JPH0995496A - ウルソデオキシコール酸誘導体 - Google Patents
ウルソデオキシコール酸誘導体Info
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- JPH0995496A JPH0995496A JP27482795A JP27482795A JPH0995496A JP H0995496 A JPH0995496 A JP H0995496A JP 27482795 A JP27482795 A JP 27482795A JP 27482795 A JP27482795 A JP 27482795A JP H0995496 A JPH0995496 A JP H0995496A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明は、医薬として有用な新規なウルソ
デオキシコール酸誘導体またはその塩、それらを有効成
分とする臓器炎症治療剤並びに炎症性腸疾患治療剤を提
供する。 【解決手段】 一般式 【化１】 （式中、Ｒ1およびＲ2は、水素原子、ホスホノ基、スル
ホ基またはアセチル基を表す）で表されるウルソデオキ
シコール酸誘導体またはその塩を有効成分とする臓器炎
症治療剤並びに炎症性腸疾患治療剤。
デオキシコール酸誘導体またはその塩、それらを有効成
分とする臓器炎症治療剤並びに炎症性腸疾患治療剤を提
供する。 【解決手段】 一般式 【化１】 （式中、Ｒ1およびＲ2は、水素原子、ホスホノ基、スル
ホ基またはアセチル基を表す）で表されるウルソデオキ
シコール酸誘導体またはその塩を有効成分とする臓器炎
症治療剤並びに炎症性腸疾患治療剤。
Description
【０００１】
【発明の属する分野】本発明は、医薬として有用な新規
なウルソデオキシコール酸誘導体またはその塩、それら
を有効成分とする臓器炎症治療剤並びに炎症性腸疾患治
療剤に関する。
なウルソデオキシコール酸誘導体またはその塩、それら
を有効成分とする臓器炎症治療剤並びに炎症性腸疾患治
療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年本邦における食事形態は日本食から
西洋食形態への移行が著しく、脂肪分の多い肉類や食用
油の過剰摂取が増加し、併せてロイコトリエンＢ4 低下
を促す魚油の摂取不足が起こってきた。この現象は本邦
での潰瘍性大腸炎、クローン病などの炎症性腸疾患の著
明な発病率の増加と関係あると言われている。また高ス
トレス社会の中では精神的ストレスが多く、これも炎症
性腸疾患発症の引き金になっているとも考えられてい
る。
西洋食形態への移行が著しく、脂肪分の多い肉類や食用
油の過剰摂取が増加し、併せてロイコトリエンＢ4 低下
を促す魚油の摂取不足が起こってきた。この現象は本邦
での潰瘍性大腸炎、クローン病などの炎症性腸疾患の著
明な発病率の増加と関係あると言われている。また高ス
トレス社会の中では精神的ストレスが多く、これも炎症
性腸疾患発症の引き金になっているとも考えられてい
る。
【０００３】また細菌や化学物質などの外的因子、免疫
異常なども炎症性腸疾患の発症に関与するとも言われて
いるが、その原因は未だ不明である。この疾患の病状
は、再燃、緩解を繰り返すため、その経過は長期にわた
り、これまでは必然的に長期間にわたる副腎皮質ステロ
イドホルモンやサラゾスルファピリジンなどの薬物療法
が余儀なくされてきた。
異常なども炎症性腸疾患の発症に関与するとも言われて
いるが、その原因は未だ不明である。この疾患の病状
は、再燃、緩解を繰り返すため、その経過は長期にわた
り、これまでは必然的に長期間にわたる副腎皮質ステロ
