JP5230450B2 - プロゲステロン受容体モジュレーターとして有用な17−燐ステロイド誘導体 - Google Patents
プロゲステロン受容体モジュレーターとして有用な17−燐ステロイド誘導体 Download PDFInfo
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Description
−Aアイソフォーム(PRAKO)およびPR−Bアイソフォーム(PRBKO)がノックアウトされている。PRKO,PRAKOおよびPRBKOに関して、メスマウスにおける生殖能力、排卵、子宮受容力、子宮増殖、乳腺増殖、性的受容力、オスマウスにおける性的活動およびオスマウスにおける幼児殺害傾向の点で異なる表現型が生理学的研究で見つけ出された。それが見つけ出されたことで合成化学者は選択的プロゲステロン受容体モジュレーター(SPRM)ばかりでなくまたPR−AまたはPR−Bの選択的プロゲステロン受容体モジュレーターを構築する見識を得ることができた。
Institute of Medicine(Donaldson,Molly S.;Dorflinger,L.;Brown,Sarah S.;Benet,Leslie Z.,Editors,Clinical Applications of Mifepristone(RU 486)and Other antiprogestins,Committee on antiprogestins:Assessing the science,Institute of medicine,National Academy Press,1993) C.E.Cook他,Life Sciences,52,155−162(1993) Wagner他,Proc.Natl.Acad.Sci.,93,8739−8744(1996)
本発明は、式(I)
nは、0から3の整数であり;
R0は、ヒドロキシ,ハロゲン,C1−3アルキル,C1−3アルコキシ,シアノ,ニトロ,アミノ,(C1−4アルキルアミノ)およびジ(C1−4アルキル)アミノから成る群より選択され;
Xは、OおよびSから成る群より選択され;
R1およびR2は、各々独立して、ヒドロキシ,C1−4アルキル,−C(−O−C1−4アルキル)2,C1−4アルコキシ,ハロゲン置換C1−4アルキル,ハロゲン置換C1−4アルコキシ,フェニル,−O−フェニル,−O−アラルキルおよびNR5R6から成る群より選択され;かつ
前記フェニルは、単独であるか或は置換基の一部としてであるかに拘わらず、場合によりヒドロキシ,カルボキシ,ハロゲン,C1−3アルキル,C1−3アルコキシ,シアノ,ニトロ,アミノ,(C1−4アルキルアミノ)およびジ(C1−4アルキル)アミノから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;かつ
R5およびR6は、各々独立して、水素およびC1−4アルキルから成る群より選択され
るか;別法として,R5およびR6がこれらが結合している窒素原子と一緒になって5から7員の飽和もしくは部分不飽和の窒素含有ヘテロシクリル環を形成しておりかつ前記窒素含有ヘテロシクリル環は場合によりヒドロキシ,カルボキシ,C1−4アルキル,C1−4アルコキシ,ニトロ,シアノ,アミノ,(C1−4アルキルアミノ)およびジ(C1−4アルキル)アミノから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
別法として,R1およびR2がこれらが結合している燐原子と一緒になって5から7員の飽和燐含有ヘテロシクリル環を形成しておりかつ前記燐含有ヘテロシクリル環は場合によりヒドロキシ,カルボキシ,C1−4アルキル,C1−4アルコキシ,ニトロ,シアノ,アミノ,(C1−4アルキルアミノ)およびジ(C1−4アルキル)アミノから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R3は、−OHおよび−O−C(O)−C1−4アルキル,−O−C1−4アルキルおよび−O−ベンジルから成る群より選択され;
R4は、水素,C1−4アルキル,C2−4アルケニル,C2−4アルキニル,−C1−4アルキル−CN,ハロゲン置換C1−4アルキル,−C1−4アルキル−フェニル,−C2−4アルケニル−フェニルおよび−C2−4アルキニル−フェニルから成る群より選択されるか;
別法として,R3およびR4がこれらが結合している炭素原子と一緒になってC(=O)または5から7員の酸素含有飽和もしくは部分不飽和の環構造を形成しておりかつ前記酸素含有環構造は更に場合によりヒドロキシ,カルボキシ,C1−4アルキル,C1−4アルコキシ,=CH2,ニトロ,シアノ,アミノ,(C1−4アルキルアミノ)およびジ(C1−4アルキル)アミノから成る群より独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい]
で表される化合物およびこれらの製薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグに向けたものである。
mは、0から3の整数であり;
R10は、ヒドロキシ,ハロゲン,C1−3アルキル,C1−3アルコキシ,シアノ,ニトロ,アミノ,(C1−4アルキルアミノ)およびジ(C1−4アルキル)アミノから成る群より選択され;
Yは、OおよびSから成る群より選択され;
R11およびR12は、各々独立して、ヒドロキシ,C1−4アルキル,−C(−O−C1−4アルキル)2,C1−4アルコキシ,ハロゲン置換C1−4アルキル,ハロゲン置換C1−4アルコキシ,フェニル,−O−フェニル,−O−アラルキル,2−イソオキサゾリジン−3−オンおよびNR15R16から成る群より選択され;かつ
前記フェニルは、単独であるか或は置換基の一部としてであるかに拘わらず、場合によりヒドロキシ,カルボキシ,ハロゲン,C1−3アルキル,C1−3アルコキシ,シアノ,ニトロ,アミノ,(C1−4アルキルアミノ)およびジ(C1−4アルキル)アミノから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;かつ
R15およびR16は、各々独立して、水素およびC1−4アルキルから成る群より選択されるか;別法として,R15およびR16がこれらが結合している窒素原子と一緒になって5から7員の飽和もしくは部分不飽和の窒素含有ヘテロシクリル環を形成しており;かつ前記窒素含有ヘテロシクリル環は場合によりヒドロキシ,カルボキシ,C1−4アルキル,C1−4アルコキシ,ニトロ,シアノ,アミノ,(C1−4アルキルアミノ)およびジ(C1−4アルキル)アミノから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
別法として,R11およびR12がこれらが結合している燐原子と一緒になって5から7員の飽和燐含有ヘテロシクリル環を形成しており;かつ前記燐含有ヘテロシクリル環は場合によりヒドロキシ,カルボキシ,C1−4アルキル,C1−4アルコキシ,ニトロ,シアノ,アミノ,(C1−4アルキルアミノ)およびジ(C1−4アルキル)アミノから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R13は、−NR17R18;−O−R19および−S(O)0−2−R20から成る群より選択され;かつ
R17およびR18は、各々独立して、水素およびC1−4アルキルから成る群より選択されるか;別法として,R17およびR18がこれらが結合している窒素原子と一緒になって5から7員の飽和窒素含有ヘテロシクリル環を形成しており;かつ前記窒素含有ヘテロシクリル環は場合によりヒドロキシ,カルボキシ,C1−4アルキル,C1−4アルコキシ,ニトロ,シアノ,アミノ,(C1−4アルキルアミノ)およびジ(C1−4アルキル)アミノから成る群より独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R19は、C1−4アルキル,−C(O)−C1−4アルキルおよび−C(O)−フェニルから成る群より選択され;
R20は、水素およびC1−4アルキルから成る群より選択される]
で表される化合物およびこれらの製薬学的に許容される塩,エステルおよびプロドラッグにも向けたものである。
述する方法に従って調製した生成物と製薬学的に許容される担体を混合することで製造した製薬学的組成物である。本発明の具体例は、本明細書に記述する方法に従って調製した生成物と製薬学的に許容される担体を混合することを含んで成る製薬学的組成物製造方法である。
本発明は、式(I)および式(II)
テトラヒドロフリル,1,4−ジオキサニル,4H−ピラニル,2,3−ジヒドロ−フリルなどが含まれる。
DCM = ジクロロメタン
DIPEAまたはDIEA = ジイソプロピルエチルアミン
DMF = N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO = ジメチルスルホキサイド
dppb = 1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン
dppp = 1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン
EtOAc = 酢酸エチル
FBS = ウシ胎仔血清
Hex = ヘキサン
HPLC = 高圧液クロ
KOtBu = カリウムt−ブトキサイド
LHMDSまたはLiHMDS = リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
