EA014558B1 - ВЫСОКОЧИСТЫЙ 17α-ЦИАНОМЕТИЛ-17β-ГИДРОКСИЭСТРА-4,9-ДИЕН-3-ОН И СПОСОБ ЕГО СИНТЕЗА - Google Patents

ВЫСОКОЧИСТЫЙ 17α-ЦИАНОМЕТИЛ-17β-ГИДРОКСИЭСТРА-4,9-ДИЕН-3-ОН И СПОСОБ ЕГО СИНТЕЗА Download PDF

Info

Publication number
EA014558B1
EA014558B1 EA200801508A EA200801508A EA014558B1 EA 014558 B1 EA014558 B1 EA 014558B1 EA 200801508 A EA200801508 A EA 200801508A EA 200801508 A EA200801508 A EA 200801508A EA 014558 B1 EA014558 B1 EA 014558B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
diene
dienogest
cyanomethyl
hydroxy
Prior art date
Application number
EA200801508A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200801508A1 (ru
Inventor
Лайошне Данчи
Шандор Махо
Антал Араньи
Янош Хорват
Original Assignee
Рихтер Гедеон Нирт.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рихтер Гедеон Нирт. filed Critical Рихтер Гедеон Нирт.
Publication of EA200801508A1 publication Critical patent/EA200801508A1/ru
Publication of EA014558B1 publication Critical patent/EA014558B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/34—Gestagens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новому способу синтеза высокочистого 17α-цианометил-17β-гидроксиэстра-4,9-диен-3-она (далее по тексту диеногест) формулы (I) из 3-метокси-17-гидроксиэстра-2,5(10)-диена формулы (V). Настоящее изобретение относится также к высокочистому 17α-цианометил-17β-гидроксиэстра-4,9-диен-3-ону и фармацевтическим композициям, содержащим его в качестве активного ингредиента. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат высокочистый диеногест формулы (I), в котором общее количество примесей составляет менее 0,1%, в то время как количество 4-бром-диеногеста находится ниже предела обнаружения (0,02%), в качестве активного ингредиента или по меньшей мере одного из активных ингредиентов и дополнительные вещества, обычно используемые на практике, такие как носители, наполнители или разбавители. Согласно настоящему изобретению диеногест формулы (I) синтезируют следующим образом: i) 3-метокси-17-гидроксиэстра-2,5(10)-диен формулы (V) подвергают взаимодействию с изопропилатом алюминия в присутствии циклогексанона в инертном органическом растворителе при нагревании; ii) полученный таким образом 3-метоксиэстра-2,5(10)-диен-17-он формулы (IV) подвергают взаимодействию с цианометиллитием при температуре между 0 и -30°С; iii) полученный 3-метокси-17α-цианометил-17β-гидроксиэстра-2,5(10)-диен формулы (III) подвергают взаимодействию с 1-1,5 экв. сильной органической кислоты в тетрагидрофурановом растворе; iv) полученный 17α-цианометил-17β-гидроксиэстр-5(10)-ен-3-он формулы (II) подвергают взаимодействию с 1-1,5 экв. пиридиний трибромида в пиридиновом растворе при температуре между 0 и 60°С, затем полученный сырой диеногест формулы (I) очищают перекристаллизацией и препаративной ВЭЖХ.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новому способу синтеза высокочистого 17а-цианометил-17вгидроксиэстра-4,9-диен-3-она (далее по тексту диеногест) формулы (I)
из 3-метокси-17-гидроксиэстра-2,5(10)-диена формулы (V)
Данное соединение используется в качестве активного ингредиента в контрацептивных фармацевтических композициях как прогестогенный компонент, в гормон-заместительной терапии, а также в композициях против эндометриоза. Настоящее изобретение относится также к высокочистому 17αцианометил-17в-гидроксиэстра-4,9-диен-3-ону и фармацевтическим композициям, содержащим его в качестве активного ингредиента. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат высокочистый диеногест согласно настоящему изобретению в качестве активного ингредиента или по меньшей мере одного из активных ингредиентов и дополнительные вещества, обычно используемые на практике, такие как носители, наполнители или разбавители.
В данном описании высокочистый диеногест означает, что общее количество примесей составляет менее 0,1%, в то время как количество 4-бром-диеногеста находится ниже предела обнаружения (0,02%).
Уровень техники
Известная методика синтеза диеногеста формулы (I) использует в качестве исходного материала интермедиаты общего синтеза эстрона. Главное различие между известными методиками состоит в том, что две двойные связи, характеристичные для целевого соединения, уже присутствуют в исходном веществе или нет, и в последнем случае они образуются на последней стадии синтеза.