イドホルモンやサラゾスルファピリジンなどの薬物療法
が余儀なくされてきた。
【０００４】しかし潰瘍性大腸炎などの治療に用いられ
ているプレドニゾロンは、経口投与すると大部分が小腸
において吸収されるため、大腸に到達する薬物は１％に
満たず、一方、小腸で吸収されたステロイドは全身的副
作用を引き起こすことが知られており、このためステロ
イドによる治療は極めて困難である。またサラゾスルフ
ァピリジンは直腸の細菌によってアゾ結合が開裂し、ス
ルファピリジンと5-アミノサリチル酸が生成する。開裂
によって生成したスルファピリジン部分は、とりわけ副
作用を示すことが示唆されており、このためサラゾスル
ファピリジンは貧血、肝機能障害、皮膚疾患などの副作
用が強くて30％程度の副作用発症があるため、臨床適用
できない例も多い。
ているプレドニゾロンは、経口投与すると大部分が小腸
において吸収されるため、大腸に到達する薬物は１％に
満たず、一方、小腸で吸収されたステロイドは全身的副
作用を引き起こすことが知られており、このためステロ
イドによる治療は極めて困難である。またサラゾスルフ
ァピリジンは直腸の細菌によってアゾ結合が開裂し、ス
ルファピリジンと5-アミノサリチル酸が生成する。開裂
によって生成したスルファピリジン部分は、とりわけ副
作用を示すことが示唆されており、このためサラゾスル
ファピリジンは貧血、肝機能障害、皮膚疾患などの副作
用が強くて30％程度の副作用発症があるため、臨床適用
できない例も多い。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ウル
ソデオキシコール酸誘導体が、スーパオキシド消去作
用、スーパオキシド生成抑制作用、フリーラジカル消去
作用、過酸化脂質産生抑制作用、ロイコトリエンＢ4 生
合成抑制作用、好中球の遊走阻害作用、免疫作用抑制作
用、炎症性サイトカインの抑制作用などの作用を有し、
これらの作用により潰瘍性大腸炎、クローン病などの炎
症性腸疾患や、ベーチェット病及び肝臓、膵臓、腎臓な
どの臓器炎症に対する治療剤とすることである。
ソデオキシコール酸誘導体が、スーパオキシド消去作
用、スーパオキシド生成抑制作用、フリーラジカル消去
作用、過酸化脂質産生抑制作用、ロイコトリエンＢ4 生
合成抑制作用、好中球の遊走阻害作用、免疫作用抑制作
用、炎症性サイトカインの抑制作用などの作用を有し、
これらの作用により潰瘍性大腸炎、クローン病などの炎
症性腸疾患や、ベーチェット病及び肝臓、膵臓、腎臓な
どの臓器炎症に対する治療剤とすることである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、好ましい
活性を持ち、かつ副作用のない新規な化合物を創製し、
下記一般式（Ｉ）に示した化合物が潰瘍性大腸炎などに
対して良好な治療効果を有することを見い出し、この発
明を完成した。すなわち、本発明は一般式
活性を持ち、かつ副作用のない新規な化合物を創製し、
下記一般式（Ｉ）に示した化合物が潰瘍性大腸炎などに
対して良好な治療効果を有することを見い出し、この発
明を完成した。すなわち、本発明は一般式
【化４】 （式中、Ｒ1およびＲ2は、水素原子、ホスホノ基、スル
ホ基またはアセチル基を表す）で表されるウルソデオキ
シコール酸誘導体またはその塩、並びに本化合物を有効
成分とする潰瘍性大腸炎、クローン病などの炎症性腸疾
患、ベーチェット病、肝臓、膵臓、腎臓などの臓器炎症
の治療に関する。
ホ基またはアセチル基を表す）で表されるウルソデオキ
シコール酸誘導体またはその塩、並びに本化合物を有効
成分とする潰瘍性大腸炎、クローン病などの炎症性腸疾