mCPBA = 2−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)−酪酸MeOH = メタノール
MTBE = メチル t−ブチルエーテル
NaOtBu = ナトリウムt−ブトキサイド
n−BuLi = n−ブチルリチウム
NMR = 核磁気共鳴
Pd2(OAc)2 = 酢酸パラジウム(II)
Ph = フェニル
PPh3 = トリフェニルホスフィン
p−TSA = パラ−トルエンスルホン酸
RTまたはrt = 室温
t−Bu of tBu = t−ブチル(−C(CH3)3)
TEA = トリエチルアミン
THF = テトラヒドロフラン
THPO = テトラヒドロ−2−H−ピラニル−オキシ−
Tf = トリフレート(即ち−O−SO2−CF3)
TLC = 薄層クロマトグラフィー
害”には、これらに限定するものでないが、少なくとも1種のプロゲステロン受容体に作動もしくは拮抗作用を及ぼすことによって調整、治療または予防され得る症状および/または根本の原因を有する障害のいずれも含まれる。適切な例には、これらに限定するものでないが、2型糖尿病,経口的耐糖能異常,高血糖値,X症候群などが含まれる。
法で調製可能な化合物)を有機溶媒、例えばTHF,1,4−ジオキサン,ジエチルエーテルなど中で反応させることで相当する式(XXXV)で表される化合物を生じさせる。
指す。しかしながら、本発明に従う化合物またはこれらの製薬学的に許容される塩を調製する時に他の塩を用いることも有用である。本化合物の適切な製薬学的に許容される塩には酸付加塩が含まれ、これらは、例えば本化合物の溶液を製薬学的に許容される酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、こはく酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸または燐酸などの溶液と一緒に混合することで調製可能である。更に、本発明の化合物が酸性部分を持つ場合、これらの適切な製薬学的に許容される塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩など、そして適切な有機配位子と一緒にした時に生じる塩、例えば第四級アンモニウム塩などが含まれ得る。このように、代表的な製薬学的に許容される塩には下記が含まれる:
酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート(esylate)、フマル酸塩、グルセプテート(gluceptate)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート(glycollylarsanilate)、ヘキシルレゾルシネート(hexylresorcinate)、ヒドラバミン(hydrabamine)、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩(エンボネート)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩/二燐酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、こはく酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート(teoclate)、トシル酸塩、トリエチオジド(triethiodide)および吉草酸塩。
酢酸、2,2−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4−アセトアミド安息香酸、(+)−樟脳酸、樟脳スルホン酸、(+)−(1S)−樟脳−10−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、D−グルコン酸、D−グルクロン酸、L−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、(+)−L−乳酸、(±)−DL−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、(−)−L−リンゴ酸、マロン酸、(±)−DL−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、しゅう酸、パルミチン酸、パモ酸、燐酸、L−ピログルタミン酸、サリチル酸、4−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、こはく酸、硫酸、タンニン酸、(+)−L−酒石酸、チオシアン酸、p−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸を包含する酸、および
アンモニア、L−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2−(ジエチルアミノ)−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、1H−イミダゾール、L−リシン、水酸化マグネシウム、4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛を包含する塩基。
される1種以上の化合物を製薬学的に許容される担体と一緒に含有する製薬学的組成物も包含する。本明細書に記述する本発明の1種以上の化合物を有効成分として含有する製薬学的組成物の調製は、本化合物1種または2種以上を通常の薬剤配合技術に従って製薬学的担体と一緒に密に混合することで実施可能である。そのような担体は所望の投与経路(例えば経口、非経口)に応じて幅広く多様な形態を取り得る。このように、液状の経口用製剤、例えば懸濁液、エリキシルおよび溶液などの場合の適切な担体および添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、安定剤、着色剤などが含まれ、固体状の経口用製剤、例えば粉末、カプセルおよび錠剤などの場合に適切な担体および添加剤には、澱粉、糖、希釈剤、顆粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。固体状の経口用製剤にまた糖などの如き物質による被覆または腸溶性被膜による被覆を受けさせることで主要な吸収部位を調節することも可能である。非経口投与の場合の担体を一般に無菌水で構成させるが、溶解性または防腐性を向上させる他の材料を添加することも可能である。また、注射可能な懸濁液または溶液を調製することも可能であり、この場合には水性担体を適切な添加剤と一緒に用いてもよい。
ろう。
1H NMR(CDCl3)δ 5.58(s,1H),4.92(s,1H),4.68(s,1H),403(s,4H),2.48−1.26(m,22H),0.91(s,3H)。
Ms:MH+(357)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.00(m,1H),5.61(s,1H),5.21−5.13(m,2H),3.99(s,4H),2.55−2.48(s,1H),2.33−1.55(m,17H),1.50−1.32(m,2H),1.26−1.16(m,1H),0.88(s,3H)。
MH+=357,M+Na=378.9,MH(−水)=339
1H NMR(CDCl3)δ 6.02(m,1H),5.60(s,1H),5.12(d,1H,J=5.6Hz),3.08(s,4H),3.46(s,1H),2.57−1.15(m,19H),1.08(d,3H,J=7.0Hz),0.93(s,3H)
MS:MH+(371),MNa+(393)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.62(d,J=1.7Hz,1H),3.99(s,4H),2.66(d,J=17.6Hz,1H),2.56−2.51(m,1H),2.28−1.68(m,17H),1.43−1.20(m,3H),0.82(s,3H)
MH+=355.2,MH(−水)=337.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.41−7.39(m,2H),7.31−7.28(m,3H),5.64(t,J=2.57Hz,1H),4.12(s,4H),2.80−2.72(d,J=17.7Hz,1H),2.56−2.52(m,1H),2.43−2.36(m,1H),2.28−1.75(m,14H),1.49−1.40(m,1H),1.31−1.22(m,1H),0.90(s,3H)
MH+=417.1,M+Na=439.2,MH(−水)=399.3
1H NMR(CDCl3)δ 7.08(d,2H,J=9.1Hz),6.92(d,2H,J=9.1Hz),5.38(幅広 s,1H),4.41−3.52(m,7H),2.42−1.62(m,24H),0.52(d,3H,J=5.1Hz)。
MS:611(M−18)H+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.06(br s,1H),3.97−3.88(m,4H),2.50−2.45(m,2H),2.19−1.22(m,16H),0.88(s,3H)
MH+=331