В соответствии с патентной заявкой Германии ΌΌ 132497 3-метокси-17в-спиро-1',2'-оксиран-эстра2,5(10)-диен подвергают взаимодействию с цианидом щелочного металла с получением производного 17а-цианометил-17в-гидрокси-3-енолэфира. Затем полученное таким образом соединение гидролизуют, бромируют и дегидробромируют, получая диеногест формулы (I) с выходом 32%. Чистоту полученного диеногеста характеризуют температурой плавления (204-214°С) и оптическим вращением ([а]с 25=-290°, пиридин, с=0,5%). Согласно способу, описанному в патентной заявке ΌΌ 80023, 3-метокси-17в-спиро1',2'-оксиран-эстра-2,5(10)-диен, использующийся как исходное вещество, можно синтезировать реакцией диметилсульфоний метилида и 17-оксо производного, полученного окислением по Оппенауэру 17гидроксигруппы 3-метокси-17-гидроксиэстра-2,5(10)-диена формулы (V), при этом последний синтезируют известными способами.
Способ, описанный в патентной заявке Германии ΌΌ 160418, является модификацией вышеописанного способа, в котором сначала соединение формулы (V) превращают в 3,3-диметокси-17-гидроксиэстр5(10)-ен, 17 гидроксигруппу окисляют пиридиний хлорхроматом - вместо окисления по Оппенауэру затем формируют 17в-спиро-1',2'-оксиран взаимодействием с диметилсульфоний метилидом, и последний подвергают взаимодействию с цианидом щелочного металла, получая 3,3-диметокси-17ацианометил-17в-гидроксиэстр-5(10)-ен. Полученное вещество гидролизуют с помощью серной кислоты с получением 17а-цианометил-17в-гидроксиэстр-5(10)-ена, из которого после бромирования и последующего дегидробромирования получают диеногест с выходом 48%. Общий выход по данному способу составляет 24%.
Патентная заявка Германии ΌΌ 296495 описывает синтез в одном реакционном сосуде, в соответствии с которым сначала исходный кето-стероид - положение 3 которого содержит гидрокси или оксо группу, защищенную одной или более алкоксигруппой - подвергают взаимодействию с цианометил литием, образующимся ίη 81Щ в реакции литийалкилов или литийдиалкиламидов с ацетонитрилом в органическом растворителе при низкой температуре. Таким образом, из 17 оксо группы формируют 17гидрокси и 17-цианометил группу, полученную реакционную смесь обрабатывают водой, полученное 17гидрокси-17-цианометильное производное выделяют или превращают в диеногест непосредственным гидролизом в кислой среде. Выход конечного продукта составляет 82% исходя из 3,3-диметоксиэстра5(10),9(11)-диен-17-она, в то время как при использовании в качестве исходного вещества 3,3-(1,3пропилендиокси)эстра-5(10),9(11)-диенового производного выход составляет 80%. Чистоту полученного продукта характеризовали по температуре плавления: 208-211,5°С. Данный синтез состоит из 6 стадий, включая получение 17-оксо производного, используемого в качестве исходного вещества.
- 1 014558
В соответствии с патентной заявкой ЕР 0776904 3,3-(2,2-диметилпропилен-1,3-диокси)-4,5секоэстр-9-ен-5,17-дион сначала переводят в эстра-4,9-диен-3,17-дион, а последний - в 3,3этилендиоксиэстра-5(10),9(1)-диен-17-он. После взаимодействия с диметилсульфоний иодидом получают 17в-спиро-1',2'-оксирановое производное, которое реагирует с цианидом калия с образованием 17αцианометил-17в-гидроксиэстра-5(10),9(11)-диен-3-этиленкеталя. Кетальную группу данного соединения гидролизуют с помощью соляной кислоты с получением конечного продукта диеногеста с чистотой >98%.
Согласно данным способам, исходя из упомянутого выше 3-метокси-17-гидроксиэстра-2,5(10)диена формулы (V) сначала образуется 3,3-диалкоксикетал-5(10)-еновое производное, затем последнее окисляют в кето-соединение, которое подвергают взаимодействию с диметилсульфоний-метилидом, получая 17в-спиро-1',2'-оксирановое производное, и его превращают в 17а-цианометил-17в-гидрокси производное. Полученное соединение гидролизуют с помощью кислоты, затем бромируют и дегидробромируют, получая диеногест формулы (I) в 6 стадий.
Согласно другому способу, также исходя из соединения формулы (V), после окисления по Оппенауэру гидроксильной группы в положении 17 синтезируют 17в-спиро-1',2'-оксирановое производное, которое подвергают взаимодействию с цианидом щелочного металла, полученный 3-енолэфир гидролизуют, бромируют и дегидробромируют, получая диеногест в 5 стадий.
