ES2337521T3 - Derivados esteroides 17-fosforados utilizados como moduladores del receptor de la progesterona. - Google Patents
Derivados esteroides 17-fosforados utilizados como moduladores del receptor de la progesterona. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de formula (II) **(Ver fórmula)** donde m es un número entero de 0 a 3; R10 se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, ciano, nitro, amino, (alquil C1-C4)amino y di(alquil C1-C4)amino; Y se selecciona del grupo que consiste en O y S; R11 y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C4, -C(-O-alquilo C1-C4)2,alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4 halogenado, alcoxi C1-C4 halogenado, fenilo, -O-fenilo, -O-aralquilo, 2-isoxazolidin-3-ona y NR15R16; donde el fenilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, carboxi, halógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, ciano, nitro, amino, (alquil C1-C4)amino y di(alquil C1-C4)amino; donde R15 y R16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C4; alternativamente, R15 y R16 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de heterociclilo que contiene nitrógeno saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros; donde el anillo de heterociclilo que contiene nitrógeno está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, carboxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, nitro, ciano, amino, (alquil C1-C4)amino y di(alquil C1-C4)amino; alternativamente, R11 y R12 se toman junto con el átomo de fósforo al que están unidos para formar un anillo de heterociclilo que contiene fósforo saturado de 5 a 7 miembros; donde el anillo de heterociclilo que contiene fósforo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, carboxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, nitro, ciano, amino, (alquil C1-C4)amino y di(alquil C1-C4)amino; R13 se selecciona del grupo que consiste en -NR17R18; -O-R19 y - S(O)0-2-R20: donde R17 y R18 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C4; alternativamente, R17 y R18 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de heterociclilo que contiene nitrógeno saturado de 5 a 7 miembros; donde el anillo de heterociclilo que contiene nitrógeno está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, carboxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, nitro, ciano, amino, (alquil C1-C4)amino y di(alquil C1-C4)amino; R19 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C4, -C(O)-alquilo C1-C4 y -C(O)-fenilo; R20 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alkil: o una de sus sales, o ésteres farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados esteroides
17-fosforados utilizados como moduladores del
receptor de la progesterona.
La presente invención se refiere a derivados de
esteroides sustituidos con fósforo en la posición 17, composiciones
farmacéuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de
trastornos y afecciones modulados por un receptor de progesterona o
glucocorticoides. Más concretamente, los compuestos de la presente
invención son útiles en el tratamiento de trastornos incluyendo,
pero no limitados a, amenorrea secundaria; hemorragia disfuncional;
leiomiomata uterino; endometriosis; síndrome del ovario
poliquístico; carcinomas y adenocarcinomas de endometrio, ovario,
mama, colon y/o próstata, diabetes mellitus de Tipo II, tolerancia
alterada a la glucosa oral, niveles altos de glucosa en sangre y
Síndrome X. Los compuestos de la presente invención son útiles
adicionalmente como contraceptivos y para la minimización de los
efectos secundarios del sangrado menstrual cíclico (p. ej. para el
tratamiento del síndrome premenstrual) y para la contracepción.
Los receptores intracelulares son una clase de
proteínas relacionadas estructuralmente implicadas en la regulación
de proteínas génicas. Los receptores de esteroides son un subgrupo
de estos receptores, incluyendo los receptores de progesterona
(PR), los receptores de andrógenos (AR), los receptores de
estrógenos (ER), los receptores de glucocorticoides (GR) y los
receptores de mineralocorticoides (MR). La regulación de un gen por
tales factores requiere del receptor intracelular y un ligando
correspondiente que tiene la capacidad de unirse selectivamente al
receptor de un modo que afecta a la transcripción génica.
Los moduladores de receptores de progesterona
(progestágenos) son conocidos por jugar un papel importante en el
desarrollo y la homeostasis de mamíferos. La progesterona es
conocida por ser requerida en el desarrollo de las glándulas
mamarias, la ovulación y el mantenimiento del embarazo. En la
actualidad, los agonistas y antagonistas de progestina esteroideos
están aprobados clínicamente para la contracepción, la terapia de
remplazo hormonal (TRH) y el aborto terapéutico. Por otra parte,
existe una buena evidencia preclínica y clínica en cuanto al valor
de los antagonistas de progestina en el tratamiento de la
endometriosis, el leiomiomata uterino (fibroides), el sangrado
uterino disfuncional y el cáncer de mama.
Se ha demostrado que los progestágenos
esteroideos actuales son bastante seguros y son bien tolerados. En
ocasiones, no obstante, se ha informado de efectos secundarios (p.
ej. sensibilidad en las mamas, dolores de cabeza, depresión y
ganancia de peso) que son atribuidos a los progestágenos
esteroideos, ya sea solos o combinados con compuestos
estrogénicos.
Los ligandos esteroideos para un receptor a
menudo muestran reactividad cruzada con otros receptores
esteroideos. Como ejemplo, muchos progestágenos se unen también a
receptores de glucocorticoides. Los progestágenos no esteroideos no
tienen similitud molecular con los esteroides y por lo tanto se
podrían esperar también diferencias en las propiedades
fisicoquímicas, los parámetros farmacocinéticos (FC), la
distribución en los tejidos (p. ej. SNC versus periférico) y, más
importantemente, los progestágenos no esteroideos pueden mostrar una
reactividad cruzada menor o nula frente a otros receptores de
esteroides. Por lo tanto, los progestágenos no esteroideos
emergerán probablemente como actores principales en la farmacología
reproductiva en el futuro inmediato.
Se sabía que el receptor de progesterona
existía, como dos isoformas, la isoforma del receptor de
progesterona completa (PR-B) y su contraparte más
corta (PR-A). Recientemente, se han llevado a cabo
estudios exhaustivos sobre ratones con el receptor de progesterona
desactivado (PRKO, que carecen de las formas A y B de los
receptores), desactivándose específicamente en los ratones la
isoforma PR-A (PRAKO) y la isoforma
PR-B (PRBKO). Se descubrieron diferentes fenotipos
para PRKO, PRAKO y PRBKO en estudios fisiológicos en términos de
fertilidad, ovulación, receptividad uterina, proliferación uterina,
proliferación de las glándulas mamarias, receptividad sexual en
ratones hembra, actividad sexual en ratones macho y tendencias
infanticidas en ratones macho. Estos descubrimientos proporcionaron
a los químicos sintéticos la percepción para construir no sólo
receptores selectivos de moduladores de progesterona (SPRM), sino
también receptores selectivos PR-A o
PR-B de moduladores de progesterona.
La progesterona juega un papel importante en la
salud y el funcionamiento reproductivos. Sus efectos sobre, por
ejemplo, el útero, la mama, la cérvix y la unidad
hipotalámico-pituitaria están bien establecidos. Las
acciones de la progesterona así como de los antagonistas de
progesterona están mediadas por el receptor de progesterona (PR).
En la célula diana, la progesterona produce un cambio espectacular
que confirma que PR está asociado con la transformación de PR de
una forma que no se une al ADN a una que se unirá al ADN. Esta
transformación está acompañada por una pérdida de proteínas de
choque térmico asociadas y dimerización. El dímero de PR activado
se une después a secuencias de ADN específicas dentro de la región
promotora de los genes sensibles a la progesterona. Se cree que el
PR unido al agonista activa la transcripción asociándose con los
coactivadores, que actúan como factores puente entre el receptor y
la maquinaria de transcripción general. Esto está seguido de
incrementos de la tasa de transcripción que producen efectos
agonísticos a nivel celular y tisular. Estos ligandos de receptores
de progesterona exhiben un espectro de actividad que oscila de
antagonistas puros a agonistas/antagonistas mixtos.
En 1982, se anunció el descubrimiento de
compuestos que se unen al receptor de progesterona, suscitan el
antagonismo de los efectos del receptor de progesterona y suscitan
el antagonismo de los efectos de la progesterona. Si bien
compuestos tales como los estrógenos y ciertos inhibidores
enzimáticos pueden prevenir los efectos fisiológicos de la
progesterona endógena, el término "antiprogestina" se limita a
aquellos compuestos que se unen al receptor de progestina. Un
informe del Institute of Medicine (Donaldson, Molly S.; Dorflinger,
L.; Brown, Sarah S.; Benet, Leslie Z., Editors, Clinical
Applications of Mifepristone (RU 486) and Other antiprogestins,
Committee on antiprogestins: Assessing the science, Institute of
medicine, National Academy Press, 1993) resume varios problemas
medicos relacionados con el efecto de las antiprogestinas. En vista
del papel central que la progesterona juega en la reproducción, no
es sorprendente que las antiprogestinas pudieran influir en el
control de la fertilidad, incluyendo la contracepción, la inducción
del menstruo y la terminación médica del embarazo, pero existen
otros muchos usos potenciales que han sido apoyados por pequeños
estudios clínicos o preclínicos, por ejemplo en el parto y el
alumbramiento; el tratamiento de leiomiomas uterinos (fibroides), el
tratamiento de la endometriosis; la TRH; los cánceres de mama; la
contracepción masculina, etc.
Los efectos y usos de los agonistas de
progesterona han sido bien establecidos. Por añadidura, se ha
demostrado recientemente que algunos compuestos relacionados
estructuralmente con las antiprogestinas conocidas tienen una
actividad agonísticas en ciertos sistemas biológicos (p. ej., los
clásicos efectos de la progestina en el útero de conejo inmaduro
con acicalamiento por estrógenos; véase C. E. Cook et al.,
Life Sciences, 52, 155-162 (1993)). Tales
compuestos son agonistas parciales en sistemas receptores derivados
de células humanas, donde se unen a sitios distintos de la
progestina y la antiprogestina (Wagner et al., Proc. Natl.
Acad. Sci., 93, 8739-8744 (1996)). Así la clase
general de las antiprogestinas puede tener subclases, que pueden
variar en sus perfiles clínicos.
Los compuestos que imitan algunos de los efectos
de la progesterona (agonistas), suscitan antagonismo de estos
efectos (antagonistas, antiprogestinas) o exhiben efectos mixtos
(agonistas parciales o agonistas/antagonistas mixtos), conocidos
como moduladores de receptores de progesterona (PRM) pueden ser
útiles para tratar una variedad de enfermedades y afecciones. Los
agonistas de PR se han utilizado en contraceptivos femeninos y en
la terapia hormonal postmenopáusica. Estudios recientes en mujeres y
primates no humanos muestran que los antagonistas de PR pueden
tener también potencial como agentes contraceptivos y para el
tratamiento de diferentes enfermedades ginecológicas y obstétricas,
incluyendo fibroides, endometriosis y, posiblemente, cánceres
dependientes de hormonas. Los agonistas y antagonistas de PR
disponibles clínicamente son compuestos esteroideos y con
frecuencia ocasionan diversos efectos secundarios debido a su
interacción funcional con otros receptores de esteroides.
Últimamente, han emergido numerosos agonistas y antagonistas de PR
selectivos del receptor no esteroideos. Los antagonistas de PR no
esteroideos, siendo estructuralmente distintos de la clase de los
esteroides, pueden tener un mayor potencial en cuanto a la
selectividad frente a otros receptores de esteroides.
La presente invención se refiere a compuestos de
formula (I)
donde
n es un número entero de 0 a 3;
R^{0} se selecciona del grupo que consiste en
hidroxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, ciano, nitro, amino, (alquil
C_{1}-C_{4})amino y di(alquil
C_{1}-C_{4})amino;
X se selecciona del grupo que consiste en O y
S;
R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alquilo
C_{1}-C_{4}, -C(-O-alquilo
C_{1}-
C_{4})_{2}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} halogenado, alcoxi C_{1}-C_{4} halogenado, fenilo, -O-fenilo, -O-aralquilo y NR^{5}R^{6};
C_{4})_{2}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} halogenado, alcoxi C_{1}-C_{4} halogenado, fenilo, -O-fenilo, -O-aralquilo y NR^{5}R^{6};
donde el fenilo, ya sea solo o como parte de un
grupo sustituyente, está sustituido opcionalmente con uno o más
sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi,
carboxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, ciano, nitro, amino, (alquil
C_{1}-C_{4})amino y di(alquil
C_{1}-C_{4})amino;
donde R^{5} y R^{6} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{4}; alternativamente, R^{5} y
R^{6} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos
para formar un anillo de heterociclilo que contiene nitrógeno
saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros; donde el
anillo de heterociclilo que contiene nitrógeno está sustituido
opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre hidroxi, carboxi, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, nitro, ciano, amino, (alquil
C_{1}-C_{4})amino y di(alquil
C_{1}-C_{4})amino;
alternativamente, R^{1} y R^{2} se toman
junto con el átomo de fósforo al que están unidos para formar un
anillo de heterociclilo que contiene fósforo saturado de 5 a 7
miembros; donde el anillo de heterociclilo que contiene fósforo
está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente entre hidroxi, carboxi, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, nitro, ciano, amino, (alquil
C_{1}-C_{4})amino y di(alquil
C_{1}-C_{4})amino;
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en
-OH y -OC(O)-alquilo
C_{1}-C_{4}, -O-alquilo
C_{1}-C_{4} y -O-bencilo;
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alquinilo
C_{2}-C_{4},
-alquil(C_{1}-C_{4})-CN,
alquilo C_{1}-C_{4} halogenado,
-alquil(C_{1}-C_{4})-fenilo,
-alquenil C_{2}-C_{4}-fenilo y
-alquinil(C_{2}-C_{4})-fenilo;
alternativamente, R^{3} y R^{4} se toman
junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar C(=O)
o una estructura anular saturada o parcialmente saturada, que
contiene oxígeno de 5 a 7 miembros; donde la estructura anular que
contiene oxígeno está sustituida opcionalmente con uno o más
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que
consiste en hidroxi, carboxi, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, =CH_{2}, nitro, ciano, amino,
(alquil C_{1}-C_{4})amino y
di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
y sus sales, ésteres y profármacos
farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se refiere adicionalmente
a compuestos de formula (II)
donde
m es un número entero de 0 a 3;
R^{10} se selecciona del grupo que consiste en
hidroxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, ciano, nitro, amino, (alquil
C_{1}-C_{4})amino y di(alquil
C_{1}-C_{4})amino;
Y se selecciona del grupo que consiste en O y
S;
R^{11} y R^{12} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alquilo
C_{1}-C_{4}, -C(-O-alquilo
C_{1}-C_{4})_{2}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4} halogenado, alcoxi
C_{1}-C_{4} halogenado, fenilo,
-O-fenilo, -O-aralquilo,
2-isoxazolidin-3-ona
y NR^{15}R^{16};
donde el fenilo, ya sea solo o como parte de un
grupo sustituyente, está sustituido opcionalmente con uno o más
sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi,
carboxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, ciano, nitro, amino, (alquil
C_{1}-C_{4})amino y di(alquil
C_{1}-C_{4})amino;
donde R^{15} y R^{16} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{4}; alternativamente, R^{15} y
R^{16} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos para formar un anillo de heterociclilo que contiene nitrógeno
saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros; donde el
anillo de heterociclilo que contiene nitrógeno está sustituido
opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre hidroxi, carboxi, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, nitro, ciano, amino, (alquil
C_{1}-C_{4})amino y di(alquil
C_{1}-C_{4})amino;
alternativamente, R^{11} y R^{12} se toman
junto con el átomo de fósforo al que están unidos para formar un
anillo de heterociclilo que contiene fósforo saturado de 5 a 7
miembros; donde el anillo de heterociclilo que contiene fósforo
está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente entre hidroxi, carboxi, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, nitro, ciano, amino, (alquil
C_{1}-C_{4})amino y di(alquil
C_{1}-C_{4})amino;
R^{13} se selecciona del grupo que consiste en
-NR^{17}R^{18}; -O-R^{19} y -
S(C)_{0-2}-R^{20};
donde R^{17} y R^{18} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{4}; alternativamente, R^{17} y
R^{18} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos para formar un anillo de heterociclilo que contiene nitrógeno
saturado de 5 a 7 miembros; donde el anillo de heterociclilo que
contiene nitrógeno está sustituido opcionalmente con uno o más
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que
consiste en hidroxi, carboxi, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, nitro, ciano, amino, (alquil
C_{1}-C_{4})amino y di(alquil
C_{1}-C_{4})amino;
R^{19} se selecciona del grupo que consiste en
alquilo C_{1}-C_{4},
-C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}
y -C(O)-fenilo;
R^{20} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4};
y sus sales, ésteres y profármacos
farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se refiere adicionalmente
al compuesto de formula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales, ésteres y profármacos
farmacéuticamente
aceptables.
Es ilustrativa de la invención una composición
farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable
y el producto preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en
la presente memoria. Una ilustración de la invención es una
composición farmacéutica elaborada mezclando el producto preparado
de acuerdo con el procedimiento descrito en la presente memoria y
un vehículo farmacéuticamente aceptable. Está ilustrando la
invención un procedimiento para elaborar una composición
farmacéutica que comprende mezclar el producto preparado de acuerdo
con el procedimiento descrito en la presente memoria y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Están ilustrando la invención los compuestos
útiles para tratar un trastorno mediado por al menos un receptor
de progesterona que comprende administrar a un sujeto que lo
necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los
compuestos o composiciones farmacéuticas descritas antes.
En otra realización, los compuestos de la
presente invención son útiles para el tratamiento de trastornos
mediados por al menos un receptor de glucocorticoides que comprenden
administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad
terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o
composiciones farmacéuticas descritas antes.
En otra realización, los compuestos de la
presente invención son útiles para el tratamiento de un trastorno
seleccionado del grupo que consiste en amenorrea secundaria;
hemorragia disfuncional; leiomiomata uterino; endometriosis;
síndrome del ovario poliquístico; carcinoma de endometrio, carcinoma
de ovario, carcinoma de mama, carcinoma de colon, carcinoma de
próstata, adenocarcinomas de ovario, adenocarcinomas de mama,
adenocarcinomas de colon, adenocarcinomas de próstata, efectos
secundarios de sangrado menstrual cíclico o para la contracepción;
que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad
terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o
composiciones farmacéuticas descritos antes.
En otra realización, los compuestos de la
presente invención son útiles para el tratamiento de un trastorno
seleccionado del grupo que consiste en diabetes mellitus de Tipo II,
tolerancia alterada a la glucosa oral, niveles altos de glucosa en
sangre y Síndrome X; que comprende administrar a un sujeto que lo
necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los
compuestos o composiciones farmacéuticas descritas antes.
Otro ejemplo de la invención es el uso de
cualquiera de los compuestos descritos en la presente memoria en la
preparación de un medicamento para tratar de un trastorno mediado
por progesterona o receptores de glucocorticoides, (tratando un
trastorno seleccionado entre (a) amenorrea secundaria; (b)
hemorragia disfuncional; (c) leiomiomata uterino; (d)
endometriosis; (e) síndrome del ovario poliquístico; (f) carcinoma
de endometrio, (g) carcinoma de ovario, (h) carcinoma de mama, (i)
carcinoma de colon, (j) carcinoma de próstata, (k) adenocarcinomas
de ovario, (I) adenocarcinomas de mama, (m) adenocarcinomas de
colon, (n) adenocarcinomas de próstata, (o) efectos secundarios de
sangrado menstrual cíclico, (p) diabetes mellitus de Tipo II, (q)
tolerancia alterada a la glucosa oral, (r) niveles altos de glucosa
en sangre, (s) Síndrome X o (t) para la contracepción, en un sujeto
que lo necesite) en un sujeto que lo necesite.