エチレンデルタノン(30g,95.54ミリモル)がDCM(600mL)に入っている溶液を調製した後、それに重炭酸ナトリウム(47.4g,563.69ミリモル)を加えた。その結果として得た混合物をドライアイスをいくらか入れたアセトン浴内で−40℃未満に冷却した後、mCPBA(75%,3.37g,14.65ミリモル)を加えた。前記冷却用浴の温度を1時間かけて0℃に温めた。水を加えることで層分離を起こさせた。その水層にジクロロメタンを用いた抽出を受けさせた。その有機層を水そして食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、蒸発乾固させた。その結果として得た粘着性油をジエチルエーテル(100mL)に溶解させた後、蒸発させることで発泡した固体を得た。その発泡体にジエチルエーテル(100mL)を加えた。発泡体の大部分が溶解した後、溶媒を蒸発させた。更にジエチルエーテル(100mL)を加えた後、撹拌した。白色の固体が析出し始め、その混合物を激しく撹拌した後、0℃の冷室内で一晩貯蔵した。その白色固体を濾過で取り出し、冷ジエチルエーテルで洗浄した後、真空炉で3日間乾燥させた。表題の化合物を残留物として得た。TLCは、表題の化合物に加えて副生成物が少量存在することを示していた。この表題の化合物をさらなる精製無しに後の反応で用いた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.06(br s,1H),3.97−3.88(m,4H),2.50−2.45(m,2H),2.19−1.22(m,16H),0.88(s,3H)。
MH+=331
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.11(d,J=8.6Hz,2H),6.93(d,J=8.6Hz,2H),5.36−5.31(m,1H),4.37(d,J=3.9Hz,1H),4.27(d,J=6.0Hz,1H),4.04−3.89(m,5H),3.63−3.59(m,1H),2.46−2.29(m,5H),2.11−1.98(m,5H),1.89−1.80(m,5H),1.70−1.51(m,7H),1.29−1.24(m,2H),0.88(s,3H)。
M+Na=531.2. MH(−水)=491
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.02(d,J=8.5Hz,2H),6.76(d,J=8.6Hz,2H),5.82(s,1H),4.36(d,J=6.9Hz,1H),2.76−2.72(s,1H),2.65−2.62(m,2H),2.52−2.31(m,5H),2.18−1.88(m,5H),1.63−1.52(m,4H),0.57(s,3H)
MH+=363.1,M+Na=385.1.MH−=361.2
1H NMR(CDCl3)δ 7.32〜7.14(m,4H),5.82(s,1H),4.48(d,1H,J=7.14Hz),2.78〜1.93(m,12H),1.6(m,4H),0.56(S,3H)。
MS(m/e):495(MH+),517(MNa+)。
1H NMR(CDCl3)δ 7.75(m,2H),7.28(m,2H),5.81(s,1H),4.48(d,1H,J=7.14Hz),4.15(m,4H),2.78〜1.93(m,16H),1.33(m,t,6H,J=7.6Hz),0.55(s,3H)。
MS(m/e):483(MH+),505(MNa+),481(MH−)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.69−7.64(m,2H),7.35−7.33(m,2H),5.82(s,1H),4.48(d,J=7.2Hz,1H),2.76−1.57(m,22H),0.53(s,3H)
MH+=423.1,M+Na=445.2
1H NMR(CDCl3)δ 7.72(m,2H),7.32(m,2H),5.78(s,1H),4.47(d,1H,J=7.0Hz),3.68(s,3H),3.73(s,3H),2.76〜1.95(m,14H),1.62(m,4H),0.51(s,3H)。
MS(m/e):455(MH+),477(MNa+),481(MH−)。
1H NMR(CDCl3)δ 7.73(m,2H),7.34(m,2H),5.81(s,1H),4.48(d,1H,J=7.0Hz),4.08(m,1H),3.85(m,1H),2.78〜1.93(m,19H),1.30(t,3H,J=7.1Hz),0.55(s,3H)
MS(m/e):475(MNa+),451(MH−)。
1H NMR(CDCl3)δ 7.75(m,2H),7.32(m,2H),5.81(s,1H),4.45(m,4H),3.5(s,1H),2.68〜1.95(m,16H),0.50(s,3H)。
MS(m/e):591(MH+),613(MNa+),589(MH−)。
1H NMR(CDCl3)δ 7.88(m,2H),7.31(m,2H),7.30〜7.12(m,10H),5.81(s,1H),4.49(d,1H,J=7.0Hz),2.72〜1.49(m,16H),0.48(s,3H)。
MS(m/e):579(MH+),601(MNa+),577(MH−)。
1H NMR(CDCl3)δ 7.73(m,2H),7.38〜7.21(m,12H),5.81(s,1H),5.08(m,4H),4.45(d,1H,J=7.0Hz),4.08(m,1H),3.85(m,1H),2.78〜1.93(m,14H),0.52(s,3H)。
MS(m/e):606(MH+),629(MNa+),605(MH−)。
1H NMR(CDCl3)δ 7.59〜7.24(m,12H),5.79(s,1H),4.48(d,1H,J=7.0Hz),2.78(m,16H),0.51(s,3H)。
MS(m/e):615,617(MH+)。
−(9CI)(4.0g,10.85ミリモル)を用いて出発して前記実施例7に記述した手順に従うことで白色の固体として調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.96(br s,1H),5.03(s,1H),4.79(s,1H),3.96−3.75(m,6H),2.64−2.60(m,2H),2.43(m,1H),2.17−1.12(m,17H),0.87(s,3H)
MH+=385
M+Na=585,MH(−H2O)=545
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.99(d,J=8.5Hz,2H),6.73(dd,J=1.9および6.7Hz,2H),5.77(s,1H),5.44(s,1H),5.13(s,1H),4.84(s,1H),4.23(d,J=7.1Hz,1H),3.87−3.80(m,2H),2.69−1.24(m,18H),0.59(s,3H)
M+Na=439,MH+=417
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.26−7.18(m,4H),5.79(s,1H),5.15(t,J=1.8Hz,1H),4.86(s,1H),4.32(d,J=7.1,1H),3.87−3.77(m,2H),2.72−2.56(m,5H),2.48−1.24(m,13H),0.54(s,3H)
M+Na=571,MH+=549
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.72(dd,J=8.2および12.0Hz,2H),7.28−7.26(m,2H),5.78(s,1H),5.14(s,1H),4.86(s,1H),4.34(d,J=7.3Hz,1H),4.17−4.05(m,4H),3.85−3.79(m,2H),2.70−2.58(m,5H),2.49−1.24(m,19H),0.53(s,3H)
M+Na=559,MH+=536
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.67−7.61(dd,J=8.5および11.4Hz,2H),7.31−7.26(dd,J=2.0および8.3Hz,2H),5.78(s,1H),5.15(t,J=1.8Hz,1H),4.86(s,1H),4.34(d,J=7.0Hz,1H),3.85−3.79(m,2H),3.49(m,1H),2.73−2.53(m,5H),2.49−0.80(m,18H),0.55(s,3H)
M+Na=477,MH+=500
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.71(m,2H),7.21(m,2H),5.71(s,1H),5.12(s,1H),4.81(s,1H),4.31(d,1H),3.75(m,8H),3.5(s,1H),2.68〜1.38(m,17H),0.52(s,3H)
M+Na=531,MH+=509,2MH+(1017)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.72(m,2H),7.29(m,2H),5.79(s,1H),5.18(s,1H),4.86(s,1H),4.36(d,1H),4.08(m,2H),3.82(m,2H),3.4(s,1H),2.71〜1.22(m,23H),0.52(s,3H)
M+Na=507,MH+=529。
MH+=373
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.08−6.06(m,1H),6.00−5.94(m,1H),5.21−5.13(m,2H),3.96−3.87(m,4H),2.51−2.46(s,1H),2.30−1.11(m,20H),0.89(s,3H)