Согласно другому упомянутому выше способу 3,3-этилендиоксиэстра-5(10),9(11)-диен-17-он либо непосредственно подвергают взаимодействию с цианометиллитием, либо сначала формируют спирооксиран и раскрывают оксирановый цикл цианидом щелочного металла с получением 17а-цианометил17в-гидрокси производного, которое гидролизуют с получением конечного продукта формулы (I).
Синтезы 17в-спиро-1',2'-оксирановых производных исходя из 17-кето соединений и диметилсульфониевых производных согласно способам, описанным в патентных заявках ИИ 132497 и ЕР 0776904, дороги и опасны для окружающей среды. Использование цианидов щелочных металлов для раскрытия оксиранового цикла требует строгого соблюдения инструкций техники безопасности и приводит к проблемам для окружающей среды после обработки реакционных смесей.
В указанных выше заявках на патенты качество продукта характеризовали только по температуре плавления или, в лучшем случае, по содержанию вещества. Последние требования фармакопеи устанавливают несколько других способов определения количества вещества и примесей, такие как тонкослойная или жидкостная хроматография, а также определяют и ограничивают количество и число примесей.
Сущность изобретения
Задачей авторов было устранить упомянутые выше недостатки известных методик и разработать более короткий, экономичный и благоприятный для окружающей среды синтез, который может проводиться в промышленном масштабе, предпочтительно с использованием интермедиата общего синтеза эстрона, 3-метокси-17-гидроксиэстра-2,5(10)-диена формулы (V) как исходного вещества.
Другой задачей авторов было синтезировать высокочистый продукт, в котором общее количество примесей составляет менее 0,1%, в то время как количество 4-бром-диеногеста находится ниже предела обнаружения (0,02%), таким образом данный продукт подходит для производства различных готовых лекарственных форм.
Неожиданно было обнаружено, что при использовании соединения формулы (V) в качестве исходного вещества для синтеза соединения формулы (III) не является необходимым образование 17βоксиранового производного с последующим раскрытием эпоксидного цикла цианидом щелочного металла, а также не требуется синтезировать 3,3-диалкоксикеталь из енолэфирной группы соединения формулы (V) и окислять гидроксильную группу в положении 17 пиридиний хлорхроматом. При использовании условий реакции по настоящему изобретению соединение формулы (V) можно окислить по Оппенауэру с хорошим выходом (90%), не затрагивая кольцо А (ароматизация). Таким образом, авторам удалось разработать 4-стадийный синтез, который короче известных методик.
По настоящему изобретению диеногест формулы (I) синтезируют следующим образом:
ί) 3-метокси-17-гидроксиэстра-2,5(10)-диен формулы (V) подвергают взаимодействию с изопропилатом алюминия в присутствии циклогексанона в инертном органическом растворителе при нагревании, ίί) полученный таким образом 3-метоксиэстра-2,5(10)-диен-17-он формулы (IV)
подвергают взаимодействию с цианометиллитием при температуре между 0 и -30°С, ϊϊϊ) полученный 3-метокси-17а-цианометил-17в-гидроксиэстра-2,5(10)-диен формулы (III)
- 2 014558
СПз он
подвергают взаимодействию с сильной органической кислотой в тетрагидрофурановом растворе, ίν) полученный 17а-цианометил-17в-гидроксиэстр-5(10)-ен-3-он формулы (II)
СНз он
подвергают взаимодействию с 1-1,5 эквивалентами пиридиний трибромида в пиридиновом растворе при температуре между 0 и 60°С, затем полученный сырой диеногест формулы (I) очищают перекристаллизацией и препаративной ВЭЖХ.
Стадию ίί) предпочтительно выполняют при температуре между -10 и 20°С, в то время как стадию ίν) - между 25 и 50°С, используя 1,05 эквивалента пиридиний трибромида.
Перекристаллизацию предпочтительно проводят с использованием ацетона, этилацетата, ацетонитрила, метанола, этанола или смесей этих растворителей с водой в различных соотношениях, а также смесей дихлорметана и диизопропилового эфира или изопропанола или трет-бутилметилового эфира в различных соотношениях.
Для достижения высокой чистоты полученный таким образом перекристаллизованный продукт дополнительно очищают препаративной ВЭЖХ с использованием силикагеля как адсорбента и различных систем растворителей в качестве элюентов, таких как дихлорметан/этилацетат, дихлорметан/третбутилметиловый эфир или дихлорметан/ацетон. Из элюата упаривают дихлорметан и полученный высокочистый диеногест выделяют из другого компонента используемой системы растворителей, например этилацетата, трет-бутилметилового эфира, ацетона или диизопропилового эфира, метанола, этанола или смесей этих растворителей с водой в различных соотношениях.