患、ベーチェット病、肝臓、膵臓、腎臓などの臓器炎症
の治療に関する。
【０００７】
【発明の実施の形態】一般式（Ｉ）においてＲ1および
Ｒ2は共に水素原子、ホスホノ基、スルホ基またはアセ
チル基を示すか、あるいはＲ1およびＲ2のいずれか一方
が水素原子、他方がホスホノ基、スルホ基またはアセチ
ル基を示す。
Ｒ2は共に水素原子、ホスホノ基、スルホ基またはアセ
チル基を示すか、あるいはＲ1およびＲ2のいずれか一方
が水素原子、他方がホスホノ基、スルホ基またはアセチ
ル基を示す。
【０００８】本発明の一般式（Ｉ）で表されるウルソデ
オキシコール酸誘導体は、ナトリウム、カリウムなどの
アルカリ金属との塩、マグネシウム、カルシウムなどの
アルカリ土類金属との塩、アンモニウム塩、エチルアミ
ンなどの含窒素有機塩基との塩が挙げられる。
オキシコール酸誘導体は、ナトリウム、カリウムなどの
アルカリ金属との塩、マグネシウム、カルシウムなどの
アルカリ土類金属との塩、アンモニウム塩、エチルアミ
ンなどの含窒素有機塩基との塩が挙げられる。
【０００９】次に本発明の一般式（Ｉ）で表されるウル
ソデオキシコール酸誘導体の製造法を説明する。本発明
化合物の製造法は、置換基の種類などに応じてそれぞれ
適する方法を選択すべきであり、好ましい製造法を以下
に例示する。
ソデオキシコール酸誘導体の製造法を説明する。本発明
化合物の製造法は、置換基の種類などに応じてそれぞれ
適する方法を選択すべきであり、好ましい製造法を以下
に例示する。
【００１０】3α,7β-ジハイドロオキシコラン-24-オイ
ックアシッドをジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホ
ルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ヘキサメチル
ホスホルアミド、テトラメチル尿素、アセトン、ニトロ
メタン、アセトニトリルなどの有機溶媒に溶解する。こ
の溶液を窒素ガスを用いてバブリングした後、遮光下に
おいて０〜20℃において当モル〜３倍モルの N,N'-カル
ボニルジイミダゾールを加えて５〜60分間攪拌する。次
にこの溶媒に10〜40℃において当モル〜３倍モルの5-ア
ミノサリチル酸を加え、１〜10時間攪拌する。反応液に
100〜500mlの２〜20％塩酸水を５〜30℃で攪拌下に加
え、析出する粉末の N-[5-(1-カルボキシ-2-ハイドロオ
キシフェニル)]-3,7-ジハイドロオキシコラン-24-アミ
ド が得られる。
ックアシッドをジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホ
ルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ヘキサメチル
ホスホルアミド、テトラメチル尿素、アセトン、ニトロ
メタン、アセトニトリルなどの有機溶媒に溶解する。こ
の溶液を窒素ガスを用いてバブリングした後、遮光下に
おいて０〜20℃において当モル〜３倍モルの N,N'-カル
ボニルジイミダゾールを加えて５〜60分間攪拌する。次
にこの溶媒に10〜40℃において当モル〜３倍モルの5-ア
ミノサリチル酸を加え、１〜10時間攪拌する。反応液に
100〜500mlの２〜20％塩酸水を５〜30℃で攪拌下に加
え、析出する粉末の N-[5-(1-カルボキシ-2-ハイドロオ
キシフェニル)]-3,7-ジハイドロオキシコラン-24-アミ
ド が得られる。
【００１１】このアミドを酢酸、クロロホルム、 N,N−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、 N,N−
ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、
アセトン、ニトロメタン、アセトニトリルなどに溶解
し、反応液を遮光して-5〜20℃において当モル〜10倍モ
ルのテトラクロルピロホスフェート、硫酸またはピリジ
ン存在下無水酢酸などを加えて０〜40℃において３〜24
時間攪拌する。この反応液に０〜15℃において５０〜３
００mlの水を加え、５〜24時間攪拌する。この反応液か
ら溶媒を40℃以下で減圧留去すると、粘調な残渣として
リン酸エステル、硫酸エステルおよびアセチルエステル
である本発明のウルソデオキシコール酸誘導体が得られ
る。
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、 N,N−
ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、
アセトン、ニトロメタン、アセトニトリルなどに溶解
し、反応液を遮光して-5〜20℃において当モル〜10倍モ
ルのテトラクロルピロホスフェート、硫酸またはピリジ
ン存在下無水酢酸などを加えて０〜40℃において３〜24
時間攪拌する。この反応液に０〜15℃において５０〜３
００mlの水を加え、５〜24時間攪拌する。この反応液か
ら溶媒を40℃以下で減圧留去すると、粘調な残渣として
リン酸エステル、硫酸エステルおよびアセチルエステル
である本発明のウルソデオキシコール酸誘導体が得られ
る。
【００１２】本発明のウルソデオキシコール酸誘導体
は、抗炎症作用、免疫抑制作用などを有し、潰瘍性大腸
炎、クローン病、過敏性大腸炎、ベーチェット病、膵臓
炎症、腎臓炎症、肝臓炎症などの腸や各臓器の炎症性疾
患に優れた効果を示す。本発明化合物を医薬として使用
する場合の投与量は患者の症状、年齢、体重、治療効
果、投与方法、投与期間により異なるが、通常経口投与
の場合成人１日当たり、0.1〜500mgの投与範囲で投与す
るのが好適である。本発明化合物を含有する製剤は、単
独あるいは公知の製剤方法を利用して各種の剤形にして
用いることができる。例えば錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、シロップ剤などの経口剤や、注射剤、点鼻
剤、点眼剤、軟膏剤、座剤などの非経口剤に用いること
ができる。
は、抗炎症作用、免疫抑制作用などを有し、潰瘍性大腸
炎、クローン病、過敏性大腸炎、ベーチェット病、膵臓
炎症、腎臓炎症、肝臓炎症などの腸や各臓器の炎症性疾
患に優れた効果を示す。本発明化合物を医薬として使用
する場合の投与量は患者の症状、年齢、体重、治療効
果、投与方法、投与期間により異なるが、通常経口投与
の場合成人１日当たり、0.1〜500mgの投与範囲で投与す
るのが好適である。本発明化合物を含有する製剤は、単
独あるいは公知の製剤方法を利用して各種の剤形にして
用いることができる。例えば錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、シロップ剤などの経口剤や、注射剤、点鼻
剤、点眼剤、軟膏剤、座剤などの非経口剤に用いること
ができる。
【００１３】以下に実施例を挙げて本発明の化合物及び
製造法を具体的に説明するが、本発明はかかる実施例の
みに限定されるものではない。
製造法を具体的に説明するが、本発明はかかる実施例の
みに限定されるものではない。
［実施例１］ N−［5-(1-カルボキシ-2-ハイドロオキシフェニル)］-
3,7ジハイドロオキシコラン-24-アミドの製造
3,7ジハイドロオキシコラン-24-アミドの製造
【化５】 3,7-ジハイドロオキシコラン-24-オイックアシッド（5.