表題の化合物を前記実施例29に示したようにして調製した化合物を用いて前記実施例9に記述した如き手順に従うことで白色の固体として調製した。
前記実施例9に示したようにして調製した化合物(0.65g,1.28ミリモル)がTHF(20mL)に入っている溶液を調製した。その溶液にアリルマグネシウムブロマイド(エチルエーテル中1.0M,5.11mL,5.11ミリモル)を加えた後、その反応物を室温で2時間撹拌した。次に、飽和塩化アンモニウムを加えた後の反応混合物に酢酸エチルを用いた抽出を2回受けさせた。その有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、蒸発させることで表題の化合物を白色の固体として得た。その生成物をさらなる精製無しに後の反応で用いた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.10(d,J=8.6Hz,2H),6.92(dd,J=1.4および8.6Hz,2H),6.03−5.93(m,1H),5.36−5.32(m,1H),5.20−5.10(m,2H),4.38(d,J=4.5Hz,1H),4.27(d,J=5.6Hz,1H),4.05−3.88(m,4H),3.63−3.58(m,1H),2.48−1.24(m,28H),0.50(s,3H)。
M+Na=573.5,MH(−水)=533.4
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.00(d,J=8.5Hz,2H),6.73(d,J=8.6Hz,2H),6.04−5.93(m,1H),5.79(s,1H),5.24−5.16(m,2H),2.75−2.69(m,1H),2.60−2.57(m,2H),2.52−1.33(m,18H),0.57(s,3H)
MH+=405
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.27(d,J=7.7Hz,2H),7.19(d,J=8.8Hz,2H),6.03−5.93(m,1H),5.80(s,1H),5.25−5.17(m,2H),4.44(d,J=6.7Hz,1H),2.77−2.70(m,1H),2.62−2.58(m,2H),2.52−2.20(m,7H),2.11−1.95(m,3H),1.71−1.32(m,6H),0.52(s,3H)。
MH+=536.8,M+Na=558.8
MH+=525.3,M+Na=547。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.72(dd,J=8.2および12
.9Hz,2H),7.30(dd,J=3.6および8.2Hz,2H),6.03−5.91(m,1H),5.79(s,1H),5.28−5.17(m,2H),4.46(d,J=6.9Hz,1H),4.17−4.07(m,4H),2.74−2.68(m,1H),2.70−1.25(m,24H),0.52(s,3H)。
MH+=465.3,M+Na=487.2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.66−7.60(m,2H),7.34−7.27(m,2H),6.03−5.93(m,0.7H),5.79(s,1H),5.65(m,0.3H),5.24−5.16(m,2H),4.46(d,J=6.8Hz,0.7H),4.39(d,J=7.1Hz,0.3H),2.75−2.69(m,1H),2.60−2.58(m,2H),2.50−1.24(m,22H),0.53(s,3H)。
MH+=588.9。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.67−7.61(m,4H),7.58−7.43(m,8H),7.31−7.28(m,2H),6.03−5.93(m,1H),5.77(s,1H),5.25−5.16(m,2H),4.46(d,
J=7.0Hz,1H),2.76−2.70(m,1H),2.58−1.33(m,18H),0.54(s,3H)。
MH+=536.8。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.76(dd,J=8.1および13.2Hz,2H),7.32(dd,J=3.6および7.6Hz,2H),5.78(s,1H),5.69−5.58(m,2H),4.40−4.27(m,3H),3.88−3.79(m,2H),2.74−2.66(m,1H),2.60−2.58(m,2H),2.47−1.20(m,17H),1.17(s,3H),1.08(s,3H),0.52(s,3H)。
MH+=497.2,M+Na=519.3
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.74−7.67(m,2H),7.33−7.28(m,2H),6.03−5.93(m,1H),5.79(s,1H),5.28−5.17(m,2H),3.77(s,3H),3.75(s,3H),2.75−2.69(m,1H),2.60(m,2H),2.53−1.25(m,17H),0.52(s,3H)。
MH+=657.2,MH−=655.0,M+Na=679.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.59−7.44(m,10H),7.33−7.29(m,2H),6.01−5.94(m,0.4H),5.78(d,J=3.7Hz,1H),5.64−5.58(m,0.6H),5.25−5.17(m,1H),4.47(d,J=7.1Hz,0.4H),4.40(d,J=7.2Hz,0.6H),2.76−2.68(m,1H),2.56(m,2H),2.48−1.34(m,17H),0.53(s,3H)。
M+Na=587。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.09(d,J=8.6Hz,2H),6.91(dd,J=1.5および8.7Hz,2H),6.08−6.00(m,0.5H),5.95−5.86(m,0.5H),5.35−5.32(m,0.5H),5.15−5.08(m,2.5H),4.37(d,J=3.9Hz,0.5H),4.24(d,J=6.4Hz,0.5H),4.04−3.84(m,4H),3.62−3.58(m,0.5H),3.45(d,J=5.4Hz,0.5H),2.53−0.91(m,31H),0.50(d,J=1.9Hz,3H)。
MH+=419。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.02−7.00(d,J=8.4Hz,2H),6.74−6.71(d,J=8.6Hz,2H),6.08−5.98(m,1H),5.77(s,1H),5.43(s,1H),5.17−5.13(m,2H),4.34(d,J=6.9Hz,1H),2.75−2.69(m,1H),2.59−2.00(m,11H),1.76(s,1H),1.68−1.56(m,3H),1.46−1.33(m,2H),1.16(d,J=6.8Hz,3H),0.58(s,3H)。
MH+=551.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.29(d,J=8.0Hz,2H),7.18(d,J=8.8Hz,2H),6.06−5.97(m,1H),5.79(s,1H),5.17−5.14(m,2H),4.43(d,J=6.0Hz,1H),2.76−2.70(m,1H),2.60−2.02(m,11H),1.71−1.36(m,6H),1.16(d,J=6.8Hz,3H),0.52(s,3H)。
MH+=603.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.74−7.45(m,12H),7.30−7.28(m,2H),6.06−5.97(s,1H),5.76(s,1H),5.17−5.13(m,2H),4.45(d,J=6.5Hz,1H),2.75−2.69(m,1H),2.58−1.15(m,20H),0.54(s,3H)。
MH+=539.2,M+Na=561.2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.73−7.68(m,2H),7.30−7.27(m,2H),6.07−5.98(m,1H),5.79(s,1H),5.17−5.14(m,2H),4.44(d,J=6.8Hz,1H),4.16−4.03(m,4H),2.74−2.68(m,1H),2.61−2.56(m,2H),2.52−2.23(m,7H),2.10−2.03(m,2H),1.73−1.55(m,4H),1.48−1.36(m,2H),1.33−1.25(m,6H),1.16(d,J=6.8Hz,3H),0.52(s,3H)。
MH+=483.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.00(d,J=8.5Hz,2H),6.74(d,J=8.6Hz,2H),5.88(s,1H),5.80(s,1H),4.37(d,J=6.6Hz,1H),2.77−2.24(m,10H),2.09−2.01(m,2H),1.84−1.76(m,3H),1.56−1.40(m,2H),0.62(s,3H)。