Настоящий процесс имеет следующие преимущества:
синтез может выполняться в промышленном масштабе; увеличение масштаба загрузки по сравнению с масштабом, описанным в примерах, не вызывает технических проблем и не влияет на чистоту конечного продукта, исходное вещество для синтеза, 3-метокси-17-гидроксиэстра-2,5(10)-диен формулы (V), является легкодоступным промышленным продуктом, синтез состоит из меньшего количества стадий (всего 4), чем процессы, известные в литературе (56-8 стадий), при использовании условий реакций по настоящему изобретению выходы в реакционных стадиях указанного синтеза намного выше, чем известные в предшествующем уровне техники. Выход на каждой стадии превышает 80%, поэтому общий выход составляет более 50%, качество получаемого высокочистого диеногеста выше, чем требования к качеству согласно фармакопеи. Количество примесей определено методом ВЭЖХ. Согласно данным измерений, общее количество примесей в данном продукте составляет менее 0,1%, и количество 4-бром-диеногеста, который является примесью, детектируемой в продажных фармацевтических композициях в количествах выше 0,1%, находится ниже предела обнаружения (0,2%).
В реакции цианометилирования не используются цианиды щелочных металлов и диметилсульфониевые производные, что соответствует требованиям охраны окружающей среды и экономическим соображениям, а также не используется дорогой и опасный бутиллитий - вместо них используется гексановый раствор гексиллития.
Способ по настоящему изобретению проиллюстрирован следующими неограничивающими примерами.
Пример 1. 3-Метоксиэстра-2,5(10)-диен-17-он.
К перемешиваемому раствору 106,3 г (0,52 моль) изопропоксида алюминия в 2000 мл сухого толуола добавили 720 мл циклогексанона, 0,35 г 2,6-дитрет-бутил-4-метилфенола и 100 г (0,307 моль) 3метокси-17-гидроксиэстра-2,5(10)-диена, затем реакционную смесь перемешивали при 108-110°С в течение 1 ч. Контроль за реакцией осуществляли методом ТСХ. По окончании реакции смесь охладили до 2025°С, добавили 200 мл воды и полученную таким образом смесь перемешивали в течение 1 ч. Выпавший осадок гидроксида алюминия отфильтровали и фильтрат упарили при пониженном давлении до объема 250 мл. Смесь 200 мл метанола и 100 мл воды добавили к данному концентрированному теплому (около 60°С) раствору, полученную суспензию охладили до 20-25°С и перемешивали в течение 1 ч. Выпавший в
- 3 014558 осадок кристаллический продукт отфильтровали и высушили в вакууме при температуре не выше 40°С, получив 76,4 г (87%) указанного в заголовке продукта.
Чистота: мин. 98% (ВЭЖХ).
Температура плавления: 106-110°С.
Пример 2. 3-Метокси-17а-цианометил-17в-гидроксиэстра-2,5(10)-диен.
410 мл (1,012 моль) 2,5М раствора гексиллития разбавили 300 мл сухого тетрагидрофурана, раствор охладили до -20°С и добавили 58 мл (1,112 моль) ацетонитрила. К полученной таким образом суспензии цианометиллития добавили раствор 144,8 г (0,506 моль) 3-метоксиэстра-2,5(10)-диен-17-она в 1450 мл тетрагидрофурана при температуре между -20 и -10°С и перемешивали полученную реакционную смесь при температуре между -20 и -10°С до завершения реакции - контроль по ТСХ. По окончании реакции добавили 640 мл воды, отделили органическую фазу, промыли дважды 60 мл воды и упарили при пониженном давлении до объема 720 мл. Концентрированный раствор охладили до 20-25°С, добавили 720 мл воды, выпавший в осадок кристаллический продукт отфильтровали и высушили в вакууме при температуре не выше 40°С. Полученный сырой продукт перекристаллизовали из этанола, получив 143,4 г (86,5%) указанного в заголовке продукта.
Чистота: мин. 98% (ВЭЖХ).
Температура плавления: 145-150°С.
Пример 3. 17а-Цианометил-17в-гидроксиэстр-5(10)-ен-3-он.
К перемешиваемому раствору 100,8 г (0,8 моль) дигидрата щавелевой кислоты в 560 мл воды добавили при охлаждении раствор 131 г (0,4 моль) 17а-цианометил-17в-гидрокси-3-метоксиэстра-2,5(10)диена в 1050 мл тетрагидрофурана. После перемешивания при 20-25°С в течение 1 ч выпавший в осадок продукт отфильтровали и высушили в вакууме при температуре не выше 50°С. Полученный сырой продукт перекристаллизовали из этилацетата, получив 107 г (85,6%) указанного в заголовке продукта.
Чистота: мин. 98% (ВЭЖХ).
Температура плавления: 170-175°С.