1g、13.0mmol）を無水ジメチルホルムアミド50mlに溶解
し、反応液を遮光して窒素ガスを10分間通じる。この反
応液にN,N'−カルボニルジイミダゾール（2.2g、13.5mm
ol）を５℃にて加え、さらに25℃で30分攪拌する。次に
この反応液に5-アミノサリチル酸（2.3g、13.1mmol）を
15℃で加えた後、25〜30℃において遮光下に３時間攪拌
する。反応液に水100ml、10％塩酸水100mlを加えて攪拌
すると、粗製のN−［5-(1-カルボキシ-2-ハイドロオキ
シフェニル)］−3,7-ジハイドロオキシコラン-24-アミ
ドが沈殿として得られる（6.8g、98.5％）。さらに必要
ならば、シリカゲルクロマトグラフィ（展開溶媒、酢酸
エチル：メタノール＝２：１）を用いて精製する。1 H-NMR(CDCl3): 0.61(3H, s, 18-or19-CH3), 0.88(3H,
s, 18-or19-CH3),0.93(3H, d, 21-CH3), 1.00〜2.32(26
H, m,ring CH2プロトン,20-CH, 22-CH2, 23-CH2), 3.91
(1H, br s, CHOH), 3.65(1H,br s, CHOH), 6.54(1H, d,
6'-H), 7.44(1H, dd, 5'-H),7.78(1H, d, 3'-H) FAB-MS(m/z) : 526［M-H］-
1g、13.0mmol）を無水ジメチルホルムアミド50mlに溶解
し、反応液を遮光して窒素ガスを10分間通じる。この反
応液にN,N'−カルボニルジイミダゾール（2.2g、13.5mm
ol）を５℃にて加え、さらに25℃で30分攪拌する。次に
この反応液に5-アミノサリチル酸（2.3g、13.1mmol）を
15℃で加えた後、25〜30℃において遮光下に３時間攪拌
する。反応液に水100ml、10％塩酸水100mlを加えて攪拌
すると、粗製のN−［5-(1-カルボキシ-2-ハイドロオキ
シフェニル)］−3,7-ジハイドロオキシコラン-24-アミ
ドが沈殿として得られる（6.8g、98.5％）。さらに必要
ならば、シリカゲルクロマトグラフィ（展開溶媒、酢酸
エチル：メタノール＝２：１）を用いて精製する。1 H-NMR(CDCl3): 0.61(3H, s, 18-or19-CH3), 0.88(3H,
s, 18-or19-CH3),0.93(3H, d, 21-CH3), 1.00〜2.32(26
H, m,ring CH2プロトン,20-CH, 22-CH2, 23-CH2), 3.91
(1H, br s, CHOH), 3.65(1H,br s, CHOH), 6.54(1H, d,
6'-H), 7.44(1H, dd, 5'-H),7.78(1H, d, 3'-H) FAB-MS(m/z) : 526［M-H］-
【００１４】［実施例２］ N−［5-(1-カルボキシ-2-ハイドロオキシフェニル)］-7
-ハイドロオキシ-3-ホスホノオキシコラン-24-アミドの
製造
-ハイドロオキシ-3-ホスホノオキシコラン-24-アミドの
製造
【化６】 N-［5-(1-カルボキシ-2-ハイドロオキシフェニル)］-3,
7-ジハイドロオキシコラン-24-アミド（6.1g、11.5mmo
l）を酢酸１００mlとクロロホルム30mlの混合溶媒に溶
解し、窒素ガスを10分間通じる。反応液を遮光して、７
℃においてテトラクロロピロホスフェイト（9.6ml、69.
3mmol）を５分間で滴加する。滴加後、 15〜20℃におい
て12時間攪拌する。反応液に水19mlを５℃において10分
間で加え、さらに20〜25℃において24時間攪拌する。こ
の反応液から溶媒を40℃以下で減圧留去すると、淡紅色
粘調な残渣が得られる。この残渣に１Ｎ苛性ソーダ水溶
液70mlを加え、35〜40℃で２時間攪拌した後、１Ｎ塩酸
で中和する。この反応液を減圧下で留去し析出した残査
を水洗すると、淡黄色粉末が得られ、濾取、乾燥後、メ
タノール−酢酸エチル−石油ベンジンの混合溶媒から再
結晶し、淡黄色粉末性結晶としてN-［5-(1-カルボキシ-
2-ハイドロオキシフェニル)］-7-ハイドロオキシ-3-ホ
スホノオキシコラン-24-アミド5.2g（75.1％）を得る。1 H-NMR(D20): 0.60(3H, s, 18or19-CH3), 0.85(3H, s,
18or19-CH3),0.93(3H,d, 21-CH3), 0.85〜2.50(26H, m,
ring CH2プロトン;20-H; 22-CH2; 23-CH2), 3.59(1H,
br s, 7-OH), 6.86(1H, d, 6'-H), 7.48(1H, dd, 5'-
H), 7.82(1H, d, 3'-H).31 P-NMR(D2O):3.767(内部標準H3PO4) FAB-MS(m/z): 606［M-H］- mp: 183℃〜185℃ 元素分析: 計算値(C31H46NO9P 2H2O): C, 57.84; H, 7.