MH+=615.2,M+Na=637.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.29−7.26(m,2H),7.21(d,J=8.9Hz,2H),5.81(s,1H),4.47(d,J=6.3Hz,1H),2.77−2.70(m,1H),2.61−2.23(m,10H),2.10−2.02(m,1H),1.83−1.75(m,3H),1.55−1.43(m,2H),0.57(s,3H)。
MH+=543.2,M+Na=565.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.68−7.63(m,2H),7.39(dd,J=1.8Hzおよび8.0Hz,2H),5.80(s,1H),4.50(d,J=7.0Hz,1H),2.82−2.72(m,1H),2.64−2.20(m,10H),1.85−1.43(m,10H),1.58−1.40(m,2H),0.60(s,3H)。
MH+=603.2,M+Na=625.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.73(dd,J=8.1および12.9Hz,2H),7.34(dd,J=3.5および7.7Hz,2H),5.80(s,1H),4.49(d,J=6.8Hz,1H),4.16−4.02(m,4H),2.76−1.26(m,23H),0.58(s,3H)。
M+Na=572.3,MH(−水)=532.3。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.09(d,J=8.6Hz,2H),6.93(dd,J=1.3および8.7Hz,2H),5.36−5.32(m,1H),4.40(d,J=4.6Hz,1H),4.28(d,J=6.1Hz,1H),4.04−3.90(m,6H),3.62−3.59(m,1H),2.64−1.24(m,26H),0.52(d,J=1.3Hz,3H)。
MH+=404.2
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.03(d,J=8.5Hz,2H),6.70(d,J=8.7Hz,2H),5.73(s,1H),4.42(d,J=7.4Hz,1H),2.81−1.29(m,20H),0.59(s,3H),
MH+=536.2,M+Na=558.2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.28−7.20(m,4H),5.81(s,1H),4.48(d,J=7.0Hz,1H),2.75−2.30(m,10H),2.12−2.05(m,2H),1.95−1.77(m,4H),1.47−1.42(m,3H),0.55(s,3H)。
MH+=464.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.65(dd,J=8.3Hzおよび11.3Hz,2H),7.32(dd,J=2.0Hzおよび8.1Hz,2H),5.81(s,1H),4.49(d,J=7.1Hz,1H),2.75−2.27(m,12H),2.13−2.05(m,2H),1.95−1.87(m,2H),1.74(s,3H),1.71(s,3H),1.50−1.40(m,3H),0.56(s,3H)。
MH+=373.2,MH(−水)=355.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.01(m,1H),4.97(s,1H),4.69(m,1H),3.96−3.87(m,4H),2.47−2.43(m,1H),2.17−1.10(m,21H),0.90(s,3H)。
MH(−水)=533.3。
MH+=405.3
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.01(d,J=8.4Hz,2H),6.74(d,J=8.7Hz,2H),5.75(s,0.4H),5.65(m,0.6H),5.12(s,0.4H),5.09(s,0.6H),4.96(s,1H),4.97(s,1H),4.27(d,0.4H),4.20(s,0.6H),2.72−1.25(m,20H),0.87(s,1.8H),0.62(s,1.2H)。
MH+=537.2,M+Na=559.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.28−7.26(m,2H),7.20−7.18(m,2H),5.78(s,1H),5.10(s,1H),4.73(s,1H),4.36(d,J=7.3Hz,1H),3.98−3.90(m,1H),2.75−1.43(m,19H),0.57(s,3H)。
MH+=465.3,M+Na=487.2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.64(dd,J=8.1および11.3Hz,2H),7.33−7.25(m,2H),5.78(s,1H),5.10(s,1H),4.73(s,1H),4.37(d,J=7.3Hz,1H),2.70−1.24(m,26H),0.57(s,3H)。
MH+=525.3,M+Na=547.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(dd,J=8.2および13.
0Hz,2H),7.30−7.27(m,2H),5.78(s,1H),5.09(s,1H),4.73(s,1H),4.37(d,J=6.9Hz,1H),4.17−4.05(m,4H),2.70−11.25(m,26H),0.56(s,3H)。
MH+=371.2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.08(m,1H),3.96−3.87(m,4H),2.65−2.60(m,1H),2.52−2.47(m,1H),2.23−1.20(m,20H),0.82(s,3H)。
M+Na=571.2. MH(−水)=531.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.10(d,J=8.6Hz,2H),6.92(d,J=8.3Hz,2H),5.35−5.30(m,1H),4.43−4.42(m,1H),4.28(narrow d,1H),4.02−3.91(m,4H),3.64−3.58(m,1H),2.49−1.26(m,29H),0.46(s,3H)。
MH+=403.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.00(d,J=8.5Hz,2H),6.74(d,J=8.5Hz,2H),5.79(s,1H),4.35 d,J=7.1Hz,1H),3.95−3.85(m,2H),2.60−1.30(m,19H),0.52(s,3H)。
MH+=535.0,M+Na=557.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.27(d,J=8.3Hz,2H),7.20(d,J=8.9Hz,2H),5.80(s,1H),4.45(d,J=7.3Hz,1H),2.79−2.73(m,1H),2.61−2.58(m,2H),2.47−1.30(m,17H),0.47(s,3H)。
MH+=523.5,M+Na=545.5
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.74−7.69(m,2H),7.31−7.28(m,2H),5.79(s,1H),4.46(d,J=7.4Hz,1H),4.17−4.05(m,4H),2.77−2.70(m,1H),2.60−2.55(m,2H),2.50−1.40(m,23H),0.47(s,3H)。
MH+=586.8。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.67−7.62(m,4H),7.57−7.53(m,4H),7.48−7.43(m,4H),7.31−7.28(m,2H),5.77(s,1H),4.47(d,J=7.2Hz,1H),2.80−2.70(m,1H),2.58−2.52(m,2H),2.48−1.30(m,17H),0.49(s,3H)
M+Na=455.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.44−7.38(m,3H),7.32−7.28(m,2H),6.10(t,J=2.6Hz,1H),3.96−3.88(m,4H),3.79−3.70(m,1H),3.00−1.15(m,19H),0.90(d,J=3.3Hz,3H)。
表題の化合物の調製を実施例41に示したようにして調製した化合物(1.0g,2.31ミリモル)を用いて出発して前記実施例9に示した手順に従って実施した。表題の化合物を白色の固体として得た。
表題の化合物の調製を前記(3,3−エチレンジオキシ−5a−ヒドロキシ−11b−[4−(2−テトラヒドロ−2−H−ピランオキシ)−フェニル]−エストロ−9−エン−17−オン)(2.97g,5.84ミリモル)およびフェニルアセチレンマグネシウムブロマイドを用いて実施例30の手順Bに記述した如き手順に従うことで実施した。表題の化合物を白色の固体として得た。
M+Na=633.3,MH(−水)=593.3
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.47−7.44(m,2H),7.