Пример 4. 17а-Цианометил-17в-гидроксиэстра-4,9-диен-3-он (сырой диеногест).
Перемешиваемый раствор 142 г (0,45 моль) 17а-цианометил-17в-гидроксиэстр-5(10)-ен-3-она в 850 мл пиридина охладили до 20-25°С и добавили раствор 150 г (0,47 моль) пиридиний трибромида в 640 мл пиридина, постепенно повышая температуру реакционного раствора до 50°С. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь добавили при перемешивании к смеси 320 мл концентрированной серной кислоты и 5600 мл воды. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровали и высушили в вакууме при температуре не выше 60°С. Полученный сырой продукт перекристаллизовали из ацетона, получив 116 г (83%) указанного в заголовке продукта.
Количество активного компонента: мин. 97% (ВЭЖХ).
Примесь 4-бром-диеногеста: мкс. 1% (ВЭЖХ).
Температура плавления: 210-213°С.
|α|:°ι,=-318° (с=1%, дихлорметан).
Пример 5. Очистка диеногеста препаративной ВЭЖХ.
Металлическую колонку динамического аксиального сжатия (диаметр: 5 см; длина: 60 см) заполняли 510 г силикагеля (ИеНкои С-де1 С-490, размер частиц: 15-35 мкм), суспендированного в 1400 мл дихлорметана, и колонку кондиционировали со смесью 70:30 дихлорметан/этилацетат (2500 мл). В колонку вводили шприцом раствор 8,5 г сырого диеногеста в 210 мл дихлорметана и элюировали указанной выше системой растворителей при скорости потока 85 мл/мин. Для детектирования использовали УФдетектор. Фракции, содержащие чистое вещество (3600 мл), концентрировали, из остатка упаривали этилацетат и полученный диеногест перекристаллизовывали из этилацетата, получая после сушки в вакууме при температуре не выше 60°С 7,53 г (90,6%) чистого диеногеста.
Общее количество примесей: максимально 0,1% (ВЭЖХ).
Индивидуальные примеси: максимально 0,02% (ВЭЖХ).
Температура плавления: 211-214°С.
|α|:°ι,=-322° (с=1%, дихлорметан).
Пример 6. Очистка диеногеста препаративной ВЭЖХ.
Стеклянную колонку (диаметр: 2,6 см; длина: 46 см) заполняли 120 г силикагеля (ЦеДкои С-де1 С490, размер частиц: 15-35 мкм) и колонку кондиционировали с элюентом, представляющим собой смесь 90:10 дихлорметан/ацетон. В колонку вводили шприцом раствор 2 г сырого диеногеста в 50 мл дихлорметана и элюировали указанной выше системой растворителей при скорости потока 10 мл/мин. Для детектирования использовали УФ-детектор. Фракции, содержащие чистое вещество (700 мл), концентрировали, из остатка упаривали ацетон и полученный диеногест перекристаллизовывали из ацетона, получая после сушки в вакууме при температуре не выше 60°С 1,77 г (88,5%) чистого диеногеста.
Общее количество примесей: максимально 0,1% (ВЭЖХ).
Индивидуальные примеси: максимально 0,02% (ВЭЖХ).
Температура плавления: 211-214°С.
- 4 014558 [α]20 Β=-322° (с=1%, дихлорметан).
Пример 7. Очистка диеногеста препаративной ВЭЖХ.
Стеклянную колонку (диаметр: 2,6 см; длина: 46 см) заполняли 120 г силикагеля Шейкой С-де1 С490, размер частиц: 15-35 мкм), колонку кондиционировали с элюентом, представляющим собой смесь 90:10 дихлорметан/ацетон. В колонку вводили шприцом раствор 2 г сырого диеногеста в 50 мл дихлорметана и элюировали указанной выше системой растворителей при скорости потока 10 мл/мин. Для детектирования использовали УФ-детектор. Фракции, содержащие чистое вещество (700 мл), концентрировали, из остатка упаривали ацетон и полученный диеногест перекристаллизовывали из ацетона, получая после сушки в вакууме при температуре не выше 60°С 1,77 г (88,5%) чистого диеногеста.
Общее количество примесей: максимально 0,1% (ВЭЖХ).
Индивидуальные примеси: максимально 0,02% (ВЭЖХ).
Температура плавления: 211-214°С.
[α]2%=-322° (с=1%, дихлорметан).

