressione atmosferica.
Dopo aver raffreddato a 40°C, si aggiungono 17 Kg di 3,4-diidropirano. Si porta quindi la miscela di reazione a 80°C, mantenendo questa temperatura per 12 ore.
Al termine della reazione, il cui andamento è controllato mediante HPLC, si porta la temperatura a 20°C e si aggiungono sotto agitazione 4,3 Kg di trietilammina, mantenendo l'agitazionè per 30 minuti.
Si effettuano due lavaggi ciascuno con 95 Kg di una soluzione acquosa di sodio idrossido 1%, seguiti da due lavaggi con 95 Kg di acqua ciascuno. Quindi si concentra a secco, eliminando completamente il toluene mediante aggiunte di diossano, ed ottenendo infine 7,8 Kg (resa quantitativa) di un residuo che è risultato essere il composto di formula (III) di purezza adeguata per poter essere utilizzato direttamente nella preparazione dell'Esempio 2. L'andamento della reazione viene seguito mediante HPLC, considerando la reazione terminata quando la quantità del composto di partenza risulta inferiore allo 0,5%.
ESEMPIO 2
Preparazione del 3-metossi-6-idrossi-17-(2-tetraidropiranilossiìestra-1,3.5-triene di formula (IVÌ
In un reattore vengono introdotti 86 Kg di tetraidrofurano (THF) e 15,9 Kg di diisopropilammina, portando la temperatura a -20°C; si introducono quindi 39 Kg di una soluzione al 33% circa di esil litio in esano, commercializzata da Chemetall.
Dopo aver portato la temperatura a -70°C si aggiunge una soluzione ottenuta sciogliendo 17,6 Kg di potassio t-butilato in 91 Kg di THF. Si mantiene la miscela sotto agitazione per 1 ora, quindi si aggiunge una soluzione ottenuta sciogliendo in 40 Kg di THF 10,3 Kg del composto di formula (III) ottenuto come descritto nell'Esempio 1. La miscela di reazione è mantenuta a -70°C per 4 ore.
Si aggiungono quindi 52,8 Kg di trimetilborano lasciando poi risalire la temperatura a 0°C e mantenendola a questo valore per circa 2 ore.
Dopo 2 ore si aggiungono 102,9 Kg di acqua ossigenata al 35% lasciando risalire la temperatura fino a 20°C, e mantenendo sotto agitazione per 1 ora. A reazione terminata si aggiungono 330 Kg di acqua e 300 Kg di acetato di etile, lasciando poi separare le due fasi, organica e acquosa. Si recupera la fase organica, che viene evaporata a secco sotto vuoto aggiungendo toluene per eliminare completamente l'acetato di etile residuo. Si ottengono così 11 Kg del composto di formula (IV) grezzo, che viene quindi sottoposto a purificazione mediante passaggio su gel di silice eluendo dapprima il composto di partenza non reagito con toluene e successivamente il prodotto di reazione con acetato di etile.
Per evaporazione del solvente si ottengono 7,5 Kg del composto di formula (IV), la cui purezza, valutata mediante HPLC, è risultata maggiore del 95%.