35−7.28(m,3H),7.12(d,J=8.3Hz,2H),6.93(d,J=7.7Hz,2H),5.37−5.33(m,1H),4.34(d,J=3.9Hz,1H),4.30(d,J=6.8Hz,1H),4.04−3.88(m,4H),3.62−3.59(m,1H),2.45−1.30(m,26H),0.53(d,J=1.5Hz,3H)。
MH+=464.9
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.47−7.45(m,2H),7.34−7.32(m,3H),7.04(d,J=8.4Hz,2H),6.75(d,J=8.6Hz,2H),5.78(s,1H),4.38(d,J=7.0Hz,1H),2.78−2.70(m,1H),2.60−2.55(m,2H),2.49−1.45(m,15H),0.59(s,3H)。
MH+=597.2,M+Na=619.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.48−7.44(m,2H),7.38−7.20(m,7H),5.80(s,1H),4.47(d,J=6.9Hz,1H),2.78−2.72(m,1H),2.60−1.40(m,16H),0.54(s,3H)。
MH+=585.2,M+Na=607.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.76−7.70(m,2H),7.47−7.45(m,2H),7.35−7.30(m,5H),5.79(s,1H),4.50(d,J=6.2Hz,1H),4.15−4.08(m,4H),2.76−2.70(m,1H),2.61−2.25(m,9H),2.10−2.04(m,4H),1.85−1.76(m,2H),1.56−1.40(m,1H),1.32(t,J=7.0Hz,6H),0.54(s,3H)。
MH+=649,M+Na=671.1,MH−=647.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.67−7.63(m,4H),7.59−7.53(m,4H),7.48−7.44(m,6H),7.34−7.30(m,5H),5.77(s,1H),4.49(d,J=7.0Hz,1H),2.78−2.72(m,1H),2.59−2.24(m,9H),2.09−2.02(m,3H),1.85−1.77(m,2H),1.51−1.40(m,2H),0.56(s,3H)。
M+Na=579,MH−=555.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.75−7.70(m,2H),7.48−7.45(m,2H),7.35−7.31(m,5H),5.79(s,1H),4.49(d,J=7.3Hz,1H),3.98−3.78(s,3H),3.75(s,3H),2.77−1.22(m,17H),0.54(s,3H)。
表題の化合物をオフホワイト固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ 7.02(d,2H,J=9.2Hz),6.62(d,2H,J=9.2Hz),4.38−3.85(m,5H),2.92(s,6H),2.48−1.56(m,19H),0.51(s,3H)。
MS:MH+(478)
1H NMR(CDCl3)δ 7.08(d,2H,J=9.1Hz),6.68(d,2H,J=9.1Hz),4.42−3.85(m,5H),2.91(s,6H),2.42−1.56(m,19H),0.52(s,3H)。
MS:MH+(478)
合物を室温で16時間撹拌した。次に、その反応混合物にp−TSA・H2O(10mg)を加えた。撹拌を50℃で1時間実施した後の粗反応混合物をEtOAc/NaHCO3水溶液の間で分離させた。その有機層を単離し、乾燥させた後、濃縮した。その結果として得た粗残留物を調製用TLCで精製することで表題の化合物を白色の固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ 7.08(m,2H),6.62(m,2H),5.72(s,1H),4.38〜3.62および2.98〜1.29(m,36H),0.55(s,3H)。
MS(m/e):550(MH+)。
1H NMR(CDCl3)δ 7.02(d,2H,J=9.4Hz),6.62(d,2H,J=9.4Hz),5.78(s,1H),4.38(m,1H),4.10(m,4H),2.94〜1.26(m,29H),0.61(s,3H)。
MS(m/e):552(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ 7.02(d,2H,J=9.4Hz),6.62(d
,2H,J=9.4Hz),5.78(s,1H),4.41(m,4H),4.10(m,4H),2.94〜1.42(m,24H),0.61(s,3H)。
MS(m/e):634(MH+),656(MNa+)。
1H NMR(CDCl3)δ 7.78(m,5H),7.48(m,5H),7.02(d,2H,J=9.4Hz),6.62(d,2H,J=9.4Hz),5.74(s,1H),4.38(m,1H),2.94〜1.26(m,23H),0.72(s,3H)。
MS(m/e):616(MH+)。
1H NMR(CDCl3)δ 7.02(d,2H,J=9.4Hz),6.68(d,2H,J=9.4Hz),5.74(s,1H),4.38(m,1H),2.94〜1.26(m,29H),0.61(s,3H)。
MS(m/e):492(MH+),514(MNa+)。
1H NMR(CDCl3)δ 7.02(d,2H,J=9.4Hz),6.68(d,2H,J=9.4Hz),5.74(s,1H),4.38(m,1H),3.75(m,6H,2−OMe),2.94〜1.26(m,23H),0.61(s,3H)。MS(m/e):540(MH+),562(MNa+)。
M+Na=477.0,MH(−水)=437.1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.14(s,4H),4.38(s,1H),4.28(d,J=6.9Hz,1H),4.04−3.91(m,4H),2.46−2.25(m,10H),2.11−1.21(m,11H),0.50(s,3H)。
M+Na=503.2,MH(−水)=463.2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.14(s,4H),4.39(s,1H),4.29(d,J=7.4Hz,1H),4.04−3.88(m,4H),2.60(s,1H),2.47−1.49(m,22H),0.47(s,3H)。
入っている溶液を調製した。しゅう酸(29mg,0.230ミリモル)を最低限の量の水に入れて加えた後、その結果として得た混合物を60℃に2時間加熱した。次に、その反応混合物に水を加えた。その水層に酢酸エチルを用いた抽出を2回受けさせた。その有機層を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで黄色の残留物を得た。その残留物を調製用TLCにかけて80%の酢酸エチル/ヘキサンで溶離させて精製することで表題の化合物を得た。