La presente invención se refiere a compuestos de
formula (I) y formula (II)
y
\vskip1.000000\baselineskip
donde X, n, R^{0}, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, Y, m, R^{10}, R^{11}, R^{12} y
R^{13} se definen en la presente memoria y donde las etiquetas
"A", "B", "C" y "D" representan la denominación
aceptada de las cuatro estructuras anulares del núcleo esteroideo.
Los compuestos de formula (I) y formula (II) de la presente
invención son útiles como moduladores de receptores de progesterona
y/o moduladores de receptores de glucocorticoides, útiles en el
tratamiento de trastornos incluyendo, pero no limitados a, amenorrea
secundaria; hemorragia disfuncional; leiomiomata uterino;
endometriosis; síndrome del ovario poliquístico; carcinoma de
endometrio, carcinoma de ovario, carcinoma de mama, carcinoma de
colon, carcinoma de próstata, adenocarcinomas de ovario,
adenocarcinomas de mama, adenocarcinomas de colon, adenocarcinomas
de próstata, efectos secundarios de sangrado menstrual cíclico,
diabetes mellitus de Tipo II, tolerancia alterada a la glucosa oral,
niveles altos de glucosa en sangre y Síndrome X o para la
contracepción.
Un experto en la técnica advertirá que algunas
de las variables (p. ej. X, n, R^{0}, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, m, Y, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, etc.)
aparecen en los compuestos de formula (I) y los compuestos de
formula (II). Un experto en la técnica advertirá adicionalmente que
cuando se selecciona un sustituyente concreto para una variable
dada para un compuesto de formula (I), no se pretende que dicha
selección limite el alcance de dicha variable para los compuestos
de formula (II). Similarmente, no se pretende que la selección de
un sustituyente concreto para una variable dada para un compuesto de
formula (II), limite el alcance de dicha variable para los
compuestos de formula (I).
En una realización de la presente invención, X
es O. En otra realización de la presente invención Y es O. En otra
realización más de la presente invención, Y se selecciona del grupo
que consiste en O y S.
En una realización de la presente invención, n
es un número entero de 0 a 2, En una realización de la presente
invención, n es un número entero de 0 a 1, En otra realización de la
presente invención, n es 0.
En una realización de la presente invención, m
es un número entero de 0 a 2, En una realización de la presente
invención, m es un número entero de 0 a 1, En otra realización de la
presente invención, m es 0.
En una realización de la presente invención,
R^{0} se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, halógeno y
alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}.
En una realización de la presente invención,
R^{10} se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, halógeno
y alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}.
En una realización de la presente invención
R^{1} y R^{2} son iguales. En otra realización de la presente
invención R^{11} y R^{12} son iguales.
En una realización de la presente invención,
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4},
-C(-O-alquilo
C_{1}-C_{4})_{2}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4} fluorado, alcoxi
C_{1}-C_{4} fluorado, fenilo,
-O-fenilo y -O-aralquilo; donde el
fenilo está sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes
seleccionados independientemente entre hidroxi, carboxi, halógeno,
alquilo C_{1}-C_{3} y alcoxi
C_{1}-C_{3}.
En otra realización de la presente invención,
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3} fluorado, fenilo,
-O-arilo y O-bencilo; donde el
fenilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está
sustituido opcionalmente con un halógeno.
En otra realización de la presente invención,
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, metilo,
metoxi, etoxi, 2,2,2,-trifluoro-etoxi-, fenilo,
4-cloro-fenilo, fenoxi y
benciloxi.
En otra realización de la presente invención,
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en metilo,
2,2,2-trifluoroetilo, metoxi, etoxi, fenilo,
1-(4-clorofenilo) y fenoxi. En otra realización de
la presente invención, R^{1} se selecciona del grupo que consiste
en metilo, etoxi, fenilo y fenoxi.
En otra realización de la presente invención,
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, -C(-O-alquilo
C_{1}-C_{3})_{2}, alcoxi
C_{1}-C_{3} fluorado, fenilo,
-O-arilo y O-bencilo; donde el
fenilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está
sustituido opcionalmente con un halógeno.
En otra realización de la presente invención,
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en metilo, metoxi,
etoxi, di(etoxi)-metil-,
2,2,2,-trifluoro-etoxi-, fenilo,
4-cloro-fenilo, fenoxi y
benciloxi.
En otra realización de la presente invención,
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en metilo,
2,2,2-trifluoroetilo, metoxi, etoxi, fenilo,
1-(4-clorofenilo) y fenoxi. En otra realización de
la presente invención, R^{2} se selecciona del grupo que consiste
en metilo, etoxi, fenilo y fenoxi.
En una realización de la presente invención,
R^{1} y R^{2} se toman junto con el átomo de fósforo al que
están unidos para formar a anillo de heterociclilo que contiene
fósforo saturado de 5 a 6 miembros, donde el anillo de
heterociclilo que contiene fósforo está sustituido opcionalmente con
uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
que consiste en hidroxi, carboxi, alquilo
C_{1}-C_{4} y alcoxi
C_{1}-C_{4}.
En otra realización de la presente invención,
R^{1} y R^{2} se toman junto con el átomo de fósforo al que
están unidos para formar un anillo de heterociclilo que contiene
fósforo saturado de 6 miembros, donde el anillo de heterociclilo
que contiene fósforo está sustituido opcionalmente con uno a dos
sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo
C_{1}-C_{3}. En otra realización de la presente
invención, R^{1} y R^{2} se toman junto con el átomo de fósforo
al que están unidos para formar
2-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxafosfinano).
En una realización de la presente invención,
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en -OH,
-O-C(O)-alquilo
C_{1}-C_{2}, -O-alquilo
C_{1}-C_{2} y -O-bencilo. En
otra realización de la presente invención, R^{3} es hidroxi. En
otra realización de la presente invención, R^{3} se selecciona del
grupo que consiste en hidroxi, (S)-hidroxi y
(R)-hidroxi. En otra realización de la presente
invención, R^{3} se selecciona del grupo que consiste en
(R)-hidroxi y (S)-hidroxi.
En una realización de la presente invención,
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alquinilo
C_{2}-C_{4},
-alquil(C_{1}-C_{4})-CN,
alquilo C_{1}-C_{4} fluorado y
-alquinil(C_{2}-C_{4})-fenilo.
En otra realización de la presente invención,
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en
-alquil(C_{1}-C_{3})-CN,
alquilo C_{1}-C_{3} fluorado, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alquinilo
C_{2}-C_{4} y
-alquinil(C_{2}-C_{4})-fenilo.
En otra realización de la presente invención,
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en
-CH_{2}-CN, -CF_{2}-CF_{3},
-CC-CH_{3}, -CH_{2}-CH=CH_{2},
(R)-CH_{2}-CH=CH_{2},
-CH(=CH_{2})-CH_{3},
-CH_{2}-CH=CH=CH_{2} y
-CC-fenilo.
En otra realización de la presente invención,
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en
-CF_{2}-CF_{3},
-CH(=CH_{2})-CH_{3},
-CH_{2}-CH=CH_{2} y -CC-fenilo.
En otra realización de la presente invención, R^{4} se selecciona
del grupo que consiste en -CH(=CH_{2})-CH_{3},
-CH_{2}-CH=CH_{2}, -CC-CH_{3}
y -CC-fenilo.
En una realización de la presente invención,
R^{3} y R^{4} se toman junto con el átomo de carbono al que
están unidos para formar C(=O), una estructura anular saturada o
parcialmente insaturada, de 5 a 6 miembros que contiene oxígeno;
donde la estructura anular que contiene oxígeno está sustituida
opcionalmente adicionalmente con uno a dos sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi,
carboxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4} y =CH_{2}.
\global\parskip0.930000\baselineskip
En otra realización de la presente invención,
R^{3} y R^{4} se toman junto con el átomo de carbono al que
están unidos para formar C(O) o una estructura anular que
contiene oxígeno saturada de miembros, donde la estructura anular
que contiene oxígeno está sustituida opcionalmente con
=CH_{2}.
En otra realización de la presente invención,
R^{3} y R^{4} se toman junto con el átomo de carbono al que
están unidos para formar C(O) o
2-(3-metilen-tetrahidro-furanoilo).
En una realización de la presente invención,
R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4} fluorado, alcoxi
C_{1}-C_{4} fluorado, fenilo,
2-isoxazolidin-3-ona
y NR^{15}R^{16}; donde R^{15} y R^{16} se seleccionan
independientemente entre alquilo C_{1}-C_{3};
donde el fenilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente,
está sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes
seleccionados independientemente entre hidroxi, carboxi, halógeno,
alquilo C_{1}-C_{3} y alcoxi
C_{1}-C_{3}.
En una realización de la presente invención,
R^{15} y R^{16} se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4};
alternativamente, R^{15} y R^{16} se toman junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de
heterociclilo que contiene nitrógeno saturado de 5 a 6 miembros;
donde el anillo de heterociclilo que contiene nitrógeno está
sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados
independientemente entre hidroxi, alquilo
C_{1}-C_{4} y alcoxi
C_{1}-C_{4}.
En otra realización de la presente invención,
R^{11} se selecciona del grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, fenilo,
2-isoxazolidin-3-ona
y NR^{15}R^{16}; donde R^{15} y R^{16} se seleccionan
independientemente entre alquilo
C_{1}-C_{3}.
En otra realización de la presente invención,
R^{11} se selecciona del grupo que consiste en metilo, metoxi,
etoxi, fenilo,
2-isoxazolidin-3-ona
y dimetilamino.
En otra realización de la presente invención,
R^{11} se selecciona del grupo que consiste en metilo, metoxi,
etoxi, fenilo y
2-isoxazolidin-3-ona.
En otra realización de la presente invención, R^{11} se selecciona
del grupo que consiste en metilo, metoxi, etoxi y fenilo.
En otra realización de la presente invención,
R^{12} se selecciona del grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{3},
alcoxi(C_{1}-C_{3})-, fenilo y
NR^{15}R^{16}; donde R^{15} y R^{16} se seleccionan
independientemente entre alquilo
C_{1}-C_{3}.
En otra realización de la presente invención,
R^{12} se selecciona del grupo que consiste en metilo, metoxi,
etoxi, fenilo;
2-isoxazolidin-3-ona
y dimetilamino.
En otra realización de la presente invención,
R^{12} se selecciona del grupo que consiste en metilo, metoxi,
etoxi, fenilo y
2-isoxazolidin-3-ona.
En otra realización de la presente invención, R^{12} se selecciona
del grupo que consiste en metilo, metoxi, etoxi y fenilo.
En una realización de la presente invención,
R^{13} se selecciona del grupo que consiste en -NR^{17}R^{18},
-O-R^{19} y -S-R^{20,} En otra
realización de la presente invención, R^{13} se selecciona del
grupo que consiste en -N(CH_{3})_{2},
-O-CH_{3} y -S-CH_{3,} En otra
realización de la presente invención, R^{13} se selecciona del
grupo que consiste en -N(CH_{3})_{2} y
-S-CH_{3,} En otra realización de la presente
invención, R^{13} se selecciona del grupo que consiste en
-N(CH_{3})_{2} y -O-CH_{3}.
En una realización de la presente invención,
R^{17} y R^{18} se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4};
alternativamente, R^{17} y R^{18} se toman junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de
heterociclilo que contiene nitrógeno de 5 a 6 miembros saturado;
donde el anillo de heterociclilo que contiene nitrógeno está
sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alquilo
C_{1}-C_{4} y alcoxi
C_{1}-C_{4}. En otra realización de la presente
invención, R^{17} y R^{18} se seleccionan independientemente
entre alquilo C_{1}-C_{3}.
En una realización de la presente invención,
R^{19} se selecciona del grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{4} y
-C(O)-alquilo
C_{1}-C_{3}. En otra realización de la presente
invención, R^{19} se selecciona entre alquilo
C_{1}-C_{3}.
En una realización de la presente invención,
R^{20} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y
alquilo C_{1}-C_{4}. En otra realización de la
presente invención, R^{20} se selecciona entre alquilo
C_{1}-C_{3}.
Las realizaciones adicionales de la presente
invención, incluyen aquellas en las que los sustituyentes
seleccionados para una o más de las variables definidas en la
presente memoria (es decir X, n, R^{0}, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, m, Y, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13}) se
seleccionan independientemente para que sean cualquier sustituyente
individual o cualquier subgrupo de sustituyentes seleccionado entre
la lista completa como se define en la presente memoria.
En otra realización de la presente invención es
cualquier compuesto sencillo o subgrupo de compuestos seleccionados
entre los compuestos representativos enumerados en las Tablas
1-2 de más abajo.
Los compuestos representativos de la presente
invención son los enumerados en la Tabla 1 a 2, de más abajo. Un
experto en la técnica advertirá que en la denominación de los grupos
sustituyentes enumerados en las Tablas de más abajo, (S) y (R) son
denominaciones de la estereoconfiguración del grupo sustituyente
concreto dentro del compuesto de formula (I) o del compuesto de
formula (II).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Según se utiliza en la presente memoria,
"halógeno" significará cloro, bromo, flúor y yodo.
Según se utiliza en la presente memoria, el
término "alquilo" ya se utilice solo o como parte de un
grupo sustituyente, incluye cadenas lineales y ramificadas. Por
ejemplo, los radicales alquilo incluyen metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
t-butilo, pentilo y similares. A no ser que se
indique lo contrario, "alquilo
C_{1}-C_{4}" significará una composición
de cadena carbonada de 1-4 átomos de carbono.
Según se utiliza en la presente memoria, el
término "alquenilo" ya se utilice solo o como parte de
un grupo sustituyente, incluye cadenas lineales y ramificadas que
comprenden al menos un enlace doble insaturado (preferiblemente de
uno a dos, más preferiblemente un enlace doble insaturado). Por
ejemplo, los radicales alquenilo incluyen -CH=CH_{2},
2-propenilo, 3-propenilo,
2-butenilo, 3-butenilo, y similares.
A no ser que se indique lo contrario, "alquenilo
C_{1}-C_{4}" significará una composición
de cadena carbonada alquenílica de 1-4 átomos de
carbono.
Según se utiliza en la presente memoria, el
término "alquinilo" ya se utilice solo como parte de un
grupo sustituyente, incluye cadenas lineales y ramificadas. Por
ejemplo, los radicales alquenilo incluyen -C\equivCH,
2-propinilo, 3-propinilo,
2-butinilo, 3-butinilo, y similares.
A no ser que se indique lo contrario, "alquinilo
C_{1}-C_{4}" significará una composición
de cadena carbonada alquinílica de 1-4 átomos de
carbono.
Según se utiliza en la presente memoria, a no
ser que se indique lo contrario, el término "alquilo
C_{1}-C_{4} halogenado" significará
cualquier grupo alquilo C_{1}-C_{4} como se ha
definido antes sustituido con al menos un átomo de halógeno,
preferiblemente sustituido con al menos un átomo de flúor. Los
ejemplos adecuados incluyen pero no están limitados a -CF_{3},
-CH_{2}-CF_{3},
-CF_{2}-CF_{2}-CF_{2}-CF_{3},
y similares.
Según se utiliza en la presente memoria, a no
ser que se indique lo contrario, el término "alquilo
C_{1}-C_{4} fluorado" significará
cualquier grupo alquilo C_{1}-C_{4} como se ha
definido antes sustituido con al menos un átomo de flúor,
preferiblemente sustituido con al menos un átomo de flúor. Los
ejemplos adecuados incluyen pero no están limitados a -CF_{3},
-CH_{2}-CF_{3},
-CF_{2}-CF_{2}-CF_{2}-CF_{3},
y similares.
Según se utiliza en la presente memoria, a no
ser que se indique lo contrario, "alcoxi" indicará un
radical éter de oxígeno de los grupos alquilo de cadena lineal o
ramificada descritos anteriormente. Por ejemplo, metoxi, etoxi,
n-propoxi, sec-butoxi,
t-butoxi, n-hexiloxi y
similares.
Según se utiliza en la presente memoria, a no
ser que se indique lo contrario, el término "alcoxi
C_{1}-C_{4} halogenado" significará
cualquier grupo alcoxi C_{1}-C_{4} como se ha
definido antes sustituido con al menos un átomo de halógeno,
preferiblemente sustituido con al menos un átomo de flúor. Los
ejemplos adecuados incluyen pero no están limitados a -OCF_{3},
-OCH_{2}-CF_{3},
-OCF_{2}-CF_{2}-CF_{2}-CF_{3},
y similares.
Según se utiliza en la presente memoria, a no
ser que se indique lo contrario, el término "alcoxi
C_{1}-C_{4} fluorado" significará
cualquier grupo alcoxi C_{1}-C_{4} como se ha
definido antes sustituido con al menos un átomo de flúor,
preferiblemente sustituido con al menos un átomo de flúor. Los
ejemplos adecuados incluyen pero no están limitados a -OCF_{3},
-OCH_{2}-CF_{3},
-OCF_{2}-CF_{2}-CF_{2}-CF_{3},
y similares.
Según se utiliza en la presente memoria, a no
ser que se indique lo contrario, "aralquilo" significará
cualquier grupo alquilo inferior sustituido con un grupo arilo tal
como fenilo, naftilo y similares. Por ejemplo, bencilo, feniletilo,
fenilpropilo, naftilmetilo, y similares, preferiblemente
bencilo.
Según se utiliza en la presente memoria, a no
ser que se indique lo contrario, el término "anillo de
heterociclilo que contiene nitrógeno saturado o parcialmente
insaturado" significará cualquier estructura anular que
comprenda el número designado de átomos anulares, que comprende al
menos un átomo de nitrógeno, que comprende adicionalmente de uno a
dos adicional heteroátomos (preferiblemente un heteroátomo
adicional) seleccionado independientemente entre N, O o S,
(preferiblemente N u O); y donde la estructura anular es saturada
(es decir no contiene enlaces dobles) o es parcialmente insaturada
(es decir contiene al menos un enlace doble insaturado), pero donde
la estructura anular no es aromática. Los ejemplos adecuados
incluyen, pero no están limitados a, pirrolidinilo,
imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo,
piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-piridinilo, y
similares.
Según se utiliza en la presente memoria, a no
ser que se indique lo contrario, el término "anillo de
heterociclilo que contiene fósforo saturado" significará
cualquier estructura anular que comprende el número designado de
átomos de carbono, que comprende al menos un átomo de nitrógeno, que
comprende adicionalmente de uno a tres, preferiblemente de uno a
dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre
N, O o S, (preferiblemente N u O, más preferiblemente O) y donde la
estructura anular es saturada (es decir no contiene enlaces dobles
insaturados). Los ejemplos adecuados incluyen, pero no están
limitados a, 2-[1,3,2]dioxafosfinano, y similares.