82; N, 2.18. 計算値 C, 57.82; H, 7.65; N, 2.23.
7-ジハイドロオキシコラン-24-アミド（6.1g、11.5mmo
l）を酢酸１００mlとクロロホルム30mlの混合溶媒に溶
解し、窒素ガスを10分間通じる。反応液を遮光して、７
℃においてテトラクロロピロホスフェイト（9.6ml、69.
3mmol）を５分間で滴加する。滴加後、 15〜20℃におい
て12時間攪拌する。反応液に水19mlを５℃において10分
間で加え、さらに20〜25℃において24時間攪拌する。こ
の反応液から溶媒を40℃以下で減圧留去すると、淡紅色
粘調な残渣が得られる。この残渣に１Ｎ苛性ソーダ水溶
液70mlを加え、35〜40℃で２時間攪拌した後、１Ｎ塩酸
で中和する。この反応液を減圧下で留去し析出した残査
を水洗すると、淡黄色粉末が得られ、濾取、乾燥後、メ
タノール−酢酸エチル−石油ベンジンの混合溶媒から再
結晶し、淡黄色粉末性結晶としてN-［5-(1-カルボキシ-
2-ハイドロオキシフェニル)］-7-ハイドロオキシ-3-ホ
スホノオキシコラン-24-アミド5.2g（75.1％）を得る。1 H-NMR(D20): 0.60(3H, s, 18or19-CH3), 0.85(3H, s,
18or19-CH3),0.93(3H,d, 21-CH3), 0.85〜2.50(26H, m,
ring CH2プロトン;20-H; 22-CH2; 23-CH2), 3.59(1H,
br s, 7-OH), 6.86(1H, d, 6'-H), 7.48(1H, dd, 5'-
H), 7.82(1H, d, 3'-H).31 P-NMR(D2O):3.767(内部標準H3PO4) FAB-MS(m/z): 606［M-H］- mp: 183℃〜185℃ 元素分析: 計算値(C31H46NO9P 2H2O): C, 57.84; H, 7.
82; N, 2.18. 計算値 C, 57.82; H, 7.65; N, 2.23.
【００１５】次に本発明のウルソデオキシコール誘導体
が優れた潰瘍性大腸炎治療効果を示すことについて試験
例を挙げて説明する。 ［試験例１］ 酢酸誘起による潰瘍性大腸炎ラットによ
る試験 ６週齢のＳＤ雄性ラット（日本クレア）を１週間予備飼
育して使用した。１晩絶食させ、エーテル麻酔下に開腹
した。盲腸から結腸にいたる部分を腹腔外に出して、盲
腸〜結腸境界部を指で摘んで結腸から直腸に向けて５％
酢酸を２ml注入した。その30秒後、10mlの生理食塩液で
大腸に残った酢酸を洗い流し腸管を腹腔内に戻して腹壁
を縫合した。実施例２で得られた化合物を１Ｎアンモニ
ア水に溶解して用い、酢酸注入約２時間後と６時間後、
酢酸注入翌日からは１日２回（朝、夕）３日間、合計８
回の反復経口投与を行った。対照群には水を５ml／kgの
割合で経口投与した。最終投与翌日に、ラットを過剰の
エーテルにて致死せしめ、結腸及び直腸を取り出し２％
ホルマリン２mlを注入して固定した。固定後粘膜の障害
面の長さを測定して下記の様に評価し、その結果を平均
値及び標準偏差で示した。
が優れた潰瘍性大腸炎治療効果を示すことについて試験
例を挙げて説明する。 ［試験例１］ 酢酸誘起による潰瘍性大腸炎ラットによ
る試験 ６週齢のＳＤ雄性ラット（日本クレア）を１週間予備飼
育して使用した。１晩絶食させ、エーテル麻酔下に開腹
した。盲腸から結腸にいたる部分を腹腔外に出して、盲
腸〜結腸境界部を指で摘んで結腸から直腸に向けて５％
酢酸を２ml注入した。その30秒後、10mlの生理食塩液で
大腸に残った酢酸を洗い流し腸管を腹腔内に戻して腹壁
を縫合した。実施例２で得られた化合物を１Ｎアンモニ
ア水に溶解して用い、酢酸注入約２時間後と６時間後、
酢酸注入翌日からは１日２回（朝、夕）３日間、合計８
回の反復経口投与を行った。対照群には水を５ml／kgの
割合で経口投与した。最終投与翌日に、ラットを過剰の
エーテルにて致死せしめ、結腸及び直腸を取り出し２％
ホルマリン２mlを注入して固定した。固定後粘膜の障害
面の長さを測定して下記の様に評価し、その結果を平均
値及び標準偏差で示した。
【００１６】［障害係数］ ０：障害無し、１：１cm以下の障害、２：１cmから２cm
以下の障害、以後障害部が１cm増すごとに係数を１加え
る
以下の障害、以後障害部が１cm増すごとに係数を１加え
る
【００１７】［結果及び考察］結果を表１に示した。対