MH+=555.2,M+Na=577.2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.49(d,J=8.3Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.18(d,J=8.7Hz,1H),7.10(d,J=8.3Hz,1H),5.78(s,1H),4.40−4.36(m,1H),4.16−4.04(m,4H),2.80−1.25(m,26H),0.58(s,3H)。
1H NMR(CDCl3)δ 7.14(d,2H,J=9.1Hz),6.81(d,2H,J=9.1Hz),4.3(m,1H),4)(m,4H),3.78(s,3H),2.42−1.56(m,18H),0.5(s,3H)。
MS:(M−18)+(421),MNa+(461)
1H NMR(CDCl3)δ 7.09(d,2H,J=9.4Hz),6.81(d,2H,J=9.4Hz),5.78(s,1H),4.38(m,1H),4.28〜4.08(m,7H),2.82〜1.26(m,23H),0.61(s,3H)。
MS(m/e):539(MH+)。
MH+(514)
1H NMR(CDCl3)δ 7.08(m,2H),6.68(m,2H),4.32(m,1H),3.92(m,4H),3.50(d,1H,J=3.1Hz),2.41−1.3(m,29H),1.21(s,3H),0.52(d,3H,J=4.1Hz)。
MH+(452),2MNa+(925)
1H NMR(CDCl3)δ 7.08(d,2H,J=9.2Hz),6.66(d,2H,J=9.2Hz),5.72(s,1H),5.5(m,1H),4.30(m,2H),3.5(s,1H),2.91−1.22(m,27H).0.52(d,3H,J=6.1Hz)。
1H NMR δ(MeOD)δ 7.70(m,2H),7.21(m,2H),5.70(s,1H),5.18(s,1H),4.42(d,1H,J=5.8Hz),3.80(m,3H),3.42(m,4H),2.78〜1.08(m,17H),0.58(s,3H)。
MS:MH+(495),MNa+(517).2MH+(989),2MNa+(1011)。
1H NMR(MeOD)δ 7.68(m,2H),7.21(m,2H),5.72(s,1H),5.68(s,1H),4.42(d,1H),3.80(m,2H),2.78〜1.29(m,22H),0.56(s,3H). C29H35O4P
MS:MNa+(501),MH−(477)。
1H NMR(CDCl3)δ 7.72(m,2H),7.32(m,2H),5.75(s,1H),5.13(s,1H),4.83(s,1H),4.45(m,5H),3.81(m,2H),2.71〜1.34(m,18H),0.52(s,3H).
C32H35F6O5P
MH+=645,M+Na=667。
1H NMR(CDCl3)δ 8.02(m,2H),7.62〜7.42(m,12H),5.72(s,1H),5.12(s,1H),4.82(s,1H),4.33(d,1H,=5.9Hz),3.81(m,2H),2.71〜1.42(m,18H),0.52(s,3H)。
MH+=601,M+Na=623。
1H NMR(CDCl3)δ 7.62〜7.28(m,12H),5.72(s,1H),5.13(s,1H),4.83(s,1H),4.32(d,1H,J=6.2Hz),3.53(m,2H),2.68〜1.38(m,18H),0.52(s,3H)。
MH+=669,M+Na=691。
1H NMR(CDCl3)δ 7.82(m,2H),7.28〜7.08(m,12H),5.72(s,1H),5.14(s,1H),4.82(s,1H),4.32(d,1H,J=5.8Hz),3.82(m,2H),2.71〜1.41(m,18H),0.51(s,3H)。
MH+=633,M+Na=655。
1H NMR(CDCl3)δ 7.78(m,2H),7.28(m,2H),5.78(s,1H),5.12(s,1H),4.82(s,1H),4.32(m,3H),3.85(m,5H),2.72〜1.35(m,17H),1.18(s,3H),1.02(s,3H),0.55(s,3H)。
MH+=549.3,M+Na=571.3。
T47Dヒト乳癌細胞をフェノールレッドを含有しないRPMI培地(Invitrogen)[熱不活化ウシ胎仔血清(FBS;Hyclone)を10%(体積/体積)、ペニシリン−ストレプトマイシン(Invitrogen)を1%(体積/体積)、グルタミン(Invitrogen)を1%(重量/体積)およびインスリン(Sigma)を10mg/mL入れておいた]中で増殖させた。インキュベーション条件を37℃で二酸化炭素が5%(体積/体積)の湿気のある環境にした。
相補体C3検定を下記の如く実施した(Lundeen SG,Zhang Z,Zhu Y,Carver JM,Winneker RC.2001.Rat uterine complement C3 expression as a model for progesterone receptor modulators:characterization of the new progestin trimegestone.J Steroid Biochem Molec Biol 78:137−143)。
A549ヒト肺癌細胞をF−12K栄養混合物[ウシ胎仔血清(FBS;Invitrogen)を10%(体積/体積)、グルタミンを2mMおよび重炭酸ナトリウム(Invitrogen)を0.15%入れておいた]中で増殖させた。A549細胞を1から3分割して175cmの組織培養用フラスコに入れた。これらの細胞を37℃のCO2インキュベーター内で細胞が95%集密度になるまでインキュベートした(典型的には24−30時間)。
Reduced Serum Medium.(GIBCOカタログ番号31985)にDNAを1.5μg/ml入れることで生じさせた溶液および(b)溶液B:8.5μlのOPTI−MEM IにDMRIE−C Reagentを6μl/ml入れることで生じさせた溶液。その2種類の溶液を一緒にして穏やかに混合した後、室温で40分間インキュベートした。
有培地を除去した後、増殖用培地(5%の炭処理FBS)を30ml加えた。5−6時間後に細胞を96穴プレートに接種した後、これらの細胞を37℃のCO2インキュベーター内で一晩インキュベートした。
経口組成物の具体的態様として、化合物#4(100mg)をサイズがOの硬質ゲル製カプセルを満たす総量である580から590mgになるに充分な量の微細ラクトースと一緒に配合した。
経口組成物の具体的態様として、化合物#101(100mg)をサイズがOの硬質ゲル製カプセルを満たす総量である580から590mgになるに充分な量の微細ラクトースと一緒に配合した。
Claims (14)
- 式(II)
mは、0から3の整数であり;
R10は、ヒドロキシ,ハロゲン,C1-3アルキル,C1-3アルコキシ,シアノ,ニトロ,アミノ,(C1-4アルキルアミノ)およびジ(C1-4アルキル)アミノから成る群より選択され;
Yは、OおよびSから成る群より選択され;
R11およびR12は、各々独立して、ヒドロキシ,C1-4アルキル,−C(−O−C1-4アルキル)2,C1-4アルコキシ,ハロゲン置換C1-4アルキル,ハロゲン置換C1-4アルコキシ,フェニル,−O−フェニル,−O−アラルキル,2−イソオキサゾリジン−3−オンおよびNR15R16から成る群より選択され;かつ
前記フェニルは、単独であるか或は置換基の一部としてであるかに拘わらず、場合によりヒドロキシ,カルボキシ,ハロゲン,C1-3アルキル,C1-3アルコキシ,シアノ,ニトロ,アミノ,(C1-4アルキルアミノ)およびジ(C1-4アルキル)アミノから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;かつ