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ синтеза 17а-цианометил-17в-гидроксиэстра-4,9-диен-3-она (диеногест) формулы (I) СИ3 он из 3-метокси-17-гидроксиэстра-2,5(10)-диена формулы (V) (V) характеризующийся:
    ί) взаимодействием 3-метокси-17-гидроксиэстра-2,5(10)-диена формулы (V) с изопропилатом алю миния в присутствии циклогексанона в инертном органическом растворителе при нагревании, ίί) последующим взаимодействием полученного таким образом 3-метоксиэстра-2,5(10)-диен-17-она формулы (IV)
    СН3 с цианометиллитием при температуре между 0 и -30°С, ίίί) последующим взаимодействием полученного 3-метокси-17а-цианометил-17в-гидроксиэстра2,5(10)-диена формулы (III)
    СНз он с сильной органической кислотой в тетрагидрофурановом растворе, ίν) взаимодействием полученного 17а-цианометил-17в-гидроксиэстр-5(10)-ен-3-она формулы (II) енз он с 1-1,5 экв. пиридиний трибромида в пиридиновом растворе при температуре между 0 и 60°С, последующей очисткой полученного сырого диеногеста формулы (I) перекристаллизацией и препаративной ВЭЖХ.
  2. 2. Способ по п.1, характеризующийся выполнением окисления на стадии ί) в толуоле в присутствии 20-25 экв. циклогексанона при температуре между 100 и 120°С.
  3. 3. Способ по любому из предшествующих пунктов, характеризующийся получением цианометиллитиевого реагента на стадии ίί) ίη зйи из гексиллития и ацетонитрила.
    - 5 014558
  4. 4. Способ по любому из пп.1-3, характеризующийся выполнением реакции цианометилирования на стадии ίί) при температуре между 0 и -30°С.
  5. 5. Способ по любому из пп.1-4, характеризующийся выполнением реакции цианометилирования на стадии ίί) при температуре между -10 и -20°С.
  6. 6. Способ по любому из пп.1-5, характеризующийся использованием 2 экв. цианометиллитиевого реагента на стадии ίί).
  7. 7. Способ по любому из пп.1-6, характеризующийся выполнением кислотной обработки на стадии ίίί) двух- или трехосновной органической кислотой в тетрагидрофуране.
  8. 8. Способ по любому из пп.1-7, характеризующийся выполнением кислотной обработки на стадии ίίί) 2 экв. дигидрата щавелевой кислоты.
  9. 9. Способ по любому из пп.1-8, характеризующийся взаимодействием соединения формулы (II) с 1,05 экв. пиридиний трибромида на стадии ίν).
  10. 10. Способ по любому из пп.1-9, характеризующийся взаимодействием соединения формулы (II) с пиридиний трибромидом при температуре между 0 и 60°С на стадии ίν).
  11. 11. Способ по любому из пп.1-10, характеризующийся взаимодействием соединения формулы (II) с пиридиний трибромидом при температуре между 25 и 50°С на стадии ίν).
  12. 12. Способ по любому из пп.1-11, характеризующийся очисткой диеногеста формулы (I) методом ВЭЖХ с использованием силикагеля в качестве адсорбента.
  13. 13. Способ по любому из пп.1-12, характеризующийся очисткой диеногеста формулы (I) методом ВЭЖХ с использованием следующих смесей растворителей в качестве элюентов: 70:30 дихлорметан/этилацетат, или 80:20 дихлорметан/трет-бутилметиловый эфир, или 90:10 дихлорметан/ацетон.
  14. 14. Способ по любому из пп.1-13, характеризующийся перекристаллизацией диеногеста формулы (I), полученного с помощью препаративной ВЭЖХ, из этилацетата, ацетона, трет-бутилметилового эфира, диизопропилового эфира, ацетонитрила, метанола, этанола или смесей этих растворителей с водой в различных соотношениях.