照群の障害係数は3.2±1.5であった。一方本発明化合物
群では表１に示すごとく治癒効果が認められた。 表１ ウルソデオキシコール酸誘導体のラット酢酸誘起大腸炎に対する効果 ─────────────────────────────────── 群 用量 粘膜障害係数 （１０匹／群） 平均±標準偏差 ─────────────────────────────────── 対照 − 3.2±1.5 実施例２化合物 33mg/kg×２ 1.6±1.2 ───────────────────────────────────
照群の障害係数は3.2±1.5であった。一方本発明化合物
群では表１に示すごとく治癒効果が認められた。 表１ ウルソデオキシコール酸誘導体のラット酢酸誘起大腸炎に対する効果 ─────────────────────────────────── 群 用量 粘膜障害係数 （１０匹／群） 平均±標準偏差 ─────────────────────────────────── 対照 − 3.2±1.5 実施例２化合物 33mg/kg×２ 1.6±1.2 ───────────────────────────────────
【００１８】次に本発明化合物の毒性試験の結果を示
す。 急性毒性：体重25±３gのddy系雄性マウス一群５匹に本
発明化合物を経口投与あるいは腹腔内投与した。一週間
後の死亡状況から最小致死量（ＭＬＤ）を求めた。その
結果を表２に示した。 表２ ──────────────────── 経口投与 ＞2000 mg/kg 腹腔内投与 ＞500 mg/kg ────────────────────
す。 急性毒性：体重25±３gのddy系雄性マウス一群５匹に本
発明化合物を経口投与あるいは腹腔内投与した。一週間
後の死亡状況から最小致死量（ＭＬＤ）を求めた。その
結果を表２に示した。 表２ ──────────────────── 経口投与 ＞2000 mg/kg 腹腔内投与 ＞500 mg/kg ────────────────────
【００１９】以上の試験結果から、本発明化合物は潰瘍
性大腸炎に優れた治療効果を有し、かつ毒性も弱いこと
から、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性大腸炎などの
炎症性腸疾患や各種臓器炎症に対する有用な治療法が提
供される。
性大腸炎に優れた治療効果を有し、かつ毒性も弱いこと
から、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性大腸炎などの
炎症性腸疾患や各種臓器炎症に対する有用な治療法が提
供される。
【００２０】［製剤例１］下記の処方にしたがって１錠
当たり有効成分１０mgを含有する錠剤を調製した。 実施例２化合物 10 mg ラクトース 30 mg コーンスターチ 40 mg 結晶セルロース 15 mg メチルセルロース 3 mg ステアリン酸マグネシウム 2 mg
当たり有効成分１０mgを含有する錠剤を調製した。 実施例２化合物 10 mg ラクトース 30 mg コーンスターチ 40 mg 結晶セルロース 15 mg メチルセルロース 3 mg ステアリン酸マグネシウム 2 mg
【００２１】［製剤例２］下記の処方にしたがって有効
成分１０mgを含有する１００mgの混合成分をカプセルに
充填してカプセル剤を調製した。 実施例２化合物 10 mg ラクトース 50 mg コーンスターチ 30 mg 結晶セルロース 8 mg ステアリン酸マグネシウム 2 mg
成分１０mgを含有する１００mgの混合成分をカプセルに
充填してカプセル剤を調製した。 実施例２化合物 10 mg ラクトース 50 mg コーンスターチ 30 mg 結晶セルロース 8 mg ステアリン酸マグネシウム 2 mg
【００２２】
【発明の効果】以上に説明したように本発明の一般式
（Ｉ）で示されるウルソデオキシコール酸誘導体は、炎
症性腸疾患及び臓器炎症疾患に対する毒性の少ない、優
れた治療剤である。
（Ｉ）で示されるウルソデオキシコール酸誘導体は、炎
症性腸疾患及び臓器炎症疾患に対する毒性の少ない、優
れた治療剤である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 藤井 政博 京都府京都市山科区四宮南河原町14番地 科研製薬株式会社中央研究所内
Claims (3)