Según se utiliza en la presente memoria, a no
ser que se indique lo contrario, el término "estructura anular
que contiene oxígeno saturada o parcialmente insaturada"
significará cualquier estructura anular que comprende el número
designado de átomos de carbono, que comprende al menos un átomo de
nitrógeno, que comprende adicionalmente uno o tres, preferiblemente
de uno a dos heteroátomos adicionales seleccionados
independientemente entre N, O o S, (preferiblemente N u O); y donde
la estructura anular es saturada (es decir no contiene enlaces
dobles) o es parcialmente insaturada (es decir contiene al menos un
enlace doble insaturado), pero donde la estructura anular no es
aromática. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no están limitados
a, tetrahidrofurilo, 1,4-dioxanilo,
4H-piranilo,
2,3-dihidro-furilo, y similares.
Según se utiliza en la presente memoria, la
notación "*" indicará la presencia de un centro
estereogénico.
\newpage
Cuando un grupo concreto está
"sustituido" (p. ej., fenilo, arilo, heterocicloalquilo,
heteroarilo), ese grupo puede tener uno o más sustituyentes,
preferiblemente de uno a cinco sustituyentes, más preferiblemente de
uno a tres sustituyentes, muy preferiblemente de uno a dos
sustituyentes, seleccionado independientemente de la lista de
sustituyentes.
Con referencia a los sustituyentes, el término
"independientemente" significa que cuando es posible más
de uno de tales sustituyentes, tales sustituyentes pueden ser
iguales o diferentes entre sí.
Para proporcionar una descripción más concisa,
algunas de las expresiones cuantitativas dadas en la presente
memoria no están calificadas con el término
"aproximadamente". Se entiende que si el término
"aproximadamente" se utiliza explícitamente o no, se quiere
significar que todas las cantidades dadas en la presente memoria
hacen referencia al valor real dado, y también se quiere significar
que hacen referencia a la aproximación a tal valor dado que se
inferiría razonablemente basándose en el conocimiento práctico
normal de la técnica, incluyendo las aproximaciones debidas a las
condiciones experimentales y/o de medición para tal valor dado.
Según se utiliza en la presente memoria, a no
ser que se indique lo contrario, el término "disolvente
aprótico" significará cualquier disolvente que no ceda
protones. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no están limitados
a DMF, dioxano, THF, acetonitrilo, piridina, diclorometano,
diclorometano, MTBE, tolueno, y similares.
Según se utiliza en la presente memoria, a no
ser que se indique lo contrario, el término "grupo
eliminable" significará un átomo o grupo cargado o no
cargado que sale durante una reacción de sustitución o
desplazamiento. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no están
limitados a, Br, Cl, I, mesilato, tosilato, y similares.
Según se utiliza en la presente memoria, a no
ser que se indique lo contrario, el término "grupo protector
de nitrógeno" significará un grupo que se puede anclar a un
átomo de nitrógeno para proteger dicho átomo de nitrógeno de
participar en una reacción y que se puede eliminar fácilmente
después de la reacción. Los grupos protectores de nitrógeno
adecuados incluyen, pero no están limitados a carbamatos - grupos de
fórmula -C(O)O-R donde R es por
ejemplo metilo, etilo, t-butilo, bencilo,
feniletilo, CH_{2}=CH-CH_{2}-, y similares;
amidas - grupos de la fórmula -C(O)-R' donde
R' es por ejemplo metilo, fenilo, trifluorometilo, y similares;
derivados de N-sulfonilo - grupos de la fórmula
-SO_{2}-R'' donde R'' es por ejemplo tolilo,
fenilo, trifluorometilo,
2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-il-,
2,3,6-trimetil-4-metoxibenceno,
y similares. Otros grupos protectores de nitrógeno adecuados se
pueden encontrar en textos tales como T.W. Greener & P.G.M.
Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley &
Sons, 1991.
En la nomenclatura normalizada utilizada a lo
largo de esta descripción, se describe primero la porción terminal
de la cadena lateral designada, seguido de la funcionalidad
adyacente hacia el punto de anclaje. Así, por ejemplo, un
sustituyente
"fenilalquil(C_{1}-C_{6})aminocarbonilalquilo
C_{1}-C_{6}" hace referencia a un grupo de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las abreviaturas utilizadas en la memoria,
particularmente en los Esquemas y los Ejemplos, son las
siguientes:
DCM = Diclorometano
DIPEA o DIEA = Diisopropiletilamina
DMF = N,N-Dimetilformamida
DMSO = Dimetilsulfóxido
dppb =
1,4-Bis(difenilfosfino)butano
dppp =
1,3-Bis(difenilfosfino)propano
EtOAc = Acetato de etilo
FBS = Suero Bovino Fetal
Hex = Hexanos
HPLC = Cromatografía Líquida de Alta Presión
KOtBu = t-Butóxido de
Potasio
LHMDS o LiHMDS =
bis(Trimetilsilil)amiduro de litio
mCPBA = Ácido
2-(4-Cloro-2-metilfenoxi)-butírico
MeOH = Metanol
MTBE = Éter t-Butil Metílico
NaOtBu = t-Butóxido de Sodio
n-BuLi = n-Butil
Litio
RMN = Resonancia Magnética Nuclear
Pd_{2}(OAc)_{2} = Acetato de
Paladio(II)
Ph = Fenilo
PPh_{3} = Trifenilfosfina
p-TSA = Ácido
para-Tolueno Sulfónico
RT o rt = Temperatura ambiente
t-Bu o tBu =
Terc-butilo (-C(CH_{3})_{3})
TEA = Trietilamina
THF = Tetrahidrofurano
THPO =
Tetrahidro-2-H-piranil-oxi-
Tf = Triflato (es decir
-O-SO_{2}-CF_{3})
TLC = Cromatografía en Capa Fina
\vskip1.000000\baselineskip
Según se solicita en la presente memoria, a no
ser que se indique lo contrario, el término "trastorno mediado
por al menos un receptor de progesterona" incluirá cualquier
trastorno cuyos síntomas y/o causa subyacente pueden ser mediados,
tratados o prevenidos por el agonismo o antagonismo de al menos un
receptor de progesterona. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no
están limitados a amenorrea secundaria; hemorragia disfuncional;
leiomiomata uterino; endometriosis; síndrome del ovario
poliquístico; carcinoma de endometrio, carcinoma de ovario,
carcinoma de mama, carcinoma de colon, carcinoma de próstata,
adenocarcinomas de ovario, adenocarcinomas de mama, adenocarcinomas
de colon, adenocarcinomas de próstata, efectos secundarios del
sangrado menstrual cíclico, y similares. Los compuestos de la
presente invención que modulan al menos un receptor de progesterona
son útiles adicionalmente como agentes contraceptivos.
Según se utiliza en la presente memoria, a no
ser que se indique lo contrario, el término "trastorno mediado
por al menos un receptor de glucocorticoides" incluirá
cualquier trastorno cuyos síntomas y/o causa subyacente pueden ser
mediados, tratados o prevenidos por el agonismo o antagonismo de al
menos un receptor de progesterona. Los ejemplos adecuados incluyen,
pero no están limitados a diabetes mellitus de Tipo II, tolerancia
alterada a la glucosa oral, niveles elevados de glucosa, Síndrome
X, y similares.
El término "sujeto" según se utiliza
en la presente memoria, hace referencia a un animal, preferiblemente
un mamífero, muy preferiblemente un ser humano, que ha sido objeto
de tratamiento, observación o experimentación.
El término "cantidad terapéuticamente
eficaz" según se utiliza en la presente memoria, significa la
cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que logra la
respuesta biológica o médica en un sistema tisular, animal o humano
que está siendo buscada por un investigador, veterinario, doctor en
medicina u otro médico clínico, que incluye el alivio de los
síntomas de la enfermedad o trastorno que esté siendo tratado.
Según se utiliza en la presente memoria, se
pretende que el término "composición" abarque un producto que
comprende los ingredientes especificados en las cantidades
especificadas, así como cualquier producto que resulte,
directamente o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes
especificados en las cantidades especificadas.
Cuando los compuestos de acuerdo con esta
invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir por lo
tanto en forma de enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o
más centros quirales, pueden existir adicionalmente en forma de
diastereómeros. Se debe entender que todos estos isómeros y sus
mezclas están incluidos dentro el alcance de la presente invención.
Preferiblemente, cuando el compuesto está presente en forma de un
enantiómero, el enantiómero está presente en un exceso
enantiomérico superior o igual a aproximadamente 80%, más
preferiblemente, a un exceso enantiomérico superior o igual a
aproximadamente 90%, aún más preferiblemente, a un exceso
enantiomérico superior o igual a aproximadamente 95%, aún más
preferiblemente, a un exceso enantiomérico superior o igual a
aproximadamente 98%, muy preferiblemente, a un exceso enantiomérico
superior o igual a aproximadamente 99%. Similarmente, cuando el
compuesto está presente en forma de un diastereómero, el
diastereómero está presente a un exceso diastereomérico superior o
igual a aproximadamente 80%, más preferiblemente, a un exceso
diastereomérico superior o igual a aproximadamente 90%, aún más
preferiblemente, a un exceso diastereomérico superior o igual a
aproximadamente 95%, aún más preferiblemente, a un exceso
diastereomérico superior o igual a aproximadamente 98%, muy
preferiblemente, a un exceso diastereomérico superior o igual a
aproximadamente 99%.
Además, algunas de las formas cristalinas de los
compuestos de la presente invención pueden existir como formas
polimorfas y se pretende que como tales estén incluidas en la
presente invención. Por añadidura, algunos de los compuestos de la
presente invención pueden formar solvatos con agua (es decir,
hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y también se pretende
que tales solvatos estén incluidos dentro del alcance de esta
invención.
Los compuestos de formula (I) donde R^{3} y
R^{4} se toman junto con el átomo al que están unidos para formar
una estructura anular que contiene oxígeno, más específicamente
3-metilen-tetrahidro-furano,
donde el tetrahidrofurano está unido al resto del compuesto a
través de la posición 2 se pueden preparar de acuerdo con el
procedimiento esbozado en el Esquema 1.
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Esquema
1
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Por lo tanto, un compuesto adecuadamente
sustituido de formula (X), un compuesto conocido o un compuesto
preparado mediante métodos conocidos, se hace reaccionar con un
agente oxidante seleccionado adecuadamente tal como mCPBA, peróxido
de hidrógeno, tBuOOH, y similares, en un disolvente orgánico tal
como cloruro de metileno, dicloroetano, clorobenceno, y similares,
para producir el compuesto correspondiente de formula (XI).
El compuesto de formula (XI) se hace reaccionar
con un reactivo de Grignard adecuadamente sustituido, un compuesto
de formula (XII), un compuesto conocido o un compuesto preparado
mediante métodos conocidos, en presencia de CuCl, en un disolvente
orgánico tal como THF, 1,4-dioxano, éter dietílico,
y similares, para producir el compuesto correspondiente de formula
(XIII).
El compuesto de formula (XIII) se desprotege con
una cantidad catalítica de ácido, tal como ácido oxálico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido acético, ácido
trifluoroacético y similares, en una mezcla de un disolvente
orgánico tal como acetona, 1,4-dioxano, THF, y
similares y agua, para producir el compuesto correspondiente de
formula (XIV).
El compuesto de formula (XIV) se hace reaccionar
con N-feniltrifluorometanosulfonimida un compuesto
conocido, en presencia de una base tal como NaH, KOtBu, LiHMDS,
NaOtBu, y similares, en un disolvente orgánico tal como THF,
1,4-dioxano, éter dietílico,
1,2-dimetoxietano, y similares, para producir el
compuesto correspondiente de formula (XV).
El compuesto de formula (XV) se hace reaccionar
con un compuesto adecuadamente sustituido de formula (XVI), un
compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos
conocidos, en presencia de un ligando de fosfina tal como dppb,
PPh_{3}, dppp, y similares, en presencia de una base tal como TEA,
DIPEA, piridina, y similares, en un disolvente orgánico tal como
DMSO, 1,4-dioxano, THF, DMF y similares, para
producir el compuesto correspondiente de formula (Ia).
Un experto en la técnica advertirá que el
compuesto de formula (I) donde R^{3} y R^{4} se toman junto con
el átomo al que están unidos para formar una estructura anular que
contiene oxígeno distinta de la ilustrada anteriormente se puede
preparar de un modo similar de acuerdo con el procedimiento descrito
en el Esquema 1 anterior, seleccionando y sustituyendo un derivado
esteroideo adecuadamente sustituido por el compuesto de formula (X)
anterior.
Los compuestos de formula (I) donde R^{3} es
-OH se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento esbozado en
el Esquema 2 siguiente.
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Esquema
2
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Por lo tanto, un compuesto adecuadamente
sustituido de formula (XX), un compuesto conocido o un compuesto
preparado mediante métodos conocidos, se hace reaccionar con un
agente oxidante seleccionado adecuadamente tal como mCPBA, peróxido
de hidrógeno, tBuOOH, y similares, en un disolvente orgánico tal
como diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorobenceno,
y similares, para producir el compuesto correspondiente de formula
(XXI).
El compuesto de formula (XXI) se hace reaccionar
con un reactivo de Grignard adecuadamente sustituido, un compuesto
de formula (XXII), un compuesto conocido o un compuesto preparado
mediante métodos conocidos, en presencia de CuCl, en un disolvente
orgánico tal como THF, éter dietílico, 1,4-dioxano,
y similares, para producir el compuesto correspondiente de formula
(XXIII).
El compuesto de formula (XXIII) se hace
reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de formula
(XXIV), un reactivo de Grignard adecuadamente sustituido, un
compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos
conocidos, en un disolvente orgánico tal como THF,
1,4-dioxano, éter dietílico, y similares, para
producir el compuesto correspondiente de formula (XXV).
El compuesto de formula (XXV) se hace reaccionar
con ácido oxálico, en una mezcla de un disolvente orgánico tal como
acetona, THF, éter dietílico, y similares y agua, para producir el
compuesto correspondiente de formula (XXIV).
El compuesto de formula (XXIV) se hace
reaccionar con N-feniltrifluorometanosulfonimida un
compuesto conocido, en presencia de una base tal como NaH, KOtBu,
NaOtBu, LiHMDS, y similares, en un disolvente orgánico tal como
THF, DMF, DMSO, 1,4-dioxano, y similares, para
producir el compuesto correspondiente de formula (XXVII).
El compuesto de formula (XXVII) se hace
reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de formula
(XVIII), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante
métodos conocidos, en presencia de un ligando de fosfina tal como
dppb, PPh_{3}, dppp, y similares, en presencia de una base tal
como TEA, DIPEA, piridina, y similares, en un disolvente orgánico
tal como DMSO, DMF, THF, y similares, para producir el compuesto
correspondiente de formula (Ib).
Un experto en la técnica advertirá que el
compuesto de formula (I) donde R^{3} es distinto de -OH se puede
preparar por lo tanto haciendo reaccionar el compuesto de formula
(I) donde R^{3} es -OH de acuerdo con métodos conocidos.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Los compuestos de formula (II) se pueden
preparar de acuerdo con el procedimiento esbozado en el Esquema 3
siguiente.
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Esquema
3
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Por lo tanto, un compuesto adecuadamente
sustituido de formula (XXX), un compuesto conocido o un compuesto
preparado mediante métodos conocidos se hace reaccionar con ácido
oxálico, en una mezcla de un disolvente orgánico tal como acetona,
THF, 1,4-dioxano, y similares y agua, para producir
el compuesto correspondiente de formula (XXXI).
El compuesto de formula (XXXI) se hace
reaccionar con un reactivo de Grignard adecuadamente sustituido, un
compuesto de formula (XXXII), un compuesto conocido o un compuesto
preparado mediante métodos conocidos, en presencia de CuCl, en un
disolvente orgánico tal como THF, 1,4-dioxano, éter
dietílico, y similares, para producir el compuesto correspondiente
de Formula (XXXIII).
El compuesto de formula (XXXIII) se hace
reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de formula
(XXXIV), un reactivo de Grignard adecuadamente sustituido, un
compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos
conocidos, en un disolvente orgánico tal como THF,
1,4-dioxano, éter dietílico, y similares, para
producir el compuesto correspondiente de formula (XXXV).
El compuesto de formula (XXXV) se hace
reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de formula
(XXXVI), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante
métodos conocidos, en presencia de una base tal como LiHMDS,
NaOtBu, KOtBu, NaH, y similares, en un disolvente orgánico tal como
THF, 1,4-dioxano, DMF, DMSO, y similares, para
producir el compuesto correspondiente de formula (XXXVII).
El compuesto de formula (XXXVII) se desprotege
con una cantidad catalítica de un ácido tal como
p-TSA, ácido oxálico, ácido acético, y similares,
en un disolvente orgánico tal como acetona, THF,
1,4-dioxano, y similares, para producir el
compuesto correspondiente de formula (II).
Un experto en la técnica advertirá que cuando se
puede llevar a cabo una etapa de reacción de la presente invención
en una variedad de disolventes o sistemas disolventes, dicha etapa
de reacción también se puede llevar a cabo en una mezcla de los
disolventes o sistemas disolventes adecuados.
Cuando los procedimientos para la preparación de
los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a una mezcla
de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar mediante
técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los
compuestos se pueden preparar en forma racémica, o los enantiómeros
individuales se puede preparar mediante síntesis enantioespecífica
o mediante resolución. Los compuestos se pueden resolver, por
ejemplo, en sus enantiómeros componentes mediante técnicas
normalizadas, tales como la formación de pares diastereoméricos
mediante formación de sal con un ácido óptimamente activo, tal como
ácido
(-)-di-p-toluoil-D-tartárico
y/o ácido
(+)-di-p-toluoil-L-tartárico
seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base
libre. Los compuestos también se pueden resolver mediante la
formación de ésteres o amidas diastereoméricos, seguido de
separación cromatográfica y eliminación del agente auxiliar quiral.
Alternativamente, los compuestos se pueden resolver utilizando una
columna de HPLC quiral.
Durante cualquiera de los procedimientos para la
preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser
necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos de
cualquiera de las moléculas implicadas. Esto se puede lograr por
medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos
en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie,
Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective
Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos
protectores se pueden eliminar en una fase posterior conveniente
utilizando métodos conocidos en la técnica.
Para su uso en medicina, las sales de los
compuestos de esta invención hacen referencia a "sales
farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Otras sales pueden, no
obstante, ser útiles en la preparación de los compuestos de acuerdo
con esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las
sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos
incluyen sales de adición de ácido que se pueden formar, por
ejemplo, mezclando una disolución del compuesto con una disolución
de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico,
ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico,
ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico,
ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de
la invención portan un radical ácido, sus sales farmacéuticamente
aceptables adecuadas pueden incluir sales de metales alcalinos, p.
ej., sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, p.
ej., sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos
orgánicos adecuados, p. ej., sales de amonio cuaternario. Así, las
sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen las
siguientes:
- acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato cálcico, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro y valerato.
Los ácidos y bases representativos que se pueden
utilizar en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables
incluyen los siguientes:
- ácidos incluyendo ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfónico, ácido (+)-(1S)-canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucurónico, ácido L-glutámico, ácido \alpha-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (\pm)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (\pm)-DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido naftalen-1,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínco, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico y ácido undecilénico ácido; y
- bases incluyendo amoníaco, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido cálcico, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilendiamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, hidróxido de magnesio, 4-(2-hidroxietilmorfolina, piperazina, hidróxido potásico, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, amina secundaria, hidróxido de sodio, trietanolamina, trometamina e hidróxido de cinc.