R15およびR16は、各々独立して、水素およびC1-4アルキルから成る群より選択されるか;或いは,R15およびR16がこれらが結合している窒素原子と一緒になって5から7員の飽和もしくは部分不飽和の窒素含有ヘテロシクリル環を形成しており;かつ前記窒素含有ヘテロシクリル環は場合によりヒドロキシ,カルボキシ,C1-4アルキル,C1-4アルコキシ,ニトロ,シアノ,アミノ,(C1-4アルキルアミノ)およびジ(C1-4アルキル)アミノから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
或いは,R11およびR12がこれらが結合している燐原子と一緒になって5から7員の飽和燐含有ヘテロシクリル環を形成しており;かつ前記燐含有ヘテロシクリル環は場合によりヒドロキシ,カルボキシ,C1-4アルキル,C1-4アルコキシ,ニトロ,シアノ,アミノ,(C1-4アルキルアミノ)およびジ(C1-4アルキル)アミノから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R13は、−NR17R18;−O−R19および−S(O)0-2−R20から成る群より選択され;かつ
R17およびR18は、各々独立して、水素およびC1-4アルキルから成る群より選択されるか;或いは,R17およびR18がこれらが結合している窒素原子と一緒になって5から7員の飽和窒素含有ヘテロシクリル環を形成しており;かつ前記窒素含有ヘテロシクリル環は場合によりヒドロキシ,カルボキシ,C1-4アルキル,C1-4アルコキシ,ニトロ,シアノ,アミノ,(C1-4アルキルアミノ)およびジ(C1-4アルキル)アミノから成る群より独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R19は、C1-4アルキル,−C(O)−C1-4アルキルおよび−C(O)−フェニルから成る群より選択され;
R20は、水素およびC1-4アルキルから成る群より選択される]
で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩。 - mが0から1の整数であり;
R 10 がヒドロキシ,ハロゲンおよびC1-3アルキル,C1-3アルコキシから成る群より選択され;
YがOであり;
R11およびR12が各々独立してC1-4アルキル,C1-4アルコキシ,フッ素置換C1-4アルキル,フッ素置換C1-4アルコキシ,フェニル,2−イソオキサゾリジン−3−オンおよびNR15R16から成る群より選択されかつR15およびR16が各々独立してC1-3アルキルから選択され;かつ
前記フェニルが単独であるか或は置換基の一部としてであるかに拘わらず場合によりヒドロキシ,カルボキシ,ハロゲン,C1-3アルキルおよびC1-3アルコキシから独立して選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく;かつ
R15およびR16が各々独立して水素およびC1-4アルキルから成る群より選択されるか;或いは,R15およびR16がこれらが結合している窒素原子と一緒になって5から6員の飽和窒素含有ヘテロシクリル環を形成しておりかつ前記窒素含有ヘテロシクリル環が場合によりヒドロキシ,C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから独立して選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく;
R13が−NR17R18,−O−R19および−S−R20から成る群より選択され;かつ
R17およびR18が各々独立してC1-3アルキルから選択され;かつ
R17およびR18が各々独立して水素およびC1-4アルキルから成る群より選択されるか;或いは,R17およびR18がこれらが結合している窒素原子と一緒になって5から6員の飽和窒素含有ヘテロシクリル環を形成しておりかつ前記窒素含有ヘテロシクリル環が場合によりヒドロキシ,C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから成る群より独立して選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく;
R19がC1-4アルキルおよび−C(O)−C1-3アルキルから成る群より選択され;
R20が水素およびC1-4アルキルから成る群より選択される;
請求項1記載の化合物またはこれの製薬学的に許容される塩。 - mが0であり;
YがOであり;
R11がC1-3アルキル,C1-3アルコキシ,フェニル,2−イソオキサゾリジン−3−オンおよびNR15R16から成る群より選択されかつR15およびR16が各々独立してC1-3アルキルから選択され;
R12がC1-3アルキル,C1-3アルコキシ,フェニルおよびNR15R16から成る群より選択されかつR15およびR16が各々独立してC1-3アルキルから選択され;
R13が−NR17R18,−O−R19および−S−R20から成る群より選択され;かつ
R17およびR18が各々独立してC1-3アルキルから選択され;
R19がC1-3アルキルから選択され;
R20がC1-3アルキルから選択される;
請求項2記載の化合物またはこれの製薬学的に許容される塩。 - mが0であり;
YがOであり;
R11がメチル,メトキシ,エトキシおよびフェニルから成る群より選択され;
R12がメチル,メトキシ,エトキシおよびフェニルから成る群より選択され;
R13が−N(CH3)2および−S−CH3から成る群より選択される;
請求項3記載の化合物またはこれの製薬学的に許容される塩。 - 製薬学的に許容される担体および請求項1記載の化合物を含有して成る製薬学的組成物。
- 請求項1記載の化合物と製薬学的に許容される担体を混合することで作られた製薬学的組成物。
- 請求項1記載の化合物と製薬学的に許容される担体を混合することを含んで成る製薬学的組成物の製造方法。
- 請求項1記載の化合物を治療的に有効な量で含んで成る、プロゲステロンまたはグルココルチコイド受容体が媒介する障害を治療するための製薬学的組成物。
- 請求項1記載の化合物を治療的に有効な量で含んで成る、避妊のための製薬学的組成物。
- 前記プロゲステロン受容体が媒介する障害が続発性無月経;機能不全性出血;子宮平滑筋腫;子宮内膜症;多嚢胞性卵巣症候群;子宮内膜癌,卵巣癌,乳癌,結腸癌,前立腺癌,卵巣腺癌,乳腺癌,結腸腺癌,前立腺腺癌および周期的月経出血の副作用から成る群より選択される請求項8記載の組成物。
- 前記グルココルチコイド受容体が媒介する障害が2型糖尿病である請求項8記載の組成物。
- 請求項5記載の組成物を治療的に有効な量で含んで成る、プロゲステロンまたはグルココルチコイド受容体が媒介する障害を治療するための製薬学的組成物。
- (a)続発性無月経;(b)機能不全性出血;(c)子宮平滑筋腫;(d)子宮内膜症;(e)多嚢胞性卵巣症候群;(f)子宮内膜癌,(g)卵巣癌,(h)乳癌,(i)結腸癌,(j)前立腺癌,(k)卵巣腺癌,(l)乳腺癌,(m)結腸腺癌,(n)前立腺腺癌,(o)周期的月経出血の副作用,(p)2型糖尿病の治療のための、または(t)避妊のための、薬剤を製造するための請求項1記載の化合物の使用。
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