ESEMPIO 3
Preparazione del 3-metossi-6-ossi-1 7-(2-tetraidropiranilossi)estra-1 .3.5-triene di formula (V)
In un reattore vengono introdotti 10,9 Kg del composto di formula (IV) ottenuto come descritto nell'Esempio 2 insieme a 470 Kg di toluene e 340 Kg di metilisobutilchetone. Si porta a riflusso distillando a pressione atmosferica 100 I di solvente e, dopo aver portato la temperatura a 70-80°C, si aggiungono 14,8 Kg di alluminio isopropilato. Si porta a riflusso per 1 ora e, dopo aver raffreddato à 20°C, si aggiungono 400 Kg di acqua, quindi 14 Kg di sodio idrossido precedentemente disciolti in 34 Kg di acqua. Si eseguono 2 estrazioni, ciascuna con 110 Kg di toluene, recuperando e raccogliendo insiem’e le fasi organiche che, dopo 2 lavaggi con 180 Kg di acqua, sono concentrate sotto vuoto a secco. \\ residuo cosi ottenuto è sciolto in 230 Kg di acqua portata a pH 8 con sodio bicarbonato ; quindi si allontana l’acqua dall’ambiente di reazione mediante distillazione a pressione atmosferica, fino a completa separazione di un olio. Dopo aver riportato la temperatura a 25°C, si eseguono 2 estrazioni con 140 Kg di cloruro di metilene ciascuna. Si evapora sotto vuoto la fase organica raccolta, ottenendo un residuo che è sottoposto a cristallizzazione con alcol metilico : il residuo è ripreso con 12 Kg di alcol metilico e scaldato a 50°C per 30 minuti, quindi la soluzione ottenuta è raffreddata a 0°C per 2 ore. Il precipitato che si forma è recuperato per filtrazione, quindi essiccato sotto vuoto, ottenendo 9,8 Kg (resa = 90%) del composto del titolo con una purezza maggiore del 90% valutata mediante HPLC.
ESEMPIO 4
Preparazione del 3-metossi-6-ossi-7-metil-1 7-(2-tetraidropiranilossi) estra-1 ,3.5-triene di formula (VII
In un reattore sono introdotti 9,2 Kg del composto di formula (V) ottenuto come descrìto nell’Esempio 3, insieme a 430 Kg di diglime anidro. Si raffredda a -5°C, quindi si aggiungono 3 Kg di potassio f-butilato. Dopo aver portato la temperatura a -70°C si aggiunge una sospensione di 3,7 Kg di metil ioduro in 83 Kg di THF.
Dopo aver lasciato la miscela di reazione sotto agitazione per 12 ore, si effetuano periodicamente ogni 2 ore aggiunte di 0,3 Kg di potassio tbutilato e di 0,37 Kg di metil ioduro fino a completa scomparsa del composto (VI) di partenza, controllata mediante HPLC.
Si porta quindi la temperatura a -30°C, e si aggiungono 460 Kg di una soluzione satura di sodio cloruro e 250 Kg di toluene. La fase acquosa viene estratta con toluene (80 Kg x 2), e le fasi organiche riunite vengono lavate con acqua ed evaporate soto vuoto fino a completa eliminazione di diglime, otenendo un olio denso che viene sciolto direttamente nel reattore con il solvente della reazione successiva senza procedere ad ulteriore purificazione.
ESEMPIO 5
Preparazione del 3-metossi-7-metil-17-idrossi-estra-1.3.5-triene di formula (I)
In un reattore viene introdoto il prodoto otenuto come descritto nell’Esempio 4 insieme a 600 Kg di cloruro di metilene. Dopo aver portato la temperatura a 10°C si aggiungono lentamente e soto agitazione 139 Kg di boro trifluoruro eterato.
Al termine dell’aggiunta si mantiene soto agitazione per 30 minuti, quindi si aggiungono lentamente 9,1 Kg di trietilsilano e si porta a riflusso per 12 ore. L’andamento della reazione è controllato mediante HPLC ; se, dopo 12 ore a riflusso, la reazione non è terminata si effettuano ogni 3 ore aggiunte di 0,5 Kg di trietilsilano fino a completamento della reazione. \
Al termine della reazione la miscela è lasciata raffreddare fino a temperatura ambiente, quindi è scaricata in un reattore contenente 700 Kg dì acqua e 255 Kg di potassio carbonato. Si estrae con acetato di etile (400 Kg x 2), e si recupera la fase organica che viene poi evaporata sotto vuoto. Si ottiene così un prodotto solido che è cristallizzato con alcol metilico : il residuo è ripreso con 30 Kg di alcol metilico e scaldato a 60°C fino a completa dissoluzione, quindi la soluzione ottenuta è raffreddata a 5°C per 2 ore. Il precipitato è recuperato per filtrazione ottenendo, dopo essiccamento sotto vuoto, 5,6 Kg (resa = 78% rispetto al composto di formula (V)) del composto del titolo.