La presente invención comprende adicionalmente
composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de
formula (I) y/o uno o más compuestos de formula (II) con un vehículo
farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas que
contienen uno o más de los compuestos de la invención descritos en
la presente memoria como ingrediente activo se pueden preparar
mezclando íntimamente el compuesto o los compuestos con un vehículo
farmacéutico de acuerdo con técnicas de composición farmacéutica
convencionales. El vehículo puede adoptar una gran variedad de
formas dependiendo de la ruta de administración deseada (p. ej.,
oral, parenteral). Así, para las preparaciones orales líquidas como
las suspensiones, los elixires y las soluciones, los vehículos y
aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes,
agentes aromatizantes, conservantes, estabilizadores, agentes
colorantes y similares; para las preparaciones orales sólidas, tales
como polvos, cápsulas y comprimidos, los vehículos y aditivos
adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes
granuladores, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y
similares. Las preparaciones orales sólidas pueden estar revestidas
también con sustancias tales como azúcares o tener un revestimiento
entérico para modular el sitio de absorción principal. Para la
administración parenteral, el vehículo consistirá usualmente de agua
estéril y se pueden añadir otros ingredientes para aumentar la
solubilidad o la conservación. Las suspensiones o soluciones
inyectables también se pueden preparar utilizando vehículos acuosos
junto con aditivos apropiados.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de
esta invención, se mezclan íntimamente uno o más compuestos de la
presente invención como ingrediente activo con un vehículo
farmacéutico de acuerdo con técnicas de composición farmacéutica
convencionales, cuyo vehículo cuyo vehículo puede adoptar una gran
variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada
para la administración, p. ej., oral o parenteral tal como
intramuscular. Al preparar las composiciones en una forma de
dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios
farmacéuticos habituales. Así, para las preparaciones orales
líquidas, tales como por ejemplo, las suspensiones, los elixires y
las soluciones, los vehículos y aditivos adecuados incluyen agua,
glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes,
agentes colorantes y similares; para las preparaciones orales
sólidas tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas, cápsulas
oblongas, cápsulas de gelatina y comprimidos, los vehículos y
aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes
granuladores, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y
similares. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos
y las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral
más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículo
farmacéuticos sólidos. Si se desea, a los comprimidos se les puede
dotar de revestimiento de azúcar o revestimiento mediante técnicas
convencionales. Para los parenterales, el vehículo comprenderá
usualmente agua estéril, aunque se pueden incluir otros
ingredientes, por ejemplo, con fines tales como ayudar a la
solubilidad o para su conservación. También se pueden preparar
suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos
líquidos, agentes suspensores apropiados y similares. Las
composiciones farmacéuticas en la presente memoria contendrán, por
unidad de dosificación, p. ej., comprimido, cápsula, polvo,
inyección, cucharadita y similares, una cantidad de ingrediente
activo necesaria para liberar una dosis eficaz como se ha descrito
antes. Las composiciones farmacéuticas de la presente memoria
contendrán, por unidad de dosificación unitaria, p. ej.,
comprimido, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharadita y
similares, aproximadamente 50-100 mg y se pueden
administrar a una dosificación de aproximadamente
0,1-5,0 mg/kg/día, preferiblemente de
aproximadamente 0,5-2,5 mg/kg/día. Las
dosificaciones, no obstante, pueden variarse dependiendo de los
requerimientos de los pacientes, la gravedad de la afección que
esté siendo tratada y el compuesto que esté siendo empleado. Se
puede emplear el uso de la dosificación diaria o
post-periódica.
Preferiblemente estas composiciones están en
formas de dosificación unitaria tales como comprimidos, píldoras,
cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales
estériles, aerosoles medidos o pulverizaciones líquidas, gotas,
ampollas, dispositivos autoinyectables o supositorios; para su
administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o
para su administración mediante inhalación o insuflación.
Alternativamente, la composición puede presentarse en una forma
adecuada para su administración una vez a la semana o una vez al
mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como
la sal decanoato, se puede adaptar para proporcionar una
preparación en depósito para inyectarla intramuscularmente. Para
preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el
ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico,
p. ej. ingredientes para la formación de comprimidos convencionales
tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco,
ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y
otros diluyentes farmacéuticos, p. ej. agua, para formar una
composición de preformulación sólida que contiene una mezcla
homogénea de un compuesto de la presente invención, o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables. Cuando se hace referencia a
estas composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere
significar que el ingrediente activo está disperso uniformemente
por toda la composición de manera que la composición se puede
subdividir fácilmente en formas de dosificación igualmente eficaces
tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta composición de
preformulación sólida se subdivide después en formas de
dosificación unitarias del tipo descrito antes que contienen de 0,1
a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente
invención. Los comprimidos o píldoras de la composición novedosa se
pueden revestir o componer de otro modo para proporcionar una forma
de dosificación que permita la ventaja de la acción prolongada. Por
ejemplo, el comprimido o la píldora pueden comprender un componente
de dosificación interno y uno externo, estando el último en forma de
una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar
separados por una capa entérica que sirve para resistir la
disgregación en el estómago y permite que el componente interno
pase intacto al duodeno o se retrase su liberación. Se puede
utilizar una variedad de sustancias para tales capas o
revestimientos entéricos, incluyendo tales sustancias varios ácidos
poliméricos con sustancias tales como goma laca, alcohol cetílico y
acetato de celulosa.
Las formas líquidas a las que se pueden
incorporar las composiciones novedosas de la presente invención para
su administración oralmente o mediante inyección incluyen,
soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados,
suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con
aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite
de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y
vehículos farmacéuticos similares. Los agentes dispersantes o
supensores para las suspensiones acuosas, incluyen gomas sintéticas
y naturales tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano,
carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa,
polivinil-pirrolidona o gelatina.
La presente invención también se pueden llevar a
cabo utilizando una composición farmacéutica que comprende
cualquiera de los compuestos definidos en la presente memoria y un
vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica
puede contener entre aproximadamente 0,1 mg y 500 mg,
preferiblemente aproximadamente de 50 a 100 mg, del compuesto, y se
puede constituir en cualquier forma adecuada para el modo de
administración seleccionado. Los vehículos incluyen excipientes
farmacéuticos necesario e inertes, incluyendo, pero no limitados a,
aglutinantes, agentes suspensores, lubricantes, aromatizantes,
edulcorantes, conservantes, colorantes, y revestimientos. Las
composiciones adecuadas para su administración oral incluyen formas
sólidas, tales como píldoras, comprimidos, cápsulas oblongas,
cápsulas (incluyendo cada una formulaciones de liberación inmediata,
liberación controlada y liberación sostenida), gránulos, y polvos,
y formas líquidas, tales como soluciones, jarabes, elixires,
emulsiones, y suspensiones. Las formas útiles para su administración
parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones
estériles.
Ventajosamente, los compuestos de la presente
invención se pueden administrar en una sola dosis diaria, o la
dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos,
tres o cuatro veces al día. Además, compuestos de la presente
invención se pueden administrar en forma intranasal vía uso tópico
de vehículos intranasales adecuados, o vía parches cutáneos
transdérmicos bien conocidos por los expertos normales en la
técnica. Para su administración en forma de sistema de liberación
transdérmico, la administración de la dosificación será, por
supuesto, continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen
de dosificación.
Por ejemplo, para su administración oral en
forma de comprimido o cápsula, el componente fármaco activo se
puede combinar con un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable
oral, no tóxico tal como etanol, glicerol, agua y similares. Por
otra parte, cuando se desee o sea necesario, también se pueden
incorporar a la mezcla aglutinantes; lubricantes, agentes
disgregantes y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes
adecuados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares
naturales tales como glucosa o beta-lactosa,
edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como
acacia, tragacanto o oleato sódico, estearato sódico, estearato
magnésico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y
similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón,
metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.
Las formas líquidas en agentes suspensores o
dispersantes adecuadamente aromatizados tales como las gomas
sintéticas y naturales, por ejemplo, tragacanto, acacia,
metilcelulosa y similares. Para su administración parenteral, se
desean suspensiones y soluciones estériles. Las preparaciones
isotónicas que contienen generalmente conservantes adecuados se
emplean cuando se desea su administración intravenosa.
Para preparar una composición farmacéutica de la
presente invención, se mezcla íntimamente un compuesto de formula
(I) como ingrediente activo con un vehículo farmacéutico de acuerdo
con técnicas de composición farmacéutica convencionales, cuyo
vehículo puede adoptar una gran variedad de formas dependiendo de la
forma de preparación deseada para su administración (p. ej. oral o
parenteral). Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados
son bien conocidos en la técnica. Las descripciones de algunos de
estos vehículos farmacéuticamente aceptables se pueden encontrar en
The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado por The
American Pharmaceutical Associación y The Pharmaceutical Society of
Great Britain.
Los métodos para formular composiciones
farmacéuticas se ha descrito en numerosas publicaciones tales como
Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and
Expanded, Volumes 1-3, editado por Lieberman et
al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes
1-2, editado por Avis et al; y Pharmaceutical
Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2,
editado por Lieberman et al; publicado por Marcel Dekker,
Inc.
Los compuestos de esta invención se pueden
administrar en cualquiera de las composiciones precedentes y de
acuerdo con regímenes de dosificación establecidos en la técnica
cuando se requiera el tratamiento descrito en la presente
memoria.
La dosis diaria de los productos puede variar a
lo largo de un amplio intervalo de 0,01 a 1.000 mg por ser humano
adulto por día. Para su administración oral, las composiciones se
proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos que contienen,
0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100,
150, 200, 250 y 500 miligramos del ingrediente activo para el
ajuste sintomático de la dosificación al paciente que se vaya a
tratar. Una cantidad eficaz del fármaco es suministrada normalmente
a un nivel de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a
aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal por día. Preferiblemente,
el intervalo es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5,0 mg/kg
de peso corporal por día, muy preferiblemente, de aproximadamente
1,0 a aproximadamente 3,0 mg/kg de peso corporal por día. Los
compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces al
día.
Las dosificaciones óptimas que se van a
administrar pueden ser determinadas fácilmente por los expertos en
la técnica, y variarán con el compuesto concreto utilizado, el modo
de administración, la fuerza de la preparación, el modo de
administración, y el avance de la afección. Por añadidura, factores
asociados con el paciente concreto que esté siendo tratado,
incluyendo la edad del paciente, el peso, la dieta y el tiempo de
administración, darán como resultado la necesidad de ajustar las
dosificaciones.
Un experto en la técnica advertirá que, la
pruebas tanto in vivo como in vitro utilizando modelos
celulares y/o animales adecuados, conocidos y generalmente
aceptados son predictivas de la capacidad de un compuesto de ensayo
para tratar o prevenir un trastorno dado.
Un experto en la técnica advertirá
adicionalmente que las pruebas cínicas humanas incluyendo pruebas de
primera administración en seres humanos, de variación de la dosis y
de eficacia, en pacientes sanos y/o en los que padecen un trastorno
dado, se pueden completar de acuerdo con métodos bien conocidos en
técnicas clínicas y médicas.
Los siguientes Ejemplos se exponen para ayudar a
la comprensión de la invención, y no se pretende y no se debe
considerar que limiten de ningún modo la invención expuesta en las
reivindicaciones que siguen después de eso.
En los Ejemplos siguientes, se enumeran algunos
productos sintéticos por haber sido aislados en forma de residuo.
Un experto normal en la técnica debe entender que el término
"residuo" no limita el estado físico en el que fue aislado el
producto y puede incluir, por ejemplo, un sólido, un aceite, una
espuma, una goma, un jarabe, y similares.
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(Véase también el procedimiento descrito
en JACS, 1989, Vol. 111, 4392-4398)
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Un vial recién abierto de CeCl_{3} (5,0 g, 20
mmoles) se transfirió a un matraz de fondo redondo de 250 mL. La
mezcla resultante se agitó a 140ºC durante 4 hrs a alto vacío. Se
introdujo una atmósfera inerte en el matraz mientras que el matraz
estaba todavía caliente. El matraz se enfrió después en un baño de
hielo. Se añadió después THF (30 mL) de una vez agitando
vigorosamente. El baño de hielo se retiró y la suspensión
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 hrs. Después
se añadió etilen-deltanona (3,14 g, 10 mmoles) en
THF (15 mL) a la suspensión anterior. La mezcla resultante se agitó
a temperatura ambiente durante 1 hr y después se enfrió a 0ºC. Se
añadió bromuro de isopropenilmagnesio (15 mmoles, 30 mL, 0,5 M en
THF) agitando vigorosamente. Al cabo de 30 min, la mezcla de
reacción se trató con NH_{4}Cl acuoso saturado (60 mL). El
producto se extrajo en EtOAc (3 x 50 mL). Los extractos combinados
se lavaron con salmuera y una solución acuosa de NaHCO_{3},
después con salmuera. La mezcla resultante se secó y concentró
después, para producir el compuesto del título en forma de un
producto bruto como un sólido de color blanquecino. Este producto se
utilizó en reacciones subsiguientes sin purificación adicional.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 5,58 (s, 1H),
4,92 (s, 1H), 4,68 (s, 1H), 403 (s, 4H), 2,48 -1,26 (m, 22H), 0,91
(s, 3H).
Ms: MH+ (357).
Se preparó una solución de
etilen-deltanona (6,28 g, 20,0 mmoles) en THF (200
mL). A esta solución se le añadió bromuro de alilmagnesio (1,0 M en
éter etílico, 44 mL, 44 mmoles). La solución resultante viró de
color amarillo a pardo tras la adición de bromuro de alilmagnesio,
después volvió a amarillo. La mezcla de reacción se agitó durante
la noche en nitrógeno a temperatura ambiente. Después se añadió
cloruro de amonio saturado, la mezcla reacción se agitó, después se
añadió acetato de etilo y la mezcla de reacción se agitó. Las capas
se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las
capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron
y evaporaron para producir un residuo. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna eluyendo con éter/diclorometano
de 0 a 10% para producir el compuesto del título en forma de un
residuo.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,00
(m, 1H), 5,61 (s, 1H), 5,21-5,13 (m, 2H), 3,99 (s,
4H), 2,55-2,48 (s, 1H), 2,33-1,55
(m, 17H), 1,50-1,32 (m, 2H),
1,26-1,16 (m, 1H); 0,88 (s, 3H).
MH+ = 357, M+Na = 378,9, MH(-agua) = 339.
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El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 anterior, partiendo
de etilen-deltanona (5 g, 15,0 mmoles). Después de
la cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Hexano al 10%),
el compuesto del título producto se obtuvo en forma de un sólido de
color blanquecino.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 6,02 (m, 1H),
5,60 (s, 1H), 5,12 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 3,08 (s, 4H), 3,46 (s, 1H),
2,57 - 1,15 (m, 19H), 1,08 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 0,93 (s, 3H).
MS: MH+ (371), MNa+ (393).
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Se disolvió etilen-deltanona (A)
(7,13 g, 22,7 mmoles) en THF (120 mL) y se añadió bromuro de
1-propinilmagnesio (0,5M, 100 mL, 50 mmoles)
seguido de THF adicional (10 mL). La mezcla de reacción se agitó
durante 2 horas a temperatura ambiente, se añadió cloruro de amonio
saturado, y la mezcla de reacción se extrajo dos veces con acetato
de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron, se evaporaron para producir el compuesto
del título en forma de un sólido de color pardo. El producto se
utilizó en reacciones subsiguientes sin purificación adicional.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,62
(d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,99 (s, 4H), 2,66 (d, J = 17,6
Hz, 1H), 2,56-2,51 (m, 1H),
2,28-1,68 (m, 17H), 1,43-1,20 (m,
3H), 0,82 (s, 3H).
MH+ = 355,2, MH(-agua) = 337,2.
Se preparó una solución de
etilen-deltanona (A) (3,14 g, 10,0 mmoles) en THF
(60 mL). A esta solución se le añadió bromuro de
feniletinilmagnesio (1,0 M en éter etílico, 25 mL, 25 mmoles). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Al
cabo de 2 horas, se añadió bromuro de fenilmagnesio adicional (5 mL)
y se dejó que prosiguiera la reacción durante la noche. Después se
añadió cloruro de amonio saturado y la mezcla de reacción se
extrajo tres times con acetato de etilo. Las capas orgánicas se
lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio,
se filtraron y se evaporaron para producir un residuo. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna (acetato de
etilo/hexanos de 10 a 60%) para producir el compuesto del título en
forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,41-7,39 (m, 2H), 7,31-7,28 (m,
3H), 5,64 (t, J = 2,57 Hz, 1H), 4,12 (s, 4H),
2,80-2,72 (d, J = 17,7 Hz, 1H),
2,56-2,52 (m, 1H), 2,43-2,36 (m,
1H), 2,28-1,75 (m, 14H), 1,49-1,40
(m, 1H), 1,31-1,22 (m, 1H), 0,90 (s, 3H).
MH+ = 417,1, M+Na = 439,2, MH(-agua) =
399,3.
A -78ºC, se condensó
1,1,1,2,2-pentafluoro-2-yodoetano
(1,9 mL, 16 mmoles. Se añadió una solución de
3,3-etilendioxi-5a,17b-dihidroxi-11b-[4-(2-tetrahidro-2-H-piranoxi)-fenil]-19-nor-17a-pregn9-eno-21-pentafluoroetano
(1,028 g; 1,87 mmoles) en éter dietílico (19 mL) a -78ºC. Después
se añadió lentamente una solución 1,5 M de complejo de
CH_{3}Li-LiBr en éter dietílico (8,7 mL, 13
mmoles), manteniendo la temperatura interna por debajo de -6ºC. La
mezcla de reacción se agitó durante 1 h a -78ºC. La mezcla de
reacción se vertió después en una solución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo con acetato de
etilo. Las porciones orgánicas se combinaron, se lavaron con
salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se
evaporaron para producir un residuo. La cromatografía del residuo
sobre gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo (1:1)
produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color
blanco.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,08 (d, 2H, J
= 9,1 Hz), 6,92 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 5,38 (s ancho, 1H), 4,41 -
3,52 (m, 7H),
2,42 - 1,62 (m, 24H), 0,52 (d, 3H, J = 5,1 Hz).
2,42 - 1,62 (m, 24H), 0,52 (d, 3H, J = 5,1 Hz).
MS: 611 (M-18)H+.
Se preparó una solución de
etilen-deltanona (4,0 g, 12,74 mmoles) en 100 mL de
diclorometano y se añadió bicarbonato sódico (6,31 g, 75,17
mmoles). La mezcla resultante se enfrió a menos de -40ºC y se añadió
mCPBA (75%, 3,37 g, 14,65 mmoles) en DCM (30 mL) en porciones a
través de una jeringa. El mCPBA se enjuagó en el matraz con DCM (10
mL) y después la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos en
un baño de hielo. Se añadió agua y la mezcla de reacción se agitó.
Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con
diclorometano. Las capas orgánicas se lavaron con una solución
saturada de bicarbonato sódico, salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró, se evaporó para producir un aceite de color
amarillo. El aceite se solidificó más tarde y después se disolvió
en diclorometano y se purificó mediante cromatografía en columna
eluyendo con acetato de etilo/hexano al 30-50% en
una modalidad por gradiente para producir el compuesto del título en
forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,06
(s ancho, 1H), 3,97-3,88 (m, 4H),
2,50-2,45 (m, 2H), 2,19-1,22 (m,
16H), 0,88 (s, 3H).
MH+ = 331.
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Se preparó una solución de
etilen-deltanona (30 g, 95,54 mmoles) en DCM (600
mL) y se añadió bicarbonato sódico (47,4 g, 563,69 mmoles). La
mezcla resultante se enfrió a menos de -40ºC en un baño de acetona
con algo de hielo seco y mCPBA (75%, 3,37 g, 14,65 mmoles). Se dejó
que la temperatura del baño refrigerante se templara a 0ºC a lo
largo de 1 hora. Se añadió agua y las capas se separaron. La capa
acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se lavaron
con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron, y se evaporaron hasta sequedad. El aceite pegajoso
resultante se disolvió en éter dietílico (100 mL) y se evaporó
después hasta un sólido espumoso. Se añadió éter dietílico (100 mL)
a la espuma. La mayoría de la espuma se disolvió, después el
disolvente se evaporó. Después se añadió otra porción de éter
dietílico (100 mL) y se agitó. El sólido de color blanco comenzó a
precipitar, la mezcla se agitó vigorosamente después se almacenó en
la estancia fría a 0ºC durante la noche. El sólido de color blanco
se filtró y se lavó con éter dietílico frío y se secó en el embudo
de vacío a lo largo de 3 días. El compuesto del título se obtuvo en
forma de un residuo. La TLC indicó la presencia de compuesto del
título y de una pequeña cantidad de producto secundario. El
compuesto del título se utilizó en reacciones subsiguientes sin
purificación adicional.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,06
(s ancho, 1H), 3,97-3,88 (m, 4H),
2,50-2,45 (m, 2H), 2,19-1,22 (m,
16H), 0,88 (s, 3H).
MH+ = 331.
A un matraz de fondo redondo que contenía
cloruro de cobre (I) (2,3 g, 23,03 mmoles) en nitrógeno se le añadió
bromuro de
4-(2-tetrahidro-2-H-piranoxi)-fenilmagnesio
(0,5 M en THF) (100 mL, 50 mmoles). La mezcla de reacción se agitó
rápidamente a medida que se volvía blanca, espesa, exotérmica. A la
mezcla de reacción se le añadió después
3,3-etilendioxi-5a,10a-epoxiestr-9,11-en-17-ona
(6,34 g, 19,19 mmoles) y se agitó durante 2 horas. Se añadió
cloruro de amonio saturado y la mezcla de reacción se extrajo tres
veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con
salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se
evaporaron para producir un residuo. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna eluyendo con acetato de
etilo/hexanos de 20 a 95% para producir el compuesto del título en
forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,11
(d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,93(d, J = 8,6 Hz, 2H),
5,36-5,31 (m, 1H), 4,37 (d, J = 3,9 Hz, 1H),
4,27 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,04-3,89 (m, 5H),
3,63-3,59 (m, 1H), 2,46-2,29 (m,
5H), 2,11-1,98 (m, 5H), 1,89-1,80
(m, 5H), 1,70-1,51 (m, 7H),
1,29-1,24 (m, 2H), 0,88 (s, 3H).
M+Na = 531,2, MH(-agua) = 491.
La
3,3-etilendioxi-5a-hidroxi-11b-[4-(2-tetrahidro-2-H-piranoxi)-fenil]-estr-9-en-17-ona
(7,13 g, 14,02 mmoles) se disolvió en acetona (300 mL). Se añadió
después ácido oxálico (3,53 g, 28,03 mmoles) en agua (65 mL). La
mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 1,5 h. Se añadieron agua
y EtOAc (100 mL/100 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x
100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron
para producir un producto bruto. El producto bruto se purificó
mediante una columna de gel de sílice (EtOAc) para producir el
compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,02
(d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,82
(s, 1H), 4,36 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 2,76-2,72
(s, 1H), 2,65-2,62 (m, 2H),
2,52-2,31 (m, 5H), 2,18-1,88 (m,
5H), 1,63-1,52 (m, 4H), 0,57 (s, 3H).
MH+ = 363,1, M+Na = 385,1, MH- = 361,2.
La
3,3-etilendioxi-5\alpha-hidroxi-11\beta-(4-hidroxi-fenil)-estr-9-en-17-ona
(5,81 g, 16,0 mmoles) se disolvió en THF (280 mL) y se enfrió a
-78ºC. Se añadió NaH (1,41 g, 35,2 mmoles, 60% en aceite mineral) en
una porción. La mezcla resultante se agitó durante 10 min a -78ºC,
después se añadió Tf_{2}N-fenilo (8,59 g, 24
mmoles) en THF (20 mL). El baño de hielo seco se retiró y la mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después
de sofocar la reacción con agua (100 mL), la mezcla de reacción se
extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se
secaron y se concentraron para producir un residuo, que se purificó
mediante una columna de gel de sílice (EtOAc/Hexano al
30-80%) para producir el compuesto del título en
forma de un sólido de color blanquecino.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,32 \sim
7,14 (m, 4H), 5,82 (s, 1H), 4,48 (d, 1H, J = 7,14 Hz), 2,78 \sim
1,93 (m, 12H), 1,6 (m, 4H), 0,56 (S, 3H).
MS (m/e): 495 (MH^{+}), 517 (MNa^{+}).
Una mezcla de
3,3-etilendioxi-5\alpha-hidroxi-11\beta-(4-trifluorometanosulfoniloxi)-estr-9-en-17-ona
(500 mg, 1,01
mmoles), fosfito de dietilo (279 mg, 2,02 mmoles), Pd(OAc)_{2} (23 mg, 0,101 mmoles), dppb (65 mg, 0,152 mmoles), DIPEA (0,7 mL, 4,04 mmoles) y 1,4-dioxano (12 mL) en un tubo de microondas se colocó en un aparato de microondas CEM. La mezcla de reacción se irradió en microondas a 150ºC durante 30 mins. La mezcla de reacción se repartió después entre agua/EtOAc (100 mL/100 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 mL), se secaron y se concentraron para producir un residuo que se purificó mediante purificación en gel de sílice (MeOH/EtOAc al 0-15%) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
mmoles), fosfito de dietilo (279 mg, 2,02 mmoles), Pd(OAc)_{2} (23 mg, 0,101 mmoles), dppb (65 mg, 0,152 mmoles), DIPEA (0,7 mL, 4,04 mmoles) y 1,4-dioxano (12 mL) en un tubo de microondas se colocó en un aparato de microondas CEM. La mezcla de reacción se irradió en microondas a 150ºC durante 30 mins. La mezcla de reacción se repartió después entre agua/EtOAc (100 mL/100 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 mL), se secaron y se concentraron para producir un residuo que se purificó mediante purificación en gel de sílice (MeOH/EtOAc al 0-15%) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,75 (m, 2H),
7,28 (m, 2H), 5,81 (s, 1H), 4,48 (d, 1H, J = 7,14 Hz), 4,15 (m,
4H), 2,78 \sim1,93 (m, 16H), 1,33 (m, t, 6H, J = 7,6 Hz), 0,55 (s,
3H).
MS (m/e): 483 (MH^{+}), 505 (MNa^{+}), 481
(MH^{-}).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 anterior, y se aisló
en forma de un residuo.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,69-7,64 (m, 2H), 7,35-7,33 (m,
2H), 5,82 (s, 1H), 4,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H),
2,76-1,57 (m, 22H), 0,53 (s, 3H).
MH+ = 423,1, M+Na = 445,2.
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 anterior, y se aisló
en forma de un residuo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,72 (m, 2H),
7,32 (m, 2H), 5,78 (s, 1H), 4,47 (d, 1H, J =7,0 Hz), 3,68 (s, 3H),
3,73 (s, 3H), 2,76 - 1,95 (m, 14H), 1,62 (m, 4H), 0,51 (s, 3H).
MS (m/e): 455 (MH^{+}), 477 (MNa^{+}), 481
(MH^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 anterior, y se aisló
en forma de un residuo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,73 (m, 2H),
7,34 (m, 2H), 5,81 (s, 1H), 4,48 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 4,08 (m, 1H),
3,85 (m, 1H), 2,78 \sim 1,93 (m, 19H), 1,30 (t, 3H, J = 7,1 Hz),
0,55 (s, 3H).
MS (m/e): 475 (MNa^{+}), 451 (MH^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 anterior, y se aisló
en forma de un residuo.
\newpage
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,75 (m, 2H),
7,32 (m, 2H), 5,81 (s, 1H), 4,45 (m, 4H), 3,5 (s, 1H), 2,68 -
1,95(m, 16H), 0,50 (s, 3H).
MS (m/e): 591 (MH^{+}), 613 (MNa^{+}), 589
(MH^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 anterior, y se aisló
en forma de un residuo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,88 (m, 2H),
7,31 (m, 2H), 7,30 -7,12 (m, 10H), 5,81 (s, 1H), 4,49 (d, 1H, J =
7,0 Hz),
2,72 \sim 1,49 (m, 16H), 0,48 (s, 3H).
2,72 \sim 1,49 (m, 16H), 0,48 (s, 3H).
MS (m/e): 579 (MH^{+}), 601 (MNa^{+}), 577
(MH^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 anterior, y se aisló
en forma de un residuo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,73 (m, 2H),
7,38 \sim 7,21 (m, 12H), 5,81 (s, 1H), 5,08 (m, 4H), 4,45 (d, 1H,
J = 7,0 Hz), 4,08 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 2,78 \sim 1,93 (m, 14H),
0,52 (s, 3H).
MS (m/e): 606 (MH^{+}), 629 (MNa^{+}),
605(MH^{-}).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 anterior, y se aisló
en forma de un residuo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,59 \sim
7,24 (m, 12H), 5,79 (s, 1H), 4,48 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 2,78 (m,
16H), 0,51 (s, 3H).
MS (m/e): 615, 617 (MH^{+}).
El compuesto del título se sintetizó a partir de
etilen-deltanona de acuerdo con el procedimiento
referido por Hamersma, J. A.; Orlemans, E. O. M.; Rewinkel, J.B.M.
EP0582338A2.
El compuesto del título se preparó en forma de
un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento descrito
en el Ejemplo 7 anterior, partiendo de acetal cíclico
1,2-etanodiílico de
(17\alpha)-(9Cl)-17,23-epoxi-
19,24-dinorcola-5(10),9(11),20-trien-3-ona,
(4,0 g, 10,85 mmoles).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,96
(s ancho, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,79 (s, 1H), 3,96-3,75
(m, 6H), 2,64-2,60 (m, 2H), 2,43 (m, 1H),
2,17-1,12 (m, 17H), 0,87 (s, 3H).
MH+= 385.
El compuesto del título se preparó en forma de
un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento descrito
en el Ejemplo 9 anterior, partiendo del compuesto preparado en el
Ejemplo 21 anterior (1,0 g, 2,60 mmoles).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,07
(d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,34
(m, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,15 (s, 1H),
4,0-3,89 (m, 5H), 3,81-3,76 (m, 2H),
3,60 (m, 1H), 2,63 (m, 2H), 2,40-1,24 (m, 24H),
0,53 (s, 3H).
M+Na = 585, MH(-H_{2}O) = 545.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó en forma de
un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento de 10
anterior, partiendo del compuesto preparado en el Ejemplo 11
anterior (100 mg, 0,178 mmoles).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,99
(d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,73 (dd, J = 1,9 y 6,7 Hz, 2H),
5,77 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 5,13 (s, 1H), 4,84 (s, 1H), 4,23 (d,
J = 7,1 Hz, 1H), 3,87-3,80 (m, 2H),
2,69-1,24 (m, 18H), 0,59 (s, 3H).
M+Na = 439, MH+ = 417.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El compuesto del título se preparó en forma de
un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento del
Ejemplo 11 anterior, partiendo del compuesto preparado en el Ejemplo
23 anterior, (100 mg, 0,178 mmoles).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,26-7,18 (m, 4H), 5,79 (s, 1H), 5,15 (t, J =
1,8 Hz, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,32 (d, J = 7,1, 1H),
3,87-3,77 (m, 2H), 2,72-2,56 (m,
5H), 2,48-1,24 (m, 13H), 0,54 (s, 3H).
M+Na = 571, MH+ = 549.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó en forma de
un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento del
Ejemplo 12 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el
Ejemplo 24, anterior.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,72
(dd, J = 8,2 y 12,0 Hz, 2H), 7,28-7,26 (m,
2H), 5,78 (s, 1H), 5,14 (s, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,34 (d, J =
7,3 Hz, 1H), 4,17-4,05 (m, 4H),
3,85-3,79 (m, 2H), 2,70-2,58 (m,
5H), 2,49-1,24 (m, 19H), 0,53 (s, 3H).
M+Na = 559, MH+ = 536.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó en forma de
un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento del
Ejemplo 12 anterior, partiendo de (11\beta,
17\alpha)-(9Cl)-17,23-epoxi-11-(4-trifluorometano-sulfoniloxifenil)-19,24-dinorcola-4,9,20-trien-3-ona,
el compuesto preparado como en el Ejemplo 24, anterior.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,67-7,61 (dd, J = 8,5 y 11,4 Hz, 2H),
7,31-7,26 (dd, J = 2,0 y 8,3 Hz, 2H), 5,78
(s, 1H), 5,15 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,34 (d,
J = 7,0 Hz, 1H), 3,85-3,79 (m, 2H), 3,49 (m,
1H), 2,73-2,53 (m, 5H), 2,49-0,80
(m, 18H), 0,55 (s, 3H)
M+Na = 477, MH+ = 500
El compuesto del título se preparó en forma de
un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento del
Ejemplo 12 anterior, partiendo de
19,24-dinorcola-4,9,20-trien-3-ona,
17,23-epoxi-11-(4-trifluorometano-sulfoniloxi-
fenil)-, (11\beta, 17\alpha)-(9Cl), el compuesto preparado como en el Ejemplo 24, anterior.
fenil)-, (11\beta, 17\alpha)-(9Cl), el compuesto preparado como en el Ejemplo 24, anterior.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,71
(m, 2H), 7,21 (m, 2H), 5,71 (s, 1H), 5,12 (s, 1H), 4,81 (s, 1H),
4,31 (d, 1H), 3,75 (m, 8H), 3,5 (s, 1H), 2,68 \sim 1,38 (m, 17H),
0,52 (s, 3H).
M+Na = 531, MH+ = 509, 2MH+ (1017).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó en forma de
un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento del
Ejemplo 12 anterior, partiendo de
19,24-dinorcola-4,9,20-trien-3-ona,
17,23-epoxi-11-(4-trifluorometano-sulfoniloxi-
fenil)-, (11\beta, 17\alpha)-(9Cl), el compuesto preparado como en el Ejemplo 24, anterior.
fenil)-, (11\beta, 17\alpha)-(9Cl), el compuesto preparado como en el Ejemplo 24, anterior.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,72
(m, 2H), 7,29 (m, 2H), 5,79 (s, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,86 (s, 1H),
4,36 (d, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,4 (s, 1H), 2,71 \sim
1,22 (m, 23H), 0,52 (s, 3H).
M+Na = 507, MH+ = 529.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó en forma de
un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento descrito
en el Ejemplo 7 anterior, partiendo del compuesto preparado como en
el Ejemplo 2, anterior.
MH+ = 373.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
6,08-6,06 (m, 1H), 6,00-5,94 (m,
1H), 5,21-5,13 (m, 2H), 3,96-3,87
(m, 4H), 2,51-2,46 (s, 1H),
2,30-1,11 (m, 20H), 0,89 (s, 3H).
Procedimiento
A
El compuesto del título se preparó en forma de
un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento descrito
en el Ejemplo 9, anterior, partiendo del compuesto preparado como en
el Ejemplo 29 anterior.
Procedimiento
B
Una solución del compuesto preparado como en el
Ejemplo 9 anterior, (0,65 g, 1,28 mmoles) en THF (20 mL). A esta
solución se le añadió bromuro de alilmagnesio (1,0 M en éter
etílico, 5,11 mL, 5,11 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. Después se añadió cloruro de amonio
saturado y la mezcla de reacción se extrajo dos veces con acetato
de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron
sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a vacío para
producir el compuesto del título en forma de un sólido de color
blanco. Este producto se utilizó en reacciones subsiguientes sin
purificación adicional.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,10
(d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,92 (dd, J = 1,4 y 8,6 Hz, 2H),
6,03-5,93 (m, 1H), 5,36-5,32 (m,
1H), 5,20-5,10 (m, 2H), 4,38 (d, J = 4,5 Hz,
1H), 4,27 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,05-3,88 (m,
4H), 3,63-3,58 (m, 1H), 2,48-1,24
(m, 28H), 0,50 (s, 3H).
M+Na = 573,5, MH(-agua) = 533,4.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó en forma de
un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento descrito
en el Ejemplo 10 anterior, partiendo del compuesto preparado como en
el Ejemplo 30 anterior.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,00
(d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 8,6 Hz, 2H),
6,04-5,93 (m, 1H), 5,79 (s, 1H),
5,24-5,16 (m, 2H), 2,75-2,69 (m,
1H), 2,60-2,57 (m, 2H), 2,52-1,33
(m, 18H), 0,57 (s, 3H).
MH+ = 405.
El compuesto del título se preparó en forma de
un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento descrito
en el Ejemplo 12, anterior, partiendo del compuesto preparado como
en el Ejemplo 31 (216 mg, 0,53 mmoles). El compuesto del título se
obtuvo en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,27
(d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
6,03-5,93 (m, 1H), 5,80 (s, 1H),
5,25-5,17 (m, 2H), 4,44 (d, J = 6,7 Hz, 1H),
2,77-2,70 (m, 1H), 2,62-2,58 (m,
2H), 2,52-2,20 (m, 7H), 2,11-1,95
(m, 3H), 1,71-1,32 (m, 6H), 0,52 (s, 3H).
MH+ = 536,8, M+Na = 558,8.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12, anterior partiendo
del compuesto preparado como en el Ejemplo 31 anterior (47 mg,
0,0868 mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un
sólido de color blanco.
MH+ = 525,3, M+Na = 547.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,72
(dd, J = 8,2 y 12,9 Hz, 2H), 7,30 (dd, J = 3,6 y 8,2
Hz, 2H), 6,03-5,91 (m, 1H), 5,79 (s, 1H),
5,28-5,17 (m, 2H), 4,46 (d, J = 6,9 Hz, 1H),
4,17-4,07 (m, 4H), 2,74-2,68 (m,
1H), 2,70-1,25 (m, 24H), 0,52 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 12 anterior, partiendo del compuesto
preparado como en el Ejemplo 31 anterior, (50 mg, 0,093 mmoles). El
compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color
blanco, en forma de una mezcla de rotámeros.