EA200801508A 2005-12-05 2006-10-11 ВЫСОКОЧИСТЫЙ 17α-ЦИАНОМЕТИЛ-17β-ГИДРОКСИЭСТРА-4,9-ДИЕН-3-ОН И СПОСОБ ЕГО СИНТЕЗА EA014558B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0501132A HUP0501132A2 (en) 2005-12-05 2005-12-05 17-alpha-cyanomethyl-17betha-hydroxyestra-4,9-diene-3-one of high purity and process for its production
PCT/HU2006/000091 WO2007066158A2 (en) 2005-12-05 2006-10-11 HIGH PURITY 17α-CYANOMETHYL-17β-HYDROXY-ESTRA-4,9-DIENE-3-ONE AND PROCESS FOR THE SYNTHESIS THEREOF

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200801508A1 EA200801508A1 (ru) 2008-10-30
EA014558B1 true EA014558B1 (ru) 2010-12-30

Family

ID=89986433

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200801508A EA014558B1 (ru) 2005-12-05 2006-10-11 ВЫСОКОЧИСТЫЙ 17α-ЦИАНОМЕТИЛ-17β-ГИДРОКСИЭСТРА-4,9-ДИЕН-3-ОН И СПОСОБ ЕГО СИНТЕЗА

Country Status (22)

Country Link
US (1) US8314145B2 (ru)
EP (1) EP1963354B1 (ru)
JP (1) JP5399711B2 (ru)
CN (1) CN101360757B (ru)
AT (1) ATE451383T1 (ru)
AU (1) AU2006323005B2 (ru)
BR (1) BRPI0619428B8 (ru)
CA (1) CA2631748C (ru)
CY (1) CY1110063T1 (ru)
DE (1) DE602006011052D1 (ru)
DK (1) DK1963354T3 (ru)
EA (1) EA014558B1 (ru)
ES (1) ES2338047T3 (ru)
HR (1) HRP20100102T1 (ru)
HU (1) HUP0501132A2 (ru)
IL (1) IL191915A (ru)
MX (1) MX2008007243A (ru)
PL (1) PL1963354T3 (ru)
PT (1) PT1963354E (ru)
SI (1) SI1963354T1 (ru)
UA (1) UA91390C2 (ru)
WO (1) WO2007066158A2 (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2378604T3 (es) 2009-05-22 2012-04-16 HEYL Chemisch-Pharmazeutische Fabrik GmbH und Co. KG Método para la síntesis de dienogest a partir de 3-metiléter de estrona
WO2011132045A2 (en) 2010-04-20 2011-10-27 Lupin Limited Process for the preparation of dienogest substantially free of impurities
CN101863947A (zh) * 2010-06-29 2010-10-20 沈阳药科大学 一种地诺孕素的合成方法
CN103304619B (zh) * 2013-06-08 2015-12-02 西藏海思科药业集团股份有限公司 一种地诺孕素化合物
HU230788B1 (en) * 2013-12-16 2018-05-02 Richter Gedeon Nyrt Norsteroid intermediates and process for their preparation
JP6002870B1 (ja) * 2015-10-16 2016-10-05 持田製薬株式会社 低用量薬物を含有する口腔内崩壊錠
JP6002869B1 (ja) * 2015-10-16 2016-10-05 持田製薬株式会社 ジエノゲスト含有錠剤
CN110357937A (zh) * 2018-03-26 2019-10-22 华润紫竹药业有限公司 一种地诺孕素化合物
CN110655551A (zh) * 2019-09-23 2020-01-07 华润紫竹药业有限公司 一种地诺孕素药物单一新晶型及其制备方法
CN114736261A (zh) * 2022-05-17 2022-07-12 梯尔希（南京）药物研发有限公司 8,11-二烯地塞米松的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4248790A (en) * 1976-06-14 1981-02-03 Veb Jenapharm Gona-4,9(10)-dienes and process of producing the same
US5438134A (en) * 1990-07-09 1995-08-01 Jenapharm Gmbh Process for the production of unsaturated 17 α-cyanomethyl-17 β-h
ITMI20000918A1 (it) * 2000-04-21 2001-10-21 Ind Chimica Srl Processo per la preparazione di un precursore di tibolone e di estradiol derivati strutturalmente correlati.

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3391165A (en) * 1966-04-07 1968-07-02 Smith Synthesis of gon-5(10)-enes
DD160418A1 (de) * 1979-05-22 1983-07-27 Kurt Ponsold Verfahren zur herstellung von 17alpha-substituierten gona-4,9-dienen
IL119649A (en) 1995-11-30 2002-03-10 Akzo Nobel Nv Preparation of Cyclic Kills of History - 3 keto- (5) 10, (-9) 11 steroidadians
ES2337521T3 (es) * 2006-02-17 2010-04-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados esteroides 17-fosforados utilizados como moduladores del receptor de la progesterona.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4248790A (en) * 1976-06-14 1981-02-03 Veb Jenapharm Gona-4,9(10)-dienes and process of producing the same
US5438134A (en) * 1990-07-09 1995-08-01 Jenapharm Gmbh Process for the production of unsaturated 17 α-cyanomethyl-17 β-h
ITMI20000918A1 (it) * 2000-04-21 2001-10-21 Ind Chimica Srl Processo per la preparazione di un precursore di tibolone e di estradiol derivati strutturalmente correlati.