- 【請求項１】一般式 【化１】 （式中、Ｒ1およびＲ2は、水素原子、ホスホノ基、スル
ホ基またはアセチル基を表す）で表されるウルソデオキ
シコール酸誘導体またはその塩。 - 【請求項２】一般式 【化２】 （式中、Ｒ1およびＲ2は、水素原子、ホスホノ基、スル
ホ基またはアセチル基を表す）で表されるウルソデオキ
シコール酸誘導体またはその塩を有効成分とする臓器炎
症治療剤。 - 【請求項３】一般式 【化３】 （式中、Ｒ1およびＲ2は、水素原子、ホスホノ基、スル
ホ基またはアセチル基を表す）で表されるウルソデオキ
シコール酸誘導体またはその塩を有効成分とする炎症性
腸疾患治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27482795A JPH0995496A (ja) | 1995-09-28 | 1995-09-28 | ウルソデオキシコール酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27482795A JPH0995496A (ja) | 1995-09-28 | 1995-09-28 | ウルソデオキシコール酸誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0995496A true JPH0995496A (ja) | 1997-04-08 |
Family
ID=17547132
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP27482795A Pending JPH0995496A (ja) | 1995-09-28 | 1995-09-28 | ウルソデオキシコール酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0995496A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998018474A1 (de) * | 1996-10-31 | 1998-05-07 | Dr. Falk Pharma Gmbh | Verwendung von ursodeoxycholsäure zur topischen behandlung von entzündungserkrankungen der schleimhäute |
| JP2009527489A (ja) * | 2006-02-17 | 2009-07-30 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | プロゲステロン受容体モジュレーターとして有用な１１−燐ステロイド誘導体 |
| JP2009527490A (ja) * | 2006-02-17 | 2009-07-30 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | プロゲステロン受容体モジュレーターとして有用な１７−燐ステロイド誘導体 |
-
1995
- 1995-09-28 JP JP27482795A patent/JPH0995496A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998018474A1 (de) * | 1996-10-31 | 1998-05-07 | Dr. Falk Pharma Gmbh | Verwendung von ursodeoxycholsäure zur topischen behandlung von entzündungserkrankungen der schleimhäute |
| JP2009527489A (ja) * | 2006-02-17 | 2009-07-30 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | プロゲステロン受容体モジュレーターとして有用な１１−燐ステロイド誘導体 |
| JP2009527490A (ja) * | 2006-02-17 | 2009-07-30 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | プロゲステロン受容体モジュレーターとして有用な１７−燐ステロイド誘導体 |
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