MH+ = 465,3, M+Na = 487,2.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,66-7,60 (m, 2H), 7,34-7,27 (m,
2H), 6,03-5,93 (m, 0,7H), 5,79 (s, 1H), 5,65 (m,
0,3H), 5,24-5,16 (m, 2H), 4,46 (d, J = 6,8
Hz, 0,7H), 4,39 (d, J = 7,1 Hz, 0,3H),
2,75-2,69 (m, 1H), 2,60-2,58 (m,
2H), 2,50-1,24 (m, 22 H), 0,53 (s, 3H).
El compuesto se preparó de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 12 anterior, partiendo del compuesto
preparado como en el Ejemplo 31 anterior, (100 mg, 0,186 mmoles).
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color
blanco.
MH+ = 588,9.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,67-7,61 (m, 4H), 7,58-7,43 (m,
8H), 7,31-7,28 (m, 2H), 6,03-5,93
(m, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,25-5,16 (m, 2H), 4,46 (d,
J = 7,0 Hz, 1H), 2,76-2,70 (m, 1H),
2,58-1,33 (m, 18H), 0,54 (s, 3H).
El compuesto se preparó de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 12 anterior, partiendo del compuesto
preparado como en el Ejemplo 31 anterior, (100 mg, 0,186 mmoles).
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color
blanco.
MH+ = 536,8.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,76
(dd, J = 8,1 y 13,2 Hz, 2H), 7,32 (dd, J = 3,6 y 7,6
Hz, 2H), 5,78 (s, 1H), 5,69-5,58 (m, 2H),
4,40-4,27 (m, 3H), 3,88-3,79 (m,
2H), 2,74-2,66 (m, 1H), 2,60-2,58
(m, 2H), 2,47-1,20 (m, 17H), 1,17 (s, 3H), 1,08 (s,
3H), 0,52 (s, 3H).
El compuesto se preparó de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 12 anterior, partiendo del compuesto
preparado como en el Ejemplo 31 anterior (200 mg, 0,373 mmoles). El
compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color
blanco.
MH+ = 497,2, M+Na = 519,3.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,74-7,67 (m, 2H), 7,33-7,28 (m,
2H), 6,03-5,93 (m, 1H), 5,79 (s, 1H),
5,28-5,17 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,75 (s, 3H),
2,75-2,69 (m, 1H), 2,60 (m, 2H),
2,53-1,25 (m, 17H), 0,52 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 12 anterior, partiendo del compuesto
preparado como en el Ejemplo 31 anterior (200 mg, 0,373 mmoles). El
compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color
blanco en forma de una mezcla rotámeros.
MH+ = 657,2, MH- = 655,0, M+Na = 679,0.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,59-7,44 (m, 10H), 7,33-7,29 (m,
2H), 6,01-5,94 (m, 0,4H), 5,78 (d, J = 3,7
Hz, 1H), 5,64-5,58 (m, 0,6H),
5,25-5,17 (m, 1H), 4,47 (d, J = 7,1 Hz,
0,4H), 4,40 (d, J = 7,2 Hz, 0,6H), 2,76-2,68
(m, 1H), 2,56 (m, 2H), 2,48-1,34 (m, 17H), 0,53 (s,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento del Ejemplo 7, anterior, partiendo del
compuesto preparado como en el Ejemplo 3, (1,95 g, 5,26 mmoles). El
compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color
blanco, en forma de una mezcla de rotámeros.
El compuesto se preparó de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 9, partiendo del compuesto preparado como
en el Ejemplo 39 anterior, (1,27 g, 3,29 mmoles). El compuesto del
título se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino, como
una mezcla de rotámeros.
M+Na = 587.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,09
(d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,91 (dd, J = 1,5 y 8,7 Hz, 2H),
6,08-6,00 (m, 0,5H), 5,95-5,86 (m,
0,5H), 5,35-5,32 (m, 0,5H),
5,15-5,08 (m, 2,5H), 4,37 (d, J = 3,9 Hz,
0,5H), 4,24 (d, J = 6,4 Hz, 0,5H), 4,04-3,84
(m, 4H), 3,62-3,58 (m, 0,5H), 3,45 (d, J =
5,4 Hz, 0,5H), 2,53-0,91 (m, 31 H), 0,50 (d,
J = 1,9 Hz, 3H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento del Ejemplo 10 anterior, partiendo del
compuesto preparado como en el Ejemplo 40 anterior, (585 mg, 1,04
mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de
color blanco.
MH+=419.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,02-7,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H),
6,74-6,71 (d, J = 8,6 Hz, 2H),
6,08-5,98 (m, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,43 (s, 1H),
5,17-5,13 (m, 2H), 4,34 (d, J = 6,9 Hz, 1H),
2,75-2,69 (m, 1H), 2,59-2,00 (m,
11H), 1,76 (s, 1H), 1,68-1,56 (m, 3H),
1,46-1,33 (m, 2H), 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 3H),
0,58 (s, 3H).
\newpage
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento del Ejemplo 11 anterior, partiendo del
compuesto preparado como en el Ejemplo 41 anterior, (119 mg, 0,284
mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de
color blanco.
MH+ = 551,1.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,29
(d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
6,06-5,97 (m, 1H), 5,79 (s, 1H),
5,17-5,14 (m, 2H), 4,43 (d, J = 6,0 Hz, 1H),
2,76-2,70 (m, 1H), 2,60-2,02 (m,
11H), 1,71-1,36 (m, 6H), 1,16 (d, J = 6,8
Hz, 3H), 0,52 (s, 3H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento del Ejemplo 12 anterior, partiendo del
compuesto preparado como en el Ejemplo 42 anterior (30 mg, 0,054
mmoles). El compuesto del título producto se obtuvo en forma de un
sólido de color blanco.
MH+ = 603,2.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,74-7,45 (m, 12H), 7,30-7,28 (m,
2H), 6,06-5,97 (s, 1H), 5,76 (s, 1H),
5,17-5,13 (m, 2H), 4,45 (d, J = 6,5 Hz, 1H),
2,75-2,69 (m, 1H), 2,58-1,15 (m,
20H), 0,54 (s, 3H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento del Ejemplo 12 anterior, partiendo del
compuesto preparado como en el Ejemplo 42 anterior (30 mg, 0,054
mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de
color blanco.
MH+ = 539,2, M+Na = 561,2.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,73-7,68 (m, 2H), 7,30-7,27 (m,
2H), 6,07-5,98 (m, 1H), 5,79 (s, 1H),
5,17-5,14 (m, 2H), 4,44 (d, J = 6,8 Hz, 1H),
4,16-4,03 (m, 4H), 2,74-2,68 (m,
1H), 2,61-2,56 (m, 2H), 2,52-2,23
(m, 7H), 2,10-2,03 (m, 2H),
1,73-1,55 (m, 4H), 1,48-1,36 (m,
2H), 1,33-1,25 (m, 6H), 1,16 (d, J = 6,8 Hz,
3H), 0,52 (s, 3H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento del Ejemplo 10 anterior, partiendo del
compuesto preparado como en el Ejemplo 6 anterior (236 mg, 0,37
mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de
color blanco.
MH+ = 483,1.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,00
(d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,88
(s, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,37 (d, J = 6,6 Hz, 1H),
2,77-2,24 (m, 10H), 2,09-2,01 (m,
2H), 1,84-1,76 (m, 3H), 1,56-1,40
(m, 2H), 0,62 (s, 3H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento del Ejemplo 11 anterior, partiendo del
compuesto preparado como en el Ejemplo 45 anterior (105 mg, 0,218
mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de
color blanco.
MH+ = 615,2, M+Na = 637,0.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,29-7,26 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,9 Hz, 2H),
5,81 (s, 1H), 4,47 (d, J = 6,3 Hz, 1H),
2,77-2,70 (m, 1H), 2,61-2,23 (m,
10H), 2,10-2,02 (m, 1H), 1,83-1,75
(m, 3H), 1,55-1,43 (m, 2H), 0,57 (s, 3H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento del Ejemplo 12 anterior, partiendo del
compuesto preparado como en el Ejemplo 46 anterior (50 mg, 0,08
mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de
color blanco.
MH+ = 543,2, M+Na = 565,2.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,68-7,63 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 1,8 Hz y 8,0 Hz,
2H), 5,80 (s, 1H), 4,50 (d, J = 7,0 Hz, 1H),
2,82-2,72 (m, 1H), 2,64-2,20 (m,
10H), 1,85-1,43 (m, 10H), 1,58-1,40
(m, 2H), 0,60 (s, 3H).
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento del Ejemplo 12 anterior, partiendo del
compuesto preparado como en el Ejemplo 46 anterior (23 mg, 0,0374
mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de
color blanco.
MH+ = 603,2, M+Na = 625,2.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,73
(dd, J= 8,1 y 12,9 Hz, 2H), 7,34 (dd, J = 3,5 y 7,7
Hz, 2H), 5,80 (s, 1H), 4,49 (d, J = 6,8 Hz, 1H),
4,16-4,02 (m, 4H), 2,76-1,26 (m, 23
H), 0,58 (s, 3H).
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\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de fondo redondo se añadió THF (12
mL) y se enfrió utilizando un baño de hielo
seco-acetona en nitrógeno. A continuación, se
añadió n-butil litio (2,5M, 1,6 mL, 4 mmoles)
seguido de acetonitrilo (0,35 mL, 6,7 mmoles). La mezcla de
reacción se agitó durante 30 minutos, tiempo durante el cual la
mezcla de reacción viró a color naranja. Se añadió una solución del
compuesto preparado como en el Ejemplo 9
(3,3-Etilendioxi-5a-hidroxi-11b-[4-(2-tetrahidro-2-H-piranoxi)-fenil]-estr-9-en-17-ona)
(700 mg, 1,376 mmoles) en THF (5 mL) y la mezcla de reacción se
volvió espesa y difícil de agitar. La mezcla de reacción se agitó
en un baño de hielo seco-acetona durante 15 minutos,
después se templó a temperatura ambiente. Se añadieron cloruro de
amonio saturado y agua y la mezcla de reacción se extrajo dos veces
con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron, y se evaporaron. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con acetato de
etilo/hexanos de 10 a 40% y después con acetato de etilo para
asegurarse de que eluía todo el producto. El compuesto del título se
obtuvo en forma de un sólido de color blanco.
M+Na = 572,3, MH(-agua) = 532,3.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,09
(d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,93 (dd, J = 1,3 y 8,7 Hz, 2H),
5,36-5,32 (m, 1H), 4,40 (d, J = 4,6 Hz, 1H),
4,28 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,04-3,90 (m, 6H),
3,62-3,59 (m, 1H), 2,64-1,24 (m,
26H), 0,52 (d, J = 1,3 Hz, 3H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento del Ejemplo 10 anterior, partiendo del
compuesto preparado como en el Ejemplo 49 (440 mg, 0,80 mmoles). El
compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color
blanco.
MH+= 404,2.
RMN H^{1} (400 MHz, MeOD) \delta 7,03 (d,
J = 8,5 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,73 (s,
1H), 4,42 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 2,81-1,29 (m,
20H), 0,59 (s, 3H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento del Ejemplo 11 anterior, partiendo del
compuesto preparado como en el Ejemplo 50 anterior, (78 mg, 0,193
mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de
color blanco.
MH+ = 536,2, M+Na = 558,2.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,28-7,20 (m, 4H), 5,81 (s, 1H), 4,48 (d, J =
7,0 Hz, 1H), 2,75-2,30 (m, 10H),
2,12-2,05 (m, 2H), 1,95-1,77 (m,
4H), 1,47-1,42 (m, 3H), 0,55 (s, 3H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento del Ejemplo 12 anterior, partiendo del
compuesto preparado como en el Ejemplo 51
3,3-etilenioxi-5a-17b-dihidroxi-11b-[4-(trifluorometanosulfoniloxi)-fenil]-19-nor-17a-pregn-9-eno-21-carbonitrilo
(66 mg, 0,123 mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma
de un sólido de color blanco.
MH+ = 464,2.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,65
(dd, J = 8,3 Hz y 11,3 Hz, 2H), 7,32 (dd, J = 2,0 Hz
y 8,1 Hz, 2H), 5,81 (s, 1H), 4,49 (d, J = 7,1 Hz, 1H),
2,75-2,27 (m, 12H), 2,13-2,05 (m,
2H), 1,95-1,87 (m, 2H), 1,74 (s, 3H), 1,71 (s, 3H),
1,50-1,40 (m, 3H), 0,56 (s, 3H).
Este compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento del Ejemplo 47 anterior, partiendo del
compuesto preparado como en el Ejemplo 1 anterior (2,8 g, 7,85
mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de
color blanco.
MH+ = 373,2, MH(-agua) = 355,2.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,01
(m, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,69 (m, 1H), 3,96-3,87 (m,
4H), 2,47-2,43 (m, 1H), 2,17-1,10
(m, 21H), 0,90 (s, 3H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento del Ejemplo 9 anterior, partiendo del compuesto
preparado como en el Ejemplo 53 anterior, (1,0 g, 2,68 mmoles). El
compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color
blanco.
MH(-agua) = 533,3.
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento del Ejemplo 10 anterior, partiendo del
compuesto preparado como en el Ejemplo 54 anterior (148 mg, 2,68
mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de
color blanco, como de una mezcla de rotámeros.
MH+ = 405,3.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,01
(d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,75
(s, 0,4H), 5,65 (m, 0,6H), 5,12 (s, 0,4H), 5,09 (s, 0,6H), 4,96 (s,
1H), 4,97 (s, 1H), 4,27 (d, 0,4H), 4,20 (s, 0,6H),
2,72-1,25 (m, 20H), 0,87 (s, 1,8H), 0,62 (s,
1,2H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento del Ejemplo 11 anterior, partiendo del
compuesto preparado como en el Ejemplo 54 anterior, (380 mg, 0,94
mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de
color blanco.
MH+ = 537,2, M+Na = 559,2.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,28-7,26 (m, 2H), 7,20-7,18 (m,
2H), 5,78 (s, 1H), 5,10 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,36 (d, J =
7,3 Hz, 1H), 3,98-3,90 (m, 1H),
2,75-1,43 (m, 19H), 0,57 (s, 3H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento del Ejemplo 12 anterior, partiendo del
compuesto preparado como en el Ejemplo 33 anterior, (50 mg, 0,093
mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de
color blanco.
MH+ = 465,3, M+Na = 487,2.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,64
(dd, J = 8,1 y 11,3 Hz, 2H), 7,33-7,25 (m,
2H), 5,78 (s, 1H), 5,10 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,37 (d, J =
7,3 Hz, 1H), 2,70-1,24 (m, 26H), 0,57 (s, 3H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento del Ejemplo 12 anterior, partiendo del
compuesto preparado como en el Ejemplo 33 anterior (100 mg, 0,186
mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de
color blanco.
MH+ = 525,3, M+Na = 547,2.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta7,72
(dd, J = 8,2 y 13,0 Hz, 2H), 7,30-7,27 (m,
2H), 5,78 (s, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,37 (d, J =
6,9 Hz, 1H), 4,17-4,05 (m, 4H),
2,70-11,25 (m, 26H), 0,56 (s, 3H).
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El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento del Ejemplo 7 anterior, partiendo del compuesto
preparado como en el Ejemplo 4 anterior (8,05 g, 22,7 mmoles). El
compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color
blanco.
MH+ = 371,2.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,08
(m, 1H), 3,96-3,87 (m, 4H),
2,65-2,60 (m, 1H), 2,52-2,47 (m,
1H), 2,23-1,20 (m, 20H), 0,82 (s, 3H).
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El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento del Ejemplo 9 anterior, partiendo del compuesto
preparado como en el Ejemplo 11
(3,3-Etilendioxi-5a-hidroxi-11-\beta-[4-(2-tetrahidro-2-H-piranoxi)-fenil)-estr-9-en-17-ona)
(2,7 g, 7,29 mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de
un sólido de color blanco.
M+Na = 571,2, MH(-agua) = 531,2.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,10
(d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,3 Hz, 2H),
5,35-5,30 (m, 1H), 4,43-4,42 (m,
1H), 4,28 (d estrecho, 1H), 4,02-3,91 (m, 4H),
3,64-3,58 (m, 1H), 2,49-1,26 (m,
29H), 0,46 (s, 3H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento del Ejemplo 10 anterior, partiendo del
compuesto preparado como en el Ejemplo 60 anterior (290 mg, 5,29
mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un residuo y
se utilizó en etapas posteriores sin purificación adicional.
MH+ = 403,1.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,00
(d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,79
(s, 1H), 4,35 d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,95-3,85
(m, 2H), 2,60-1,30 (m, 19H), 0,52 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento del Ejemplo 11 anterior, partiendo del
compuesto preparado como en el Ejemplo 61 anterior (2,1 g, 5,29
mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de
color blanco.
MH+ = 535,0, M+Na = 557,1.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,27
(d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,80
(s, 1H), 4,45 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 2,79-2,73
(m, 1H), 2,61-2,58 (m, 2H),
2,47-1,30 (m, 17H), 0,47 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento del Ejemplo 12 anterior, partiendo del
compuesto preparado como en el Ejemplo 62 anterior (200 mg, 0,374
mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de
color blanco.
MH+ = 523,5, M+Na = 545,5.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,74-7,69 (m, 2H), 7,31-7,28 (m,
2H), 5,79 (s, 1H), 4,46 (d, J = 7,4 Hz, 1H),
4,17-4,05 (m, 4H), 2,77-2,70 (m,
1H), 2,60-2,55 (m, 2H), 2,50-1,40
(m, 23H), 0,47 (s, 3H).
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El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento del Ejemplo 12 anterior, partiendo del
compuesto preparado como en el Ejemplo 62 anterior (200 mg, 0,374
mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de
color blanco.
MH+ = 586,8.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,67-7,62 (m, 4H), 7,57-7,53 (m,
4H), 7,48-7,43 (m, 4H), 7,31-7,28
(m, 2H), 5,77 (s, 1H), 4,47 (d, J = 7,2 Hz, 1H),
2,80-2,70 (m, 1H), 2,58-2,52 (m,
2H), 2,48-1,30 (m, 17H), 0,49 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento del Ejemplo 7, partiendo del compuesto
preparado como en el Ejemplo 5 anterior (2,66 g, 6,39 mmoles). El
compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color
blanco.
M+Na = 455,2.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,44-7,38 (m, 3H), 7,32-7,28 (m,
2H), 6,10 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 3,96-3,88 (m,
4H), 3,79-3,70 (m, 1H), 3,00-1,15
(m, 19H), 0,90 (d, J = 3,3 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
A:
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento del Ejemplo 9 anterior, partiendo del compuesto
preparado como en el Ejemplo 41 (1,0 g, 2,31 mmoles). El compuesto
del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento
B:
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30, procedimiento B
(3,3-Etilendioxi-5a-hidroxi-11-b-[4-(2-tetrahidro-2-H-piranoxi)-fenil]-estr-9-en-17-ona)
(2,97 g, 5,84 mmoles) y bromuro de fenilacetilenmagnesio, anterior.
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color
blanco.