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHENG, QILU ET AL.: "Synthesis of 17α-cyanomethyl-17β-hydroxy-4,9(10)-estradien-3-one and its 4,9(10),11-triene derivative" YIYAO GONGYE, 16(9), 399-402 CODEN: YIGODN; ISSN: 0255-7223, 1985, XP008077887, page 400 *
SCHUBERT, KURT ET AL.: "Synthesis, effects, and metabolism of the progestagen and potential interceptive Dienogest" STUDIES IN ORGANIC CHEMISTRY (AMSTERDAM), 20 (NAT. PROD. CHEM.), 143-58 CODEN: SOCHDQ; ISSN: 0165-3253, 1985, XP008077888, page 144; figure 1 *

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0501132A2 (en) 2007-06-28
EP1963354B1 (en) 2009-12-09
EA200801508A1 (ru) 2008-10-30
IL191915A (en) 2016-04-21
ES2338047T3 (es) 2010-05-03
DK1963354T3 (da) 2010-04-12
US8314145B2 (en) 2012-11-20
HRP20100102T1 (hr) 2010-04-30
CY1110063T1 (el) 2015-01-14
BRPI0619428A2 (pt) 2011-10-04
SI1963354T1 (sl) 2010-03-31
AU2006323005B2 (en) 2013-05-30
BRPI0619428B1 (pt) 2021-02-17
MX2008007243A (es) 2008-10-22
BRPI0619428B8 (pt) 2021-05-25
WO2007066158A2 (en) 2007-06-14
CA2631748A1 (en) 2007-06-14
HU0501132D0 (en) 2006-01-30
PT1963354E (pt) 2010-01-06
CN101360757A (zh) 2009-02-04
AU2006323005A1 (en) 2007-06-14
CN101360757B (zh) 2011-07-20
WO2007066158A3 (en) 2007-08-09
IL191915A0 (en) 2008-12-29
US20080287404A1 (en) 2008-11-20
JP5399711B2 (ja) 2014-01-29
EP1963354A2 (en) 2008-09-03
PL1963354T3 (pl) 2010-05-31
CA2631748C (en) 2013-12-03
JP2009518377A (ja) 2009-05-07
ATE451383T1 (de) 2009-12-15
DE602006011052D1 (de) 2010-01-21
UA91390C2 (en) 2010-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA014558B1 (ru) ВЫСОКОЧИСТЫЙ 17α-ЦИАНОМЕТИЛ-17β-ГИДРОКСИЭСТРА-4,9-ДИЕН-3-ОН И СПОСОБ ЕГО СИНТЕЗА
JP3977462B2 (ja) １１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体
US3562260A (en) 2-carbonyl-estratrienes and method of their preparation
EP0549041B1 (en) 17-Spirofuran-3'-ylidene steroids
US8450476B2 (en) Process for the preparation of 17-hydroxy-6β,7β;15β,16β-bismethylene-17α-pregn-4-ene-3-one-21-carboxylic acid γ-lactone and key intermediates for this process
JPH03505727A (ja) １３―アルキル―１１β―フエニルゴナン
JP4971179B2 (ja) １７−ヒドロキシ−６β，７β；１５β，１６β−ビスメチレン−３−オキソ−１７α−プレグネ−４−エン−２１−カルボン酸γ−ラクトンの工業的製造方法およびこの方法のための重要中間体
Nitta et al. The syntheses of the corticoid side chain. I. An improved method for the preparation of 17. ALPHA.-hydroxyprogesterone from androst-4-ene-3, 17-dione.
US3876633A (en) Processes and intermediates for 16-substituted corticoid synthesis
JP2980389B2 (ja) １７位置にスピロ基を含む新規なステロイド化合物、それらの製造方法及び製造中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物
JPH05509287A (ja) １１β―置換１６α，１７α―メチレン―エストラ―４，９―ジエン―３―オン
JPH08502276A (ja) ゲスターゲン作用を有する１９，１１−架橋した４−エストレン
US3047566A (en) 6a, 6a-dihalo-6, 7-methylene steroids and method
KR20030061815A (ko) 17α-플루오로알킬 스테로이드, 그의 제조 방법 및 이화합물을 포함한 제약조성물
US3083199A (en) delta3-5alpha-steroids and 3alpha-hydroxy-5alpha-steroids and the preparation thereof
US3954980A (en) Chemical compounds
WO2015075693A1 (en) Process for the synthesis of (11 beta.17alpha)-17-acetoxy-1 1 -methyl-19-norpregn-4-en-3.20-dione
Diassi et al. 6-Chloro-6-dehydro-A-nor Steroids with Progestational Activity. 7α-Chloro-A-nor Steroids
CA2193610A1 (en) 17 .alpha.-cyanomethylestra-4, 9-dien derivative compounds, processes for making same and pharmaceutical compositions containing same
US20050234111A1 (en) D-homo-17-chlor-16(17)-ene steroids
JPS6044317B2 (ja) １１β−ヒドロキシ−１８−アルキル−エストラン化合物の製法
NAMBARA et al. Syntheses of 5α, 13α-Cardenolides
KR20060091295A (ko) 안드로젠 효과를 갖는 델타 15-디-호모스테로이드
CA2563541A1 (en) D-homo-17-chloro-16(17)ene steroids
NO161499B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 11beta-aryl-oestradiener.