Claims (13)
- RIVENDICAZIONI 1 . Processo per la preparazione del composto di formula (I)comprendente i seguenti stadi : a) protezione dell'ossidrile in posizione 17 nel composto di formula (II) per ottenere il composto di formula (III):dove X è un gruppo protettore della funzione alcolica; b) ossidrilazione in posizione 6 del composto di formula (III) proveniente dallo stadio a) per ottenere il composto di formula (IV):c) ossidazione del composto di formula (IV) proveniente dallo stadio b) per ottenere il cheto derivato di formula (V):d) alchilazione del composto di formula (V) in posizione 7 per ottenere il composto di formula (VI):e) riduzione del carbonile e deprotezione dell'ossidrile in posizione 17 sul composto di formula (VI) proveniente dallo stadio d), per ottenere il composto di formula (I):
- 2. Il processo secondo la rivendicazione 1, in cui allo stadio a) la protezione dell'ossidrile in posizione 17 è condotta con un reagente scelto tra 3,4-diidropirano, 2-clorotetràidrofurano, e 1 ,4-diidrodiossina, in presenza di quantità catalitiche di un acido scelto tra acido picrico, acido paratoluensolfonico, e acido metansolfonico.
- 3. Il processo secondo la rivendicazione 2, in cui detto reagente per la protezione dell'ossidrile in posizione 17 è 3,4-diidropirano, e detto acido è acido picrico.
- 4. Il processo secondo la rivendicazione 1 , in cui lo stadio a) è condotto usando toluene come solvente.
- 5. Il processo secondo la rivendicazione 1 , in cui la reazione di ossidrilazione allo stadio b) è condotta con un alcossido terziario di sodio o di potassio, scelto tra t-butilato e 1 ,1-dimetilpropilato, insieme ad una litio alchilammide preventivamente preparata facendo reagire un alchil litio derivato scelto tra metil litio, butil litio, ed esil litio, con una ammina secondaria scelta tra diisopropi!ammina e diisobutilammina.
- 6. Il processo secondo la rivendicazione 5, in cui detto alcossido terziario di sodio o di potassio è t-butilato di potassio, e detta litio alchilammide è litio diisopropilammide.
- 7. Il processo secondo la rivendicazione 1 , in cui la reazione di ossidazione allo stadio c) è condotta con alluminio isopropilato ed un chetone scelto nel gruppo costituito da cicloesanone, acetone e metilisobutilchetone, usando toluene come solvente.
- 8. Il processo secondo la rivendicazione 1 , in cui la reazione allo stadio d) è condotta in un solvente scelto tra tetraidrofurano, dimetossietano e diglime.
- 9. Il processo secondo la rivendicazione 8, in cui detto solvente è diglime.
- 10. Il processo secondo la rivendicazione 1 , in cui la reazione allo stadio d) è condotta usando metil ioduro o metil bromuro come agente metilante, e un alcossido di sodio o di potassio come base.
- 1 1. Il processo secondo la rivendicazione 1 , in cui la riduzione allo stadio e) è condotta in un solvente inerte con un trialchilsilano in presenza di un acido di Lewis, alla temperatura di ebollizione del solvente.
- 12. Il processo secondo la rivendicazione 11 , in cui detta riduzione è condotta in cloruro di metilene con trietilsilano in presenza di un acido di Lewis scelto tra boro trifluoruro e titanio tetracloruro.
- 13. Il processo secondo le rivendicazioni 1 e 11 , in cui allo stadio e) il rapporto in peso tra trialchilsilano e composto di formula (VI) è 2 : 1 .
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| AU2006323005B2 (en) * | 2005-12-05 | 2013-05-30 | Richter Gedeon Nyrt. | High purity 17alpha-cyanomethyl-17beta-hydroxy-estra-4,9-diene-3-one and process for the synthesis thereof |
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