M+Na = 633,3, MH(-agua) = 593,3.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,47-7,44 (m, 2H), 7,35-7,28 (m,
3H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 7,7 Hz,
2H), 5,37-5,33 (m, 1H), 4,34 (d, J = 3,9 Hz,
1H), 4,30 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,04-3,88 (m,
4H), 3,62-3,59 (m, 1H), 2,45-1,30
(m, 26H), 0,53 (d, J = 1,5 Hz, 3H).
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El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento del Ejemplo 10 anterior, partiendo del
compuesto preparado como en el Ejemplo 66 anterior (213 mg, 0,35
mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de
color blanco.
MH+ = 464,9.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,47-7,45 (m, 2H), 7,34-7,32 (m,
3H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 8,6 Hz,
2H), 5,78 (s, 1H), 4,38 (d, J = 7,0 Hz, 1H),
2,78-2,70 (m, 1H), 2,60-2,55 (m,
2H), 2,49-1,45 (m, 15H), 0,59 (s, 3H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento del Ejemplo 11 anterior, partiendo del
compuesto preparado como en el Ejemplo 67 anterior (161 mg, 0,347
mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de
color blanco.
MH+ = 597,2, M+Na = 619,0.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,48-7,44 (m, 2H), 7,38-7,20 (m,
7H), 5,80 (s, 1H), 4,47 (d, J=6,9 Hz, 1H),
2,78-2,72 (m, 1H), 2,60-1,40 (m,
16H), 0,54 (s, 3H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento del Ejemplo 12 anterior, partiendo del
compuesto preparado como en el Ejemplo 68 anterior (50 mg, 0,084
mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de
color blanco.
MH+ = 585,2, M+Na = 607,2.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,76-7,70 (m, 2H), 7,47-7,45 (m,
2H), 7,35-7,30 (m, 5H), 5,79 (s, 1H), 4,50 (d,
J = 6,2 Hz, 1H), 4,15-4,08 (m, 4H),
2,76-2,70 (m, 1H), 2,61-2,25 (m,
9H), 2,10-2,04 (m, 4H), 1,85-1,76
(m, 2H), 1,56-1,40 (m, 1H), 1,32 (t, J= 7,0
Hz, 6H), 0,54 (s, 3H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento del Ejemplo 12 anterior, partiendo del
compuesto preparado como en el Ejemplo 68 anterior (50 mg, 0,084
mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de
color blanco.
MH+= 649, M+Na = 671,1, MH- = 647,1.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,67-7,63 (m, 4H), 7,59-7,53 (m,
4H), 7,48-7,44 (m, 6H), 7,34-7,30
(m, 5H), 5,77 (s, 1H), 4,49 (d, J = 7,0 Hz, 1H),
2,78-2,72 (m, 1H), 2,59-2,24 (m,
9H), 2,09-2,02 (m, 3H), 1,85-1,77
(m, 2H), 1,51-1,40 (m, 2H), 0,56 (s, 3H).
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El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento del Ejemplo 12 anterior, partiendo del
compuesto preparado como en el Ejemplo 68 anterior (50 mg, 0,084
mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de
color blanco.
M+Na = 579, MH- = 555,2.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,75-7,70 (m, 2H), 7,48-7,45 (m,
2H), 7,35-7,31 (m, 5H), 5,79 (s, 1H), 4,49 (d,
J = 7,3 Hz, 1H), 3,98-3,78 (s, 3H), 3,75 (s,
3H), 2,77-1,22 (m, 17H), 0,54 (s, 3H).
Un experto en la técnica advertirá que, además
de seguir los procedimientos descritos en los Esquemas detallados
antes, se pueden preparar compuestos de formula (I) adicionales de
un modo similar de acuerdo con los procedimientos descritos en los
Ejemplos 1-71 anteriores.
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Se colocó cloruro de cobre (1,24 g, 12,51
mmoles, 1,3 equivalentes) en un matraz de fondo redondo en nitrógeno
y a la mezcla se le añadió después bromuro de
4-(N,N-dimetil)anilinomagnesio (50 mL, 0,5 M
en THF, 25 mmoles, 2,6 equivalentes). La mezcla de reacción se
agitó vigorosamente durante 5 minutos hasta que se disolvió todo el
cloruro de cobre. A la mezcla de reacción se le añadió después una
disolución de la
3,3-etilenioxi-5a-10a-epoxiestr-9,11-en-17-ona
(3,2 g, 9,62 mmoles) en THF (50 mL). La mezcla de reacción se
volvió blanca y turbia, se agitó durante 1 hora a temperatura
ambiente y después se añadió una solución de cloruro de amonio
saturado. La solución acuosa se extrajo dos veces con acetato de
etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente
se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna eluyendo con acetato de etilo/hexanos de 10 a 100% para
producir el compuesto del título en forma de un sólido de color
blanquecino.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,02 (d, 2H, J
= 9,2 Hz), 6,62 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 4,38 - 3,85 (m, 5H), 2,92 (s,
6H), 2,48 - 1,56 (m, 19 H), 0,51 (s, 3H).
MS: MH+ (478).
A una disolución de la
3,3-etilendioxi-5a-hidroxi-11b-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-estr-9-en-17-ona
(1,1 g, 2,44 mmoles) en THF (20 mL) se le añadió bromuro de
etinilmagnesio (0,5 M en THF, 11,76 mL, 5,88 mmoles). Al cabo de 16
horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió
entre EtOAc/solución acuosa de NH_{4}Cl. La capa orgánica se
separó, se secó y se concentró. El producto bruto se purificó en una
columna de gel de sílice (3:7 EtOAc/ Hex.) para producir el
compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,08 (d, 2H, J
= 9,1 Hz), 6,68 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 4,4 2 - 3,85 (m, 5H), 2,91 (s,
6H), 2,42 - 1,56 (m, 19H), 0,52 (s, 3H).
MS: MH+ (478).
A una disolución de
3,3-etilenioxi-5a,17b-dihidroxi-11b-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-19-nor-17a-pregn-9-eno-21-etino
(50 mg, 0,1048 mmoles) en THF (5 mL), se le añadió LHMDS (0,35 mL,
1,0 M) a temperatura ambiente. Al cabo de 30 min, se añadió cloruro
de bis(dimetilamino)fosforilo (59 mg, 0,3459 mmoles).
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h.
A la mezcla de reacción se le añadió después
p-TSA\cdotH_{2}O (10 mg). Después de agitar a
50ºC durante 1 hora, la mezcla de reacción bruta se repartió entre
EtOAc/solución acuosa de NaHCO_{3}. La capa orgánica se aisló, se
secó y se concentró. El residuo bruto resultante se purificó
mediante TLC prep. para producir el compuesto del título en forma de
un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,08 (m, 2H),
6,62 (m, 2H), 5,72 (s, 1H), 4,38 - 3,62 y 2,98 - 1,29 (m, 36H),
0,55 (s, 3H).
MS (m/e): 550 (MH^{+}).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento del Ejemplo 74 anterior, partiendo del
compuesto preparado como en el Ejemplo 73 anterior, (82 mg, 0,133
mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de
color blanco.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,02 (d, 2H, J
= 9,4 Hz), 6,62 (d, 2H, J = 9,4 Hz), 5,78 (s, 1H), 4,38 (m, 1H),
4,10 (m, 4H), 2,94 - 1,26 (m, 29H), 0,61 (s, 3H).
MS (m/e): 552 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento del Ejemplo 74 anterior, partiendo del
compuesto preparado como en el Ejemplo 73 anterior (50 mg, 0,10
mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de
color blanco.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,02 (d, 2H, J
= 9,4 Hz), 6,62 (d, 2H, J = 9,4 Hz), 5,78 (s, 1H), 4,41 (m, 4H),
4,10 (m, 4H), 2,94 - 1,42 (m, 24H), 0,61 (s, 3H).
MS (m/e): 634 (MH^{+}), 656 (MNa^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento del Ejemplo 74 anterior, partiendo del
compuesto preparado como en el Ejemplo 73 anterior (0,10 g, 0,21
mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de
color blanco.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,78 (m, 5H),
7,48 (m, 5H), 7,02 (d, 2H, J = 9,4 Hz), 6,62 (d, 2H, J = 9,4 Hz),
5,74 (s, 1H), 4,38 (m, 1H), 2,94 - 1,26 (m, 23H), 0,72 (s, 3H).
MS (m/e): 616 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento del Ejemplo 74 anterior, partiendo del
compuesto preparado como en el Ejemplo 73 anterior (108 mg, 0,2264
mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de
color blanco.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,02 (d, 2H, J
= 9,4 Hz), 6,68 (d, 2H, J = 9,4 Hz), 5,74 (s, 1H), 4,38 (m, 1H),
2,94\sim1,26 (m, 29H), 0,61 (s, 3H).
MS (m/e): 492 (MH^{+}), 514 (MNa^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento del Ejemplo 74 anterior, partiendo del
compuesto preparado como en el Ejemplo 73 anterior (100 mg, 0,21
mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de
color blanco.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,02 (d, 2H, J
= 9,4 Hz), 6,68 (d, 2H, J = 9,4 Hz), 5,74 (s, 1H), 4,38 (m, 1H),
3,75 (m, 6H, 2-OMe), 2,94 - 1,26 (m, 23H), 0,61
(s,3H).
MS (m/e): 540 (MH^{+}), 562 (MNa^{+}).
Una solución de bromuro de
4-tioanisolmagnesio (0,5M, 100 mL, 50 mmoles) se
añadió a cloruro de cobre (I) (2,49 g, 25,18 mmoles) y se agitó
rápidamente. La mezcla de reacción liberó calor y se volvió verde y
turbia. Cuando se disipó el calor y se disolvió la mayoría del
sólido, se añadió una disolución de
3,3-etilenioxi-5a,10a-epoxiestr-9,11-en-17-ona
(6,4 g, 19,37 mmoles) en THF (100 mL). La mezcla de reacción viró a
color pardo y se enturbió. Después de agitar durante 2 horas, se
añadió cloruro de amonio saturado. La mezcla de reacción se extrajo
después dos veces con acetato de etilo y los extractos se lavaron
con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y
después se evaporó el disolvente. El sólido de color blanquecino
resultante se recogió en diclorometano y se filtró. Esto se repitió
4 veces. El producto filtrado se purificó mediante cromatografía en
columna eluyendo con acetato de etilo/hexanos de 20 a 95% para
producir el compuesto del título en forma de un sólido de color
blanco.
M+Na = 477,0, MH(-agua) = 437,1.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,14
(s, 4H), 4,38 (s, 1H), 4,28 (d, J = 6,9 Hz, 1H),
4,04-3,91 (m, 4H), 2,46-2,25 (m,
10H), 2,11-1,21 (m, 11H), 0,50 (s, 3H).
Se preparó una solución del compuesto preparado
como en el Ejemplo 80 anterior (1,77 g, 3,89 mmoles) en THF (35
mL). Se añadió solución de bromuro de etinilmagnesio bromuro (0,5M,
31 mL, 15,56 mmoles)) y la mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas en nitrógeno. Después se añadió una
solución de cloruro de amonio saturado. La mezcla de reacción se
extrajo dos veces con acetato de etilo, se secó, se filtró y el
disolvente se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante
cromatografía en columna (acetato de etilo/hexanos de 10 a 60%)
para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color
blanco.
M+Na = 503,2, MH(-agua) = 463,2.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,14
(s, 4H), 4,39 (s, 1H), 4,29 (d, J = 7,4 Hz, 1H),
4,04-3,88 (m, 4H), 2,60 (s, 1H),
2,47-1,49 (m, 22H), 0,47 (s, 3H).
Una solución del compuesto preparado como en el
Ejemplo 81 anterior (50 mg, 0,104 mmoles) en THF (8 mL) se preparó
en un matraz de fondo redondo de 50 mL. Se añadió una solución de
hexametildisilazida de litio en tolueno (1,0M, 0,34 mL, 0,343
mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. Después
se añadió una solución de clorofosfato de dietilo (0,05 mL, 0,343
mmoles) en THF (1 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante la
noche a temperatura ambiente en nitrógeno. La mezcla de reacción se
sofocó con cloruro de amonio acuoso saturado y la mezcla se extrajo
dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron
sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el disolvente se evaporó
para producir el producto bruto. El producto bruto se utilizó para
la siguiente etapa sin purificación.
Se preparó una solución del producto bruto
preparado antes (64 mg, 0,104 mmoles) en acetona (3 mL). Se añadió
ácido oxálico (29 mg, 0,230 mmoles) en una cantidad mínima de agua y
la mezcla resultante se calentó a 60ºC durante 2 horas. Después se
añadió agua a la mezcla de reacción. La capa acuosa se extrajo dos
veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y el disolvente se
evaporó para producir un residuo de color amarillo. El residuo se
purificó mediante TLC prep. eluyendo con acetato de etilo/hexanos
al 80% para producir el compuesto del título.
MH+ = 555,2, M+Na = 577,2.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,49
(d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz,
1H),7,18(d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,3
Hz, 1H), 5,78 (s, 1H), 4,40-4,36 (m, 1H),
4,16-4,04 (m, 4H), 2,80-1,25 (m,
26H), 0,58 (s, 3H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento del Ejemplo 72 anterior, partiendo del
compuesto preparado como en el Ejemplo 7 anterior (2,85 g, 8,66
mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de
color blanco.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,14 (d, 2H, J
= 9,1 Hz), 6,81 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 4,3 (m, 1H), 4) (m, 4H), 3,78
(s, 3H), 2,42 - 1,56 (m, 18H), 0,5 (s, 3H).
MS: (M-18)+ (421), MNa+
(461).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento del Ejemplo 73 anterior, partiendo del
compuesto preparado como en el Ejemplo 83 anterior (1,26 g, 2,88
mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de
color blanco.
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento del Ejemplo 74 anterior, partiendo del
compuesto preparado como en el Ejemplo 84 anterior (85 mg, 0,183
mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de
color blanco.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,09 (d, 2H, J
= 9,4 Hz), 6,81 (d, 2H, J = 9,4 Hz), 5,78 (s, 1H), 4,38 (m, 1H),
4,28 - 4,08 (m, 7H), 2,82 - 1,26 (m, 23H), 0,61 (s, 3H).
MS (m/e): 539 (MH^{+}).
A -78ºC en un matraz de fondo redondo de 50 mL
se colocaron THF (2,5 mL) y CH_{3}PH_{2}\cdotBH_{3} (0,047
g, 0,75 mmoles). Se añadió n-BuLi (0,3 mL, 2,5 M en
hexanos, 0,75 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a -78ºC
durante 1 h. Después se añadió el compuesto preparado como en el
Ejemplo 72 anterior (0,113 g, 0,25 mmoles) en THF (2,5 mL). La
mezcla de reacción se templó lentamente a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se sofocó con agua. La mezcla de reacción se
extrajo con EtOAc (2 x 50 mL), después se secó y se concentró, para
producir producto bruto que se purificó mediante TLC prep. (3:7
EtOAc/Hex) para producir el compuesto del título en forma de un
residuo.
MH+ (514).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,08 (m, 2H),
6,68 (m, 2H), 4,32 (m, 1H), 3,92 (m, 4H), 3,50 (d, 1H, J = 3,1 Hz),
2,41 - 1,3 (m, 29H), 1,21 (s, 3H), 0,52 (d, 3H, J = 4,1 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto preparado como en el Ejemplo 86
anterior 11 (50 mg, 0,097 mmoles) se agitó con
p-TSA\cdotH_{2}O (5 mg) en acetona (10 mL) a
60ºC durante 1,5 h. La mezcla resultante se repartió después en 50
mL EtOAc/50 mL agua. La capa orgánica se secó y se concentró para
producir un aceite de color pardo. El aceite de color pardo se
purificó mediante TLC prep. (EtOAc/Hexano al 10%) para producir el
compuesto del título en forma de un sólido de color
blanquecino.
MH+ (452), 2MNa+ (925).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,08 (d, 2H, J
= 9,2 Hz), 6,66 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 5,72 (s, 1H), 5,5 (m, 1H),
4,30 (m, 2H), 3,5 (s, 1H), 2,91-1,22 (m, 27 H), 0,52
(d, 3H, J = 6,1 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
(11\beta,17\alpha)-(9Cl)-17,23-epoxi-11-(4-(dimetoxi-fosforilfenil)-19,24-dinorcola-4,9,20-trien-3-ona,
preparada como en el Ejemplo 27, anterior (80 mg, 0,157 mmoles) en tBuOH (2,4 mL), agua (1,2 mL) y LiOH (8 mg, 0,314 mmoles) se agitó a 80ºC durante 2,5 horas. La solución resultante se repartió entre EtOAc/agua (50 mL/50 mL). La capa orgánica se secó y se concentró. La sustancia bruta resultante se purificó mediante TLC preparativa (30% MeOH/diclorometano) para producir el compuesto del título en forma de un residuo.
preparada como en el Ejemplo 27, anterior (80 mg, 0,157 mmoles) en tBuOH (2,4 mL), agua (1,2 mL) y LiOH (8 mg, 0,314 mmoles) se agitó a 80ºC durante 2,5 horas. La solución resultante se repartió entre EtOAc/agua (50 mL/50 mL). La capa orgánica se secó y se concentró. La sustancia bruta resultante se purificó mediante TLC preparativa (30% MeOH/diclorometano) para producir el compuesto del título en forma de un residuo.
RMN H^{1} \delta (MeOD) \delta 7,70 (m,
2H), 7,21 (m, 2H), 5,70 (s, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,42 (d, 1H, J = 5,8
Hz), 3,80 (m, 3H), 3,42 (m, 4H), 2,78 - 1,08 (m, 17H), 0,58 (s,
3H).
MS: MH+ (495), MNa+ (517).2MH+ (989), 2MNa+
(1011).
\vskip1.000000\baselineskip
La
(11\beta,17\alpha)-(9Cl)-17,23-epoxi-11-[4-(etoxi-metil-fosfinoil)fenil]-19,24-dinorcola-4,9,20-trien-3-ona,
el com-
puesto preparado como en el Ejemplo 28 (14,8 mg, 0,0327 mmoles) y LiOH (3,3 mg, 0,137 mmoles) se mezcló con tBuOH (0,3 g) y agua (50 \muL). Después de agitar la mezcla de reacción a 90ºC durante 30 min, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc/agua (50 mL/50 mL). La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} (ac.) y después salmuera. La solución resultante se secó y se concentró, y el aceite bruto resultante se purificó mediante TLC preparativa (MeOH/diclorometano al 30%) para producir el compuesto del título en forma de un residuo.
puesto preparado como en el Ejemplo 28 (14,8 mg, 0,0327 mmoles) y LiOH (3,3 mg, 0,137 mmoles) se mezcló con tBuOH (0,3 g) y agua (50 \muL). Después de agitar la mezcla de reacción a 90ºC durante 30 min, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc/agua (50 mL/50 mL). La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} (ac.) y después salmuera. La solución resultante se secó y se concentró, y el aceite bruto resultante se purificó mediante TLC preparativa (MeOH/diclorometano al 30%) para producir el compuesto del título en forma de un residuo.
RMN H^{1} (MeOD) \delta 7,68 (m, 2H), 7,21
(m, 2H), 5,72 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,42 (d, 1H), 3,80 (m, 2H),
2,78 - 1,29 (m, 22H), 0,56 (s, 3H). C_{29}H_{35}O_{4}P
MS: MNa^{+} (501), MH- (477).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó en forma de
un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento del
Ejemplo 12 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el
Ejemplo 24, anterior.
RMN H^{1} (CDCl3) \delta 7,72 (m, 2H), 7,32
(m, 2H), 5,75 (s, 1H), 5,13 (s, 1H), 4,83 (s,1H), 4,45 (m, 5H),
3,81 (m,2H),2,71\sim1,34 (m, 18H),0,52(s, 3H).
C_{32}H_{35}F_{6}O_{5}P
MH+ = 645, M+Na = 667.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó en forma de
un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento del
Ejemplo 12 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el
Ejemplo 24, anterior.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 8,02 (m, 2H),
7,62 -7,42 (m, 12H), 5,72 (s, 1H), 5,12 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,33
(d, 1H, = 5,9 Hz), 3,81 (m, 2H), 2,71 - 1,42 (m, 18H), 0,52 (s,
3H).
MH+ = 601, M+Na = 623.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó en forma de
un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento del
Ejemplo 12 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el
Ejemplo 24, anterior.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,62 -7,28 (m,
12H), 5,72 (s, 1H), 5,13 (s, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,32 (d, 1H, J =
6,2 Hz), 3,53 (m, 2H), 2,68 - 1,38 (m, 18H), 0,52 (s, 3H).
MH+ = 669, M+Na = 691.
El compuesto del título se preparó en forma de
un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento del
Ejemplo 12 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el
Ejemplo 24, anterior.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,82 (m, 2H),
7,28 -7,08 (m, 12H), 5,72 (s, 1H), 5,14 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,32
(d, 1H, J=5,8 Hz), 3,82 (m, 2H), 2,71 - 1,41 (m, 18H), 0,51 (s,
3H).
MH+ = 633, M+Na = 655.
El compuesto del título se preparó en forma de
un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento del
Ejemplo 12 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el
Ejemplo 24, anterior.
RMN H^{1} (CDCl3) \delta 7,78 (m, 2H), 7,28
(m, 2H), 5,78 (s, 1H), 5,12 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,32 (m, 3H),
3,85 (m, 5H), 2,72 - 1,35 (m, 17H), 1,18 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,55
(s, 3H).
MH+ = 549,3, M+Na = 571,3.
Un experto en la técnica advertirá que, además
de siguiendo los procedimientos descritos en los Esquemas detallados
antes, se pueden preparar de un modo similar compuestos de formula
(II) adicionales de acuerdo con los procedimientos descritos en los
Ejemplos 72-94 anteriores.
Se hicieron crecer células de cáncer de mama
humano T47D en medio RPMI sin rojo fenol (Invitrogen) que contenía
suero bovino fetal inactivado por calor al 10% (v/v) (FBS; Hyclone),
penicilina-estreptomicina al 1% (v/v) (Invitrogen),
glutamina al 1% (p/v) (Invitrogen), y 10 mg/mL de insulina (Sigma).
Las condiciones de incubación fueron 37ºC en un entorno de dióxido
de carbono humidificado al 5% (v/v).
Las células se cultivaron en placa en placas de
cultivo de tejido de 96 pocillos de 10.000 células por pocillo un
medio de análisis [medio RPMI sin rojo fenol (Invitrogen) que
contenía FBS tratado con carbón al 5% (v/v) (Hyclone) y
penicilina-estreptomicina al 1% (v/v) (Invitrogen)].
Al cabo de dos días, el medio se decantó y se añadieron el
compuesto de ensayo o el control a una concentración final de
dimetilsulfóxido al 0,1% (v/v) en medio de análisis de nueva
aportación. Veinticuatro horas después, se realizó un análisis con
fosfatasa alcalina utilizando un kit SEAP (BD Biosciences Clontech,
Palo Alto, CA). Brevemente, el medio se decantó y las células se
fijaron durante 30 minutos a temperatura ambiente con formalina al
5% (v/v) (Sigma). Las células se lavaron una vez con solución
salina tamponada de Hank (Invitrogen) a la temperatura ambiente.
Después se añadieron volúmenes iguales (0,05 mL) de 1X Tampón de
Dilución, Tampón de Análisis y mezcla de sustrato/potenciador 1:20.
Al cabo de 1 hora de incubación a temperatura ambiente en la
oscuridad, el producto lisado se transfirió a una placa de 96
pocillos de color blanco (Dynex) y la luminiscencia se leyó
utilizando LuminoSkan Ascent (Thermo Electron, Woburn, MA).
\vskip1.000000\baselineskip
El análisis del complemento C_{3} se realizó
como sigue (Lundeen SG, Zhang Z, Zhu Y, Carver JM, Winneker RC.
2001, Rat uterine complement C_{3} expression as a model for
receptor of progesterone modulators: characterization of the new
progestin trimegestone. J Steroid Biochem Molec Biol
78:137-143).
Se adquirieron ratas Sprague Dawley de dos meses
de edad ovariectomizadas de Harlan (Indianápolis, IN). De cinco a
siete días después de la cirugía, las ratas se medicaron una vez con
el compuesto de ensayo o con el control. Alrededor de 24 h más
tarde, se aplicó eutanasia a las ratas mediante asfixia con dióxido
de carbono. Se retiraron los úteros completos, se les quitó la
grasa y se congelaron en hielo seco antes de su almacenamiento a
-80ºC. Cada uno de los úteros se homogenizó en 1 a 2 mL de TRIzol
(Invitrogen Life Technologies, Carlsbad, CA); y los productos
homogeneizados se trataron para la preparación del ARN de acuerdo
con las instrucciones del fabricante.
Se realizó la PCR cuantitativa utilizando
cebadores del complemento C_{3} de rata y la sonda TaqMan de
Applied Biosystems (Foster City, CA) y un Sistema de Detección de
Secuencias ABI PRISM 7000 (Applied Biosystems). El nivel de ARN
ribosómico 28S en cada muestra se determinó para su normalización, y
se utilizó una serie de diluciones de una de las muestras tratadas
con estrógeno para generar una curva patrón.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron crecer células de carcinoma de
pulmón humano A549 en Mezcla Nutriente F-12K que
contenía suero bovino fetal al 10% (v/v) (FBS; Invitrogen),
glutamina 2 mM y dicarbonato sódico al 0,15% (Invitrogen).
Las células A549 se dividieron 1 a 3 en un
matraz de cultivo de tejidos de 175 cm. Las células se incubaron a
37ºC en una incubadora con CO_{2} hasta que las células fueron
confluentes en 95% (típicamente 24-30 horas).
Las siguientes soluciones se prepararon en tubos
estériles: (a) Solución A: 1,5 \mug/ml de ADN en 8,5 ml de Medio
con Suero Reducido OPTI-MEM I. (GIBCO Núm. cat
31985) y (b) Solución B: 6 \mul/ml de Reactivo
DMRIE-C en 8,5 \mul de OPTI-MEM
I. Las dos soluciones se combinaron y se mezclaron suavemente,
después se incubaron a temperatura ambiente durante 40 minutos.
Las células A549 preparadas antes se lavaron con
100 \mul de OPTI-MEM I. El medio se retiró y las
células se cubrieron con 17 ml de la solución de complejo de
lípido-ADN. Las células se incubaron después durante
16 h a 37ºC en una incubadora con CO_{2}. El medio que contenía
ADN se retiró y se añadieron 30 ml de medio de crecimiento. (FBS
tratado con carbón al 5%). Al cabo de 5-6 h, las
células se sembraron en una placa de 96 pocillos y las células se
incubaron durante la noche a 37ºC en una incubadora con
CO_{2}.
A cada pocillo se le añadieron después 5 \mul
de compuestos de ensayo y las células se incubaron a 37ºC durante
10 min. Después se añadieron a cada pocillo 5 \muL de dexametasona
(CAS [50-02-2]), una solución de
agonista de glucocorticoides, para la sensibilización y las células
se incubaron a 37ºC en una incubadora con CO_{2} durante 24 h.
Después se añadieron a cada pocillo celular 100 \mul de tampón de
análisis Luc y las células se incubaron durante 30 min a
temperatura ambiente. Después se transfirió una muestra de 150
\muL de cada pocillo a una placa Microlitel DYNEX y se leyó en un
contador Top-count.
Los compuestos representativos de la presente
invención se sometieron a ensayo de acuerdo con los procedimientos
descritos en los Ejemplos 95-97 anteriores, con los
resultados enumerados en la Tabla 3 siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Como una realización específica de una
composición oral, se formulan 100 mg del compuesto Núm. 4 con
suficiente lactosa finamente dividida para proporcionar una
cantidad total de 580 a 590 mg para cargar una cápsula de gelatina
dura de tamaño O.
Como una realización específica de una
composición oral, se formulan 100 mg del compuesto Núm. 101 con
suficiente lactosa finamente dividida para proporcionar una
cantidad total de 580 a 590 mg para cargar una cápsula de gelatina
dura de tamaño O.
Si bien la memoria precedente ilustra los
principios de la presente invención, proporcionando los ejemplos
con fines ilustrativos, se entenderá que la práctica de la invención
abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones
usuales que entran en el alcance de las reivindicaciones
siguientes.
Claims (14)
1. Un compuesto de formula (II)
donde
m es un número entero de 0 a 3;
R^{10} se selecciona del grupo que consiste en
hidroxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, ciano, nitro, amino, (alquil
C_{1}-C_{4})amino y di(alquil
C_{1}-C_{4})amino;
Y se selecciona del grupo que consiste en O y
S;
R^{11} y R^{12} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alquilo
C_{1}-C_{4}, -C(-O-alquilo
C_{1}-C_{4})_{2},alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4} halogenado, alcoxi
C_{1}-C_{4} halogenado, fenilo,
-O-fenilo, -O-aralquilo,
2-isoxazolidin-3-ona
y NR^{15}R^{16}_{;}
donde el fenilo, ya sea solo o como parte de un
grupo sustituyente, está sustituido opcionalmente con uno o más
sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi,
carboxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, ciano, nitro, amino, (alquil
C_{1}-C_{4})amino y di(alquil
C_{1}-C_{4})amino;
donde R^{15} y R^{16} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{4}; alternativamente, R^{15} y
R^{16} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos para formar un anillo de heterociclilo que contiene nitrógeno
saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros; donde el
anillo de heterociclilo que contiene nitrógeno está sustituido
opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre hidroxi, carboxi, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, nitro, ciano, amino, (alquil
C_{1}-C_{4})amino y di(alquil
C_{1}-C_{4})amino;
alternativamente, R^{11} y R^{12} se toman
junto con el átomo de fósforo al que están unidos para formar un
anillo de heterociclilo que contiene fósforo saturado de 5 a 7
miembros; donde el anillo de heterociclilo que contiene fósforo
está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente entre hidroxi, carboxi, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, nitro, ciano, amino, (alquil
C_{1}-C_{4})amino y di(alquil
C_{1}-C_{4})amino;
R^{13} se selecciona del grupo que consiste en
-NR^{17}R^{18}; -O-R^{19} y -
S(O)_{0-2}-R^{20}:
donde R^{17} y R^{18} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{4}; alternativamente, R^{17} y
R^{18} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos para formar un anillo de heterociclilo que contiene nitrógeno
saturado de 5 a 7 miembros; donde el anillo de heterociclilo que
contiene nitrógeno está sustituido opcionalmente con uno o más
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que
consiste en hidroxi, carboxi, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, nitro, ciano, amino, (alquil
C_{1}-C_{4})amino y di(alquil
C_{1}-C_{4})amino;
R^{19} se selecciona del grupo que consiste en
alquilo C_{1}-C_{4},
-C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}
y -C(O)-fenilo;
R^{20} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno y C_{1-4}alkil:
o una de sus sales, o ésteres farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto como en la Reivindicación 1,
donde
m es un número entero de 0 a 1;
R^{10} se selecciona del grupo que consiste en
hidroxi, halógeno y alquilo, alcoxi
C_{1}-C_{3};
Y es O;
R^{11} y R^{12} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4} fluorado, alcoxi
C_{1}-C_{4} fluorado, fenilo,
2-isoxazolidin-3-ona
y NR^{15}R^{16}; donde R^{15} y R^{16} se seleccionan
independientemente entre alquilo
C_{1}-C_{3};
donde el fenilo, ya sea solo o como parte de un
grupo sustituyente, está sustituido opcionalmente con uno a dos
sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi,
carboxi, halógeno, alquilo y alcoxi;
donde R^{15} y R^{16} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{4}; alternativamente, R^{15} y
R^{16} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos para formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno
saturado de 5 a 6 miembros; donde el anillo de heterociclilo que
contiene nitrógeno está sustituido opcionalmente con uno a dos
sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi,
alquilo y alcoxi C_{1}-C_{4};
R^{13} se selecciona del grupo que consiste en
-NR^{17}R^{18}, -O-R^{19} y
-S-R^{20};
donde R^{17} y R^{18} se seleccionan
independientemente entre alquilo
C_{1}-C_{3};
donde R^{17} y R^{18} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{4}; alternativamente, R^{17} y
R^{18} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos para formar un anillo de heterociclilo que contiene nitrógeno
de 5 a 6 miembros saturado; donde el anillo de heterociclilo que
contiene nitrógeno está sustituido opcionalmente con uno a dos
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que
consiste en hidroxi, alquilo y alcoxi
C_{1}-C_{4};
R^{19} se selecciona del grupo que consiste en
alquilo C_{1}-C_{4} y
-C(O)-alquilo
C_{1}-C_{3};
R^{20} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4};
o una de sus sales, o ésteres farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto como en la Reivindicación 2,
donde
m es 0;
Y es O;
R^{11} se selecciona del grupo que consiste en
alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi, fenilo,
2-isoxazolidin-3-ona
y NR^{15}R^{16}; donde R^{15} y R^{16} se seleccionan
independientemente entre alquilo
C_{1}-C_{3};
R^{12} se selecciona del grupo que consiste en
alquilo, alcoxi, fenilo y NR^{15}R^{16}; donde R^{15} y
R^{16} se seleccionan independientemente entre alquilo;
R^{13} se selecciona del grupo que consiste en
-NR^{17}R^{18}, -O-R^{19} y
-S-R^{20};
donde R^{17} y R^{18} se seleccionan
independientemente entre alquilo
C_{1}-C_{3};
R^{19} se selecciona entre alquilo
C_{1}-C_{3};
R^{20} se selecciona entre alquilo
C_{1}-C_{3};
o una de sus sales, o ésteres farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto como en la Reivindicación 3,
donde
m es 0;
Y es O;
R^{11} se selecciona del grupo que consiste en
metilo, metoxi, etoxi, fenilo,
2-isoxazolidin-3-ona
y dimetilamino;
R^{12} se selecciona del grupo que consiste en
metilo, metoxi, etoxi, fenilo,
2-isoxazolidin-3-ona
y dimetilamino;
R^{13} se selecciona del grupo que consiste en
-N(CH_{3})_{2}, -O-CH_{3} y
-S-CH_{3};
o una de sus sales, o ésteres farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto como en la Reivindicación 4,
donde
m es 0;
Y es O;
R^{11} se selecciona del grupo que consiste en
metilo, metoxi, etoxi y fenilo;
R^{12} se selecciona del grupo que consiste en
metilo, metoxi, etoxi y fenilo;
R^{13} se selecciona del grupo que consiste en
-N(CH_{3})_{2} y -S-CH_{3};
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto como en la Reivindicación 4,
donde
m es 0;
Y es O;
R^{11} se selecciona del grupo que consiste en
metilo, metoxi, etoxi, fenilo y
2-isoxazolidin-3-ona;
R^{12} se selecciona del grupo que consiste en
metilo, metoxi, etoxi, fenilo y
2-isoxazolidin-3-ona;
R^{13} se selecciona del grupo que consiste en
-N(CH_{3})_{2} y -O-CH_{3};
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Una composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la
Reivindicación 1.
8. Un procedimiento para elaborar una
composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de la
Reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto como se ha definido en
Reivindicación 1 para tratar la amenorrea secundaria; la hemorragia
disfuncional; el leiomiomata uterino; la endometriosis; el síndrome
del ovario poliquístico; el carcinoma de endometrio; el carcinoma
de ovario, el carcinoma de mama, el carcinoma de colon, el carcinoma
de próstata, los adenocarcinomas de ovario, los adenocarcinomas de
mama, los adenocarcinomas de colon, los adenocarcinomas de próstata
o los efectos secundarios de sangrado menstrual cíclico, o la
diabetes mellitus de Tipo II, la tolerancia alterada a la glucosa
oral, los niveles altos de glucosa en sangre, o el Síndrome X.
10. El compuesto de Reivindicación 9, donde el
trastorno mediado por el receptor de progesterona se selecciona del
grupo que consiste en amenorrea secundaria: hemorragia disfuncional:
leiomiomata uterino; endometriosis; síndrome del ovario
poliquístico; carcinoma de endometrio, carcinoma de ovario,
carcinoma de mama, carcinoma de colon, carcinoma de próstata,
adenocarcinomas de ovario; adenocarcinomas de mama, adenocarcinomas
de colon, adenocarcinomas de próstata y efectos secundarios de
sangrado menstrual cíclico.
11. El compuesto de Reivindicación 9, donde el
trastorno mediado por el receptor de glucocorticoides se selecciona
del grupo que consiste en diabetes mellitus de Tipo II, tolerancia
alterada a la glucosa oral, niveles altos de glucosa en sangre y
Síndrome X.
12. Una composición como se ha definido en
Reivindicación 7 para tratar la amenorrea secundaria; la hemorragia
disfuncional; el leiomiomata uterino; la endometriosis; el síndrome
del ovario poliquístico; el carcinoma de endometrio; el carcinoma
de ovario, el carcinoma de mama, el carcinoma de colon, el carcinoma
de próstata, los adenocarcinomas de ovario, los adenocarcinomas de
mama, los adenocarcinomas de colon, los adenocarcinomas de próstata
o los efectos secundarios de sangrado menstrual cíclico, o la
diabetes mellitus de Tipo II, la tolerancia alterada a la glucosa
oral, los niveles altos de glucosa en sangre, o el Síndrome X.
13. El uso de un compuesto como en la
Reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar:
(a) amenorrea secundaria; (b) hemorragia disfuncional; (c)
leiomiomata uterino; (d) endometriosis: (e) síndrome del ovario
poliquístico: (f) carcinoma de endometrio, (g) carcinoma de ovario,
(h) carcinoma de mama, (i) carcinoma de colon, (j) carcinoma de
próstata, (k) adenocarcinomas de ovario, (l) adenocarcinomas de
mama, (m) adenocarcinomas de colon, (ii) adenocarcinomas de
próstata, (o) efectos secundarios de sangrado menstrual cíclico,
(p) diabetes mellitus de Tipo II, (q) tolerancia alterada a la
glucosa oral, (r) niveles altos de glucosa en sangre, (s) Síndrome
X o (t) para la contracepción, en un sujeto que lo necesite.
14. El compuesto de formula (III)
o una de sus sales, o ésteres (III)
farmacéuticamente
aceptables.
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